PL84192B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych glikozydów nasercowych o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R przedstawia grupe nitrylowa . lub grupe karboalkoksylowa, przy czym grupa al- koksylowa moze zawierac 1—3 atomów wegla.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 posiadaja cenne wlasnosci farmakologiczne, w szczególnosci pozy¬ tywne inotropowe dzialanie nasercowe, przy bardzo korzystnej doustnej wielkosci resorpcji i korzyst¬ nej wielkosci ustepowania dzialania. Nowe zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie w nastepu¬ jacy sposób.Zwiazek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji jze zwiazkiem o wzorze ogólnym .3, w którym X oznacza atomy chlorowca, grupy imidazolidowe, al- koksylowe, aralkoksylowe, lub aryloksylowe.Reakcje prowadzi sie zwlaszcza w rozpuszczal¬ niku, takim jak eter, dioksan, czterohydrofuran, chlorek metylenu, dwuchloroetan, lub dwumetylo- formamid, ewentualnie w obecnosci zasady, takiej jak trójetyloamina lub pirydyna.Gdy X oznacza atom chlorowca, prowadzi sie reakcje korzystnie w obecnosci trzeciorzedowej za¬ sady organicznej, takiej jak trójetyloamina lub pi¬ rydyna, która równoczesnie moze sluzyc jako roz¬ puszczalnik, skutecznie z nadmiarem zwiazku, o wzorze ogólnym 3, zwlaszcza w temperaturach mie¬ dzy —60° i temperatura wrzenia uzytego rozpusz¬ czalnika, korzystnie jednak miedzy —20° i +20°C.Gdy X oznacza grupe imidazolidowa, reakcje prowadzi sie korzystnie z równowaznikiem molo¬ wym zwiazku o wzorze ogólnym 3 i w tempera¬ turze od 0 do 100°C, korzystnie jednak w tem¬ peraturze wrzenia uzytego rozpuszczalnika.Zwiazki o wzorach ogólnych 2 i 3 stosowane ja¬ ko substancje wyjsciowe znane sa z literatury (bel¬ gijski opis patentowy nr 774 509). Otrzymuje sie, np. zwiazek o wzorze ogólnym 2 przez reakcje 3(3- -czterooctanu trójdigitoksozylo-12|3-acetoksy-14|3- io -hydroksy-17|3-formylo-5[3-androstanu z dwuetylo- fosfonoacetonitrylem lub z odpowiednim dwuetylo- fosfonowym estrem kwasu octowego w obecnosci zasady takiej jak Ill-rzed.-butylanu potasu, z na¬ stepnym odszczepieniem grupy acetylowej.Jak juz wyzej wspomniano, nowe zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 wykazuja cenne wlasnosci farma¬ kologiczne, w szczególnosci bardzo dobra pozytyw¬ na skutecznosc inotropowa przy bardzo korzystnej doustnej wielkosci resorpcji. Zwiazki o wzorze 1 wykazuja bardzo korzystna wielkosc ustepowania dzialania, odpowiadajaca wielkosci dla g-strofanty- ny, co zmniejsza niebezpieczenstwo kumulacji i tym samym wystapienia objawów zatrucia.Przykladowo zbadano dokladniej zwiazek 26 A = 3"', 4'"-weglan 3-/3p-trójdigitoksozylo-12ftl4p- -dwuhydroksy-5|3-androstan-17|3-ylo/-akrylo- nitrylu w porównaniu do B = 3-/3(3-trójdigitoksozylo-12|3,140-dwuhydroksy- -5|3-androstan-17(3-ylo/-akrylonitrylu. 84 1923 84 102 4 1. Toksycznosc wlewek na kotach. Badane sub^ stancje wkraplano dozylnie przy sztucznym od¬ dychaniu kotom o ciezarze 2—3 kg w narkozie pentobarbitalowej (30 mg/kg dozylnie) (R. A. Hat- cher i R. Brody, Am. J. Pharmacy, 82, 360 (1910)).Szybkosc infuzji wybrano tak, ze smierc sercowa wystepowala po 50—60 minutach.Substancja A l B Liczba zwierzat 8 4 Dawka smiertelna 100% mg/kg dozylnie 338 ' 528 2. Oznaczanie dojelitowej wielkosci resorpcji na szczurach. Dojelitowa wielkosc resorpcji oznaczano przez wydzielanie jonu K+ w moczu szczurów przy takich dawkach, które po podaniu dozylnym daja takie same wydzielanie jonu K+ jak po podaniu doustnym w ciagu 2 godzin {Aren. Path. und Phar- macol. 233, 468 (1958)): Substancja 1 wielkosc resorpcji dojelitowej po 2 godz.A B 100% 40% 1 W celu stosowania farmaceutycznego nowe zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1 mozna przerobic w zwykle preparaty, przy czym minimalna lub maksymalna dawka jednostkowa zawarta jest miedzy 0,125 mg i 2,000 mg.