DE2258079B2 - Verfahren zur Herstellung eines säureesterhydrochlorids - Google Patents

Description

R-C=N-CH-CH CH,

C N C—CHj

O C

COOE

worin R eine auf dem Cephalosporingebiet übliche Acylgruppe ist und E für eine übliche Estergruppe steht, mit einem Alkohol oderThiol und anschließende Hydrolyse des erhaltenen Iminoäthers, dadurch gekennzeichnet, daß das Iminochlorid in einem inerten organischen flüssigen Verdünnungsmittel in Gegenwart von Chlorwasserstoff mit einem Alkohol oder Thiol der allgemeinen Formel

CHCH, XH

oder

\/^Rl

HX-CH- C—CH-XH

Z¹

oder

HX-CH- CH-XH

(IM)

worin bedeuten

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Y und Z jeweils einen solchen Aikyirest, daß der

Alkohol oder das Thiol 4 bis etwa 12 Kohlenstoffatome aufweist, oder

Y und Z zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an

das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 Ringkohlsnstoffatomen,

Wund Z¹ jeweils Wasserstoff oder einen Aikyirest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,

Ri und Rjjeweils ein Wasserstoffatom oder einen solchen Kohlenwasserstoffrest, daß das 1,3-Diol 3 bis etwa 15 Kohlenstoffatome aufweist, und

Ri und R^jeweils ein Wasserstoffatom oder einen solchen Aikyirest, daß das Molekül 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatome aufweist,

ohne anschließende Behandlung mit Wasser umgesetzt wird.

Die Erfindung betrifft das im Anspruch näher bezeichnete Verfahren. Die hiernach erhältlichen

/-Amino-S-methyl-J-cephem^-carbonsäureesterhydrochloride sind als Ausgangsstoffe zur Herstellung entsprechend wirksamer Cephalosporine vorteilhaft.

Bekannte Cephalosporin- und Penicillinspaltungsverfahren

Verschiedene Veröffentlichungen, zum Beispiel von B. Fechtig et al., HeIv. Chim. Acta, Bd. 51, 1108 (1968), H. W. O. WeiDenburgcr und M. G. Van der Haven, Rec. Trav. Chim., 89, 1081 (1969), G. R. Fosker et al., J. Chem. Soc. (C), 1971, S. 1917 und R. R. Chauvette et al., J. Org. Chem. 36,1259 (1971), und Patentschriften, zum Beispiel die US-PS 32 34 223, 35 75 970 und 35 49 628 beschreiben die Verwendung von Phosphorpentachlorid zur chemischen Entfernung der als Seitenkette vorliegenden Acylgruppe aus Penicillinen und Cephalosporinen. Diese Methoden liefern die betreffenden Acyclischen Grundverbindungen 6-Aminopenicillansäure (6-APA), 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA), 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ADCA) oder Derivate da

von, beispielsweise Ester und Salze.

Das Reaktionsschema, das den Mechanismus des PCIi-Spaltungsvtrfahrens erläutert, geht aus den unten angegebenen chemischen Teilstrukturen hervor. Die Amidfunktion der Seitenkette wird bei Umsetzung mit PCU und Base in ein Iminochlorid umgewandelt (Stufe 1). Das Iminochlorid reagiert anschließend mit einem Alkohol unter Bildung eines Iminoäthers (Stufe 2), der wiederum zu der Grundvcrbindiing und dem Seitenkettenfragment hydrolysiert wird (Stufe 3). Die Grundverbindung wird gewöhnlich aus ihrer Kcaklionsmischung als Zwitterion oder als Sulfonsäuresalz, wenn die Carboxylgruppe durch eine !Estergruppe geschülzt oder blockiert ist, isoliert. Wie in den oben genannten Veröffentlichungen angegeben ist, findet Stufe I in einem Temperaturbereich von -40"C bis 6O⁰C je nach den betreffenden Spaltungsrcuktionstcilnehmcrn statt. Stufe 2 erfordert sehr gioße Alkoholvolumen, und der Temperaturbereich von -65 C. bis - 10⁰C, der für eine optimale Alkoholyse erforderlich ist, reflektiert, wahrscheinlich die Instabilität der Penicillin- oder Cophalosporingrundverbindung unter den sauren Bedingungen in Alkohollösung.

