PL81220B1 - Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid[us3719673a] - Google Patents
Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid[us3719673a] Download PDFInfo
- Publication number
- PL81220B1 PL81220B1 PL1970144679A PL14467970A PL81220B1 PL 81220 B1 PL81220 B1 PL 81220B1 PL 1970144679 A PL1970144679 A PL 1970144679A PL 14467970 A PL14467970 A PL 14467970A PL 81220 B1 PL81220 B1 PL 81220B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- acid
- product
- Prior art date
Links
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 61
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 57
- -1 thiol compound Chemical class 0.000 claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N dihydroxidosulfur Chemical compound OSO HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 3
- ZMSIFDIKIXVLDF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3,4-oxadiazole Chemical group CC1=NN=CO1 ZMSIFDIKIXVLDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims 2
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical group C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004522 1,3,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1C=NN=C1* 0.000 claims 1
- MUXPPYATEKVUBJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(CC)(CC)C(Cl)=O MUXPPYATEKVUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RQSCFNPNNLWQBJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CC1=NN=CS1 RQSCFNPNNLWQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N sodium disulfide Chemical compound [Na+].[Na+].[S-][S-] SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 131
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 49
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 38
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 38
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 35
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 34
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 21
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 10
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 10
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N xi-2-Ethylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(CC)C(O)=O DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001887 tin oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- ZWKNLRXFUTWSOY-QPJJXVBHSA-N (e)-3-phenylprop-2-enenitrile Chemical compound N#C\C=C\C1=CC=CC=C1 ZWKNLRXFUTWSOY-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000004510 1,3,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1C=NN=C1* 0.000 description 1
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013043 Acetylesterase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241001212647 Anisodes Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036617 Monoacylglycerol lipase ABHD2 Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 240000009023 Myrrhis odorata Species 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CTGFATLKKDGHHL-UHFFFAOYSA-N [Sn].C(CCC)[Sn] Chemical compound [Sn].C(CCC)[Sn] CTGFATLKKDGHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002070 alkenylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002820 allylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 229940011182 cobalt acetate Drugs 0.000 description 1
- QAHREYKOYSIQPH-UHFFFAOYSA-L cobalt(II) acetate Chemical compound [Co+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O QAHREYKOYSIQPH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N cycloheptanone Chemical compound O=C1CCCCCC1 CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011037 discontinuous sequential dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N heptan-3-one Chemical compound CCCCC(=O)CC NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930185482 poranic acid Natural products 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N tin dioxide Chemical compound O=[Sn]=O XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N triethyltin Chemical compound CC[Sn](CC)CC CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBXOAKEHMWSOV-UHFFFAOYSA-N triethyltin;hydrate Chemical compound O.CC[Sn](CC)CC OLBXOAKEHMWSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
Description
Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 7-aminocefalosporanowego BrzecimiOtem wynalazku jeslt sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 7^aminocefalosporaino- wego.Z francuskiego opisu patentowego nr 1463 650 znane sa pochodne kwasu 7-aiminocefalos'poranowe- go, wykazujace korzystne wlasciwosci farmakolo¬ giczne o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane nizej, a R3 oznacza miedzy innymi zesitryfikowana heterocykliczna grupe mer- kapto.Stwierdzono, ze szczególna skutecznosc antybio- tyczna wykazuja zwiazki o wzorze ogólnym 2, w których R3 oznacza grupe heterocykliczna o cha¬ rakterze aromatycznym, zwiazana z atomem wegla poprzez altom siarki oraz zawierajaca 00 najmniej 2 atomy azotu i oprócz teigo drugi heteroatom taki jak atom azotu, tlenu lub siarki. Symbole Ri i R2 oznaczaja we wzorze ogólnym 2 takie same lub rózne aitomy lub grupy takie jak atom wodoru albo jednowartosciowe grupy weglowodorowe e- wentualnie podstawione albo jednowarltosciowe gru¬ py heterocyklilowe zwiazane poprzez atom wegla albo lacznie dwuwartosciowa grupe weglowodoro¬ wa ewentualnie przedzielona heteroatomem i/lub podstawiona.Jednowartosciowymi grupami weglowodorowymi ewentualnie podstawionymi sa nizsze grupy alkilo¬ we, jedno- lub dwucytoliczne grupy arylowe lub aryloalkilowe, z tym, ze czlon alkilowy jest nizsza grupa alkilowa, zwlaszcza grupy jednocykliczne Iba- 10 15 25 kie jak grupa fenylowa, toluilowa lub benzylowa, ewentualnie podstawione. Jednowartosciowymi grulpami heterocyklilowymi ewentualnie podsta¬ wionymi oznaczonymi symbolami Ri i R2 sa jedno- lub dwucykliczne grupy heterocykliilawe lub hete- rocykiiloalkilowe z tym, ze czlon alkilowy jeslt niz¬ sza grupa alkilowa, najkorzystniej zawierajaca w pierscieniu 5—6 atomów i do 3 heteroatomów zwlaszcza jednocykliczne grupy heterocyklilowe o charakterze aromatycznym, zawierajace 5^6 ato¬ mów w pierscieniu i atom siarki, tlenu albo azotu, takie jak grupa tienylowa, furylowa, pirydylowa, pikolilowa, pirylowa albo odpowiednia grupa hete- rocykliloalkilowa, w której czlon alkilowy jest nizsza grupa alkilowa, taka jak grupa fenylowa, furfurylowa, pirydylo/ia/nmetylowa.Wymienione wyzej alifatyczne grupy weglowo¬ dorowe albo laromatyczne, aryloalifatyczne lub hete¬ rocykliczne pierscienie moga byc podstawione jedna lub kilkoma takimi samymi lub róznymi grupami funkcjonalnymi takimi jak grupy wodorotlenowe, nizsze grupy alkoksylo lub alkilomerkapto z tym, ze czlon alkilowy jeslt nizsza grupa alkilowa, wol¬ ne lub zestryfikowane grupy karboksylowe, ami¬ nowe, nitrowe, eyjainowe lub karbynylowe, i zwlasz¬ cza atomy chlorowca lub grupy trójfluorometylowe, a pierscienie moga byc takze podstawione nizszymi grupami alkilowymi.Dwuwartosciowe grupy weglowodorowe, ewentu¬ alnie sa podstawione nasyconymi lub nienasyconymi 812203 81220 4 grupami alifatycznymi, cykloalifatycznymi lub ary- loalifatycznymi, takie jak zwiazane poprzez atom tlenu odpowiednie grupy (aldehydowe, ketonowe lub amidów kwasowych zwlaszcza ewentualnie podzie¬ lone heteroatomem takim jak atom azotu, tlenu i/albo siarki i/albo podstawione grupami funkcjo¬ nalnymi takimi jak atom chlorowca albo grupa ni¬ trowa lub aminowa, dwuwartosciowe, nasycone lub nienasycone, alifatyczne lub cykloalifatyczne grupy weglowodorowe takie jak grupy alkilidenowe, al- kenylidenowe, cyikloalkiiidenowe lub cykloalkeny- lidenowe zwlaszcza grupy zawierajace 1—8, ko¬ rzystnie 1^6 atomów wegla, takie jak grupa me¬ tylenowa ewentualnie podstawione jedna lub dwoma, nizszymi^grupami alkilowymi lub alkeny- Icjwytmi tak jahl grupa allilidenowa, etyUidenowa, iflopropylidenowa, buftylidenowa, cytolopentylideno- wa, cykloheksyliidenowa.ISaicknr dwuwantósfciowymi grupami weglowodo¬ rowymi s*C.