KR930004015B1 - 알킬카르바모일옥시메틸세펨 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Description

알킬카르바모일옥시메틸세펨 화합물의 제조방법

본 발명은 세균 감염 질환의 치료용으로 유용한, 항균 활성을 갖는 3-(알킬카르바모일옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 유도체, 보다 상세히는 하기 일반식(Ⅰ)을 갖는 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-알켄아미도]-3-(알킬카르바모일옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

(식중, R은 수소 또는 아미노-보호기이고, R¹은 1C-8C알킬이며, R²는 1C~8C알킬이고, R³는 수소, 염- 또는 에스테르-형성원자 또는 기이며, 및 X는 황 또는 술피닐이다.)

상기 일반식(Ⅰ) 내에서, 아미노-보호기인 R은 1~19개의 탄소원자들은 갖으며, 그의 예로는 1C~8C알킬(예, 트리클로로에틸, 메톡시에톡시메틸, 테트라히드로피라닐), 7C~19C아르알킬(예, 디페닐메틸, 트리틸, 메톡시벤질), 1C~8C알킬티오, 6C~8C아릴티오(예, 니트로페닐티오), 5C~8C시클로알킬리덴, 1C~8C아실[예, 1C~8C알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로 아세틸), 2C~8C알콕시카르보닐(예, 저급알킬잔기로서 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필에틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 트리클로로에틸, 피리딜메틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 갖음), 8C~19C아르알콕시카르보닐(예, 아르알킬잔기로서 벤질, 디페닐메틸, 또는 니트로벤질을 갖음), 7C~12C아로일(예, 벤조일, 니트로벤조일), 숙시닐,프탈로일], 3C~9C트리알킬실릴, 3C~9C알콕시디알킬실릴, 3C~9C트리알킬스타닐 등 및 RNH를 형성하는 1C~8C알킬리덴아미노 또는 7C~12C아르알킬리덴아미노(예, 벤질리덴아미노, 메틸벤질리덴아미노, 니트로벤질리덴아미노)를 들 수 있다.

알킬을 나타내는 R¹또는 R²의 예로는 비치환된 1C~8C알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 이소옥틸)을 들 수 있다.

에스테르-형성기인 R³는 공지된 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 카르복시보호용으로 분자내에 도입되어 분자의 다른 부분에 역효과를 미치지 않으면서 제거될 수 있는, 카르복시-보호용으로 유용한 기이다. 상기 에스테르-형성기 R³로는 1C~19C를 갖으며 예를들면, 1C~8C알킬 에스테르(예, 메틸, 메톡시메틸, 에틸, 에톡시메틸, 트리클로로에틸, 요오도에틸, 프로필, 이소프로필, 에톡시에틸, 메틸티오에틸, 메탄술포닐에틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸 또는 헥실에스테르), 2C~8C알케닐에스테르(예, 비닐, 프로페닐 또는 알릴 에스테르), 7C~19C아르알킬에스테르(예, 벤질, 메틸벤질, 디메틸벤질, 메톡시벤질, 에톡시벤질, 니트로벤질, 아미노 벤질, 디페닐메틸, 펜에틸, 트리틸, 디-t-부틸히드록시벤질, 프탈리딜, 또는 펜아실에스테르), 6C~12C아릴에스테르(예, 페닐, 톨릴, 디이소프로필페닐, 크실릴, 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐 또는 인다닐에스테르), 1C~12C N-히드록시아미노화합물과의 에스테르(예, 아세톤옥심, 아세토페논옥심, 아세트알도옥심, N-히드록시숙신이미드 또는 N-히드록시프탈이미드와의 에스테르), 3C-12C실릴에스테르(예, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 또는 디메틸메톡시실릴에스테르), 3C~12C스타닐에스테르(예, 트리메틸스타닐에스테르) 등을 형성하는 것이 바람직하다. 상술한 카르복시 보호에스테르기는 치환체를 갖을 수도 있다. 상기 카르복시 보호 에스테르기는 목적 화합물내에는 존재하지 않으므로 합성과정동안에 카르복시를 보호하는 기능을 발휘할 수 있어야 한다는 것 이외에 그외 구조 자체는 아무런 특정한 제한도 받지 않는다.

따라서, 상술한 활성을 나타내는 각종 기들(예, 카르본산 또는 카르본실산과의 아미드 또는 산 무수물)로 치환 가능하다.

염 형성기로서의 R³로는 약리학적 활성을 갖는 이온을 형성할 수 있으며 주기율표 내에서 Ⅰ~Ⅲ족 및 2~4주기에 속하는 것들이 바람직하다. 예를들면 경금속[예, 알칼리금속(예, 나트륨, 칼륨, 리튬), 알카리 토금속(예, 마그네슘, 칼슘), 알루미늄, 등]이 바람직하다.

합성목적을 위해서 1C~12C알킬아민(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 메틸모르폴린) 또는 4C~9C방향족 염기(예, 피리딘, 콜리딘, 피콜린, 퀴놀린, 디메틸아닐린)와의 염이 유용하다.

에스테르 형성기로서의 R³는 이른바 약리학적 활성을 갖는 에스테르기로서, 그의 예로는 1-산소화-2C~15C알킬 [예, 알카노일옥시알킬(예, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸, 시클로헥산아세톡시에틸, 시클로헥산카르보닐옥시시클로헥실메틸), 3C~15C알콕시카르보닐옥시알킬(예, 에톡시카르보닐옥시에틸, 이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 이소프로폭시카르보닐옥시프로필, t-부톡시카르보닐옥시에틸, 이소펜틸옥시카르보닐옥시프로필, 시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸, 시클로헥실메톡시카르보닐옥시에틸, 브르닐옥시카르보닐옥시이소프로필), 2C~8C알콕시알킬(예, 메톡시메틸), 4C~8C 2-옥사시클로알킬(예, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐), 8C~12C아르알킬(예, 펜아실,프탈리딜), 6C~12C아릴(예, 페닐, 크실릴, 인다닐), 2C~12C알케닐(예, 알릴, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸) 등을 들 수 있다.

상술한 기호들의 정의에 있어서, 탄소수는 치환체 내의 탄소수를 가산한 수를 나타낸다.

알킬잔기로는 치환 가능한 직쇄, 측쇄 또는 고리화알킬(치환체의 예, 히드록시, 알콕시, 아실옥시, 아미노, 아실아미노, 디알킬아미노, 시아노, 카르복스아미노, 포름이미도일아미노, 옥소, 아실, 알킬, 할로겐, 보호된 카르복실, 카르바모일)을 들 수 있다.

또한, 아실 잔기로는 직쇄, 측쇄 또는 고리화 알카노일, 단일고리- 또는 이중고리-아로일, 아르알카노일, 아릴알케노일, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 카르바모일, 카롭알콕시, 카릅아르알콕시, 술포 또는 유사한 아실을 들 수 있으며, 이들은 골격내에 이형 원자로서 질소, 산소 또는 황을 임의로 갖을 수도 있다. 상기 아실은 상술한 바와 같이 치환체를 갖을 수도 있다.

아릴 잔기는 5~6원 단일고리 또는 이중고리 및 카르보고리 또는 헤테로고리 아릴로서, 상술한 바와같이 치환체를 갖을 수도 있다. 대표적인 헤테로고리기로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 퀴놀릴, 피리도피리딜 등을 들 수 있다.

바람직한 일반식(Ⅰ)화합물로는 R이 수소 또는 t-부톡시카르보닐이고, R¹이 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이며, R²가 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고, R³가 수소, 나트륨, 디페닐메틸, 약리학적 활성을 갖는 에스테르기[예, 아세톡시메틸, 1-(아세톡시)에틸, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)-1-시클로헥실메틸, 1-(시클로헥실메톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)프로필, (4-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-5-일)메틸, 피발로일옥시메틸, 1-(피발로일옥시)에틸, 또는 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸]이며, 및 X가 황인 화합물을 들 수 있다.