(I)

PCI,

Base

(VI)
Imino-chlorid

(2)

(VI) +R'—OH

(VII)
Imino-ather

(3)

(VlI) -(-H₂O

R C"=-O+H,N O

(IV)
Suimmvcrbindurii:

Einige .'.ieser Verfahren werden technisch bereits auch zur Herstellung von Zwischenprodukten für die Erzeugung verschiedener Cephalosporinantibiotica, beispielsweise Cefalotin, Cefaloridin, Cefaloglycin oder Cefalexin, genutzt. Sofern dieses Verfahren jedoch über entsprechende Iminochloride der jeweils zu spaltenden 7-Acylaruidoverbindungen verlaufen, kommt es hierbei — vor allern in Gegenwart mancher Alkohole — neben der gewünschten Bildung der entsprechenden 7-Aminoverbindungen leider auch stets zu einer gewissen Rückbildung des jeweiligen Iminochlorids, wodurch die Ausbeute beeinträchtigt und gleichzeitig ein Produkt gebildet wird, das zur Abtrennung des unerwünschten Nebenprodukts gegebenenfalls noch aufwendigen Reinigungsoperationen unterzogen werden muß.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Spaltung entsprechender Iminochloride von 7-Acylamidodcsacctoxycephalosporanatestern zu schaffen, das praktisch ohne Rückbildung von Iminochloridcn die gewünschten 7-Aminodesaccloxycephalospornnatesler in hoher Ausbeute und Reinheit ergibt, und diese Aufgabe wird erfindungsgemäO in der im Anspruch nühcr bezeichneten Weise durch Verwendung der dort genannten speziellen Alkohole oder Thiole der allgemeinen l-'ormcl I, Il oder 111 zur Spaltreaktion gelöst.

Hei bevorzugten Estergruppen, zum Beispiel dem p-Nitrobenzylester, scr ::idet sich das gebildete p-Nitrobenzyl-7-aminodesafetoxycephalosporinathydrochlorid ■ib und kann von dem organischen Lösungsmittel bzw. der Reaktionsmischung leicht durch übliche Methoden abjetrennt werden. Bei diesem Verfahren sind große Alkoholüberschüsse nicht erforderlich, und eine Behandlung mit Wasser ist unnötig. Ein optimales Molverhältnis von 2 bis 3 Mol des α- oder j3-Üiols oder -Dithiols der Formel II oder IM oder von J bis 6 Mol der Verbindung der Formel I pro Mol des Iminochlorids ist alles, was erforderlich ist.

F i g. I zeigt ein Diagramm, in dem die Menge an Methanol in Mol (Abszisse) gegen die Menge an Spaltungsprodukt in Prozent (Ordinate) aufgetragen ist und das den Einfluü der Menge an Methanol (in Mol) auf die Ausbeuten des gewünschten Stammverbindungsesterjalzprodukts erläutert.

Fig. 2 zeigt ein Diagramm mit drei Kurven, in dem die Temperatur in Grad Celsius (Abszisse) gegen die Ausbeute der erhaltenen Produkte in Prozent (Ordinate) aufgetragen ist, und das den Einfluß der Temperatur bei Verwendung von Methanol /ur Umwandlung de-. Iminochlorids vo>. p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetumido-3-methyl-3cephem-4-carboxylat (1) in Spaltungsprodukt IV (p-Nitrobenzyl-T-amino-J-methyl-J-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid) in Kurve A ot'er in Rückbildungsprodukt V (p-Nitrobenzyl-7-phenoxyaeetamido-J-methyl-3-cephem-4-carboxylat) in Kurve B erläutert. Kurve A + B zeigt die Summe der Ausbeuten an Spaltungsprodukt IV und Rückbildungsprodukt V.

F i g. 3 zeigt ein Diagramm, in dem das Molverhältnis von Alkohol/Iminochlorid (Abszisse) gegen die er/ielte Spaltung >n Prozent (Ordinate) für Methanol, n-Butanol

und Isobutanol aufgetragen ist. Die auf bestimmte Punkte der Kurven gerichteten Pfeile geben das optimale Mol verhältnis für jeden Alkohol an.