^*^ ^wu^a^tosciowe nasycone lub nie¬ nasycone, alifatyczne grupy weglowodorowe pod¬ stawione grupami arylbwyimi takie jak grupa fe- nyloalkiillidenowa lub fenyloaHkenylidenowa z tym, ze grupa arylowa moze byc takze podstawiona jedna lub kilkoma nizszymi grupami alkilowymi lub alkoksylowymi, grupami nitrowymi lub ami¬ nowymi i/lub atomami chlorowca, zwlaszcza ewen¬ tualnie zawierajaca te podstawniki grupy benzy- lidenowe lufo fenyloallilidenowe.Ri i R2 korzystnie oznaczaja we wzorze ogólnym 2 atom wodoru albo grupe alkilidenowa, zawie¬ rajaca 1—6 atomów wegla taka jak wyzej opisano albo grupe benzylidenowa ewentualnie podstawiona zwlaszcza atomem chlorowca, nizsza grupe alkilowa lub alkóksylowa albo grupe nitrowa Ri korzystnie moze oznaczac takze atom wodoru, a R2 — nizsza grupe alkilowa, grupe fenylowa, fenyloalkilowa z tym, ze czlon alkilowy jest nizsza grupa alkilowa albo 5—6 czlonowa grupa heterocyklilowa, ewen¬ tualnie podstawiona tak jak podano wyzej.Grupa heterocykliczna oznaczona symbolem R3 zawiera 5—6, korzystnie 5 atomów w pierscieniu i moze byc polaczona z pierscieniem benzenowym.Oba pierscienie moga byc podstawione alifatyczny¬ mi lub aromatycznymi grupami weglowodorowymi, zwlaszcza nizszymi grupami alkilowymi takimi jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylo- wa, n-butylowa, izobutylowa, Ill-rz.butylowa, tio- alkilowa z tym, ze czlon alkilowy jest nizsza grupa alkilowa, grupami cykloalkilowymi takimi jak gru¬ pa cyklopentylowa, cykloheksylowa, albo grupa ary- lowa taka jak grupa fenylowa ewentualnie pod¬ stawiona jedna lub kilkoma grupami nitrowymi lub atomami chlorowca lub nizszymi grupami alkilowy¬ mi i alkoksylowymi, albo grupa tienylowa, zwla¬ szcza grupa tienylowa/2/.Grupami heterocyklilowymi sa grupy 1H-.1,2,3- -triazol-5-ilowa, l,3,4-triazoln2-ilowa, 5-metylo-l^, 4-triazol-2-ilowa, lH-l,2,4-tóazol-S-ilowa, 1-fenylo- -3-metydonlH-1j2,4-triazol^5-ilowa, 4,5-dwuimetylo- -4H^2,2,4-triazol^-ilowa, 4HfenyloJ4H-ll,2,4-triazol-3 -ilowa, lH-tetrazol^5-ilowa, l-metyiknlH-tetrazol- -5-ilowa, l-etylo-ilH-tetrazol-5-ilowa, 1-nnpropylo- -lH-tetrazol-5-ilowa, ljizopropylo-lH-te:trazol -5-i- lowa, ln-butylo-lH-te!trazol-<5-ilowa, 1-cyklopentylo- -lH-tetrazol-5-ilowa, l-fenylo-lH-tetrazol-5-4dwi, l-p-chlorofenylo^lH-tetrazol-5-ilowa, 1,2,3-tiadiazol- -5-ilowa, l,3,4-tiadiazol-2-ilowa, l,2,4^tiadia2°l-3-i- Iowa, l,2,4-tiadiazol-541owa, 2-metylotio-l,3,4-tia- 5 diazol-5-ilowa, 2-etylo-il^3,4-tiad'iazol-i5-ilowa, 2-n- -propylo-l,3,4-tiadiazol^5-ilowa, 2-izopropylo-l^,4- tiadiazol-5-ilowa, 2Hfenylo-l,3,4-tiadiazol^5-ilowa, 1, 2,4-oksadiazol-5-ilowa, ly2,3-oksadiazol-5-Uowa, 1,3, 4noksadiazol-5-ilowa, 2-metylo-l,3,4-oksadiazol-5-i- 10 Iowa, 2-etylo-tlj3,4-oksadiazol-5-iIowa, 2nfenylo-rt,3, 4-oksadiazol^Mlowa, 2-p-nifcrofenylo-l,3,4^oksadia- zol-5-ilowa, 2/tienylo/2/ /-l,3,4-oksadiazol-5-ilowa, tiatriazol-5-ilowa, a takze odpowiednie grupy za¬ wierajace 6 atomów w pierscieniu. 15 Sole nowych zwiazków sa to sole metali zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalne sole metali alkalicz¬ nych lub .ziem alkalicznych takich jak sód, potas, wapn lub sól amonowa albo sole z zasadami orga¬ nicznymi takimi jak trójeltyloamina, N-etylopipery- 20 dyna, dwubenzyloetylenodwuamina, prokaina, dwu- izopropyloamina, etanoloamina. Jezeli grupa ozna¬ czona symbolem R3 ma charakter zasadowy, to mo¬ ga tworzyc sie sole wewnetrzne.Nowe zwiazki wykazuja szczególnie korzystne 25 wlasciwosci przeciwbakteryjine. Zwalczaja one sku¬ tecznie zarówno bakterie gramdodatnie jak i gram- ujemne takie jak Staphylococcus aureus oporne na dzialanie penicyliny, E s c h e r i c h i a c o- li, Klebsiella pneumoniae, Sal mon e- 30 Ha typhosa i Bacterium prolteus, co wykazano doswiadczalnie na myszach.Nowe zwiazki nadaja sie do zwalczania infekcji wywolanych przez wymienione wyzej drobnoustroje, a takze jako dodatki do pasz, jako srodki konser- 35 wujace artykuly spozywcze albo srodki dezynfek¬ cyjne. Szczególnie korzystne wlasciwosci wykazuja zwiazki, w których grupa acylowa znajdujaca sie w polozeniu 7 jest grupa cyjanoacetylowa, metylo- cyjanoacetylowa, fenylocyjanoacetylowa, p-chloro- 40 fenylocyjanoacetylowa albo tienyla/2/cyjanoacetylo- wa, a R3 oznacza grupe tetrazol-5-ilowa lub 1,3,4- ^tiadiazoln5-ilowa, ewentualnie podstawione w po¬ lozeniu 2.Zwiazki zawierajace grupe alkilidenowa moga byc 45 stosowane jako pólprodukty w procesie oczyszcza¬ nia zwiazków zawierajacych niepodsbawiona gru¬ pe cyjanoacetylowa, poniewaz grupa alkilidenowa odszczepia sie hydrolitycznie w srodowisku wod¬ nym zwlaszcza w podwyzszonej temperaturze w 50 srodowisku zasadowym.Nowe zwiazki otrzymuje sie w wyniku reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym R4 ozna¬ cza grupe acylowa o wzorze ogólnym 4, w którym Ri i R2 maja takie same znaczenie jak we wzorze 55 ogólnym 2, a R3' oznacza funkcjonalnie przeksztal¬ cona grupe wodorotlenowa korzystnie zestryfiko- wana kwasem mineralnym takim jak kwas chlo- rowoowodorowy korzystnie kwas jodo- lub fluoro¬ wodorowy, najkorzystniej kwas bromowodorowy lub 60 solny albo kwasem karboksylowym takim jak e- wentualnie podstawiony atomem chlorowca, niz¬ szy kwas alkanokarboksylowy korzystnie kwas pro- pionowy lub chlorowcooctowy, a zwlaszcza kwas oc¬ towy albo kwas arylo- lub aryloalkilokarboksylo- 65 wy z tym, ze czlon alkilowy jest nizsza grupa alki-5 81220 6 Iowa, takim jak kwas benzoesowy lub fenylooctowy, albo jego estru lub soli z tioalkoholem o wzorze o- gólnym HS-Rs, w którym R3 ma takie same zna¬ czenie jak we wzorze ogólnym 2 lub jego sola albo metaliczna w wyniku reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym B* oznacza atom wodoru, a Ra' oznacza grupe S-R3 albo jego estru lub soli z czyn¬ nikiem acylujacym, zawierajacym grupe acylowa o wzorze ogólnym 4, i w razie potrzeby produkt re¬ akcji o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 ozna¬ czaja atomy wodoru, poddaje sie reakcji z aldehy¬ dem, ketonem albo nitrylem, korzystnie wobec ka¬ talizatorów, i w razie potrzeby odszczepia sie ewen¬ tualnie zawarta w produkcie grupe estrowa i w ra¬ zie potrzeby otrzymany zwiazek przeprowadza sie w sól metalu taka jak sól metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych albo sól amonowa albo sól zasa¬ dy organicznej ewentualnie otrzymane sole prze¬ prowadza sie w wolne kwasy karboksylowe lub w sole wewnetrzne. Zwiazki stosowane jako substan¬ cje wyjsciowe sa znane albo moga byc otrzymane w znany sposób.