Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia chlorowcowodorku estru kwasu 7-aminodezace- toksycefalosporanowego stanowiacego zwiazek przejsciowy podczas wytwarzania antybiotyków cefalosporynowych.Cefalosporyna C, otrzymywana na drodze fer¬ mentacji, jest zwiazkiem o wzorze 4, w którym R oznacza grupe o wzorze HOOC-CH(NH2)-(CH2)3.Zwiazek ten jest znany równiez pod nazwa kwasu 7-{5-aminoadypoiloamido)cefalo6poranowego.Wykazuje slaba czynnosc antybiotyczna, lecz jest cenny jako surowiec do wytwarzania kwasu 7-a- minocefalospoiranowego (7-ACA), zwiazku o wzo¬ rze 5, który w postaci wolnej ma charakter jonu dwubiogunoiwcgo i Ikltóry moze wchodzic w ziwiaz- ki o charakterze soli, stanowiac w nich anion lub kation. Z 7-ACA znanymi sposobami wytwarza sie antybiotyki takie jak cefalotyne i cefalorydyne.Rózne antybiotyki — pochodne 7-ACA otrzymuje sie acylujac grupe 7-aminowa 7-ACA odpowied¬ nim kwasem acylowym, chlorkiem kwasowym lub inna reaktywna forma kwasu acylowego i/lub wy¬ mieniajac grupe acetoksylowa zwiazana z grupa metylowa w pozycji 3 na- inna odpowiednia gru¬ pe nukleofilowa. Sposoby te sa szczególowo opisa¬ ne w literaturze.Na drodze syntezy otrzymano zwiazki dezaceto- ksycefalosporynowe, to jest zwiazki o wzorze 6, w którym R oznacza rodnik acylowy. Cennym an¬ tybiotykiem z grupy tych zwiazków jest cefale- ksyna. Morin i Jackson (patent St. Zjedn. Ameryki nr 3 275 626) opracowali sposób wytwarzania po¬ chodnych kwasu dezacetoksycefalosporanowego, po¬ legajacy na przeprowadzeniu estru sulfotlenku pe¬ nicyliny do odpowiedniego estru dezacetoksycefa- losporyny i nastepnie usunieciu grupy estrowej.Sposób ten umozliwia wiec wytwarzanie antybio¬ tyków — pochodnych kwasu dczacetoksycefalospo- ranowego z penicylin. Zwiazki te czesto klasyfiku¬ je sie jako pochodne kwasu 7-aminodezacetoksy- cefalosporanowego ((7-ADCA), czyli zwiazki o wzo¬ rze 7.W licznych publikacjach, np, B. Feting et al., Helv. Chim. Aqta, vol 51, 1108 (1968); H.W.O. We- issenburger i M. G. Van Der Haven, Rec. Trav.Chim. 89, 1081 (1969); G. R. Fosker et al., J. Chem.Soc (C), 1971 s. (1917), R. R. Chauvette et al., J.Org. Chem. 36, 1259 (1971) oraz w opisach paten¬ towych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 234 223, nr 3 575 970 i nr 3 549 628 opisano zastosowanie pieciotlenku fosforu do usuwania grupy acylowej w bocznym lancuchu penicylin i cefalo&poryn. Ja¬ ko produkt reakcji otrzymuje sie odpowiednio kwas 6-aminopenicylanowy (6-APA), kwas 7-aminocefa- lospoframowy (7-ACA), kwas 7-aminodeza'cetolksyce- falosporanowy (7-ADCA) lub ich pochodne, np. e- stry lub sole.Mechanizm reakcji przedstawiony na zalaczo¬ nym schemacie polega na dzialaniu PC15 i zasady.Funkcje amidowa w lancuchu bocznym przepro- 89 6923 wadza sie w iminochlorek (etap 1). Za pomoca al¬ koholu iminochlorek przeprowadza sie w imino- eter (etap 2), który nastepnie poddaje sie hydro¬ lizie (etap 3). Zadany kwas wyodrebnia sie z mie¬ szaniny reakcyjnej zwykle w postaci dwubieguno¬ wego jonu lub w przypadku gdy grupa karboksy¬ lowa jest zestryfikowana, w postaci sali kwasu sulfonowego. Wedlug danych literaturowych, reak¬ cje etapu 1 przeprowadza sie w temperaturze od —40°C do 60°G, zaleznie od tego, jaki zwiazek poddaje sie reakcji. Reakcje etapu 2 przeprowadza sie w temperaturze —65 do —10°C, przy uzyciu duzych ilosci alkoholu. Koniecznosc przeprowadza¬ nia reakcji w niskiej temperaturze wynika z ma¬ lej odpornosci pierscienia penicylinowego i cefa- losp alkoholowego.