F i g. 4 zeigt ein Diagramm, in dem die Temperatur in Grad Celsius (Abszisse) gegen die Menge an Spaltungsprodukt (p-Nitrobenzyl-Z-amino-S-methyl-S-cephem-'lcarboxylat-hydrochlorid) in Prozent (Ordinate) aufgetragen ist. Während Methanol (12,4 Mol) je nach der Temperatur der Alkoholyse unterschiedliche Ausbeuten bei der Spaltungsreaktion liefert, wirkt Isobutanol (6 Mol) im Temperaturbereich von -10 bis 25°C gleichmäßig gut.

F i g. 5 zeigt ein Diagramm, indem das Molverhältnis von Alkohol/Iminochlorid (Abszisse) gegen die erzielte Spaltung in Prozent (Ordinate) für Methanol, n-Butanol und 1.3-Propandiol aufgetragen ist. Die Pfeile, die auf Punkte jeder Kurve gerichtet sind, geben das optimale Molverhältnis jedes Alkohols oder Diols an.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird kein Wasser benötigt. Das Verfahren kann über einen breiten Temperaturbereich in flüssiger Phase ohne wesentliche Auswirkung auf die Ausbeute des gewünschten 7-Aminodesacetoxycephalosporinatestersalzes durchgeführt werden. Damit wurde gefunden, wie die Rückbildung des Iminochlorids zu dem Acylamid beseitigt oder wenigstens wesentlich eingeschränkt werden kann. Diese Nebenreaktion findet häufig statt, wenn manche Alkohole bei verschiedenen Temperaturen nach bisher bekannten Methoden angewandt werden.

Die Anwendung der Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von 7-Aminodesacetoxycephalosporinatsalzen ist vorteilhaft, wenn der Ausgangsstoff das iminochlorid eines 7-Acylamidodesacetoxycephalosporinatesters ist, der beispielsweise durch bekannte Penicillinsulfoxidesterringerweiterungsreaktionen aus einem Penicillin erzeugt und in einen 7-Acyiamidodesacetoxycephalosporinatester übergeführt wird (US-PS 32 75 626 und US-PS 35 91 585).

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das jeweilige Iminochlorid vorzugsweise mit 3 bis 6 Mol, insbesondere etwa 5 Mol, eines /?-disubstituierten primären aliphatischen Alkohols oder Thiols der Formel I oder mit 2 bis 3 MoI, insbesondere 2,5 Mol, eines Alkohols oder Thiols der Formel I oder mit 2 bis 3 Mol, insbesondere 23 Mol, eines Alkohols oder Thiols der Formel II oder III pro MoI Iminochlorid in dem inerten organischen Reaktionslösungsmittel vermischt und umgesetzt. Die Reaktionsteilnehmer können durch Zugabe des Alkenols oder Thiols zu der Iminochloridreaktionsmischung oder durch Zusatz der Mischung aus Iminochlorid, inertem organischen flüssigem Verdünnungsmittel und Chlorwasserstoff zu dem Alkohol oder Thiol vereinigt werden.

Der Chlorwasserstoff kann der Mischung durch das Phosphorpentachlorid oder ein anderes Chlorierungsmittel, das zur Herstellung des Iminochlorids verwendet wird, zugeführt werden. In diesem Fall wird der Chlorwasserstoff durch Umsetzung zwischen Phosphorpentachlorid und einem Teil des Alkohols erzeugt Der Chlorwasserstoff kann der Reaktionsmischung auch durch getrennte Zugabe, zum Beispiel durch direkte Zugabe von Chlorwasserstoff, zugeführt werden. Um eine optimale Bildung des Estersalzes der Grundverbindung als Produkt zu gewährleisten, soll wenigstens ein chemisches Äquivalent Chlorwasserstoff und vorzugsweise ein molarer Überschuß an Chlorwasserstoff angewandt werden.

Beispiele für inerte organische flüssige Verdünnungsmittel sind

Methylenchlorid, Chloroform,
Methylchloroform, Dichloräthan,
Tetrachlorkohlenstoff,

Tetrahydrofuran, Dioxan,
Dimethoxyäthan, Benzol,
Toluol, Xylol oder
Chlorbenzol.