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 3, w którym R3' oznacza zestryfikowana grupe wo¬ dorotlenowa, a R4 oznacza grupe acylowa o wzo¬ rze ogólnym 4 jest opisany w patentach francus¬ kich Nr Nr 1463651 i 1588507. Znane sa sole tych zwiazków z metalami alkalicznymi lub ziem alka¬ licznych albo z cynkiem albo z zasadami organicz¬ nymi takimi jak trójetyloamina, dwuizopropyloami- na lub etanoloamina. Na przyklad zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R4 oznacza atom wo¬ doru a R3' oznacza grupe S^R3 otrzymuje sie w wy¬ niku reakcji kwasu 7-aminocefalosporanowego lub jego soli z tioalkoholem lub jego sola, przeprowa¬ dzonej w Siposób analogiczny do podanego przy otrzymywaniu kwasu 7-aminocefalosporanowego a- cylowanego grupa o wzorze ogólnym 4.Zwiazki te otrzymuje sie równiez w wyniku re¬ akcji kwasów 7^acyloammocefalosjporanowych, w których „acyl" oznacza grupe acylowa dowolnego kwasu karboksylowego- taka jak grupa acetylowa, propionylowa, pentanoilowa, heksanoilowa, fenylo- acetylowa albo aminoadypoilowa {jezeli substancja wyjsciowa jest cefalosporyna C) z tioalkoholem lub jego sola w sposób podany przy otrzymywaniu kwa¬ su 7-aminocefalosporanowego acylowanego grupa o wzorze ogólnym 4, i nastepnie odszczepieniu grupy N-acylowej wedlug sposobu podanego w francus¬ kim opisie patentowym nr 1894820.Jako sole metaliczne tioalkoholi stosuje sie zwla¬ szcza sole metali alkalicznych takich jak sole sodo¬ we lub potasowe.Sole te otrzymuje sie w wyniku reakcji tioalkoho¬ li z weglanami, wodoroweglanami albo wodorotlen¬ kami metali alkalicznych.Jako estry zwiazków o wzorze ogólnym 3 sltosuje sie zwiazki, których grupy karboksylowe znajduja¬ ce sie w polozeniu 4 pierscienia dwuwodorotiazyno- wego sa zestryfikowane. Ze wzgladu na to, ze w razie potrzeby grupy estrowe odszczepia sie, sto¬ suje sie przede wszystkim estry, których grupy es¬ trowe latwo przeksztalca sie w wolne grupy karbo¬ ksylowe za pomoca reakcji solwalizy, hydrogenolizy, redukcji, nukleofilowej wymiany lub fotolizy.Za pomoca reakcji redukcji na przyklad przez tra¬ ktowanie wodorem in statu nascendi w wolne grupy karboksylowe przeksztalca sie odpowiednie zestryfi¬ kowane grupy karboksylowe, zwlaszcza grupy kar- 6 boalkoksylowe, w których nizsza grupa alkilowa za¬ wiera w polozeniu |3 atom chlorowca, korzystnie atom chloru, zwlaszcza takie jak grupa karbo-2,2,2- -trójchloroetoksylowa allbo karbo-2-jodoetoksyilo- wa. Grupy te mozna w znany sposób przeprowadzic w wolne grupy karboksylowe, korzystnie dzialaniem wodoru in statu nascendi w srodowisku kwasnym albo obojetnym na przyklad za pomoca cynku wo¬ bec odpowiedniego nizszego kwasu alkanokarboksy- lowego takiego jak kwas octowy, zwlaszcza lekko rozcienczony taki jak 90*/o kwas octowy, albo za pomoca silnie redukujacej soli metalicznej takiej jak octan kobaltowy w srodowisku wodnym.Grupe karboalkoksylowa, w której nizsza grupa alkilowa znajdujaca sie w polozeniu a jest poliroz- galeziona, i/albo zawiera w polozeniu a grupe o cha¬ rakterze aromatycznym korzystnie aromatyczna gru¬ pe weglowodorowa, ewentualnie podstawiona, taka jak grupa fenyIowa albo grupe heterocykliczna o charakterze aromatycznym taka jak grupa 2-fury- lowa, taka jak grupa karbo-IIIrz.^butyloiksylowa, karbo-IIIrz.-pentyloksylowa albo karbodwutfenylo- metoksylowa lub karbo-2-furfuryloksylowa oraz grupa karbocykloalkoksylowa, w której grupa cy- kloalkilowa jest grupa policykliczna taka jak gru¬ pa karlboaidamantylolksylowa, przeprowadza sie w wolna grupe karboksylowa podczas traktowania jej odpowiednim kwasem takim jak mocny organicz¬ ny kwias karboksylowy korzystnie pochodna chlo¬ rowcowa nizszego kwasu alkanokarboksyiowego zwlaszcza kwasem tróaiffluorooctowym.Zestryfikowanymi grupami karboksylowymi, któ¬ re latwo i w lagodnych warunkach daja sie prze¬ prowadzic w wolne grupy karboksylowe sa sililo- wane albo cymilowane grupy karboksylowe. Grupy takie otrzymuje sie w wyniku traktowania zwiaz¬ ków zawierajacych wolne grupy karboksylowe albo ich sole na przyklad sole metali alkalicznych takie jak sól sodowa odpowiednim srodkiem sililujacym na przyklad chlorowcem trójalkilosililowym z tym, ze czlony alkilowe sa nizszymi grupami alkilowymi, takim jak chlorek trójmetylosililowy albo amina o wzorze ogólnym N^trójalkilosililo/nN-Ra-N-Rb-a- mina, w którym Ra oznacza atom wodoru albo niz¬ sza grupe alkilowa, Rb oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe trójalkilosililowa, z tym, ze wszystkie czlony alkilowe sa nizszymi grupami alkilowymi (patrz patent angielski Nr 10735130) albo odpowiednim srodkiem cynilujacym na przyklad tlenkiem bis-/trójalkilo/-cynowym/ takim jak tle¬ nek bis-Ztrój-n^butylocynowy), wodorotlenkiem trój- alkilocynowym takim jak wodorotlenek trójetylocy- nowy albo zwiazkiem trójalkiloalkoksycynowym, czteroalkoksycynowym lub czteroalkilocynówym al¬ bo chlorowcem trójalkilocynowym takim jak chlo¬ rek trój^i-butylocynowy z tym, ze wszystkie gru¬ py alkilowe lub alkoksylowe sa nizszymi grupami (patrz patent holenderski Nr 67/17107).Wymienione wyzej substancje wyjsciowe zawiera¬ jace sililowane lub cynilowane grupy karboksylo¬ we przeprowadza sie w odpowiednie zwiazki o wol~ 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 81220 7 8 nych (grupach karboksylowych przez traktowanie srodkami oddajacymi wodór, korzystnie obojetnymi, zwlaszcza woda albo alkoholem takim jak etanol.Reakcje z tioalkoholem prowadzi sie wedlug spo¬ sobu jak podano w belgijskim opisie patentowym nr 617087 i w holenderskim zgloszeniu patentowym nr 6805170 w obojetnym rozpuszczalniku takim jak alkohol, eter, keton, dwumetyloformamid lub dwu- metyloacetamid, w razie zastosowania soli, ko¬ rzystnie w wodzie albo w obojetnym rozpuszczal¬ niku mieszajacym sie z woda lub w mieszaninie wody i takiego rozpuszczalnika. Takimi rozpuszczal¬ nikami mieszajacymi sie z woda sa aceton, meta¬ nol, etanol, dioksan, czterowodorofuran albo ich wodne roztwory, korzystnie wodny roztwór ace¬ tonu. Reakcje te prowadzi sie w Itemperaturze 15— —70°C, korzystnie 40—60°iC. Wartosc pH roztworu reakcyjnego korzystnie utrzymuje sie w granicach 5,0—7,5 ewentualnie za pomoca dodania substancji buforowej takiej jak bufor fosforanowy lub octan sodowy albo, jezeli zwiazek jest stosowany w po¬ staci soli metalu alkalicznego, kwas octowy.Acylowanie grupa acylowa o wzorze ogólnym 4 prowadzi sie wedlug sposobu podanego w francus¬ kim opisie patenltowym nr 1463651, np. za pomoca chlorowca kwasowego takiego jak chlorek albo bromek kwasowy albo bezwodnikiem kwasowym, ewentalnie mieszanym, korzystnie zestryfikowanym kwasem weglowym takim jak kwas benzyloksywe- glowy, etoksywegilowy albo korzystnie pochodna kwasu octowego zawierajaca jedna lub kilka grup przyciagajacych elektrony, taka jak kwas trójchlo- roootowy albo nizszego kwasu alkanokarboksylowe- go o rozgalezionym lancuchu takiego jak kwas pi- walinowy, albo kwasu alkano- lub aryiosulifonowe- go takiego jak kwas metanosulfonowy lub tolueno- sulfonowy, albo za pomoca wolnego kwasu wobec srodka kondensujacego Itakiego jak NyN-karbonylo- dwutriazolu, odczynnika dzoksazolowego, dwuimidu kwasu weglowego takiego jak dwuimid kwasu dwu- cykloheksyloweglowego albo wedlug sposobu ak¬ tywowanego estru za pomoca pHnitrofenolu, piecio- chlorofenolu lulb tiofenoiu albo wedlug sposobu azydkowego, albo wedlug innych sposobów takich jak synteza pejptydowa.Jako aldehydy, ketony albo nitryle stosuje sie ta¬ kie zwiazki alifatyczne jak formaldehyd, aldehyd octowy, aceton, keton meltylowoetylowy, keton ety- lowobutylowy, cyklopentanon, cykloheksanon, cy- kloheptanon, nitryl kwasu octowego, nitryl kwasu trój^hloro- luib trójlfluorooctowego albo zwiazki