$ Niektóre z powyzszych sposobów sa stosowane na sKa^ przemyslowa do wytwarzania antybio- ^yKSw' penicylinowych i cefalosporynowych np. ampicyliny, cefalotyny, cefalorydyny, cefaloglicy- ny, cefaleksyny itp. Istnieje potrzeba zwiekszenia wydajnosci wytwarzania tych antybiotyków.Sposób wytwarzania chlorowcowodorku estru kwasu 7-arninodezacetoksycefalosporanowego na drodze reakcji iminohalogenku estru kwasu 7-acy- loamidodezacetoksycefalosporanowego z alkoholem lub tiolem wedlug wynalazku polega na poddaniu reakcji w stosunku molowym 1:2 — 6 rozpusz¬ czonego w obojetnym organicznym rozpuszczalni¬ ku iminohalogenku w obecnosci chlorowcowodoru z alkoholem lub tiolem o wzorze 1, 2 lub 3, w których to wzorach X oznacza atom tlenu lub siarki, kazdy X i Z oznacza grupe alkilowa taka, ze alkohol lub tioi zawiera 4—12 atomów wegla lub Y i Z razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone, oznaczaja grupe cykloalkilowa o 5—8 atomach wegla tworzacych pierscien, kazdy W i Z1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—2 atomach wegla, kazdy RL i R2 oznacza atom wodo¬ ru, grupe alkilowa o 1—2 atomach wegla lub rod¬ nik weglowodorowy diolu-1,3 o 3—15 atomach we¬ gla, a kazdy R3 i R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa taka, ze czasteczka zawiera 2—12 atomów wegla. Korzystnie jako grupe estrowa imi- nohalogenek zawiera grupe p-nitrobenzylowa. W tym przypadku produkt reakcji wytraca sie i mo¬ ze byc latwo wyodrebniony z mieszaniny reak¬ cyjnej. Przy takim postepowaniu nie stosuje sie duzego nadmiaru alkoholu i nie zachodzi koniecz¬ nosc traktowania zwiazku woda. Optymalny sto¬ sunek reagentów wynosi 2—3 moli a- lub /?-diolu lub tiolu o wzorze 2 lub 3 i 3 do 6 moli zwiazku o wzorze 1 na 1 mol iminohalogenku.Korzystnie ze wzgledów ekonomicznych, jako i- minohalogenek -stosuje sie iminochlorek, a jako chlorowcowodór chlorowodór. Mozna jednak jako iminohalogenek stosowac iminoitoromek, imiinoflu- orek lub iminojodek, a jako chlorowcowodór, bro- mowodór, fluorowodór, lub jodowodór. Korzystnie w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie 1 mol iminochlorku na 3 do 6, a zwlaszcza 5 moli /?