κι Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten 7-Acylamidodesacetoxycephaiosporinatesteriminochloride können auf verschiedene Weise erhalten werden. Zur Herstellung dieser Stoffe kann natürliches oder halbsynthetisches Penicillin

π verwendet werden. Die brauchbaren Penicilline für diesen Zweck sind Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V), Benzylpenicillin, (Penicillin G) und andere Penicilline, die technisch erzeugt werden. Zahlreiche Beispiele für Penicilline sind in der Literatur beschrie-

.'(i ben, beispielsweise in den US-PS 24 79 295 bis 24 79 297, 25 62 407 bis 25 62 411 und 26 23 876. Zu weiteren verwendbaren Penicillinen gehören beispielsweise 2-Thienylmethylpenicillin, Penicillin N, Phenylisopropylpenicillin, Phenoxyisopropylpenicillin und Phenyl-1-

2=> äthylpenicillin. Zur Vorbereitung von Penicillinen für die Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren kann oas Penicillin zu dem Penicillinsulfoxid oxydiert und zu dem Penicillinsulfoxidesler verestert werden. Alternativ kann das Penicillin verestert und dann nach

in bekannten Methoden zu dem Penicillinsulfoxidester oxydiert werden. Der Penicillinsulfoxidester kann nach dem verbesserten Umlagerungsverfahren von Morin und Jackson umgewandelt werden. Beispielsweise kann er mit einer Sulfonsäure in Gegenwart eines tertiären

F, Carboxamids auf 80 bis 150° C erwärmt werden, während aus der Reaktionsmischung Wasser entfernt wird, wie es in der US-PS 35 91 585 beschrieben ist, um den 7-Acylamidodesacetoxycephalosporinatester zu erzeugen. Der 7-Acylamidodesacetoxycephalosporinatester kann mit Phosphorpentachlorid oder anderen Chlorierungsmitteln nach Methoden, wie sie in den oben genannten Patentschriften beschrieben sind, zu dem Iminochlorid des 7-Acylamidodesacetoxycephalosporinatesters umgesetzt werden.

Die Estergruppen, die bei der Umwandlung eines Penicillins in das Iminochlorid eines 7-Acylamidodesacetoxycephalosporinesters als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren angewandt werden, können beliebige Estergruppen sein, welche die Abscheidung des 7-Aminodesacetoxycephalosporinatesterhydrohalogenidsalzes als Produkt aus dem praktisch wasserfreien organischen flüssigen Medium, in dem es erzeugt wird, unterstützen. Als Ausgangsstoffe lassen sich allgemein Iminochloride von 7-AcyIamidodesacetoxycephalosporinatestern der allgemeinen Formel

CH₂
I
C-CH₃

Cl S

ί /

R-C=N-CH-C

I !

C N

O C

COOE

verwenden, worin R eine auf dem Cephalosporingebiet übliche Acylgruppe ist und E für eine übliche

Estergruppe steht, wie Nitrobenzyl, C₄-Ct-tert.-Alkyl, Cs-Cr-tert.-Alkenyl, Cs-Cr-tert.-Alkinyl, Methoxybenzyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Phthalomidomethyl, Siccinimidomethyl, Benzhydryl oder Phenacyl. Zur Gewinnung von festen kristallinen Estersalzprodukten werden vorzugsweise p-Nitrobenzylester zur Herstellung des Ausgar-gsstoffs und in dem erfindungsgemäßen Verfahren angewandt. Aus wirtschaftlichen Gründen wird vorzugsweise das Iminochlorid des p-Nitrobenzylesters von Z-Phenoxyacetamido-S-methylO-cephem-'i-carboxylat (aus Penicillin V) oder das Iminochlorid des p-Nitrobenzyl-Z-phenylacetamido-S-methyl-S-cephem-4-carboxylats (aus Penicillin G) verwendet. Für die Anwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren kommen aber auch die Iminochloride von Estern und Desacetoxycephalosporin C [7-(5'-Aminoadipolyamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure] und seinen Derivaten zur Erzeugung der 7-Aminodesacetoxycephalosporinatestersalzprodukte in Betracht.