대표적인 일반식(Ⅰ) 화합물은 일반식(Ⅰ)내에서 R로서 수소를 갖고, R²로서 메틸을 갖으며, 및 R³로서, 수소, 나트륨, 아세톡시메틸, 1-(아세톡시)에틸, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)-1-시클로헥실메틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 또는 피발로일옥시메틸을 갖는 화합물; R이 수소이고, R¹이 에틸이며, R²가 메틸이고, 및 R³가 수소, 나트륨, 아세톡시메틸, 1-(아세톡시)에틸, 1-(에톡시-카르보닐옥시)에틸, 1-(이소펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)프로필, (4-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-5-일)메틸, 1-(피발로일옥시)에틸, 피발로일옥시메틸 또는 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸인 화합물; R이 수소이고, R¹및 R²가 에틸이며, 및 R³가 수소, 나트륨 또는 피발로일옥시메틸인 화합물; R이 수소이고, R¹이 에틸이며, R²가 이소프로필이고, 및 R³가 수소, 나트륨, 피발로일옥시메틸 또는 1-(시클로헥실메톡시카르보닐옥시)프로필인 화합물; R이 수소이고, R¹이 프로필이며, R²가 메틸이고 및 R³가 수소, 나트륨 또는 피발로일옥시메틸인 화합물(또는 R이 수소이고, R¹이 이소프로필이며, R²가 메틸이고, 및 R³가 수소, 나트륨 또는 피발로일옥시메틸인 화합물이다.

일부 3-알킬카르바모일옥시메틸세팔로스포린이 미합중국 특허 제3,484,437호에 발표되어 있으며, 또한 일반식(Ⅰ)의 유리카르복실산과 밀접하게 관련된 일부 화합물들이 미합중국 특허 제4,014,869호 및 4,416,880호에 발표된 바 있다.

그러나 R²로서 알킬을 갖으며 특히 R³로서 약리학적 활성을 갖는 에스테르기를 갖는 화합물(Ⅰ)은 발표된 바 없는 신규화합물이다.

R²로서 메틸을 갖는 본 발명 화합물(Ⅰ)은 일본국 특허출원 제067280/1985에 발표된, R²로서 수소를 갖는 화합물에 비해 경구흡수성(R¹이 에틸이고 R³가 피발로일 옥시메틸인 경우, R²로서 메틸을 갖는 화합의 혈중 최대 농도치는 28.7μg/ml인데 반해 R²로서 수소를 갖는 화합물의 혈중 최대 농도치는 9.3μg/ml이다), 그람-양성 세균에 대한 항균 활성, 배설, 분산 등과 같은 특성면에서 월등히 우수하다.

또한, 본 발명 방법에 의해 제조되는 유리 카르복시-, 염- 또는 약리학적 활성 에스테르-화합물(Ⅰ)은 호기성 또는 혐기성 세균에 대하여 강력한 항균활성을 갖는다.

따라서 상기 화합물(Ⅰ)은 산균, 제균, 소독 또는 방부제, 인체, 동물, 식물 또는 기타 부패하기 쉬운 물질내의 세균번식 억제제, 식품내의 인체 또는 동물 발육촉진제, 또는 인체, 척추동물 또는 가금류의 민감성 세균에 의한 감염예방 또는 치료제 및 상기 항균물질(Ⅰ)에 대한 세균의 민감성 시험용 제제로 사용될 수 있다.

상기 화합물(Ⅰ)이 항균활성을 나타내는 세균으로는 그람-양성균[예, 세레우스균(Bacillus cereus), 고초균(Bscilus Subtilis), 디프테리아균(Corynebacterium diphtheriae), 황색포도상구균(Staphylococcusaureus), 표피포도상구균(Staphylococcus epidermidis), 스트렙토 코쿠스 뉴모니아애(Streptococcus pneumoniae), 화농연쇄상구균(Streptococcus pyogenes), 녹색연쇄상구균(Streptococcus viridans), 대변연쇄상구균(Streptococcus faecalis)] 및 그람-음성균[예, 시트로박터 디베르수스(Citrobacter diversus), 시트로박터 프로인디(Citrobacter freundii), 엔테로박터 아에로겐스(Enterobacter aerogens), 엔테로박터클로아카에(Enterobacter cloacae), 대장균(Escherichia coli), 인플루엔자균(Haemophilus influenzae), 폐염간균(Klebsiella pneumoniae), 임균(Neisseria gonorrhoeae), 수막염균(Neisseria meningitidis), 기괴변형균(Proteus mirabilis), 모르간변형균(Morganella morganii), 심상변형균(Proteus vulgaris), 렛트지변형균(Proteus rettgeri), 프로비덴시아 스투아르티(Providencia stuartii), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 파라티푸스균(Salmonella paratyphi), 티푸스균(Salmonella typhi), 영균(Serratia marcescens), 손네균(Shigella sonnei), 예르시니아 엔테로 콜리티카(Yersinia enterocolitica)] 및 혐기성 세균[예, 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 노비균(Clostridium novyi), 유박테륨 실린드로이데스(Eubacterium cylindroides), 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 방추상균(Fusobacterium nucleatum), 프로피오니박테륨 속(Propionibacterium spp.), 베일로넬라 파르불라(Veillonella parvula)]를 들 수 있다.

본 발명 방법에 의해 제조되는 카르복실산 또는 경금속염 형태로서의 화합물(Ⅰ)은 필요하다면 부형제(예, 용해제, 유화제)와 혼합하여 정맥내, 근육내 또는 피하, (예를들면 용액, 현탁액 상태로) 또는 경구투여할 수 있다.

약리학적 활성 에스테르(Ⅰ)은 정맥내, 근육내, 피하, 경구(예를들면 캡슐, 건조시럽, 유상액, 분말, 용액, 현탁액, 정제, 트로키형태로), 외과 또는 국소(예를들면, 귀, 코 또는 눈의 약제, 연고, 주사, 팝(pop)제제, 분무제, 좌약) 투여할 수 있다.

보호시킨 화합물(Ⅰ)은 또한 다른 항균물질의 합성원료 또는 세균의 민감성 시험용 제조로서도 유용하다.

본 발명에서는 상기 화합물(Ⅰ)의 유효량, 통상적으로 1일 0.1~6g(주사), 0.1~4g(경구) 또는 0.1~10mg(국소투여)을, 필요하다면, 통상적인 첨가제, 공동작용 성분(예, 다른 항균물질) 등과 함께 제제화하여 투여함으로써 민감성 세균에 의해 유발되는 인체 또는 척추동물의 세균 감염질환[예, 농양, 기관지염, 피부염, 귀의 감염, 축농, 장염, 위장염, 비인두염, 골수염, 동물의 폐염(peneumonitis), 인체의 페염(pneumonia), 농포증, 신우신염, 기도감염, 비염, 패혈증, 편도염, 궤양, 요로감염, 창상 및 연조직 감염]을 치료 또는 예방하는 방법도 제공한다.

또한 본 발명에서는 각종 경구 또는 비경구 투여형태의 상기 화합물(Ⅰ)을 단독으로 또는 담체 또는 공동작용 성분과의 혼합물 상태로 함유하는 약리학적 항균 조성물돌 제공한다. 상기 조성물은 화합물(Ⅰ) 0.01~99%를 약리학적 활성을 갖는 고체 또는 액체담체내에 용해, 분산 또는 현탁되어 있는 상태로 함유한다.

상기 조성물은 고형제제(예, 캡슐, 건조시럽, 과립, 동결건조물, 펠릿, 환제, 분말, 좌약, 트로키, 정제) 또는 액체 제제(예, 분산제, 엘릭시르, 유상액, 흡입제, 주사제, 연고, 현탁액, 시럽, 용액)의 형태를 갖을 수 있으며, 상술한 캡슐, 과립 및 정제들은 피복시킬 수도 있다. 또한 상기 제제들을 투여 단위 형태로 제조할 수도 있다.