-, dwupodstawionego pie/rwszorzedowego alifatycznego alkoholu lub tiolu o wzorze 1, 2 lub 3, a korzyst¬ nie 2,5 mola zwiazku o wzorze 2 lub 3, w roztwo- 692 rze obojetnego organicznego rozpuszczalnika. Rea* genty moga byc zmieszane przez dodanie alkoho¬ lu lub tiolu do zawierajacej iminochlorek miesza¬ niny reakcyjnej lub przez dodanie mieszaniny imi- J) nochlorku, obojetnego, organicznego rozpuszczalni¬ ka i chlorowcowodoru do alkoholu lub tiolu. Chlo¬ rowcowodór moze powstawac w mieszaninie re¬ akcyjnej z pieciochlorku fosforu lub innego czyn¬ nika chlorowcujacego stosowanego do otrzymania iminohalogenku, w wyniku dzialania na ten czyn¬ nik alkoholem. Moze on byc równiez wprowadza¬ ny oddzielnie. Dla wytworzenia optymalnych wa¬ runków powstawania zadanej soli estru, chlorow¬ cowodór musi byc dodawany w ilosci co najmniej w stechiometrycznej, a korzystnie w nadmiarze 1 mo¬ la na mol.Jako obojetne rozpuszczalniki organiczne, stano¬ wiace srodowisko reakcji stosuje sie na przyklad chlorek metylenu, chloroform, metylochloroform, ,so dwuchloroetan, czterochlorek wegla, czterowodoro- furan, dioksan, dwumetoksyetan, benzen, toluen, ksylen, chlorobenzen itp.Wyjsciowe iminohalogenki estrów kwasu 7-acy- lamidodezacetoksycefalosporanowego mozna otrzy- as mac z róznych zródel. Mozina je, wytwarzac z na¬ turalnych i pólsyntetycznych penicylin. Najkorzyst¬ niej stosuje sie produkowane na skale przemyslo¬ wa penicyliny fenoksymetylowa (penicylina V)* i benzylowa (penicylina G) itp. Liczne przyklady penicylin sa podane miedzy innymi w opisach pa¬ tentowych St. Zjednoczonych Ameryki nr nr 2 479 295-5, 2 562 407-dl i 2 623 876.Mozna równiez stosowac penicyline 2-tienylome- tylowa, penicyline N, penicyline fenyloizopropylo- wa, penicyline fenoksyizopropylowa, penicyline fe- nylo-1-etylowa itp. Podczas stosowania w sposobie wedlug wynalazku penicyliny nalezy ja utlenic i zestryfikowac, otrzymujac odpowiedni ester sul- fotlenku. Alternatywnie mozna penicyline najpierw 40 zestryfikowac, a nastepnie utlenic znanymi sposo¬ bami. Ester sulfotlenku penicyliny poddaje sie kon¬ wersji ulepszonym sposobem Morina-Jacksona. Na przyklad mozna go ogrzewac w temperaturze do 80°C w obecnosci kwasu sulfonowego lub do 150°C 45 w obecnosci trzeciorzejdowego kariboksyamidu, u- suwajac powstajaca w reakcji wode, jak to przed¬ stawiono w opisie patentowym St. Zjedn. Ame¬ ryki nr 3 591 585. W wyniku konwersji otrzymuje sie ester kwasu 7-acylamidodezacetoksycefalospo- 50 ranowego, który poddaje sie reakcji z pieciochlor- kiem fosforu lub innymi czynnikami chlorowcuja¬ cymi, sposobami omówionymi w wyzej wymienio¬ nych opisach patentowych, otrzymujac iminochlo-. rek estru kwasu 7-acylamidodezacetoksycefalospo- 55 ranowego.Grupy estrowe wyjsciowych zwiazków nalezy dobierac tak, by mozliwe bylo wytracenie chlorow- cowodorku estru kwasu 7-aminodezacetoksycefalo- sporanowego z bezwodnego srodowiska organiczne¬ go go, w którym ten zwiazek zostaje wytworzony.Korzystnym, zwiazkiem wyjsciowym jest imino¬ chlorek estru kwasu 7-acylamidodezacetoksycefa- losporanowego o wzorze 8, w którym R oznacza rodnik acylowy penicyliny, z której zostal otrzy- w many ester kwasu 7-acylamidodezacetoksycefalo-5 sporanowego, a E5 oznacza grupe estrowa, taka jak nitrobenzylowa, trzeciorzedowa grupe alkilowa o 4—6 atomach wegla, grupe alkenylowa o 5—7 ato¬ mach wegla, trzeciorzedowa grupe alkinylowa o —7 atomach wegla, grupe metoksybenzylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, ftalimidometylowa, sukcyni- midometylowa, benzhydrylowa, fenacylowa