Beispiele für 0-Diole der Formel II, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind

1,3-Propandiol.

1,3-Butandiol.

1.3-Pentandiol,

2,2-Dimethyl-1,3-propandiol.

2,2-DiäthyI-1,3-propandiol.

2,4-Pentandiol.

"',2-Diphenyl-l, 3-propandiol,

2,2-Bis(p-methylphcny I)-1,3-propandiol
und entsprechende Dithiole und gemischte Thiolalkoho-Ie.

Zu geeigneten alpha-Diolen der Formel III gehören beispielsweise

Äthylenglycol,

1,2-Propylenglycol.

2.3-Butandiol,

1,2-Butandiol.

3,4-Pentandiol.

3,4-Hexandiol

und die entsprechenden Dithiole und gemischten Thiolalkohole.

Es wurde gefunden, daß dadurch, daß erfindungsgemäß die Rückbildung der Iminochloride zu der 7-Acylamidoverbindung. aus der das Iminochlorid erzeugt wird, verhindert oder stark verringert wird, nahezu theoretische Ausbeuten (über 90%) an 7-Aminodesacetoxycephalosporinatesterhydrohalogeniden erzielt werden können. Es wurde gefunden, daß durch Anwendung ausgewählter Diole, wie sie oben definiert sind, ein verbessertes Spaltungsverfahren für die Penicillin- und Cephalosporinspaltung geschaffen wird, das gegen Temperaturschwankungen nicht empfindlich ist, den Diolreaktionsteilnehmer besser nutzt und in bevorzugten Fällen die gewünschten 7-Aminodesacetoxycephalosporinatesterhydrohalogenidsalze als feste kristalline Substanzen, die direkt aus der Reaktionsmischung kristallisieren, liefert

Eine Festlegung auf eine bestimmte Theorie ist nicht beabsichtigt, es wird jedoch angenommen, daß diese definierten Diole neben der Bildung des Iminoäthers, auf die bereits in der Literatur hingewiesen wird, zur intramolekularen Bildung eines cyclischen Aminals führen. Wenn ein 0-Diol verwendet wird, ist das Aminal ein Zwischenprodukt mit einem sechsgliedrigen Ring, und bei Verwendung eines alpha-Diols bildet sich ein fünfgliedriger Ring. Auf den günstigeren sechsgliedrigen Ring, der sich mit dem /?-Diol bildet, ist wahrscheinlich die geringe Zunahme der Ausbeute an Spaltungsprodukt gegenüber dem fünfgliedrigen Ring, der mit dem alpha-Diol entsteht, zurückzuführen.

Im allgemeinen werden Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte und Produkte hierin nach dem Cephalosporansäure- oder Desacetoxycephalosporansäure-Nomenklatursystem bezeichnet. Bekannte Antibiotica werden mit ihren Trivialnamen bezeichnet, falls es solche gibt. Manchmal werden zur Vereinfachung bestimmte Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte oder Produkte nach dem »Penam«- oder »Cepham«-Nomenklatursystem bekannt. Die »Penam«-Nomenklatur für die Penicilline ist von Sheehan, et al. in Journal of the American Chemical Society (JACS), 75, 3292, Fußnote 2 (1953) beschrieben worden. Dieses Nomenklatursystem wurde von Morin et al. in JACS, 84, 3400 (1962) auf Cephalosporine übertragen. Nach diesem Nomenklatursystem bezeichnen »Penam« bzw. »Cepham« folgende gesättigte Ringsysteme:

CH, -CH

CII,

) = C — N CH₂

Penam

/ \
CH, C\{ CH₂

I " I I

) = C N CH,

Cepham

Die Bezeichnung »Cephem« gibt eine Cephamringstruktur an, die eine Doppelbindung enthält, deren

■»τ Stellung durch eine vorgestellte Zahl oder den Vorsatz »Δ« mit einer hochgestellten Zahl vor dem Wort »cephem« bezeichnet wird, wobei die Zahl das Kohlenstoffatom mit der niedrigsten Bezifferung benennt, das an der Doppelbindung beteiligt ist. So kann

so beispielsweise Penicillin V als 6-Phenoxyacetamido-2,2-dimethyI-penam-3-carbonsäure benannt werden. Ein Produkt des Verfahrens nach der Erfindung, nämlich p-Nitrobenzyl-Z-aminodesacetoxycephalosporinathydrochlorid, kann als p-Nitrobenzyl-T-amino-S-methyl-S-cephem-i-carboylathydrochlorid benannt werden.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.