사용하는 담체는 화합물(Ⅰ) 및 환자 둘다에게 무해한 것이어야 하며, 그러한 담체의 대표적인 예로는 특히 고형제제 제조시 이용되는 담체로서 결합제(예, 아라비아고무, 카르복시메틸셀룰로오스, 젤라틴, 글루코오스, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 소르비톨, 전분, 시럽, 트라가칸트), 충전제(예, 벤토나이트, 탄산칼슘, 인산칼슘, 글리신, 카올린, 락토오스, 폴리카르복시메틸렌, 염, 소르비톨, 전분, 슈가, 탈크), 희석제(예, 탄산칼슘, 카올린, 락토오스, 전분, 자당), 팽화제(예, 한천, 탄산염, 소듐 라우릴술페이트, 전분), 윤활제(예, 붕산, 카마오오일, 스테아린산마그네슘, 파라핀, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 벤조산나트륨, 스테아린산, 탈크) 및 습윤제(예, 히드록시프로필셀룰로오스), 액체 제제 제조시 이용되는 담체로서 용매(예, 알코올, 완충액, 메틸올레인산염, 땅콩오일, 참깨오일, 물), 유화제(예, 아라비아고무, 레티신, 소르비탄모노올레인산염), 현탁제(예, 스테아린산알루미늄 겔, 카르복시메틸셀룰로오스, 젤라틴, 글루코오스, 수소첨가 지방, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 소르비톨, 슈가시럽), 완충액, 분산제 및 용해제; 및 상술한 고형제제 및 액체제제 모두의 제조시 이용 가능한 담체로서 방부제(예, 메틸 또는 에틸 p-히드록시벤조에이트, 소르빈산), 흡수 촉진제(예, 글리세린 모노- 또는 디-옥타노에이트), 산화방지제, 방향성분, 진통제, 식용색소, 안정화제 등을 들 수있다.

상기 약리학적 제제들은 통상적인 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

이하에서는 본 발명 화합물(1)을 제조할 수 있는 통상적인 방법들을 기재한다.

1) 아미드화

하기 반응식에 따라, 아민(Ⅱ)(즉, 7β-아미노-3-알킬카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산) 또는 그의 반응성 유도체를 카르복실산(Ⅲ)(즉, 임의로 보호시킨 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-알켄산) 또는 그의 반응성 유도체를 사용하여 통상적인 방법으로 아미드화시킴으로써 일반식(Ⅰ)화합물 또는 그의 유도체를 수득할 수 있다.

상기 아민(Ⅱ)의 대표적인 반응성 유도체는 실릴(예, 트리메틸실릴, 메톡시디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴), 스타닐(예, 트리메틸스타닐), 알킬렌(아미노화 함께 엔아미노의 일부를 구성, 예, 알데히드, 아세톤, 아세틸아세톤, 아미토아세테이트 에스테르, 아세토아세토니트릴, 아세토아세트아닐리드, 시클로펜탄디온, 아세틸부티로락톤), 알킬리덴(예, 1-할로알킬리덴, 1-할로아르알킬리덴, 1-알콕시알킬리덴, 1-알콕시아르알킬리덴, 1-알콕시-1-페녹시알킬리덴, 알킬리덴, 아르알킬리덴), 산(아미노와 함께 염형성 예, 광산, 카르복실산, 황산), 제거가 용이한 아실(예, 알카노일)등에 의해 활성화된 및 동시에 분자내의 다른 기능은 보호시킨 7-아미노를 갖는다.

상기 카르복실산(Ⅲ)은 공지된 축합제 예를들면, 카르보디이미드(예, N,N'-디에틸카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드), 카르보닐 화합물(예, 카르보닐 디이미다졸), 이속사졸리늄염, 아실아미노 화합물(예, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린), 할로겐화물(예, 염화시아누르, 디페닐포스포릴 클로라이드, 메탄술포닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 옥시염화인, 염화티오닐, 트리피리디늄형광체 3할로겐화물), 등] 존재하에 사용한다.

상기 반응은 비극성 용매내에서 아민(Ⅱ)단위 몰당량당 카르본실산(Ⅲ) 1~2몰당량 및 축합제 1~2몰 당량을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.

상기 카르복실산의 반응성 유도체로는 산 무수물 [예를들면, 대칭 산무수물, 혼성 산무수물[광산(예, 인산, 황산, 카르본산 반 에스테르), 유기산(예, 저급알칸산, 아르알칸산, 저급알킬- 또는 아릴-술폰산)과의 혼성산 무수물], 분자내 산 무수물(예, 케텐, 이소시안산염), 산 할로겐화물(예, 산과 할로겐화수소와의 혼성산 무수물)], 반응성 에스테르[엔올 에스테르(예, 비닐에스테르, 이소프로페닐 에스테르), 아릴 에스테르(예, 페닐 에스테르, 할로페닐 에스테르, 니트로페닐 에스테르), 헤테로고리 에스테르(예, 피리딜 에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸릴 에스테르), N-히드록시 화합물과의 에스테르, 디아실히드록실아민과의 에스테르(예, N-히드록시숙신이미도일 에스테르, N-히드록시프탈이미도일 에스테르), 티올 에스테르(예, 아르알킬티올에스테르, 헤테로고리 티올 에스테르), 등], 반응성 아미드[예, 방향족 아미드(예, 이미다졸, 트리아졸, 2-에톡시-1-에틸-1,2-디히드로퀴놀린과의 아미드), 디아실아닐리드]등을 들 수 있다.

상술한 반응성 유도체들과 함께 사용가능한 산 스캐빈저의 예로는 무기염기(예, 알카리 금속, 알카리 토금속의 산화물, 수산화물, 탄산염, 탄산수소, 등), 유기염기(예, t-아민, 방향족염기), 옥시란(예, 산화알킬렌, 산화 아르알킬렌), 흡착제(예, 셀라이트) 등이 사용가능하다.

상기 반응은 비극성 용매내에서 아민(Ⅱ)단위 몰당량당 카르복실산(Ⅲ)의 반응성 듀도체 1~2몰 당량 및 산 스캐빈저 0~2몰 당량을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 수성용매 내에서 산 할로겐화물 및 효소학적 반응성을 지닌 에스테르를 사용할 수도 있다.

2) 알킬카르바민산 에스테르 형성

하기 반응도식에 따라, 3-히드록시메틸 화합물(Ⅳ)(즉, 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-알켄아미도]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산) 또는 그의 유도체를 일반식[R²NHCO-HaL] 또는 [R²NCO] (식중, R²는 특허청구의 범위 제1항에서 정의하는 것과 동일하며, 및 Hal은 할로겐을 나타낸다)의 알킬카르바모일화 시약을 사용하여 통상적인 방법으로 에스테르화시킴으로써 화합물(Ⅰ)을 수득할 수 있다.

상기 알킬카르바모일화 시약으로는 통상적인 알킬카르바모일화 시약(예, 알킬 이소시안산염, 알킬카르바모일 할로겐화물)을 사용할 수 있다. 상기 시약은 통상적인 방법으로, 예를들면 부시약[예, 산 스캐빈저(예, 방향족 염기, 4차 아민), 루이스산(예, 염화알루미늄, 비스(알킬스타닐)산화물), 등] 존재하에 사용할 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 0~50℃ 온도의 용매내에서 30분~10시간 동안 수행하여 목적하는 알킬카르바민산 에스테르를 수득할 수 있다.

3) 에스테르화

R³로서 수소를 갖는 화합물(Ⅰ)을 비활성 용매내에서 통상적인 방법으로 에스테르화 시킴으로써 에스테르 화합물(Ⅰ)을 수득할 수 있다. 상술한 방법의 예들을 이하에 기재한다.

a) -50~50℃ 온도에서, 에스테르기의 할로겐화물, 술폰산염 등과 카르복실산의 알카리 금속염과의 반응;

b) 축합제 존재하에, 에스테르기의 알코올과 칼복실산 또는 그의 반응성 유도체와의 반응; 또는

c) 0~50℃ 온도에서, 에스테르기의 디아조 화합물과 카르복실산과의 반응.