itp. W celu otrzymania krystalicznej soli estru korzystne jest stosowanie estru p-nitrobenzylowego. Ze wzgle¬ dów ekonomicznych korzystny jest przerób imino¬ chlorku estru p-niirobenzylowego kwasu 7-feno- ksyacetamadto-3*metylocefemoJ3-kartboki5ylo(wiego-4 (z penicyliny V) lub iminochlorku estru p-nitroben¬ zylowego kwasu 7-fenyloacetamido-3-metylocefemo- -3-karboksylowego-4 (z penicyliny G). Mozliwe jest równiez stosowanie tego sposobu do wytwarzania soli estrów kwasu 7-aminodezacetoksyeefalospora- nowego z iminochlorku estru dezacetoksycefalospo- ryny C [kwasu 7-(5-aminoadypoiloamido)-3-rnetylo- cefemo-3-kax*boksylowego-4] i jej pochodnych.Jako /?-diole o wzorze 2 w sposobie wedlug wy¬ nalazku stosuje sie propanodiol-1,3, buitanodiol-1,3, pantanodiol-1,3 2,2-dwufenylopropanodiol-l,3, 2,2- -dwu(p-metylofenylo)propanodiol-l,3 oraz odpo¬ wiednie dwutiole i mieszane tiolo-alkohole.Jako a-diole o wzorze 3 stosuje sie glikol ety¬ lenowy, glikol 1,2-propylenowy, butanodiol-1,2 pen- tanodiol-3,4 heksanodiol-3,4 oraz odpowiednie dwu¬ tiole i mieszane tiolo-alkohole.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie chlo- rowcowodorki estrów kwasu-7-aminodezacetoksy- cefalosporanowego z prawie teoretyczna wydajnos¬ cia (ponad 90%), dzieki zahamowaniu rewersji imi- nohalogenków do wyjsciowych zwiazków 7-acyloa- midowych. Przy zastosowaniu wyzej wymienionych dioli odszczepienie lancucha bocznego penicylin i cefalosporyn sitaje sie procesem niewrazliwym na zmiany temperatury i bardziej wydajnym, a w ko¬ rzystnych przypadkach daje chlorowcowodorek es¬ tru kwasu 1-aminodezacetoksycefalosporanowego *v postaci substancji krystalicznej bezposrednio z mieszaniny reakcyjnej.Jest prawdopodobne, ze stosujac wyzej wymie¬ nione diole otrzymuje sie zwiazek, który nie jest iminoeterem, lecz równiez cyklicznym aminalem.W przypadku /7-dioii aminal jest zwiazkiem o pier¬ scieniu szescioczlonowym, a w przypadku a-dioli piecioczlonowym. Wieksza stabilnosc pierscienia- szescioczlonowego jest prawdopodobnie przyczyna nieco wiekszej wydajnosci produktu odszczepienia w przypadku stosowania /7-dioHi. v Fig. 1 przedstawia wykres zaleznosci wydajnos¬ ci produktu rozszczepiania (os rzadnych) od wyra¬ zonego w molach stosunku metanolu do imino¬ chlorku.Fig. 2 przedstawia trzy wykresy wplywu wyra¬ zonej w stopniach Celsjusza temperatury (os od¬ cietych) na wydajnosc reakcji iminochlorku estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyace!tamido-3- -metylocefemo-3-karbok,syiowego-4 z metanolem (os rzednych). Krzywa A przedstawia wydajnosc chlorowodorku estru p-nitrobenzylowego kwasu 7- -amino-3-metylocetfemo-3-karboksylowego-4, krzy¬ wa B wydajnosc produktu rewersji — estru p-ni¬ trobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-mety- 89 692 ft locefemo-3-karboksylowego-4, a linia A+B sume wydajnosci obu produktów.Fig. 3 przedstawia wykres zaleznosci wyrazonej w % wydajnosci reakcji odszczepienia lancucha bocznego (os rzednych) od wyrazonego w molach