ary- loalifatyczne lub aromatyczne zawierajace najwyzej dwa pierscienie, ewentualnie podstawione grupami wymienionymi wyzej takie jak aldehyd benzoesowy, p«chlorobenzoesowy, p^niltrobenzoesowy, cynamo¬ nowy, salicylowy lub anyzowy, wanilina, acetafenon, benzofenon, p-nydroksyacetofenon, nitryl kwasu fe¬ nylooctowego lub cynamonowego albo benzonitryl.Jako katalizatory reakcji ze zwiazkami karbony- lowymi albo nitrylami stosuje sie sole, zwlaszcza octany takie jak octan amonowy ,amyloaminowy, piperydynowy, trójetyloamonowy, Dovex-3 (wolna zasada i octan), a takze zwiazki zawierajace rów¬ noczesnie grupy kwasne i zasadowe takie jak p-a- minofenol. Jako kaitalizatory moga byc takze stoso¬ wane sole zwiazków o wzorze ogólnym, w którym COR4 oznacza grupe karboksylowa, z wymienionymi wyzej zasadami. W sposobie wedlug wynalazku ko- 5 szystnie stosuje sie takze substancje wyjsciowe, z których otrzymuje sie szczególnie skuteczne pro¬ dukty koncowe.Wynalazek obejmuje równiez modyfikacje, we¬ dlug których wychodzi sie z pólproduktu otrzyma¬ nego w dowolnym etapie reakcji syntezy wedlug wynalazku i prowadzi sie etapy brakujace albo reakcje syntezy zatrzymuje sie na dowolnym eta¬ pie, albo wytwarza sie substancje wyjsciowe w wa¬ runkach reakcji albo substancje wyjsciowe sto¬ suje sie w postaci ich soli.Nowe zwiazki moga byc stosowane jako srodki lecznicze w postaci preparatów farmaceutycznych.Preparaty te zawieraja nowy zwiazek w mieszani¬ nie z nadajacymi sie do podawania dojelitowego, miejscowego albo pozajelitowego, farmakologicznie dopuszczalnymi, organicznymi lub nieorganicznymi stalymi lub cieklymi nosnikami. Nosnikami takimi sa substancje nie reagujace z nowymi zwiazkami takie jak woda, zelatyna, laktoza, skrobia, alkohol stearylowy, stearynian magnezowy, talk, oleje ro¬ slinne, alkohole 'benzylowe, gumy, glikol propyle¬ nowy, glikole polialkilenowe, wazelina, cholestery- na albo inne znane nosniki farmaceutyczne.Preparaty farmaceutyczne stosuje sie w positaci tabletek, drazetek, masci, kremów, kapsulek, roz¬ tworów, zawiesin albo emulsji. Preparaty farmace¬ utyczne sa ewentualnie sterylizowane i/lub zawie¬ raja srodki pomocnicze takie jak srodki konserwu¬ jace i stabilizujace, zwilzacze albo emulgatory, srodki zwiekszajace rozpuszczalnosc albo sole zmie¬ niajace cisnienie osmotyczne albo substancje bufo¬ rowe. Moga one zawierac równiez inne substancje o korzystnych wlasciwosciach farmakologicznych.Preparaty farmaceutyczne otrzymuje sie w znany sposób.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nizej podane przyklady, w których temperature podano w stop¬ niach Celejusza.W chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemowym stosuje sie nastepujace uklady rozpu¬ szczalników. Uklad 52 A stanowi mieszanine n-bu- tanolu, lodowatego kwasu oatowego i wody (67 :10 : : 23). Uklad 101 A jest mieszanina n-butanolu, piry¬ dyny, lodowatego kwasu octowego i wody (42 : 24: : 4 :30). Uklad 102 A jest mieszanina octanu etylu, ketonu metylowoetylowego, kwasu mrówkowego i wody (50 : 30 :10 :10). Plamy wywoluje sie przez spryskanie plytek jodem.Przyklad I. a) Do zawiesiny 1,52 g 2-metylo- -l,3,4-tiadazolino-5-tionu (patrz Acta chimica S c a n d. 20, 60/1066/) wytworzonej w roztworze 3,2 g soli sodowej kwasu 7-cyjianoacetyloaiminocefalo- sporanowego w 72 ml fosforanowego l/115-(molowe- go roztworu bulforowego o wartosci pH 6,4, wkra- pla sie intensywnie mieszajac, 2 n roztwór weglany sodowego do momentu ustalenia sie pH mieszani¬ ny reakcyjnej do wartosci 6,4, po czym utrzymuje sie mieszanine reakcyjna w atmosferze azotu, w temperaturze 60°C, w ciagu 6 godzin. Podczas o- grzewania wartosc pH, mieszaniny reakcyjnej pod- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6081220 9 io wyzsza sie do 6,9. Nastepnie oziebia sie mieszanine reakcyjna i ekstrahuje sie dwukrotnie 800 ml por¬ cjami octanu etylu. Warstwe organiczna przemywa sie dwukrotnie 10 ml porcjami roztworu buforowego o wairtosci pH 6,5 i odrzuca.Polaczone roztwory wodne miesza sie z 1 litrem octanu etylu i zakwasza sie 4 n roztworem kwasu solnego (okolo 8,5 ml), intensywnie mieszajac, do wairtosci pH 2,2. Wytracony brazowy osad odsacza sie, po czym oddziela sie warstwe wodna od orga¬ nicznej, nasyca sie roztwór wodny sola kuchenna i ekstrahuje 1 litrem, a nastepnie 0y6 litra octanu eitylu. Roztwór organiczny wytrzasa sie dwukrotnie z 40 ml porcjami nasyconego roztworu soli kuchen¬ nej, suszy siarczanem sodowym i saczy przez ko¬ lumne o srednicy 4,5 om i o wysokosci 12,5 om, wy¬ pelniona 90 g silikazelu, po czym odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w mieszaninie acetonu i metanolu, a nastepnie prze¬ prowadza sie w sól sodowa za pomoca soli sodowej kwasu a-etyHoheksanokarboksylowego. Po przepro- wadzeniu soli w wolny kwas wedlug sposobu opi¬ sanego przy ekstrakcji i przesaczeniu pozostalos¬ ci rozpuszczonej w mieszaninie zlozonej z równych czesci chloroformu i acetonu przez kolumne o sto¬ sunku srednicy do wysokosci 1 : 9, wypelniona si- likazelem, otrzymuje sie jako produkt kwas 7-cyja- noacetyfloamino^3-/ 2-metylOHly3,4^tiadlazpl-5-ilotio/- -metylocef-3Hemo-4-karboksylowy. Widmo ltego zwiazku w roztworze wodnym w nadfiolecie wyka¬ zuje maksimum przy dlugosci fali 268 nm. Wartosc wspólczynnika Rf otrzymanego zwiazku, w chro¬ matografii cienkowarstwowej na silikazelu dla u- kladu 52 A wynosi 0,36; dla ukladu 101 A — 0,54 i dla ukladu 102 A — 0y68. Dla ¦porównania wartosc wspólczynnika Rf kwasu 7-brombacetylocefalospo- ranowego dla ukladu 52A wynosi 0,4J2 i dla ukla¬ du 102 A — 0,77, a wartosc wspólczynnika Rf „Ceiporkfu" dla ukladu 101 A wynosi 0,88; dla ukladu 102 A — 0y23 i dla ukladu 52 A — 043. b) Do zawiesiny 6,0 g 2-imetylo-»l,3,4-tiadiazolino- -5-tionu w roztworze 12,8 g soli sodowej kwasu 7- -cyjanoacetyloaminocefalosporanowego w 280 ml fo¬ sforanowego roztworu buforowego o wartosci pH 6,4 wkorapla sie, energicznie mieszajac, 2 n roztwór weglanu sodowego do uzyskania wartosci pH mie¬ szaniny reakcyjnej 6,6. Nastepnie utrzymuje sie mieszanine reakcyjna, w atmosferze azotu, w tem¬ peraturze 60°C, w ciagu 8 godzin i po oziebieniu ekstrahuje sie kolejno 2 litrami i 1,5 litrem octanu etylu. Roztwory organiczne przemywa sie dwukrot¬ nie 20 ml porcjami roztworu buforowego o wartos¬ ci pH 6,5 i odrzuca.Polaczone wodne roztwory miesza ,sie z 2,5 litrami octanu eitylu i energicznie imieszajac zakwasza 4 n kwasem solnym (okolo 35 ml) do wartosci pH 2,4.Wytracony brazowy osad odsacza sie, po czym od¬ dzielona warstwe wodna nasyca sie sola kuchen¬ na i ekstrahuje kolejno 1,5 litrami i 1 litrem octanoi etylu. Roztwór organiczny wytrzasia sie dwukrotnie ze 100 ml porcjami nasyconego roztworu soli ku¬ chennej, suszy siarczanem sodowym, saczy przez kolumne o srednicy 4,5 cm i o wysokosci 21 om, wypelnionej 150 g silikazelu i odparowuje pod ob¬ nizonym cisnieniem. Pozostalosc po odparowaniu w ilosci 13,9 g rozpuszcza sie w okolo 50 ml acetonu, dodaje wysuszonego octanu etylu i zaiteza pod ob¬ nizonym cisnieniem do mialej objetosci. 