특히 중요한 에스테르화 반응으로서, 하기 일반식(Ⅴ)를 갖는 7β-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-알켄아미노]-3-알킬카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 염을 산 스캐빈저 존재하에 일반식[R³-Hal] (식중, R³는 약리학적 활성 에스테르기이고, 및 Hal은 할로겐을 나타낸다)로 나타내어지는 약리학적 활성을 갖는 기의 할로겐화물로 처리함으로써 상응하는 약리학적 활성 에스테르(Ⅰ)을 수득할 수 있다.

4) 아미노- 및/또는 카르복시 탈보호

본 발명 화합물(Ⅰ)은 통상적으로 그의 아미노- 및/또는 카르복시-보호된 화합물을 거쳐 제조된다. 따라서 목적 화합물을 수득하는 일부 단계에서, 탈보호 공정이 요구된다. 바람직한 방법들중의 한 예로서, 이하에 기재하는 바와 같이 비활성 용매내에서 산, 수성염기 또는 루이스산을 사용하여 아미노- 및/또는 카르복시-보호된 화합물의 탈보호 반응을 수행할 수 있다.

4-a) 보호된 카르복시 탈보호

보호된 카르복시를 갖는 화합물(Ⅰ)을 비활성 용매내에서 통상적인 방법으로 탈보호시킴으로써 카르복실산(Ⅰ)을 수득할 수 있다. 상기 통상적인 방법의 예들을 이하에 기재한다;

a) 카르복시-보호기가 고도의 반응성을 지닌 에스테르, 무수물 등인 경우, 수성 용매내에서 산, 염기, 완충용액, 이온-교환수지 등과 접촉시켜 탈보호한다. 일부반응성이 불충분한 기들은 통상적인 방법을 이용하여 탈보호가 용이하도록 활성화시킨다(예, 금속 및 산과의 트리클로로에틸 에스테르; 수소첨가, 이티온산염, 또는 금속 및 산을 이용한 p-니트로벤질 에스테르; 및 광선 조사를 이용한 펜아실 에스테르); b) 카르복시-보호기가 아르알킬 에스테르인 경우, 촉매(예, 팔라듐, 백금, 니켈) 존재하에 통상적인 수소첨가 반응을 이용하여 탈보호시킬 수 있다; c) 아미노- 또는 카르복시-보호기가 t-알킬 에스테르, 2-알케닐 에스테르, 아르알킬 에스테르, 술포닐에틸 에스테르, t-알콕시카르보닐아미도, 아르알콕시카르보닐아미도, 등인 경우, 예를들면 광산, 루이스산(예, 염화알루미늄, 사염화주석, 사염화티탄), 황산(예, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산), 강 카르복실산(예, 트리플루오로아세트산) 등을 사용하여, 필요하다면 양이온 스캐빈저(예, 아니솔, 벤젠티올) 존재하에 처리함으로써 탈보호시킬 수 있다; d) 카르복시-보호기가 2-알케닐 에스테르인 경우, 트리아릴포스핀-팔라듐 착물의 작용을 이용하여 탈보호시킬 수 있다. e) 카르복시-보호기가 펜아실 에스테르, 2-알케닐 에스테르, 히드록시아르알킬 에스테르 등인 경우, 염기 또는 친핵성 시약의 작용을 이용함으로써 탈보호시킬 수 있다; 또는 f) 기타 유사한, 카르복시-보호기의 탈보호반응을 이용한다.

4-b) 아미노-보호기의 탈보호

아미노-보호기를 갖는 화합물(Ⅰ)은 비활성 용매내에서 통상적인 방법을 이용하여 탈보호시킬 수 있다.

상기 통상적인 방법의 예들을 이하에 기재한다;

a) 아미노-보호기가 알콕시카르보닐기(예, t-부톡시카르보닐)인 경우, -30~50℃ 온도에서 강산(예, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산), 루이스산(예, 염화알루미늄, 사염화주석, 사염화티탄, 염화아염) 등을 사용하여, 필요하다면 양인온 스케빈저(예, 아니솔, 벤젠티올) 존재하에 탈보호시킬 수 있다; b) 아미노-보호기가 아르알콕시카르보닐(예, 카르보벤즈옥시, 메틸카르보벤즈옥시, 디페닐메톡시카르보닐)인 경우, 0~50℃ 온도에서 수소의 작용(예, 팔라듐, 니켈 등과 같은 촉매를 이용한 촉매 수소화반응) 또는 상기 루이스산 및 양이온 스캐빈저를 이용하여 제거할 수 있다; c) 아미노-보호기가 저급 알카노일(예, 포프밀, 아세틸, 클로로아세틸, 시프염기형성기(즉, 에틸리덴, 프로필리덴, 벤질리덴, 치화된 벤질리덴과 같이 2가 탄소기능을 갖는 기), 아르알킬(예, 트리틸, 치화된 트리틸), 아릴티오(예, 페닐술페닐), 테트라히드로피라닐, 실릴 또는 스타닐(예, 트리메틸실릴, 트리메틸스타닐) 등과 같은 기인 경우, 상술한 보호기들은 -20~50℃ 온도에서 산(예, 염산, 황산, 메탄술폰산)의 작용을 이용하여 제거할 수 있다; 또는 d) 일부 특정한 기들에 대하여는 기타 특정한 방법들을 이용한다(예, 할로아세틸인 경우 티오우레아 또는 N-알킬카르바메이트 이용, 염기성 아실인 경우 히드라진 이용, 아미드인 경우 오염화인 및 알칸올이용).

5) 염 형성

R³로서 수소를 갖는 화합물(Ⅰ)은 이온 교환반응을 이용하여 염기화 또는 약산성 카르복실산의 염과 염화물(Ⅰ)(식중 R³는 염-형성기이다)을 형성할 수 있다.

상기 반응은 공지된 방법들, 예를들면 유리산을 염기(예, 경금속 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염)로) 중화시킴으로써, 또는 극성 유기용매(예, 알코올, 케톤, 에스테르)내에서 경금속 저급 카르복실산염(예, 아세트산나트륨, 락트산나트륨, 소듐 2-에틸헥사노에이트)으로 처리하고 및 이어서 잘 용해되지 않는 용매를 참가하여 생성된 염을 분리함으로써 수행할 수 있다. 반응시간은 50℃이하의 온도에서 통상적으로 1~10분이나, 또다른 심각한 부반응이 발생하지 않는다면 보다 오랜동안 수행할 수도 있다.

6) 아미노의 보호

이하에 기재하는 통상적인 방법을 이용하여 화합물(Ⅰ)내의 아미노기를 보호시킬 수 있다.

a) 아미노-보호기로서 알콕시카르보닐, 아르알콕시 카르보닐, 알카노일, 트리알키실릴, 등의 기를 도입하고자 할 경우, 상기 아민을 -30~50℃ 온도에서 산 스캐빈저 존재하에 상술한 보호기의 할로겐화물 또는 대칭 또는 비대칭산 무수물(1~5당량)로 처리함으로써 도입하는 방법; b) 아미노-보호기로서 알콕시카르보닐, 아르알콕시 카르보닐, 알카노일, 아릴술페닐, 아르알킬, 트리알킬실린, 트리알킬스타닐 등의 기를 도입하고자 할 경우, 아민을 -30~100℃ 온도의 용매내에서 1~10몰 당량의 산 스캐빈저 존재하에 상술한 보호기의 할로겐화물(1~5몰 당량)로 처리함으로써 도입하는 방법; c) 아미노-보호기로서 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐 등과 같은 기를 도입하고자 할 경우, 상기 아민을 용매내에서 디히드로피란, 디히드로푸란 등과 반응시킴으로써 도입하는 방법; 또는 d) 아미노-보호기로서 트리알킬실릴기를 도입하고자할 경우, 아민을 디실란잔, 아세트아미드 등과 같은 화합물(예, 헥사메틸디실라잔, 비스트리메틸실릴아세트아미드)로 처리함으로써 도입하는 방법.