stosunku alkoholu do iminochlorku (os odcietycih), w przypadku stosowania metanolu, n-butanolu i izobutanolu. Strzalkami zaznaczono wartosci opty¬ malne.Fig. 4 przedstawia wykres wplywu wyrazonej w stopniach Celsjusza temperatury (os odcietych) na wyrazona w % wydajnosc chlorowodorku estru p- -nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-metylocefemo- -3-karboksylowego-4 (os rzednych). Z przedstawio- i« nych wykresów wynika, ze w przypadku stosowa¬ nia metanolu w ilosci 12,4 moli/mol wydajnosc produktu jest zalezna od temperatury alkoholizy, natomiast w przypadku stosowania izobutanolu wydajnosc produktu jest niezalezna od tempera- tury w granicach —I0°C do 25aC.Fig. 5 przedstawia wykres zaleznosci wyrazonej w procentach wydajnosci reakcji odszczepienia lan¬ cucha bocznego (os rzednych) od wyrazonego w molach stosunku alkoholi (iminochlorek) (os odcie- j! tych) w przypadku stosowania metanolu, n-buta¬ nolu i propanodiolu-1,3. Strzalkami oznaczono op¬ tymalne wartosci stosunku.W sposobie wedlug wynalazku nie stosuje sie wody. Reakcje przeprowadza sie w srodowisku cie- 80 klym, a zmiany temperatury, w szerokim zakresie, nie wywieraja istotnego wplywu na wydajnosc za¬ danej soli estru kwasu 7-aniinodezacetoksycefalo- sporanowego. Sposobem wedlug wynalazku elimi¬ nuje sie, a w kazdym razie znacznie ogranicza re- 3B wersje iminohalogenku do acyloamidu, która to reakcja uboczna czesto zachodzi przy stosowaniu pewnych alkoholi i w róiaiej temperaturze.Sposób wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie do wytwarzania soli kwasu 7-aminodezacetoksyce- falosporanowego wówczas, gdy wyjsciowym imino- halogenkiem jest Dminohalogenek estru kwasu 7- -acylamidodezacetoksycefalosporanowego otrzymany z penicyliny, w drodze rozszerzenia pierscienia odpowiedniego sulfotlenku, sposobem Morina-Jack- sona (opis patentowy Stanóiw Zjednoczonych Ame¬ ryki 3 275 626), a zwlaszcza ulepszonym przez Coo¬ pera (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki 3124 576). Sposób wedlug wynalazku mozna równiez stosowac do odszczepienia lancucha bocz¬ nego z dezacetoksycefalosporyny C (opis patento- 50 wy Stanów Zjednoczonych Ameryki 3124 576). Spo¬ soby estryfikacji sa dobrze znane i zilustrowane przykladami opisanymi w wyzej podanych opisach patentowych oraz w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 586667. 55 Sposób wedlug wynalazku moze byc stosowany do wytwarzania soli estrów penicylin oraz do wy¬ twarzania estrów kiwasai 7-aminoce£alospoxanowego (7-ACA) z iminohalogenków cefalosporyny C i jej pochodnych, lecz w takim przypadku w doborze 60 warunków reakcji nalezy uwzglednic stosunkowo mala stabilnosc penicylinowego pierscienia. /?