5 Nastepnie dodaje sie ponownie octanu etylu, za- teza i dodaje kilka kropel heksanu. Po 1 godzinie utrzymywania roztworu w temperaturze —il5°C od¬ sacza sie osad i przemjiwa go wstepnie mieszanina octanu etylu i heksianu (3 :1), a potem heksanem. io 3,7 g otrzymanego osadu adsorbuje sie z roztworu acetonowego na 35 g obojetnego silikazelu. Wysu¬ szony adsorbat wprowadza sie do kolumny o sred¬ nicy 4,5 cm i o wysokosci 45 om, wypelnionej 300 g silikazelu i eluuje sie wstepnie mieszanina 2 cze- is sci objetosciowych chloroformu i 1 czesci objetos¬ ciowej acetonu, a potem mieszanina chloroformu i acetonu (1:1). Pierwsze 1,2 litra eluatu odrzuca sie, a w nastepnych ,1,2 litrach znajduje sie produkt reakcji. 20 Roztwór produktu odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc po odparowa¬ niu rozpuszcza sie w 40 czesciach objetosciowych acetonu, dodaje 10 czesci objetosciowych metanolu, po czym przez dodanie 1,3 czesci objetosciowych 3 25 molowego roztworu soli sodowej kwasu a-etylohek- sanokatfboksylowego przeprowadza sie produkt w krystaliczna sól kwasu 7-cyjanoacetyloamino-3-/2- -metylowi ,3,4-tiadiazol-5-ilotioZ-metylocetf-3-emo-4- -karboksylowego. Otrzymana sól sodowa rozklada 30 sie w temperaturze okolo 21i5° barwiac sie na bra¬ zowo. Wolny kwas topnieje w temperaturze 146— —147° z rozkladem (w zamknietej rurze pod ob¬ nizonym cisnieniem).Widmo otrzymanego zwiazku w nadfiolecie wyka- 35 zuje maksimum przy dlugosci fali 2712 nm (£=110500) kat skrecenia plaszczyzny polaryzacji swiatla (a)^* w roztworze wodnym o stezeniu c=l,02 wynosi -^35°±il.Wartosc wspólczynnika Rf w chromatografii cien- 40 kowarstwowej na silikazelu dla /ukladu 52 A wy¬ nosi 0,36; dla ukladu 101 A — 0,54 i dla ukliadu 102 A — 0,68. Wartosc wspólczynnika Rf dla ukladu roz¬ puszczalników octan etylu i lodowaty kwas octowy (9:1) wynosi 0,14. Otrzymany zwiazek wykazuje 45 wysoka skutecznosc przeciwko gramidodaltnim i gramujemnym drobnoustrojom zarówno przy po¬ dawaniu pozajelitowym, jak i per os. W badaniach in vitro (test kolejnych rozcienczen) minimalnie ste¬ zenie hamujace wzrost Staphylococcus au- 50 reus wynosi 0,1—«ly; minimalne stezenie hamujace dla zarodników gnamujemnych takich jak Esche- richia coli, Klebsiella pneumoniae albo Salmonella typhosa wynosi w tescie kolejnych rozcienczen 0yl—0^5. 56 Przyklad II. Roztwór 0,94 suchego kwasu cy- janooctowego w 10 ml czterowodorofuranu oziebia sie, dobrze mieszajac, do temperatury —50°, po czym dodaje sie, w atmosferze azotu, 1,5 ml trój- etyloaminy i 1,2 ml chlorku kwasu trójchloroocto- 60 wego. .Reakcje poczatkowa prowadzi sie, przy mieszaniu w temperaturze —50°, w ciagu 1S minut. Nastepnie utrzymujac temperature —i50°C dodaje sie wstepnie oziebiony do tej temperatury, roztwór 1,5 g kwasu 05 7-amano--3-/(2^metylo-ly3,4^tiadiazol^5-ilotio/nme,tylo-81220 11 cef-3-emo-4-karboksylowe!go i 2y5 ml trójetyiloanii- ny w 25 ml bezwodnego chlorku metylenu i calosc miesza sie w atmosferze azotu w temperaturze —50 °C w ciagu ,15 minut, a potem w temperaturze —'20° wciagu 30 minut: Po skonczonej reakcji roz¬ twór reakcyjny wytrzasa sie z 20 ml lOtyt roztworu wodnego ortofosforanu jednopotasowego, oddziela warstwe wodna i ekstrahuje ja 50 ml octanu etylu.Warsltwe organiczna przemywa sie dwkurotnie 50 ml porcjami 1 molowego fosforanowego roztworu buforowego o wartosci pH 5.Nastepnie wytrzasa sie polaczone roztwory wod¬ ne ze 150 ml octanu etylu, zakwasza rozcienczonym kwasem solnym do wartosci pH 2,5, wytrzasa i roz¬ dziela warstwy. Warstwe dolna nasyca sie sola ku¬ chenna i kolejno ekstrahuje 100 ml i 50 ml octanu etylu. Warstwy organiczne sukcesywnie przemywa sie dwukrotnie 5 mi porcjami nasyconego roztworu soli kuchennej, suszy siarczanem sodowym, saczy przez kolumne o srednicy 20 mm, wypelniona 8 g zelu krzemionkowego i odparowuje.Pozostalosc uciera sie z mala iloscia suchego ety¬ lu, odsacza nierozpuszczony produkt i przeprowa¬ dza w krystaliczna sól sodowa kwasu 7-cyjanoace- tyloamino-3-/2-metylOHl,3,4-tiadiazolH5-ilotio/jmety- locef-3-emo-4-karboksylowego za pomoca soli so¬ dowej kwasu a-etyloheksanokarboksylowego. Otrzy¬ mana 6Ó1 jest identyczna z substancja opisana w przykladzie Ib.Stosowany jako substancja wyjsciowa kwas 7- -amino-3-/2-metylo-il,3,4-taadiazol-4-ilotio/-metylo- cef-3^emo-4-karboksylowy otrzymuje sie w naste¬ pujacy sposób: 1. Kwas 7-/D-5-aiminoadyipoiJloamino/H3-/i2-metylo- 1,3,4Htdadiazol-5-ilotio/-metylocef-3-emo-4-karboksy- lowy.Do zawiesiny 2,4 g 2-metyilOHl^,4-tiadiazoilino-5- -tionu w roztworze 6,42 g soli sodowej kwasu 7- -/D-5^aniinoadyioUoamino/-cefalo«póranowego ¦ w 112 ml fosforanowego roztworu buforowego o war¬ tosci pH 6,4, intensywnie mieszajac, wkrapla sie 2 n roztworu weglanu sodowego do ustalenia sie wartosci pH 6,6, po czym utrzymuje sie mieszanine reakcyjna w temperaturze 60° w atmosferze azotu, w ciagu 6 godzin. Nastepnie oziebia sde zawiesine reakcyjna saczy przez filtr Schottfa G4 i ¦¦ dobrze mieszajac, dodaje do przesaczu 1,25 litra acetonu po czym pozostawia na kilka godzin w temperaturze —15°. Wytracony osad odsacza sie i przemywa ace¬ tonem. Otrzymana sól sodowa kwasu 7-/D—amino- adypoiloamdno/-3-/2-metylo-l,3,4-tiadiazol-5-ilotio/- -metylocef-3-emo-4-karboksylowego ogrzewana w zamknietej rurze pod obnizonym cisnieniem zaczyna zabarwiac sie na brazowo w temperaturze 185°, spieka sie w temperaturze okoto 250° i rozklada w temperaturze okolo i270°. Wartosc jej wspólczynni¬ ka Rf w chromatografii cienkowarstwowej ha zelu krzemowym dla ukladu IGI A wynosi 0,22. War¬ tosc fba dla Oeporin'u wynosi 0,28. . 2. Kwas 7^amino-3-/2-metylo-il,3l4-tiadiazol-541o- tio/-metylocef-3-emo-4-karboksylowy.Do zawiesiny 6,21 g starannie wysuszonej sub¬ stancji, otrzymany w sposób opisany w punkcie 1, w 366 ml bezwodnego chlorku metylenu dodaje sie 4,86 ml bezwodnej pirydyny i 11,2 ml trójmetylo- 12 chlorosilanu. Nastepnie miesza sie ja intensywnie w atmosferze azotu, w temperaturze 30°, w ciagu 2 godzin. Po dodaniu 12,2 ml pirydyny roztwór re¬ akcyjny oziebia sie do temperatury —'20° i dodaje 5 porcjami 100 ml 8% roztworu pieciochlorku fos¬ foru w chlorku metylenu przestrzegajac, aby tem¬ peratura roztworu reakcyjnego nie przekroczyla —10°. Mleczny roztwór miesza sie w temperaturze okolo ^12° w ciagu nastepnych 40 minut i po po- io nownym oziebieniu do temperatury —20° dodaje sie porcjami 146 ml bezwodnego metanolu, co po¬ woduje podniesienie sie temperatury roztworu re¬ akcyjnego do —10°. Reakcje poczatkowo prowadzi sie w tej temperaturze w ciagu 30 minut, po czym 15 w temperaturze 25° w ciagu nastepnych 30 minut.W celu przeprowadzenia hydrolizy dodaje sie do roztworu reakcyjnego 18,25 ml 50% wodnego roz¬ tworu kwasu mrówkowego po czym mieszanine re¬ akcyjna doprowadza sie do wartosci pH 2,0 za po- 20 moca okolo 11 ml trójetyloaminy i miesza w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 45 minult. Podczas mieszania wytraca sie drobny osad. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna doprowadza sie do wartosci pH 4,0 przez ponowne dodanie trójetyloaminy, po czym 25 pozostawia mieszanine reakcyjna w lazni z lodem na okres okolo 2 godzin. Wytracony osad odsacza sie i kolejno przemywa mala iloscia wody, metano¬ lem i eterem. Jako produkt otrzymuje sie kwas 7- amino-3-/2-metylo-lJ3,4-tiadiazol-5-ilotio/-metylocef 30 -3-emo-4-karboksylowy, który zaczyna zabarwiac sie na brazowo w temperaturze 180° i rozklada sie w temperaturze okolo 220°.Otrzymany zwiazek w chromatogramie cienko¬ warstwowym na zelu krzemowym wykazuje naste.