Herstellung von Ausgangsprodukten

A. In situ-Herstellung von Iminochlorid

1,01 ml (0,0125MoI) Pyridin und 0,0115 Mol Phosphorpentachlorid werden unter Rühren zu einer Lösung von 4^4 g (0,0100 MoI) 4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacet~ amido-S-methylO-cephem^-carboxylat in 50 ml Methylenchlorid mit I5°C gegeben. Die erhaltene Lösung wird unter Ausschluß von atmosphärischer Feuchtig-

keit 2,5 Stunden bei 20⁰C gerührt. Es wird angenommen, daß diese Bedingungen für die Umwandlung in das Iminochlorid von 4-Nitrobenzyl-7-phenoxy-acetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat optimal sind. Diese Arbeitsweise wird zur Erzeugung der Lösung, die 0,010 Mol des Iminochloridreaktionsteilnehmers enthält, für die folgenden Beispiele angewandt. Für die meisten der folgenden Beispiele wird in dieser Weise hergestelltes Material verwendet.

ίο

Mit einem sekundären Alkohol bei 25°C werden die in Tabelle III gezeigten Ergebnisse erhalten. Die sekundären Alkohole haben folgende allgemeinen Struktur:

CH-OH

B. Isolierung von Iminochlorid

Die Lösung von Teil (A) oben wird auf -15°C gekühlt und mit 3,56 ml (0,044 Mol) Pyridin versetzt, worauf 5,0 ml (0,124 Mol) absolutes Methanol folgen. Diese Lösung wird 10 Minuten bei -15 bis -10⁰C gerührt und dann in 50 ml kaltes, deionisiertes Wasser

KUlI UIIIIt,

Methylenchloridschicht wird viermal mit je 50 ml kaltem Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird durch Zusatz von wasserfreiem Äthyläther kristallisiert. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Die Ausbeute des Iminochlorids von 4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamidoO-methylO-cephem^-carboxylat beträgt 3,96g (79% Ausbeute), Schmelzpunkt 121 bis I22°C. Diese Verbindung wird durch Infrarot-, Ultraviolett-, Kernresonanz- und Massenspektroskopie sowie durch Elementaranalyse charakterisiert.

Tabelle I	% Ausbeute	V
Reagens	IV	Amid
	7-Aminostamm-
	verbindung-
	Estersalz	89
		25
Wasser	75	35
Methanol	62	96
Isopropanol	-	41
tert-Butanol	52	35
Benzylalkohol	52	91
p-Nitrobenzylalkohol	-
p-MethoxybenzylalkohoI

Tabelle III

Sekundärer Alkohol Mol

Alkohol

Theor.: C 55,04, H 4,02, N 8,37, S 6,39, Cl 7,06%; gef.: C 54,97, H 4,14, N 8,31, S 6,58, Cl 7,40%.

Einfluß verschiedener Alkohole (nach dem Stand der Technik)

0,50 g (1 mMol) des Iminochlorids von Teil B in 5,0 ml trockenem Aceton bei ?5°C werden mit 3 mMol Wasser oder einem der in Tabelle 1 genannten Alkohole behandelt. In jedem Fall kristallisiert 4-Nitrobenzyl-7-

amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid, falls es entsteht, direkt aus und wird abfiltriert und getrocknet. Jegliches 4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem^-carboxylat (Produkt der Rückumlagerung) wird durch Einengen des Filtrats isoliert und aus 5 ml Methanol kristallisiert. Ausbeutewerte sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt.

R,

CII, CII, 0,060

CII, n-C,ll₇ 0.060

(-CH₂-J₄- 0,060

(-CH₂-), 0.060

"ί. Spaltung

ιν

57 63

% Rückbildung

35 84 39

25

Die Tabelle zeigt, daß sekundäre Alkohole im allgemeinen zu einer stärkeren Rückbildung /u Aeylamid führen.