-lak- tamowego jak równiez to, ze przerób iminohalo¬ genków cefalosporyny C i jej pochodnych jest zwiazany ze znacznie bardziej skomplikowanymi 65 reakcjami.89 692 8 „W niniejszym opisie nazwy substratów, produk¬ tów posrednich i 'koncowych wprowadzono od kwa¬ su cefalosporanowego i kwasu dezacetoksycefalo- sppranowego. Dla znanych antybiotyków przyjeto nazwy rodzajowe. W niektórych przypadkach dla wygody stosowano nazwy wyprowadzone od „pe- namu" i „cefamu". Nomenklature „penamowa" dla penicylin opisali Sheehan i wspólpr. J. A. C. S. 75, 3292, przypis 2 (1953). Ten uklad nomenklatu¬ rowy zostal zaadaptowani przez Morina. i wspólpr.J. A. CS. 84, 3400 (1962) do cefalosporyn. Nomen¬ klatura ta za podstawe bierze odpowiednio nasy¬ cone pierscienie „p.enamu" (wzór 9) i „cefamu" (wzór .10).Termin „eefain" odnosi sie do pierscieniowej struktury cefamu zawierajacej jedno podwójne wiazanie. Tak wiec przykladowo penicylina V mo¬ ze byc nazwana 6-fenoksyacetamddo-2,2-dwume- tylopenamokarboksylowym-3, a produkt otrzyma¬ ny sposobem wedlug wynalazku chlotroiwodor- kiem estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3- -metylocefemokarboksylowego-4.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalaz¬ ku.Przyklad 1. A. Otrzymywanie kninocMorku.Do utrzymywanego w 15°C roztworu 4,84 g (0,0100 mola) estru p-nitrobenzylowego kwasu 7- -fenoksyacetamido-3-metylocefeario-3-karboksyiowe- go-4 w 50 ml chlorku metylenu dodaje sie, mie¬ szajac, l,6l ml (0,0125 mala) pirydyny i 0,015 mo¬ la pieciotlenku fosforu. Roztwór zabezpieczony przed dostepem wilgoci miesza sie w ciagu 2,5 go¬ dzin w temperaturze 2Ó°C. Sa to najkorzystniej¬ sze warunki konwersji estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metyldcefemo-3-karbo- ksylowego-4 w odpowiedni iminochlorek. W po¬ wyzszy sposób otrzymuje sie roztwór zawierajacy 0,010 mola reagentu przerabianego w sposób opi¬ sany w dalszych przykladach.B. Wyodrebnianie iminochlorku. Roztwór otrzy¬ many w czesci A chlodzi siie do temperatury —15°C 1 dodaje do niego kolejno 3,56 ml (0,044 mola) pirydyny i 5,0 ml (0,124 mola) bezwodnego metano¬ lu. Roztwór miestfa sie w ciagu 10 minut w tem¬ peraturze od —15 do —10°C, a nastepnie wylewa do 50 ml zimnej wody destylowanej. Po rozdziele¬ niu warstw warstwe chlorku metylenu przemywa sie czterema porcjami po 50 ml zimnej wody, a nastepnie suszy nad bezwodnym siarczanem so¬ du. Wysuszony roztwór zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i dodatkiem bezwodnego eteru ety¬ lowego powoduje krystalizacje rozpuszczonej sub¬ stancji. Wytracony osad odsacza sie, przemywa eterem etylowym i suszy pod zmniejszonym cis¬ nieniem w temperaturze 50°C. Wydajnosc imino¬ chlorku estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-feno- ksyacetamido-3-metylocefemo-3-ka(rbokBylowego-4 o temperaturze topnienia 121 -2°C wynosi 3,96^ g (79°/o teoretycznej). Produkt scharakteryzowano widmem w podczerwieni i w nadfiolecie, widmem magnetycznego rezonansu jadrowego i widmem spektroskopii masowej oraz analiza elementarna: wartosci obliczone dla C^I^oNaClOeS (w %): C 55,04 H 4,02 N 8,37 S 6,39 Cl 7,06 znaleziono: C 54,97 H 4,14 N 8,31 S $58 Cl 7,40. 40 43 50 ®s m C. Wplyw róznych alkoholi. 