- 35 pujace wartosci Rf w ukladzie 101 A — 0,35 (dla Cepori^u: 0,28) a dla ukladu 52 A wartosc 0,18 (dla Cepori^u 0,09).Przyklad III. a) Do zawiesiny 24 g krysta¬ licznej soli cynkowej kwasu 7-/D-5-aminoadypoiloa- 40 mino/-cefalosporanowego w 240 ml wody, znajdu¬ jacej sie w probówce wirówkowej, dodaje sie ma¬ lymi porcjami, intensywnie mieszajac i oznaczajac wartosc pH, 30*/© wodny rocotwór siarczku sodowego.W ciagu ,25—30 minut wartosc pH roztworu reak- 45 cyjnego wzrasta szybko z 4,7 do okolo 8,5, a potem powoli do ponad 9. Z chwila kiedy waiitosc pH od okolo 9,4 zaczyna znowu szybko wzrostac prze¬ rywa sie dodawanie roztworu siarczku sodowego, którego zuzywa sie w ilosci okolo 34 ml. 50 Nastepnie oziebia sie roztwór reakcyjny w lazni z lodem. Po doprowadzeniu wartosci pH mieszanej i oziebianej mieszaniny reakcyjnej do 6,7, przez wkraplanie 1 molowego wodnego roztworu kwasu fosforowego, odwirowuje sie mieszanine reakcyjna 55 przy szybkosci wirówki wynoszacej 2000 obrotów na minute, w ciagu 15 minut, otrzymujac 235 ml zól¬ tego roztworu. Bialy osad miesza sie z 100 ml fos¬ foranowego roztworu o wartosci pH 6,4 i ponownie odwirowuje, otrzymujac 115 md jasnozóltego roz- 80 tworu. Do polaczonych roztworów, dobrze miesza¬ jac, wprowadza sie 10,4 g 2-metylo-l,3,4-tiadiazoli- no-flJtionu i doprowadza sie wartosc pH mieszani¬ ny reakcyjnej do 6,6 przez stopniowe dodawanie 2 n roztworu weglanu sodowego w ilosci okolo 23 65 ml. Nastepnie utrzymuje sie mieszanine reakcyjna13 81220 14 w temperaturze 60°, w atmosferze azotu, w ciagu 6 godzin.Oziebiona mieszanine reakcyjna saczy sie przez filtr Schotfa G4 i intensywnie mieszajac do prze¬ saczu dodaje sie 4,4 litra acetonu i pozostawia na kilka godzin w temperaturze —il5°. .Otrzymany osad, sól sodowa kwasu 7-/D-5-aiminoadypoiloami- no/^-/2-metydonlJ3,4^iadiazoi-6-ilo1ao/-metylooe!f-3- -emo-4-karboksylowego wydziela sie wedlug sposo¬ bu opisanego w przykladzie I, w punkcie 1. b) Z 6g krystalicznej soli cynkowej kwasu 7-/D- -5-a.mmoadypoiloamino/-cefalosporanowego sporza¬ dza sie zawiesine w 60 ml wody.Do zawiesiny tej znajdujacej sie ,w probówce wi¬ rówkowej dodaje sie malymi porcjami, intenesyw- nrie mieszajac i oznaczajac wartosc pH, 15°/» roztwór ortofosforanu trójpotasowego do uzyskania wartos¬ ci pH mieszaniny reakcyjnej 9,45 (wzrost wartosci pH przebiega w sposób opisany w punkcie a). Na¬ stepnie obniza sie wartosc pH mieszaniny reak¬ cyjnej do 6,7 za pomoca 1 molowego roztworu kwa¬ su fosforowego, po czym odwirowuje sie mieszani¬ ne reakcyjna w sposób opisany w punkcie a. Do polaczonych odwirowanych roztworów (74+30 ml) dodaje sie 2,6 g 2nmetylo-lJ3,4-tiadiazolino-5-tionu i doprowadza sie wartosc pH do 6,6 za pomoca 2 n roztworu weglanu sodowego w ilosci okolo 11 ml.Po 6 godzinach utrzymywania mieszaniny reakcyj- . nej w temperaturze 60°, w atmosferze azotu, prze¬ saczeniu przez filtr Schotfa G4 i dodaniu 1,4 liltra acetonu otrzymuje sie sól potasowa kwasu 7-/D-6- aminoadypoiloaimmio/^-^-metylo-l^^-itiazolHS-ilo- tio/-metylocef-3-emo-4-karboksylowego w postaci osadu. Wykazuje ona w chromatografii cienkowar¬ stwowej na silikazelu dla ukladu 101 A taka sa¬ ma wartosc wspólczynnika Rf jak sól sodowa tego kwasu.Przyklad IV. Do zawiesiny 5,27 g 1-metylo- -5^merkaptotetrazolu w roztworze 12,8 g soli so¬ dowej kwasu 7-cyjanoacetyloaminoceflalosporanowie- go w 280 ml 10% fosforanowego roztworu buforo¬ wego o wartosci pH 6,7, wkrapla sie, intensywnie mieszajac, 2 n roztwór weglanu sodowego do u- zyskania wartosci pH 6,6 mieszaniny reakcyjnej.Nastepnie utrzymuje sie mieszanine reakcyjna w temperaturze 60°, w atmosferze azotu, w ciagu 7 godzin.Po zakonczonej reakcji oziebia sie ja i kolejno ekstrahuje 2 litrami i 1/5 litrem octanu etylu. War¬ stwy organiczne dwukrotnie przemywa sie 20 ml porcjami! roztworu buforowego o wartosci pH 6,5 i odrzuca. Polaczone roztwory wodne wytrzasa sie z 2,S litrami etylu i intensywnie mieszajac, zakwa¬ sza 4 n kwasem solnym w ilosci okolo 30 ml do wartosci pH 2V5. Wytracony brazowy osad odsacza sie. Po oddzieleniu warstwy wodnej nasyca sie ja sola kuchenna i ekstrahuje kolejno 1,5 litrami, a potem dwukrotnie 1 litrem octanu etylu. Warstwy organiczne przemywa sie dwukrotnie 100 ml por¬ cjami nasyconego roztworu soli kuchennej, suszy siarczanem sodowym i nateza pod obnizonym cis¬ nieniem do objetosci okolo 150 ml. Do zatezonego roztworu, intensywnie mieszajac, dodaje sie malymi porcjami 150 ml heksanu i pozostawia na kilka go¬ dzin w obnizonej temperaturze. Wytracony osad od¬ sacza sie i przemywa mieszanina octanu etylu i he¬ ksanu (1:1) i odrzuca przesacz.Pozostalosc w ilosci 6,57 g adsorbuje sie z roztwo¬ ru acetonowego na 50 g obojetnego silikazelu. Wy- 5 suszony adsorbat wprowadza sie do 'kolumny o sre¬ dnicy 5,75 cm i o wysokosci 41 cm, wypelnionej 450 g obojetnego silikazelu i eluuje mieszanina zlo¬ zona z 2 czesci objetosciowych chloroformu i 1 cze¬ sci objetosciowej acetonu. Pierwsze 1,5 litra eluatu odrzuca sie, a w nastepnych 2 litrach znajduje sie produkt reakcji. Roztwór produktu odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem, rozpuszcza po¬ zostalosc po odparowaniu w 40 czesciiach objetos¬ ciowych acetonu, dodaje 10 czesci objetosciowych metanolu i nastepnie przeprowadza sie produkt w krystaliczna sól sodowa kwasu 7-cyjanoacetyloami- no-3-/l-.metylotetrazolil-(5-ilotio/-metylooef-3-emo-4 -karboksylowego przez dodianie 1,3 czesci objetos¬ ciowych 3 molowego metanolowego roztworu soli sodowej kwasu a-etyloheksanokarboksylowego.Widmo otrzymanego zwiazku w nadfiolecie wyka¬ zuje maksimum przy dlugosci fali = 268 mm (e= = 11150). Kat skrecania plaszczyzny polaryzacji swiatla (a)J° w roztworze wodnym w stezeniu c= = 0,99 wynosi +22° ±1°. Wartosc wspólczynnika Rf otrzymanego zwiazku w chromatioigraimie cienko¬ warstwowym na zelu krzemionkowym dla ukladu 52A wynosi 0#8; dla ukladu 101A — 0,54 i dla ukladu 10I2A — 0,76. Wartosc wspólczynnika Rjf dla ukladu rozpuszczalników octan etylu i lodo¬ waty kwas octowy (9:1) wynosi 0,19.Przyklad V. Do zawiesiny 6,0 g 3^metylo-l,2, 4-tiadiazolino-i5-tionu w roztworze 12,8 g soli sodo¬ wej kwasu 7-cyjanoacetyloaminocefalosporanowego w 280 ml 10ty» fosforanowego roztworu buforowego o wartosci pH 6,7, intensywnie mieszajac, wkrapla sie 2 n roztwór weglanu sodowego do uzyskania wartosci pH mieszaniny reakcyjnej 6,6. Otrzymana mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperatu¬ rze 60°, w atmosferze azotu, w ciagu 6 godzin, po czym oziebia sie i kolejno ekstrahuje 2 litrami i 1,5 litrem octanu etylu. Warstwy organiczne przemy¬ wa sie dwukrotnie 20 ml porcjami roztworu bufo¬ rowego o wartosci pH 6,5 i odrzuca.Polaczone roztwory wodne wytrzasa sie z 2,5 li¬ trami octanu etylu i intensywnie mieszajac, zakwa¬ sza 4 n kwasem solnym do wartosci pH 2,5. Wy¬ tracony brazowy osad odsacza sie. Po oddzieleniu warstwy wodnej nasyca sie ja sola kuchenna i ko¬ lejno ekstrahuje 1,5 litrem, a potem dwukrotnie i litrem octanu etylu. Roztwory organiczne wytrzasa sie dwukrotnie ze 100 ml porcjami nasyconego roz¬ tworu soli kuchennej, suszy siarczanem sodowym i zateza pod obnizonym cisnieniem do objetosci o^ kolo 60 ml. Podczas zatejzania roztworu wytraca sie osad o duzej obojetnosci. Do otrzymanej breji, do¬ brze mieszajac, dodaje sie malymi porcjami 100 ml heksanu i pozostawia na 1 godzine w obnizonej temperaturze. Wytracony osad odsacza sie i prze¬ mywa mieszanina octanu etylu i heksanu (2:3) od¬ rzucajac przesacz. Nastepnie adsorbuje sie osad z roztworu acetonowego na 50 g obojetnego zelu krze¬ mionkowego.Wysuszony adsorbat wprowadza