Je nach der Art des Alkohols kann eine Spaltung des y-> Iminochlorids zu dem Ester der Grundverbindung oder eine Rückbildung zu dem eingesetzten Amid erfolgen.

Einfluß der Methanolkonzentration beim Verfahren des Standes der Terhnik

Methanol und n-Butanol sind zwei Alkohole, die in bekannten Verfahren für die Alkoholysestufe angewandt worden sind. In diesen Reaktionen werden normalerweise hohe Überschüsse an Methanol und n-Butanol verwendet. Das Diagramm von Fig. 1 zeigt, daß die Menge an Methanol, die für eine optimale Spaltung bei 25°C benötigt wird, 12,4 bis 15 Mol pro Mol Iminochlorid (wie in Beispiel IA oben beschrieben

>o hergestellt) beträgt.

Bei der Konzentration an Methanol, die gemäß F i g. 1 als optimal ermittelt wurde (12,4 Mol pro Mol Iminochlorid), wurde die Temperatur der Methanolysereaktion abgeändert. Wie aus F i g. 2 zu ersehen ist, hat eine Erhöhung der Temperatur eine Abnahme der Ausbeute an Spaltungsprodukt und eine entsprechende Zunahme der Ausbeute des Amids (V) infolge der Rückbildungsreaktion zur Folge. Die Materialbilanz (IV + V) bleibt im Bereich von -30 bis 20° C praktisch

bo konstant.

Vergleichs-Beispiel Reaktionstechnik

In den folgenden Tabellen Il (a) und II (b) sind die Ergebnisse, die bei Abänderung der Art der Zugabe von

Methanol bei - 10⁰C zu dem Iminochlorid bei Anwendung eines MolverhSltnisses von 12,4 Mol Methanol pro MoI Iminochlorid erhalten werden, sowie die Auswirkungen, die erfindungsgemäß unter Verwendung von lsobutanol auf die Ausbeuten an Spaltungsprodukt IV unabhängig davon, wieviel Iminochlorid und Alkohol vermischt werden, erzielt werden, zusammengefaßt und verglichen.

Tabelle IV

jtf-verzweigte primäre aliphatische Alkohole R, (*)

CH-CH₂-OH

bei 25° C

Tabelle II (a)

Methanol (-10 C)

(12,4 Mol Methanol/Mol Iminochlorid)

Technik

% Spaltung % Rückbildung

IV V

Normale Zugabe:

rasche Zugabe von Methanol 77,0
in einem Anteil

Tropfenweise Zugabe:

langsame tropfenweise Zufejbe 61,2

von Methanol während

20 bis 30 Minuten
Umgekehrte Zugabe:

langsame Zugabe von Imino- 82,6

chloridlösung zu Methanol

Tabelle Il(b)

12,4

31,8

5,8

lsobutanol (25 C)	Iminochlorid)
(6 Mol Isobutanol/Mol	% Spaltung "i Rück bildung
Technik	IV V
	94
Normale Zugabe: wie oben	92
Tropfenweise Zugabe: wie oben	94
Umgekehrte Zugabe: wie oben

Mol
Alkohol

% Spaltung

IV

% Rückbildung

CH,-CH,
C₂IU
C₂H,

CFI,-C₂H,-C₂H₅
M-C₄H₁,

-(-CII₂-L,-
-(-CII,-),-
-/i-Furyl-

0,06
0,06
0,06
0,06
0,05
0,06
0,06

94 92 91 "2 91 93

) (übt ;m, iliiU aus der Reaktionsmisclumg kein Riickbildungsprodukt isoliert wurde.

Tabelle IV bestätigt die erfindungsgemäße Lehre, daß die ^-Verzweigung des primären aliphatischen Alkohols die Rückbildungsreaktion bei der Alkoholyse eines Iminohalogenids völlig hemmt. Die Ausbeuten des Spaltungsprodukts p-Nitrobenzyl-y-amino-S-methyl-J-cephem-4-carboxylathydrochlorid (IV) liegen über 90%.