0,50 g (l rnalimol) iminochlorku z czesci B -w 5,0 ml suchego acetonu, w temperaturze 25°C, zadaje sie 3 milimolami wo¬ dy lub taka sama iloscia jednego z alkoholi po¬ danych w tablicy 1. W kazdym przypadku odsa¬ cza sie i suszy krystalizujacy bezposrednio z mie¬ szaniny reakcyjnej chlorowodorek estru p-nitro¬ benzylowego kwasu 7-amino-3-metyloce|emo-3-kar- boksyiowego-4c Produkt konwersji — ester p-ni- trobenzylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylo- cefemo-3-karboksylowego-4 wyodrebnia sie odparo¬ wujac przesacz i krystalizujac pozostalosc z 5 ml metanolu. W tablicy 1 przedstawiono wydajnosc obu produktów.Tablica I Odczynnik Woda Metanol Izopropanol Ill-rz.-butanol Alkohol benzylowy Alkohol p-nitroben- zylowy Alkohol p-metoksy- benzylowy Wydajnosc (Vo I Sól estru 7-ADAC 73 62 52 Amid 89 251 98 41 91 Jak wynika z powyzszej tablicy, stopien rewer¬ sji jest zalezny od stosowanego w reakcji alko¬ holu.Di Wplyw stezenia metanolu. W etapie alkoho¬ lizy dotychczas stosowano metanol i n-butanol, w duzym nadmiarze. Jak wynika z wykresu przed¬ stawionego na fig.-1, w temperaturze 25°C opty¬ malna wydajnosc odszczepienia lancucha boczne¬ go osiaga sie stosujac 12,4—45 moli metanolu na mol iminochlorku otrzymanego sposobem opisa¬ nym w punkcie A niniejszego przykladu* Przyjmujac stosunek metanolu do iminochlorku = 12,4:1 zbadano wplyw temperatury na reakcje metanolizy. Z wytarefcu puzedsifacwionego na fig. 2 wynika, ze warosit itempeiraftuiry powoduje obnizenie wydajnosci reakcji odszczepienia lancucha bocz¬ nego i odpowiedni wzrost wydajnosci reakcji re¬ wersji. Suma produktów obu reakcji pozostaje w zasadzie stala w przedziale temperatury od —30 do +20°C, Przyklad II. W -tablicach Ila i Ilb zestawio¬ no i porównano wyniki otrzymane przy róznych sposobach dodawania metanolu do iminochlorku w temperaturze —10°C, przy stosunku molowym obu reagentów 12,4:1, z wynikami otrzymanymi przy stosowaniu izobuitaholu. Okreslono °/o pro¬ duktu odszczepienia 1 °/o produktu rewersji, nie podajac bezwzglednych ilosci iminochlorku i al- 65 Jsoholu,89 692 l* Tablica Ha — mctanol (—10°C) 1 12,4 moli metanolu na mol iminochlorku Sposób wykonania reakcji Normalny: szybkie do¬ danie metanolu w jednej porcji Powolne wkraplanie metanolu w ciagu —30 minut Odwrócony: powolne dodawanie roztworu iminochlorku do me¬ tanolu | Wydajnosc (%) | Sol estru 7-ADAC 77,0 61,2 82,6 Amid 12,4 31,8 ,8 | Tablica Ilb — izobultanol (25°C) 1 6 moli izobuftanolu na 1 mol iminochlorku Sposób wykonania reakcji Normalny: szybkie dodanie izobutanolu w jednej porcji Powolne wkraplanie izobutanolu w ciagu —30 minut , Odwrócony: powolne dodawanie roztworu iminochlorku do izo¬ butanolu Wydajnosc (%) | Sód estru 7-ADAC 94 94 Amid - M se Przyklad III. Wyniki reakcji iminochlorku otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie I z drugorzedowymi alkoholami o ogólnym wzorze 11, w temperaturze 25°C, przedstawiono w tabli¬ cy HI.Tablica III 40 Drugorzedowy alkohol R| Rj CH3 CH3 CH3 n-C3H7 -(-CH2-)4 -(-CH2-)5 (Ilosc aUkoholu (moli) 0,060 0,060 0',060 0,060 Wydajnosc (°/o) 1 Sól esitru 7-ADAC 57 49 63 Amid 84 39 45 50 55 Jak wynika z danych przedstawionych w powyz¬ szej tablicy, stosujac drugorzedowy alkohol z re- m