7) 술폭시드의 산화

분자내에 술피득를 갖는 화합물(Ⅰ)은 통상적인 방법으로, 예를들면 하기 산화제를 사용하여 산화시킴으로써 상응하는 술폭시드(Ⅰ)(원료 술피드가 2위치에 이중 결합을 갖을 경우, 상기 이중 결합은 술폭시드 생성물 내에서는 3위치로 이동한다)을 수득할 수 있다.

a) 과산(예, 공업적으로 이용되는 과광산, 과카르복실산, 과황산), b) 오존, c) 과산화수소; 또는 d) 과산화물(예, 과산화붕소, 과산화니켈, 과산화나트륨, 과산화우레아)

따라서, X로서 황을 갖는 화합물(Ⅰ)을 비활성 용매(예, 할로겐화탄화수소, 에스테르, 물)내에서 산화제(예, 과산화수소, 과카르복실산, 무기과산)로 처리함으로써 상응하는 술폭시드(Ⅰ)을 수득할 수 있다. 바람직하기로는 출발 화합물(Ⅰ)을 -10~5-℃ 온도에서 산화제(1~2몰 당량)로 산화시켜 술폭시드를 수득한다.

상기 반응은, 필요하다면 촉매(예, 알칼산, 인산, 인산에스테르, 주기율표내의 7족 원소의 산의 염) 존재하에 수행한다.

8) 술폭시드의 환원

분자내에 술피닐을 갖는 화합물(Ⅰ)은 통상적인 방법으로 환원시켜 상응하는 술피드(Ⅰ)을 수득할 수 있다.

따라서, X로서 술피닐을 갖는 화합물(Ⅰ)을 -20~50℃온도의 비활성 용매(예, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 디옥산) 내에서 2~5몰 당량의 환원제(예, 3가 인화합물, 주석화합물, 요오드화수소)로 처리함으로써 상응하는 술피드(Ⅰ)을 수득할 수 있다.

9) 반응조건

상술한 합성반응 1)~8)은 통상적으로 -70~100℃, 특히 -30~50℃ 온도에서 10분~30시간 동안 수행한다. 바람직하기로 용매내에서 무수 조건하에 수행한다. 기타 통상적인 조건들이 적용된다.

반응 용매로는 탄화수소(예, 펜탄, 헥산, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로 메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 클로로벤젠), 에테르(예, 디에틸에테르, 메틸이소부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란), 케톤(예, 아세톤, 메틸에틸케톤, 시클로헥사논), 에스테르(예, 에틸아세테이트, 이소부틸아세테이트, 메틸벤조에이트), 아미드(예, 포름아미드, 아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포로트리아미드), 카르복실산(예, 포름산, 아세트산, 프로피온산), 유기염기(예, 디에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 콜리딘, 퀴놀린), 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 헥산올, 옥탄올, 벤질 알코올), 물 등과 같은 공업적 용매 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

10) 완결

통상적인 방법(예, 추출 증발, 세척, 농축, 침전, 여과, 건조)을 이용하여 오염물(예, 미반응원료, 부생물, 용매)을 제거한 후 반응 혼합물로부터 목적 생성물을 회수하여 통상적인 완결 공정(예, 흡착, 용출, 증류, 침전, 분리, 크로마토그래피)을 이용하여 분리한다.

7위치 측쇄내의 3치환된 이중결합과 관련된 기하 이성질체들 중에서, 티아졸 고리 및 수소를 시스 위치로 갖는 이성질체가 트랜스 위치로 갖는 이성질체에 비해 항균활성면에서 보다 유용하다.

[실시예 11]

이하에 기재하는 실시예들은 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 수득되는 생성물의 물리상수들은 이하에 첨부하는 표에 나타낸다. 표내에서, IR은 cm^-1등급의 파수를 나타내며, NMR은 ppm단위의 δ값(화학적 이동)을 나타내고, J 값(결합상수)은 Hz단위이다.

실시예 내에서, 부단위로 나타낸 양은 베카락탐 원료 1중량당의 성분의 중량이다. 당량은 원료인 베카락탐 1몰당 성분의 몰수이다.

실시예내에서의 완결 공정은 일반적으로 이하에 기재하는 통상적인 방법을 이용하여 수행한다: 반응 혼합물을 물, 산, 디클로로메탄등을 사용하여 희석한다. 생성물이 중성일 경우, 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 탈수시킨 후, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수거한다. 상기 잔류물을, 필요하다면 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후 결정화, 침전 또는 여과하여 생성물을 수득한다. 생성물의 물리상수는 실시예 뒤에 첨부한 표에 기재한다. 별다른 기재사항이 없는 한, 모든 생성물은 7위치 측쇄 내의 이중결합과 관련된 시스 이성질체를 나타낸다.

약 어

AOE=1-(아세톡시)에틸

AOM=아세톡시메틸

BOE=1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸

BH=디페닐메틸

BOC=t-부톡시카르보닐

Bu=부틸

DOL=(4-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-5-일)메틸

ECE=1-(에톡시카르보닐옥시)에틸

Et=에틸

HCE=1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸

HOH=1-(시클로헥실카르보닐옥시)-1-시클로헥실메틸

HmCP=1-(시클로헥실메톡시카르보닐옥시)프로필

ICE=1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸

ICP=1-이소프로폭시카르보닐옥시)프로필

Me=메틸

POE=1-(피발로일옥시)에틸

POM=피발로일옥시메틸

PeCP=1-(이소펜틸옥시카르보닐옥시)프로필

Ph=페닐

Pr=프로필

SO=1-산화물

Chf=클로로메탄

DCM=디클로로포름

THF=테트라히드로푸란

DMA=N,N-디메틸아세트아미드

DMF-N,N=디메틸포름아미드

Exp, No.=실시예 번호

S.M.=원료(출발물질)

m-CPBA=m-클로로퍼벤조산

TFA=트리플루오로아세트산

Temp=온도

Yld.=수율

hr=시간

nd=측정되지 않음

rt=실온

[실시예 1]

(아미드화)

하기 반응도식에 따라, 7β-아미노 화합물(2)(1당량)를 7β-측쇄 또는 그의 반응성 유도체와 상응하는 카르복실산(3)으로 처리하여 아미드(1)을 수득한다. 상기 반응에 통상적으로 이용되는 방법의 예를 이하에 기재한다.

1) 사염화탄소(30부), N-메틸모르폴린(1.5당량), 트리스디에틸아미노포스핀(1.1당량) 및 카르복실산 (3)(1.1당량)의 혼합물 내에서 1~5시간동안 -20~10℃로 유지시킨다.

2) 디클로로메탄(5~30부), 트리플루오로아세트산 무수물(1.5당량), 피리딘(3당량) 및 카르복실산(3)(1.5당량)의 혼합물 내에서 0℃~실온에서 1~5시간 동안 교반한다.

3) 디클로로메탄(10~30부), 디페닐포스포릴클로라이드(1.2당량), N-메틸모르폴린(2.5당량) 및 카르복실산(3)(1.2당량)의 혼합물 내에서 -50~0℃에서 1~3시간 동안 교반한다.

4) 디클로로메탄(10~50부), 염화시아누르(1.1당량), 피리딘(4당량) 및 카르복실산(3)(1.1당량)의 혼합물 내에서 -30~10℃에서 5분~2시간 동안 교반한다.

5) 디클로로메탄(3~30부), 옥시염화인(1.1당량), 트리에틸아민(1.5당량), 및 카르복실산(3)(1.1당량)의 혼합물 내에서 -10~10℃에서 20분~2시간 동안 교반한다.

6) 아민(2)를 트리메틸실릴 클로라이드 및 산스캐빈저로 처리하여 상응하는 N-트리메틸실릴아미노화합물을 수득하고, 이어서 수득된 화합물을 0℃~실온 온도의 디클로로메탄(5~30부)내에서 옥시염화인(1.5당량), 카르복실산(3)(1.2당량) 및 디메틸아닐린(4당량)으로 30분~2시간 동안 처리한다.