Beispiel 2

Dieses Beispiel zeigt die Ausbeuten an Spaltungsprodukt p-Nitrobenzyl-y-amino-ß-methyl-S-cepherrM-carboxylathydrochlorid, die mit Isobutylalkohol bei 25°C in dem erfindungsgemäßen Spaltungsverfahren mit verschiedenen 7-Acylseitenketten an dem Desacetoxycephalosporiniminochloridester erzielbar sind.

In diesen Versuchen wird eine Lösung mit Λ010 Mol des Iminochlorids des p-Nitrobenzylesters des angegebenen Z-Acylamidodesacetoxycephalosporinatesters in 50 ml Methylenchlorid mit 0,060 Mol Isobutylalkohol bei 25°C behandelt. Die Mischung wird 1 bis 2 Stunden gerührt, bis die Abscheidung des kristallinen Produkts vollständig ist. Die Gewichtsmenge des gewonnenen kristallinen Produkts p-Nitrobenzyl-y-amino-S-methyl-J-cephem^-carboxylathydrochlorid wird in den Anteil an Spaltprodukt in Prozent, bezogen auf die angewandte Gewichtsmenge des 7-Acylamidodesacetoxycephalosporinatesters, umgerechnet. Es werden folgende Ergebnisse erhalten:

7-Acylseitenkette

(%) Spaltung

Beispiel 1

Dieses Beispiel zeigt die Ausbeuten an p-Nitrobenzyl-Z-amino-S-methyl-S-cephem^-carboxylathydrochlorid (IV), die bei Umsetzung des Iminochlorids von p-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-methyl-S-cephem-4-carboxylat (0,010 Mol) in Methylenchloridlösung mit verschiedenen 0-disubstituierten primären aliphatischen Alkoholen bei 25° C erhalten werden.

CH₃CO

C₆H₅CH₂CO-C_nH₅ OCH₂CO-

CH₂CO-

95 97 93 94

95

13

14

ι, Diolen und Dithiolen bei -10⁰C und bei :

Beispiel 3 umgesetzt, um für jede Reaktion den Anteil

In diesem Beispiel wird jeweils eine Lösung von 0,010 Spaltungsprodukt in % und den Anteil an Rückblick

Mol des ^Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-methyl- produkt in % zu bestimmen. Die Ergebnisse sind ii

S-cephem-^carboxylatimmochlorids mit verschiedenen 5 folgenden Tabelle zusammengefaßt

Tabelle V Verbindung

(MoI)

Temp. "C IV

Spaltung

Rückbildung

HO—(CH,),- OH π = 2

η = 2 η = 3 >ΐ = 3

HO-CH₂-CH-OH

(0,090)	-10	87	2
(0,090)	25	86	3
(0,030)	-IO	93	—
(0,030)	25	94

(0,030)

25

91

HO—CH-CH-OH

I I

HjC CHj

HS-CH₂-CH₂-SH

(0,030)

(0,060)

25

25

90

90

Beispiel 4

In diesem Beispiel wird das p-Nitrobenzyl-Z-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem^-carboxylateste nochlorid mit jeweils 0,030 MoI einer Diolverbindung der Formel

\ Ζ¹

HO —CH-C—CHOH

umgesetzt. Die Ergebnisse zeigt Tabelle VII.

Tabelle VII 1,3-Diolc bei 25 C

R,

IV V

% Spal- 7« Rücktung bildung

II	Ii	H	H	94
CH,-	CH,-	Il	H	92
C,HS-	C,II,-	II	H	95
C6H5-	C6Hj-	fl	H	94
H	H	M	CH,	94

Die Annahme, daß die Reaktion des Iminochlorids mit Diolen intramolekular erfolgt, wird weiter dadurch gestützt, daß das gamma-Chloresternebenprodukt garn-

ma-Chlorpropylphenoxyacetat aus der Abspaltung Phenoxyacetylseitenkette isoliert und identifiziert de.

Hierzu 3 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

1. Patentanspruch;

   Verfahren zur Herstellung eines 7-Amino-3-methyl-S-cephem-^carbonsäureesterhydrochlorids durch Behandlung eines Iminochlorids der allgemeinen Formel

   Cl S