guly otrzymuje sie wyzszy stopien rewersji imino- cMorku do acyloamidu.Przyklad IV. W tablicy IV przedstawiono wydajnosc chlorowodorku esitru p-nitrobenzylowe- go kwasu 7-amino-3-metylocefemo-3-kalrboksylowe- 65 go-4 w reakcji iminochlorku estru p^nitrobenzylo- wego kwasu 7-fenoksyaceitaimddo^3-metylo«cefemo-3- -karboksylowego-4 (0,010 mola) otrzymanego sposo¬ bem opisanym w przykladzie I, rozpuszczonego w chlorku metylenu, z ^-podstawionymi pierwszjorze- dowymi alkoholami alifaitycznymi o wzorze ogólnym 12, w temperaturze 25°C.Tablica IV Rozgalezione pierwszorzedowe alkohole alifatyczne (25°C) Ri R* CH, CH8 CH3, CjvH5 CjH5 C2H5 CA n-C4H9 -(-CHr)4 i(-CH2-)5 1 fi -furyl Uosc ailkohoki ((moli) 0,06 0»06 006 0.06 0„06 0,06 0,06 Wydajnosc (%) | Sól estru 7-ADAO 94 92 91 92 m 1 93 88 Amid . —i —» — —1 — -» | W zadnym ^przypadku nie izolowano z mieszani¬ ny reakcyjnej produktu rewersji.Jak wynika z powyzszej tablicy, ^-rozgalezione pierwszorzedowe alkohole alifatyczne calkowicie zahamowuja reakcje rewersji w alkoholizie imino- halogenków. Wydajnosc produktu reakcji chloro¬ wodorku estru p-nitroibenzylowego kwasu 7-aimino- -3-metylocefemo-3-kariboksylowego-4 wynosi ponad 90°/o.Przyklad V. Okreslono wydajnosc chlorowo¬ dorku estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3- -metylocefemo-3-karboksylowego-4 przy stosowaniu alkoholu izobutylowego w temperaturze 25°C do odszczepienia lancucha bocznego z róznych pod¬ stawionych w pozycji 7-amino iminochlorków es¬ trów dezacetoksycefalosporyny.Reakcje przeprowadza sie w ten sposób, ze roz¬ twór 0,010 mola iminocblorku estru p-nitrobenzy¬ lowego kwasu 7-acylamidodezacetoksycefalospora- nowego, otrzymanego w sposób podobny do opisa¬ nego w punkcie A przykladu I, 50 ml chlorku metylenu zadaje sie 0,060 molami alkoholu izobu¬ tylowego w temperaturze 25°C. Calosc miesza sie w ciagu 1—2 godzin, az do calkowitego wytracenia krystalicznego produktu — chlorowodorku estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino*3-metylocefe- mo-3-karboksylowego-4. Wydajnosc oblicza sie w stosunku do substratu reakcji — estru p-nitr ©ben¬ zylowego kwasu 7-acylamidodezacetoksycefalospo- ranowego. Otrzymano nastepujace wyniki: Rodnik acylowy w 7-amino CHjOO CH^CHJsCO- C6H5CH^CO- C6H5OCH8CO- (2-tieinylo)-CHoCO- pozycji Wydajnosc soli estru 7-ADCA (°/o) 96 97 93 94 9511 89 692 12 Przeklad VI. Okreslono wydajnosc reakcji odszczepienia lancucha bocznego i reakcji rewersji przy alkoholizie iminochlorku estru p-nitrobenzy¬ lowego kwasu. 7-fenoksyacetamido-3-metyloeefemo- -3-karboksylowego-4, otrzymanego w sposób opisa¬ ny w "czesci A przykladu I. Reakcje z diolami dwu- tiolami przeprowadza sie w temperaturze —10°C, z triolami i tetraolami w temperaturze 25°C. Alko¬ holizie poddaje sde rozitwór 0,020 mola substratu.Wyniki przedstawiono w ponizszej tablicy.Dalszym (twierdzeniem faktu, ze reakcja imino- chlorku z diolem jest reakcja wewnatrzczasteczko- wa jest wyodrebnienie i scharakteryzowanie ubocz¬ nego produktu reakcji to jest fenoksyoctanu Y-cnl°- ropropylu. - PL