7) 디클로로메탄(5~30부), 염화티오닐(1.5당량), 피리딘(2.5당량) 및 카르복실산(3)(1.1당량)의 혼합물내에서 -30~0℃온도에서 1~5시간 동안 교반한다.

8) 클로로메탄(3~30부), 톨루엔(1부), 카르복실산(3)(1.1당량), 피콜린(2당량) 및 염화옥살릴(1당량)의 혼합물내에서, -50~10℃온도에서 10분~2시간 동안 교반한다.

9)디클로로메탄(20~50부),1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(2.1당량), N,N'-디시클로-헥실카르보디이미드(2.5당량) 및 카르복실산(3)(2당량)의 혼합물 내에서, 실온에서 1~15시간 동안 교반한다.

10) 디클로로메탄(3~20부), 카르복실산(3)(1.1당량), 1,3,5-트리피리디늄트리아진 트리클로라이드(4당량)의 혼합물내에서, -10~10℃~실온에서 1~5시간 동안 교반한다.

11) 카르보닐디이미다졸(1.1당량), 테트라히드로푸란(5~50부), 디메틸아세트아미드(5부) 및 카르복실산(3)(1.1당량)의 혼합물 내에서, 0℃~실온의 온도에서 1~5시간동안 교반한다.

12) 디메틸포름아미드(5~30부), 디메틸아닐린(1.3당량), 카르보실산(3) 및 디메틸포름아미드(1.1당량)로부터 만들어진 빌즈메이어 시약의 혼합물내에서, 실온에서 1~5시간 교반한다.

13) 디클로로메탄(10~50부), 디메틸포름아미드(5부), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(1.1당량), 피콜린(1.2당량) 및 카르복실산(3)(1.1당량)의 혼합물내에서, 2~24시간 동안 환류하에 가열한다.

14) 2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-2-펜텐산(1.49g)을 디클로로메탄(60ml)내에 용해시킨 용액에 -65℃에서 트리에틸아민(0.83ml) 및 메탄술포닐 클로라이드(0.4ml)를 가하고, 상기 혼합물을 -65℃에서 3시간동안 교반한다. 상기 혼합물에 디클로로메탄(60ml)내에 용해시킨 디페닐메틸 7β-아미노-3-메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(2.26g) 및 N-메틸모르폴린(0.55ml)을 가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 10% 시트르산으로 중화시키고, 물로 세척한 다음, 탈수 및 농축시켜 디페닐 메틸 7β-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-2-펜테노일아미노]-3-메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(3.12g)가 수득된다.

수율 : 85%

15) 2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-4-메틸-2-펜텐산(1.56g), 디페닐메틸 7β-아미노-30메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(2.27g) 및 디클로로메탄(50ml)내에 용해시킨 N-메틸모르폴린(2.0ml)의 혼합물에, -30℃에서 디페닐포스포릴클로라이드(1.27g)를 가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 10% 시트르산으로 중화시키고, 세척한 다음, 탈수 및 크로마토그래피 정제하여 디페닐메틸 7β-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-4-메틸-2-펜테노일아미노]-3-메틸카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(2.27g)가 수득된다. 수율:73%.

16) 에틸아세테트(8~30부), 1,2-디클로로에탄(10부), N-메틸모르폴린(1.5당량) 및 카르복실산(3)의 대칭 산 무수물(1.1당량)의 혼합물 내에서, 10분~2시간동안 환류하에 가열한다.

17) 클로로포름(10~30부), 및 디메톡시에탄(10부), 트리에틸아민(1.5당량) 및 카르복실산(3)과 이소부톡시포름산(1.5당량)의 혼성 산 무수물(2당량)의 혼합물 내에서, -5~10℃온도에서 30분~6시간동안 교반한다.

18) 디클로로메탄(10~30부), 피리딘(1.5당량), 및 카르복실산(3)과 메탄술폰산의 혼성산 무수물(1.1당량)의 혼합물 내에서, -70℃~실온으로 가온하에 1~3시간동안 교반한다. 수율 90~95%

19) 에틸아세테이트(10~30부), 피리딘(1.5당량), 및 카르복실산(3)과 디메틸 히드로겐 포스페이트(1.5당량)의 혼합물 내에서 0~10℃의 온도에서 1~5시간 동안 교반한다.

20) 에틸아세테이트(10~30부), 디클로로메탄(10~30부), N-메틸모르폴린(1당량) 및 카르복실산(3)과 디클로로인산의 혼성 산 무수물(1.1당량)의 혼합물 내에서, 0℃~실온에서 1~3시간 교반한다.

21) 루티딘(1.5당량), 디클로로에탄(10~30부), 및 카르복실산(3) 및 모노클로로인산 디메틸아미드(1.1~2당량)의 혼합물 내에서 0~30℃온도에서 1~4시간동안 교반한다.

22) 세펨 고리의 4위치에 카르복시를 갖는 아민(2)를 탄산수소나트륨(2.5당량)을 함유하는 물(10~30부)에 용해시킨다. 이어서 카르복실산(3) 염화물(1.1당량)을 적가한다. 상기 혼합물을 30분~2시간동안 5℃~실온으로 유지시킨다.

23) 세펨 고리의 4위치에 카르복시를 갖는 아민(2)를 디클로로메탄(10~30부)내에 용해시킨 트리메틸실릴클로라이드(1.2당량) 및 트리에틸아민(1.2당량)으로 처리하고, 이어서 -30℃에서 30분~2시간 동안 피리딘(4당량) 및 카르복실산(3) 염화물(1.1당량)로 처리한 다음, 생성된 실릴 에스테르를 산을 사용하여 가수분해시킨다.

24) 피콜린(4당량) 및 카르복실산(3) 염화물(1.2당량)을 디클로로메탄(5~30부) 내에 용해시킨 용액내에서, -30~0℃온도에서 30분~2시간 동안 교반한다.

25) 디메틸포름아미드(2부), 에틸아세테이트(10~30부), 트리에틸아민(1.1당량) 및 카르복실산(3) 염화물(1.1당량)의 혼합물내에서, 0~20℃ 온도에서 30분~3시간동안 교반한다.

26) 디클로로메탄(20~50부), 피리딘(3당량), 및 카르복실산(3)의 벤조트리아졸-1-일 에스페르(3당량)의 혼합물내에서, 10~50℃ 온도에서 5~30시간동안 교반한다.

27) 디옥산(10부), 및 카르복실산(3)의 프탈이미도일 에스테르(2당량)의 혼합물내에서, 10~50℃ 온도에서 2~8시간동안 교반한다.

28) 메틸 이소부틸 케톤(10~30)부 및 카르복실산(3)의 숙신이미도일 에스테르(1.5당량)의 혼합물 내에서, 0~40℃ 온도에서 2~9시간동안 교반한다.

29) 상술한 것과 유사한 방법으로 표 1~5에 나타낸 아미드(Ⅰ)가 제조된다.

[실시예 2]

(나트륨염)

1) 표 2에 나타낸 카르복실산을 아세톤(10~30부)내에 용해시킨 용액에 소듐 에틸헥사노에이트(1~2당량)를 이소부탄올 내에 용해시킨 용액을 가한다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 에테르로 희석한다. 여과하여 분리된 결정체들을 수거하여 상응하는 나트륨염이 수득된다.

2) 유사한 방법을 이용하여, 표 3에 나타낸 카르복실산(1g)을 물속에 현탁시킨 현탁액에 탄산나트륨 수를 가하여 용액의 pH를 6.5로 조정한다. 이와같이 하여 탈염화시킨 후, 10ml 바이알내에 붓고 동결건조시킴으로써 상술한 나트륨염 제제가 수득된다.

3) 멸균 조건하에 제조된 나트륨염(1g)을 멸균수(4g)내에 용해시켜 황색포도상구균(Staphylococcus aureus) 감염 질환을 앓고 있는 환자에게 상기 질환의 치료목적으로 1일 2회 경구 또는 정맥내 투여한다. 일본국 화학 요법회(Japan Society of Chemotherapy)의 표준법에 따라 측정된 상기 나트륨염의 최소 억제 농도는 황색 포도상구균 JC-1에 대하여 0.4~0.8μg/ml , 화농 연쇄상구균(Streptococcus pyogenes) C-203에 대하여 0.006~0.0125μg/ml 및 대장균(Escherichia coli) H에 대하여 0.1~0.4μg/ml이다.