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej sposób wg wynalazku: Przyklad I. 3'", 4'"-weglan 3-/3[3-trójdigito- ksozylo-12|3,14|3-dwuhydroksy-5|3-androstan 17|3-ylo/ /-akrylonitrylu. Roztwór 1,5 g (1,9 milimola) 3-/3(3- -trójdigitoksozylo-12[3,14[3-dwuhydroksy-5[3-andro- stan-17|3-ylo/-akrylonitrylu w 75 ml pirydyny za¬ daje sie kroplami chlodzac lodem 18 ml 10% roz¬ tworu fosgenu w toluenie. Po jednogodzinnym mie¬ szaniu w temperaturze 0°C wylewa sie mieszanine reakcyjna do 200 ml wody z lodem. Ekstrahuje sie kilkakrotnie chloroformem, polaczone wyciagi or¬ ganiczne przemywa sie kolejno rozcienczonym kwa¬ sem solnym, nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, suszy siarczanem sodowym i za- teza do sucha na wyparce* rotacyjnej. Za pomoca chromatografii na 200 g aktywowanego zelu krze¬ mionkowego mieszanina chloroformu z acetonem (6:1 do 2:1) otrzymuje sie 530 mg pozadanego produktu koncowego, który po dwukrotnym prze- krystalizowaniu z mieszaniny chloroformu z cyklo¬ heksanem wykazuje temperature topnienia 250— 252°C.Wartosc Rf: 0,45 (eluent: ester octowy).Pasma IR (w KBr). 3400—3550 (—OH), 2230 (—CN), 1810 (weglan), 1625 (—C=C—) cm-1.Przyklad II. 3'", 4"'-weglan 3-/3-trójdigito- ksozylo-12|3,14[3-dwuhydroksy-5P-androstan-17(3-ylo /akrylonitrylu. 1,5 g (1,9 milimola) 3-/3(3-trójdigi- toksozylo-12|3,14p-dwuhydroksy-5(3-androstan-17f3- -ylo/-akrylonitrylu i 0,32.g (1,9 milimola) N,N\-kar- bonylodwuimidazolu ogrzewa sie w 50 ml abso¬ lutnego czterohydrofuranu przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna. Rozciencza sie 100 ml wody i kilkakrotnie ekstrahuje chloroformem. Polaczone wyciagi organiczne przemywa sie woda i suszy nad siarczanem sodowym i zateza do sucha w próz¬ ni. Za pomoca chromatografii na 350 g aktywo¬ wanego zelu krzemionkowego mieszanina chloro¬ formu z acetonem (6:1 do 2:1) otrzymuje sie obok 3,7 g niezmienionego zwiazku wyjsciowego 310 mg (15% teoret. pozadanego produktu.Temperatura topnienia: 250—252°C (z mieszaniny ' chloroformu z cykloheksanem).Przyklad III. 3"\ 4"'-weglan 3-/3(3-trójdigi- toksozylo-12|3,14|3-dwuhydroksy-5|3-androstan-17(3- -ylo/-akrylanu metylu. Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 1,5 g (1,9 milimola) 3-/3(3- trójdigitoksozylo-12|3,14fl-dwuhydroksy-5f3-andro- stan-17(3-ylo/-akrylanu metylu i 18 ml 10% roz¬ tworu fosgenu w toluenie. Po przekrystalizowaniu z chloroformu z cykloheksanem otrzymuje sie 620 mg (30% teoret.) czystego zwiazku o temperaturze topnienia 225—227°C.Wartosc Rf: 0,45 (eluent: ester octowy).Pasma IR (w KBr): 3550—3200 (OH), 1810 (—C= =0 weglanu,) 1715 (—C =0 estru), 1630 (—C= C—) cm-1.Przyklad IV. 3'", 4"'-weglan 3-/3[3-trójdigito- ksozylo-12|3,14|3-dwuhydroksy-5|3-androstan-17j3-ylo/ /akrylanu metylu. Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 1,5 g (1,9 milimola) 3-/3|3-trój- digitoksozylo-12|3,14|3-dwuhydroksy-5|3-androstan- -17(3-ylo/-akrylamu metylu i 0,32 g (1,9 milimola) N,N'-karbonylodwuimidazolu.Wydajnosc: 210 mg (10% teoret.). 40 Temperatura topnienia: 225—227°C (z chlorofor¬ mu z cykloheksanem). 45 50 60 PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych glikozydów na- sercowych o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza grupe nitrylowa lub grupe karboalkoksylowa, przy czym grupa alkoksylowa moze zawierac 1 do 3 atomów wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza atomy chlorowca, grupy imidazolidowe ,alkoksylowe, aralkoksylowe lub aryloksylowe, korzystnie w rozpuszczalniku w temperaturze miedzy —60°C i temperatura wrze¬ nia uzytego rozpuszczalnika.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku gdy X oznacza atom chlorowca, reak¬ cje prowadzi sie wobec trzeciorzedowej zasady or¬ ganicznej w temperaturze miedzy —20° i +20°C.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku gdy X oznacza grupe imidazolidowa, reakcje prowadzi sie w temperaturze miedzy 0° i 100°C.84 192 CH3 CH, O J-0 i-Q CH3 vn3 Vn3 °\Jr° o=c-o OH OH Wzór 1 Wzór 2 HO CH-C H HO CH-C R H nr—;—.— PL PL