4) 상술한 것과 유사한 방법으로, 표 2에 나타낸 나트륨염(Ⅰ)이 제조된다.

[실시예 3]

(보호된 카르복실의 탈보호)

1) 상응하는 디페닐메틸에스테르를 디클로로메탄(0~30부), 트리플루오로아세트산(1~9부) 및 아니솔(0.5~10부)의 혼합물내에 용해시킨 용액을 빙수 냉각하에 또는 실온에서 0.5분~5시간 동안 교반한다. 상기 용액을 농축시켜 용매 및 시약을 제거한다. 잔류물을 에테르와 헥산의 혼합물로 세척하여 표 2 및 표 3에 나타낸 카르복실산이 70~90%의 수율로 수득된다. 출발물질이 t-부톡시카르보닐아미드를 갖을 경우, 상기 기도 또한 제거하여 상응하는 아미노의 트리플루오로아세트산염을 수득할 수 있다.

2) 상응하는 디페닐메틸 에스테르를 디클로롤메탄(5~30부)과 아니솔(2~20부)이 혼합물 내에 용해시킨 용액에 -10~10℃에서 염화알루미늄, 사염화주석 또는 교반한다. 상기 혼합물을 묽은 염산 및 물로 세척하고, 탈수시킨 후 농축시켜 표 3에 나타낸 카르복실산이 80~90%의 수율로 수득된다. t-부톡시카르보닐아미노기가 존재할 경우에는, 상기 기를 탈보호시켜 동시에 아미노를 수득한다.

3) 상응하는 디페닐메틸 에스테르를 아니솔(2-10부)내에 용해시킨 용액에 90% 포름산(5~6부)을 가한다. 상기 혼합물을 50~60℃ 온도에서 1~4시간동안 교반하여 표 2에 나타낸 카르복실산이 40~50%의 수율로 수득된다.

[실시예 4]

(에스테르화)

1) (아세톡시메틸 에스테르) 상응하는 카르복실산 칼륨염을 N,N-디메틸포름아미드(2~10부)내에 용해시킨 용액에 -10~20℃ 온도에서 브로모메틸 아세테이트(1~2당량)를 가한다. 15분~2시간동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 빙수 및 탄산수소나트륨수로 세척한 다음, 탈수 및 농축시킨다. 잔류물을 에탈 아세테이트로 결정화하여 표 4에 나타낸 아세톡시-메틸 에스테르가 60~70%의 수율로 수득된다.

2) (1-아세톡시메틸 에스테르) 상응하는 카르복실산을 N,N-디메틸포름아미드(2~10부)내에 용해시킨 용액에 -15℃에서 탄산칼륨(1~2당량) 및 플로오르화칼륨(1~2당량)을 가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 교반한다. 상기 혼합물에 브로모에틸 아세테이트(3당량)를 적가하고, 혼합물을 -15~0℃에서 1~2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 탈수시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표 4에 나타낸 1-아세톡시에틸 에스테르가 40~70%의 수율로 수득된다.

3) (피발로일옥시메틸 에스테르) 상응하는 카르복실산 칼륨염을 N,N-디메틸포름아미드(2~10부)내에 용해시킨 용액에 -40~30℃ 온도에서 요오드메틸 피발레이트(1~2당량)를 적가한다. 15분~4시간동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 빙수 및 탄산수소나트륨수로 세척한 다음, 탈수시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표 4에 나타낸 피발로일옥시메틸 에스테르가 60~85%의 수율로 수득된다.

4) (1-피발로일옥시에틸 에스테르) 상응하는 카르복실산을 N,N-디메틸포름아미드(5~10부)내에 용해시킨 용액에 -30℃에서 탄산칼륨(1~2당량)을 가하고, 혼합물을 -15~0℃에서 1~2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 탈수시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표 4에 나타낸 1-(피발로일옥시)에틸 에스테르가 40~70%의 수율로 수득된다.

5) (1-에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르) 상응하는 카르복실산 나트륨염을 N,N-디메틸포름아미드(5~10부)내에 용해시킨 용액에 0℃에서 1-요오도에틸 에톡시포르메이트(1~2당량)를 적가한다. -15~0℃에서 1~2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 탈수시킨 후, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표 4에 나타낸 1-(에톡시카르보닐옥시)-에틸 에스테르가 30~50%의 수율로 수득된다.

6) (4-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-5-일메틸 에스테르) 상응하는 카르복실산 나트륨염을 N,N-디메틸포름아미드(5~10부)내에 용해시킨 용액에 5-브로모메틸-4-메틸-1,3-디옥솔-2-은(1~2당량)을 적가한다. -5~5℃ 온도에서 1~3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙수로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 탈수시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표 4에 나타낸 4-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-5-일메틸 에스테르가 40~60%의 수율로 수득된다.

7) 상술한 것과 유사한 방법을 이용하여, 표 4에 나타낸 약리학적 활성 에스테르(Ⅰ){즉, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)-1-시클로헥실메틸 에스테르, 1-(시클로헥실메톡시 카르보닐옥시)프로필 에스테르, 1-(시클로헥실옥시카르보닐 옥시)에틸 에스테르, 1-(이소펜테닐옥시 카르보닐옥시)프로필 에스테르, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)프로필 에스테르, 및 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸 에스테르}가 상응하는 카르복실산으로 부터 동몰 비율의 에스테르기의 할로겐화물을 사용하여 제조된다.

8) 아미노-비보호된 약리학적 활성 에스테르(100mg), 옥수수 전분(150mg) 및 스테아린산 마그네슘(5mg)을 통상적인 방법으로 과립화하여 캡슐내에 충전시킨다. 상기 캡슐을 황색포도상구균 감염 질환의 치료용으로 경구 투여(1일 2~3회, 1또는 2 캡슐)한다.

9) (디페닐메틸 에스테르) 상응하는 카르복실산을 디클로로메탄(10부) 및 에탄올(10부)의 혼합물 내에 용해시킨 용액에 디페닐디아조메탄(1.2당량)을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 묽은 염산 및 물로 세척하고, 탈수시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 생성된 잔류물이 표 1에 나타낸 디페닐메틸 에스테르이다.

[실시예 5]

(알킬카르바모일 에스테르 형성)

상승하는 3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 나트륨염(2)을 테트라히드로푸란(5~20부)내에 용해시킨 용액에 알킬 이소시아네이트(3~10당량) 및 피리딘(1~7당량) 또는 디-(트리-n-부틸스타닐) 산화물(0.05~1당량)을 가하고, 생성된 혼합물을 1~5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 5% 탄산수소나트륨수로 희석하고, 분리된 수층을 분리한다. 분리한 수층을 10% 염산을 사용하여 pH3 산성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표 2에 나타낸 3-N-알킬카르바모일옥시메틸 화합물(Ⅰ)이 50~80%의 수율로 수득된다.

생성된 산에 탄산수소나트륨수(1당량)을 가하여 용해시키고, 동결건조 시킴으로써 상응하는 나트륨염이 수득된다.

[실시예 6]

(보호된 아미노의 탈보호)

1) 상응하는 t-부톡시카르보닐아미노 화합물의 디클로로메탄(0~20부) 내에 용해시킨 용액에 트리플루오로아세트산(0.3~20부) 및 아니솔(0.5~10부)을 가하고, 상기 혼합물을 -10~40℃온도에서 10분~3시간동안 교반한다. 용액 및 시약을 제거하여 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 벤젠 또는 에테르로 세척하여 표 3 또는 5에 나타낸 아미노화합물이 70~80%의 수율로 수득된다.

2) 상응하는 t-부톡시카르보닐아미노 화합물을 디클로로메탄(5~9부)내에 용해시킨 용액에 아니솔(2~8부) 및 염화알루미늄, 사염화티탄 또는 사염화주석(3~12당량)을 가하고, 혼합물을 -10~10℃온도에서 1~24시간 교반한다. 상기 혼합물을 염산으로 추출한다. 이어서 흡착제를 채운 컬럼에 추출물을 통과시킨후, 농축시켜 표 3 또는 5에 나타낸 아미노 화합물이 60~80%의 수율로 수득된다.

[실시예 7]

(술폭시드의 환원)

상응에는 술폭시드를 디클로로메탄(5~50부)내에 -40~-10℃ 온도에서 용해시킨 용액에 3브롬화인(1~3당량)을 가하고, 상기 혼합물을 30분~5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 탄산수소나트륨수 및 물로 세척한 후, 탈수 및 농축시켜 술피드를 수득한다.

[실시예 8]

(술폭시드 도입)

상응하는 술피드를 클로로포름(10~20부)내에 용해시킨 용액에 m-클로로퍼벤조산(1당량)을 가하고, 이어서 상기 혼합물을 20~90분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨수로 세척하고 탈수시킨 후, 감압하에 농축시켜 표 4에 나타낸 술폭시드가 60~80%의 수율로 수득된다.

제법 1

1) 2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-2-헥센산(2.064g)을 디클로로메탄(30ml)내에 용해시킨 용액에 -65℃에서 트리에틸아민(1.02ml) 및 메탄술포닐 클로라이드(0.56ml)를 가하고, 상기 혼합물을 -65℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 7β-아미노세팔로스포란산(2.35g), 트리에틸아민(2.4ml) 및 디클로로메탄(40ml)과 혼합하고, -70~-5℃에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염산을 사용하여 산성화시키고, 물로 세척한 후, 탈수 및 농축시켜 7β-[2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-2-헥세노일아미노]세팔로스포란산(3.58g)이 95.5%의 수율로 수득된다.

2) 7β-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-2-헥세노일 아미노]세팔로스포란산(3.58g)을 메탄올(35ml)내에 용해시킨 용액에 -30℃에서 수성 1N-수산화나트륨(16ml)을 적가하고, 상기 혼합물을 -30~-20℃ 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N-염산(16ml)을 사용하여 산성화시키고, 분리된 결정체들을 수거하여 7β-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-2-헥세노일아미노]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 나트륨염(2.67g)이 77.2%의 수율로 수득된다.

IR(뉴졸) ν : 3220, 1755, 1725, 1660, 1605, 1550

NMR(CDCl₃-CD₃OD) δ : 0.95(t,J=8Hz,3H), 1.55(s,9H), 1.55(q,J=8Hz,2H), 2.35(brg,J=8H,2H), 3.52(brs,2H), 3.2(brs,2H), 5.03(d,J=5Hz,1H), 5.79(d,J=5Hz,1H), 6.44(t,J=8Hz,1H), 6.79(s,1H).

제법 2

1) 2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-4-메틸-2-펜텐산(4.48g)을 디클로로메탄(60ml)내에 용해시킨 용액에 -65℃에서 트리에틸아민(2.2ml) 및 메탄술포닐 클로라이드(1.23ml)를 가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 7β-아미노세팔로스포란산(5.1g), 트리에틸아민(5.2ml) 및 디클로로메탄(100ml)과 혼합하고, -70~-5℃ 온도에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염산을 사용하여 산성화시키고, 물로 세척한 후, 탈수 및 농축시켜 7β-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-4-메틸-2-펜테노일아미노]세팔로스포란산(5.12g)이 62.9%의 수율로 수득된다.

IR 뉴졸 ν : 3400, 1780, 1720, 1670, 1600.

NMR(CDCl₃-CD₃OD)δ : 1.05(d,J=7Hz,6H), 1.52(s,9H), 2.04(s,3H), 2.73~3.13(m,1H), 3.4(m,2H), 4.91, 5.13(ABq,J=13Hz,2H), 5.09(d,J=5Hz,1H), 5.86(d,J=5Hz,1H), 6.22(d,J=10Hz,1H), 6.78(s,1H).

2) 7β-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-4-메틸-2-펜테노일 아미노] 세팔로스포란산(5.12g)을 메탄올(50ml)내에 용해시킨 용액에 -30℃에서 수성 1N-수산화나트륨을 적가하고, 상기 혼합물을 -30~-20℃ 온도에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N-염산(22.6ml)을 사용하여 산성화시키고, 분리된 결정체들을 수거하여 7β-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-4-메틸-2-펜테노일아미노]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 나트륨염(2.67g)이 77.2%의 수율로 수득된다.

IR (뉴졸) ν : 3250, 1755, 1725, 1660, 1600.

NMR(CDCl₃-CD₃OD)δ : 1.06(d,J=7Hz,6H), 1.53(s,9H), 2.5~3.1(m,1H), 3.4(m,2H), 3.81(s,2H), 5.02(d,J=5Hz,1H), 5.77(d,J=5Hz,1H), 6.22(d,J=10Hz,1H), 6.80(s,1H).

생성물의 물성

[표 2]

N-보호시킨 카르복시화합물 및 그의 염(1)

[표 3]

카르복시화합물 및 그의 염(2)

[표 4]

N-보호된 약리학적 활성 에스테르(1)

[표 5]

약리학적 활성 에스테르

[표 6]

카르복시-탈보호

[표 7]

에스테르화

[표 8]

카르복시-보호

[표 9]

카르바민산 에스테르화

[표 10]

아미노-탈보호(1)

[표 10]

아미노-탈보호(2)

[표 11]

술폭시드의 환원

[표 12]

술폭시드화

Claims (3)

1. 하기 일반식(Ⅲ)의 임의 보호시킨 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-알켄산 또는 그의 반응성 유도체를 하기 일반식(Ⅱ)의 7β-아미노-3-알킬카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 화합물 또는 그의 반응성 유도체로 처리함을 특징으로 하는, 아미드화반응을 이용한 하기 일반식(Ⅰ)의 7β-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-알켄아미도]-3-(알킬카르바모일옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 유도체의 제조방법.

   

   (식중, R은 수소 또는 아미노-보호기이고, R¹은 1C~8C알킬이며, R²는 1C~8C 알킬이고, R³는 수소, 염- 또는 에스테르-형성 원자 또는 기이며, 및 X는 황 또는 술피닐이다.)
2. 하기 일반식(Ⅳ)의 7β-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-알켄아미노]-3-히드록시메틸-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 반응성 유도체를 일반식 [R²NHCO-Hal] 또는 [R²NCO]의 알킬카르바모일화제로 처리함을 특징으로 하는, 에스테르화 반응을 이용한 하기 일반식(Ⅰ)의 7β-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-알켄아미도]-3-(알킬카르바모일옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 유도체의 제조방법.

   

   (식중, R은 수소 또는, 아미노-보호기이고, R¹은 1C~8C 알킬이며, R²는 1C~8C알킬이고, R³는 수소, 염- 또는 에스테르-형성 원자 또는 기이며, X는 황 또는 술피닐이고, 및 Hal은 할로겐이다.)
3. 하기 일반식(Ⅴ)의 7β-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-알켄아미도]-3-알킬카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 염을 산스캐빈저 존재하에 일반식(R³-Hal)(식중, R³는 약리학적 활성 에스테르기이고 및 Hal은 할로겐이다.)로 나타내어지는 약리학적 활성기의 할로겐화물로 처리함을 특징으로 하는, 에스테르화 반응을 이용한 하기 일반식(Ⅰ)의 7β-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-알켄아미도]-3-(알킬카르바모일옥시메틸)-3-세펨-4-카르복실산 또는 그의 유도체의 제조방법.

   

   (식중, R은 수소 또는 아미노-보호기이고, R¹은 1C~8C알킬이며, R²는 1C~8C알킬이고, R³는 수소, 염- 또는 에스테르-형성원자 또는 기이고, 및 X는 황 또는 술피닐이다.)