sie do kolumny o srednicy 5,75 om i o wysokosci 41 om, wypelnio- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6015 81220 16 nej 450 g obojetnego silikazelu, i eluuje mieszanina zlozona z 2 czesci objetosciowych chloroformu i 1 czesci Objetosciowieij acetonu. (Pio odrzuceniu lj2 litra eluatu, naistepne 2,5 litra zawierajace produkt re¬ akcji, odparowuje sie do sucha pod Obnizonym ci¬ snieniem. Pozostalosc po odiparowaniu rozpuszcza sie w 40 czesciach objetosciowych acetonu, dodaje 10 czesci objetosciowych metanolu i przeprowadza produkt reakcji w krystaliczna sól sodowa kwasu 7-cyjanoacetyloamino-3-/8-me1;ylo-il,2,4Jtii'aidiazol-i5- -ilotio/-me!tylloceif-3-emo-44cariboiksyilowego przez dodanie 1,3 czesci objetosciowych 3 molowego me¬ tanolowego roztworu soli sodowej kwaisu a-etylo- heksanokarboksyloweigo.Widmo otrzymaneigo zwiazku w nadfiolecie wy¬ kazuje maksimum przy dlugosci fali = 274 nm (8 = 147Si0); kat skrecania plaszczyzny polaryzacji swiatla (a)J° w roztworze wodnym o stezeniu c — =0,90 wynosi —3° ±1°.W chromatograimie cienkowarstwowym na zelu krzemionkowym wartosc wspólczynnika Rf otrzy¬ manego zwiazku dla ukladu 52 A wynosi 0,47, dla ukladu 101 A — 0,62 i dla ukladu 102 A — 0,84.Wartosc wspóldzynnlika Rif dla ukladu rozpusz¬ czalników octanu etylu i lodowaty kwas octowy (9 :1) wynosi 0,37.Przyklad VI. Do zawiesiny 16,0 g 2^metylo- tio-l,3,4M;iadiazolino^5-!tionu w roztworze 25fi g soli sodowej kwasu 7-cyjanoacetyloaminocefalosporano- wego w 560 ml 10°/o fosforanowego roztworu bufo¬ rowego o wartosci pH 6,7, intensywnie mieszajac, wkrapla sie 2 n roztwór weglanu sodowego do uzy¬ skania wartosci pH mieszaniny reakcyjnej 6,6, po czym mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w tem¬ peraturze 60°, w atmosferze azotu, w ciagu 6 go¬ dzin i po oziebieniu ekstrahuje sie ja kolejno 2,5 i 2 litrami octanu etylu.Roztwory organiczne dwukrotnie przemywa sie 50 ml porcjami roztworu buforowego o wartosci pH 6y5 i odrzuca. Polaczone roztwory wodne wy¬ trzasa sie 2,5 litnaimi octanu etylu i zakwasza 4 n kwasem solnym, intensywnie mieszajac, do war¬ tosci pH 2y5. Wytracony brazowy osad odsacza sie.Po oddzieleniu warstwy wodnej nasyca sie ja sola kuchenna i kolejno ekstrahuje 2y5 litrami, a potem trzykrotnie 1 litrem octanu etylu.Roztwór organiczny dwukrotnie wytrzasa sie ze 100 ml porcjami nasyconego roztworu soli kuchen¬ nej, suszy siarczanem sodowym i zateza do objeto¬ sci okolo 400 ml pod obnizonym cisnieniem. Podczas zatezania wytraca sie osad. Do otrzymanej mie¬ szaniny, dobrze mieszajac, dodaje sie 350 ml hek¬ sanu i pozostawia na 1 godzine w obnizonej tem¬ peraturze.Nastepnie odsacza sie osad o duzej objetosci i przemywa mieszanina octanu etylu i heksanu (1:1) odrzucajac przesacz, a nastepnie adsorbuje sie osad z roztworu acetonowego na 50 g obojetnego zelu krzemionkowego. Wysuszony adsonbalt wprowadza sie do kolumny o srednicy 5,75 cm i o wysokosci 41 cm, wypelnionej 750 g obojetnego zelu krzemion¬ kowego, i eluuje mieszanina zlozona z 2 czesci objetosciowych chloroformu i 1 czesci objetoscio¬ wej acetonu. Pierwszy litr eluatu odrzuca sie, a na- - stepne 2 liltry, w których znajduje sie produkt, od¬ parowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w 40 czesciach objetosciowych acetonu, dodaje 10 czesci objetosciowych metanolu i przeprowadza produkt w krystaliczna sól sodowa kwasu 7-cyjanoacetylO- amin)o-3-2- cef-3-emo-4-kariboksylowego przez dodanie 1,3 cze¬ sci objetosciowych 3 molowego metanolowego roz¬ tworu soli sodowej kwasu a-etyloheksanJokarbofcsy- lowego.Widmo otrzymanego zwiazku w nadfiolecie wy¬ kazuje maksimum przy dlugosci fali 274 nm (e = = 135O0). Kat skrecenia plaszczyzny polaryzacji swiatla (a)£0 w roztworze wodnym o stezeniu c = 0,95 wynosi —79° ±1°.W ohromatogiramie cienkowarstwowym na zelu krzemionkowym wartosc wspólczynnika Rf otrzy¬ manego zwiazku dla ukladu 52 A wynosi 0,40; dOa ukladu 101 A — 0,45 i dla ukladu 102 A — 0,7B.Wartosc wspólczynnika Rf dla ukladu rozpuszczal¬ ników octan etylu i lodowaty kwas octowy (9 :1) wynosi 0,30.Przyklad VII. Do zawiesiny 5,|27 g 2-metylo- -l,3,4-oksadiazolino-5-tionu w roztworze 12,8 g soli sodowej kwasu 7-cyjanoacdtyloaiminocefalosporano- wego w 280 ml 10°/o fosforanowego roztworu bufo¬ rowego o wartosci pH 6,7, intensywnie mieszajac, wkrapla sie 2 n roztwór weglanu sodowego do uzy¬ skania wartosci pH mieszaniny reakcyjnej 6,6. Na¬ stepnie utrzymuje sie mieszanine reakcyjna w tem¬ peraturze 60°, w atmosferze azotu, w ciagu 7 go¬ dzin. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej kolejno ekstrahuje sie ja 2 i 1,5 litrem octanu etylu. Roz¬ twory organiczne dwukrotnie przemywa sie 20 ml porcj:ami roztworu buforowego o wartosci pH 6,5 i odrzuca. Polaczone roztwory wodne wytrzasa sie 2 litrami octanu etylu i intensywnie mieszajac za¬ kwasza 4 n kwasem solnym do uzyskania wartosci pH 2,5. Wytracony brazowy osad odsacza sie. Po oddzieleniu warstwy wodnej nasyca sie ja sola ku¬ chenna i kolejno ekstrahuje 1,5 litrem, a potem dwukrotnie 1 litrem octanu etylu. Roztwory orga¬ niczne dwukrotnie wytrzasa sie z 100 ml porcjami nasyconego roztworu soli kuchennej, suszy siarcza¬ nem sodowym i zateza do objetosci okolo 200 ml pod Obnizonym cisnieniem. Podczas zatezania wy¬ traca sie osad.Do otrzymanej mieszaniny, dobrze imieszajac, do¬ daje sie 200 ml heksanu i pozostawia na 1 godzine w obnizonej temperaturze. Po odsaczeniu osadu przemywa sie go mieszanina octanu etylu i hek¬ sanu (1:1) odrzucajac przesacz. Osad adsorbuje sie z roztworu acetonowego na 30 g obojetnego sili¬ kazelu. Wysuszony adsorbat wprowadza sie do ko¬ lumny o srednicy 5,7i5 cm i o wysokosci 47 cm, wypelnionej 570 g obojetnego silikazelu, i eluuje mieszanina zlozona z 2 czesci objetosciowych chlo¬ roformu i 1 Czesci objetosciowej acetonu. Pierw¬ sze 2 litry eluatu odrzuca sie, a nastepne 2 litry, w których znajduje sie produkt reakcji, odparo¬ wuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem. Po¬ zostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w malej ilosci octanu etylu. W ten sposób otrzymuje sie prawie bezbarwne, solwatyziowane krysztaly kwasu.Otrzymany kwas rozpuszcza sie w 40 czesciach 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6017 81220 18 objetosciowych acetonu i dodaje 10 czesid objeto¬ sciowych metanolu.Po dodaniu 1,3 czesci objetosciowych 3 molowego metanolowego roztworu soli sodowej kwasu a-etylo- heksanokarboksylowego i powolnym zatezaniu roz¬ tworu otrzymuje sie krystaliczna sól sodowa kwasu 7-cyjanoacetyloaimino-3-/2-metylo-il4,4-ioiskadiazol- -5-ilotio/-imetyloce(f-3-emo-4-lkarboksyilowego. Wid¬ mo otrzymanego zwiazku, w nadfiolecie wykazuje maksimum parzy dlugosci fali 268 nm (e — 10500).Kat skrecania .plaszczyzny polaryzacji i swiatla (a)£° w roztworze wodnym o stezeniu C = 0,9 wynosi ^57° ±1°.W chiromatogramie cienkowarstwowym na zelu krzemionkowym wartosc wspólczynnika Rf otrzy¬ manego zwiazku dla ukladu 52 A wynosi 0,27; dla ukladu 101 A — 0,38 i dla ukladu 102 A — 0,65.Wartosc wspólczynnika Rf dla ukladu rozpuszczal¬ ników octan etylu i lodowaty kwas octowy (9:1) wynosi 0,18.Przyklad VIII. Do zawiesiny 2,7 g 1,3,4-tia- diazoMnoH5-tionu w roztworze 6,4 g soli sodowej kwasu 7^yjanoacetyloaminocefaloS'poranowego w 140 ml 10% fosforanowego roztworu buforowego o wartosci pH 6,7, iinltensywnie mieszajac, wkrapla sie 2 n roztwór weglanu sodowego do uzyskania wartosci pH mieszaniny reakcyjnej 6,5. Nastepnie utrzymuje sie mieszanine reakcyjna w temperatu¬ rze 60°, w atmosferze azotu, w ciagu 6 godzin. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej kolejno ekstrahuje sie ja 750 i 500 ml octanu etylu. Roztwory orga¬ niczne dwukrotnie przemywa sie 30 ml porcjami roztworu buforowego o wartosci pH 6,5 i odrzuca.Polaczone roztwory wodne wytrzasa sie z 1 litrem octanu etylu i intensywnie mieszajac, zakwasza 4 n kwasem solnym, w ilosci okolo 15 ml, do wartosci pH 2,5.Wytracony osad odsacza sie, a przesacz po od¬ dzieleniu warstwy wodnej nasyca sie sola ku¬ chenna i kolejno ekstrahuje 0,-5 litrem, a potem dwukrotnie 250 ml porcjami octanu etylu. Roztwo¬ ry organiczne dwukrotnie wytrzasa sie z 60 ml porcjami nasyconego roztworu soli kuchennej, su¬ szy siarczanem sodowym i zateza 100 mi pod obnizonym cisnieniem. Do zatezonego roztworu, intensywnie mieszajac, dodaje sie 100 mi heksanu, co powoduje wytracenie sie osadu. Otrzy¬ mana mieszanine pozostawia sie na pól godziny w temperaturze 0°, po czym odsacza sie osad i prze¬ mywa go wstepnie mieszanina octanu etylu i hek¬ sanu (1:1), potem heksanem. 3,66 g osadu adsor- buje sie z roztworu acetonowego na 30 g zelu krze¬ mionkowego.Wysuszony adsorbat wprowadza sie do kolumny o srednicy 5,75 cm i o wysokosci 35 cm, wypel¬ nionej 400 g zelu krzemionkowego, i eluuje sie mieszanina zlozona z 2 czesci objetosciowych chlo¬ roformu i 1 czesci objetosciowej acetonu. Pierwsze 1,7 litra eluatu odrzuca sie, nastepne 1,5 litra, w których znajduje sie iprodukt reakcji, odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w -malej ilosci octa¬ nu etylu i przez zatejzanie roztworu wytraca sie solwatyzowane bezbarwne krysztaly. Do zawiesiny prawie czystej substancji w 20-krotneij ilosci me¬ tanolu dodaje sie 1,3 czesci objetosciowych 3 mo¬ lowego metanolowego roztworu soli sodowej kwasu a-etyloheksanokarboksylowegó i przez zatezanie roztworu pod obnizonym cisnieniem otrzymuje sie 5 krystaliczna sól sodowa kwasu 7-cyjanoacetyloami- no-3-/l,3,4-tiiadiazol-5-ilotio/-'metylocef - 3 - emo-4 - -karboksylówiego. Widmo otrzymanego zwiazku w nadfiolecie wykazuje maksimum przy (dlugosci fali 270 nm ryzacji swiatla (cc)£° w roztworze wodnym o steze¬ niu G = 1,04 wynosi —14° ±1°.W chromatoigramie cienkowarstwowym na zelu krzemionkowym wartosc wspólczynnika Rf otrzy¬ manego zwiazku dla ukladu 52 A wynosi 0,31; dla ukladu 101 A — 0,47 i dla ukladu 102 A — 0,68.Wartosc wspólczynnika Rf dlla ukladu rozpuszczal¬ ników octan etylu i lodowaty 'kwas octowy (0:1) wynosi 0,21.Przyklad lx. Do zawiesiny 5,3 g 5-merkapto- -3-metylo-il*2,4-tiriazo!u w roztworze 12,8 g soli so¬ dowej kwasu 7-cyjanoacetyloaminocefalosporanowe- go w 280 ml 10% fosforanowego roztworu buforo¬ wego o wartosci pH 6,7, intensywnie mieszajac, wkrapla sie 2 n roztwór weglanu sodowego do uzy¬ skania wartosci pH mieszaniny reakcyjnej 6,8. Na¬ stepnie utrzymuje sie mieszanine reakcyjna w tem¬ peraturze 60°, w atmosferze azotu, w ciagu 8 godzin.Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej ekstrahuje sie ja trzykrotnie 1,5 litrowymi porcjami octanu ety¬ lu. Roztwory organiczne przemywa sie dwukrotnie 50 ml porcjami roztworu buforowego o wartosci pH 6,5 i odrzuca. Polaczone roztwory wodne wy¬ trzasa sie z 2 litrami octanu etyilu i intensywnie mieszajac, zakwasza 4 n kwasem solnym w ilosci okolo 45 ml, do wartosci pH 2,5. Wytracony brazo¬ wy osad odsacza sie. Po oddzieleniu warstwy wod¬ nej riasyca sie ja sola kuchenna i kolejno ekstra¬ huje 1,5 i 1 litrem octanu etylu. Roztwory organicz¬ ne wytrzasa sie (dwukrotnie ze 100 ml porcjami na¬ syconego roztworu soli kuchennej, suszy siarcza¬ nem sodowym i zateza do objetosci okolo 300 ml pod obnizonym cisnieniem. Do zatezoneigo roztwo¬ ru, intensywnie mieszajac, dodaje sie 300 ml hek¬ sanu, co powoduje wytracenie sie osadu.Otrzymana mieszanine pozostawia sie na pól igo- godziny w temperaturze 0°, osad odsacza i prze¬ mywa wstepnie mieszanina octanu etylu i heksanu (1:1), a potem heksanem. 5fl g osadu adsorbuje sie z roztworu acetonowego na 30 g zelu krzemion¬ kowego. Wymuszony adisorbat wprowadza sie do kolumny o srednicy 6/75 cm i o wysokosci 42 cm, wypelnionej 470 g zelu krzemionkowego i eluuje wstepnie mieszanina zlozona z 2 czesci objetoscio¬ wych chloroformu ii czesci objetosciowej acetonu w ilosci 6 litrów, a potem mieszanina zlozona z 1 czesci objetosciowej chloroformu i 1 czesci obje¬ tosciowej acetonu w ilosci 3 liltrów. Pierwsze 6 li¬ trów eluatu odrzuca sie, a nastepne 3 litry, w któ¬ rych znajduje sie produkt reakcji, odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc po odparowaniu uciera sie z octanem etylu. Po odsaczeniu otrzymuje sie kwas 7-cyjano- acetyloamino-(3-/3^metylo-1^2,4^riazol-<5-.iIotio/-me- tyllocef-3^emo-4-kartoolksylowy w postaci lekko za¬ barwionego proszku. Do zawiesiny otrzymanego 15 20 25 30 95 40 45 50 55 6019 81220 20 kwasu w metanolu dodaje sie 1,3 czesci objetoscio¬ wych 3 n metanolowego roztworu soli sodowej kwasu a-etyloheksanokarboksylowego oraz taka sa¬ ma objetosc bezwodnego etanolu i po zatezeniu do malej objetosci otrzymuje produkt w postaci stalej jako sól sodowa. Sól te odbarwia sie za pomoca aktywnego wegla w roztworze metanolowym. W celu oczyszczenia soli sodowej zakwasza sie jej wodny roztwór do wartosci pH 2,6 i ekstrahuje wolny kwas octanem etylu, po czym uciera sie go z octanem etylu i ponownie przeprowadza w sól sodowa w s Widmo otrzymanego zwiazku w nadfiolecie wy¬ kazuje maksdimium przy dlugosci fali 267 mm (e = = 9900). Kat skrecenia plaszczyzny polaryzacji swiatla (a)*,0 w roztworze wodnym o stezeniu C = 1,0 wynosi ^11° ±1°.W chromatogramie cienkowarstwowym na zelu krzemionkowym wartosc wspólczynnika Rf otrzy¬ manego zwiazku dla ukladu 52 A wynosi 0,31, dla ukladu 101 A — 0,46 i dla ukladu 102 A — 0,57.Wartosc wspólczynnika Rf dla ukladu rozpuszczal¬ ników octan etylu 1 lodowaty kwas octowy (9:1) wynosi 0,1.Przyklad X. Do zawiesiny 0,53 g lnmetylo-5- -merkaptotetrazolu w roztworze 1,34 g soli sodowej kwasu propionyloksymetylo-7-cyjanoacetyloamino- cef-3-emo-4-karboksylowego w 30 ml 10% fosfora¬ nowego roztworu buforowego o wartosci pH 6,7, intensywnie mieszajac, Wkrapla sie 2 n roztwór weglanu sodowego do uzyskania wartosci pH mie¬ szaniny reakcyjnej 6,6. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna utrzymuje sie w temperaturze 60°, w atmo¬ sferze azotu, w ciagu 7 godzin i po oziebieniu ko¬ lejno ekstrahuje 200 i 150 ml octanu etylu. Roz¬ twory organiczne przemywa sie dwukrotnie 5 ml porcjami roztworu buforowego o wartosci pH 6,5 i odrzuca. Polaczone roztwory wytrzasa sie z 300 ml octanu etylu i intensywnie mieszajac, zakwasza 2 n kwasem solnym w ilosci okolo 6 ml do wartosci pH 2*5. Wytracony brazowy osad odsacza sie. Po oddzieleniu warstwy wodnej nasyca sie ja sola ku¬ chenna i ekstrahuje dwukrotnie 150 ml porcjami octanu etylu. Roztwory organiczne wytrzasa sie dwukrotnie z 10 ml porcjami nasyconego roztworu soli kuchennej, suszy siarczanem sodowym i zateza do objetosci okolo 20 ml pod obnizonym cisnie¬ niem. Do zatezonego roztworu, dobrze mieszajac, dodaje sie malymi porcjami 20 ml heksanu i pozo¬ stawia na kilka godzin w obnizonej temperaturze.Po odsaczeniu wytraconego osadu przemywa sie go mieszanina octanu etylu i heksanu (1:1) odrzu¬ cajac przesacz. Osad adsorbuje sie z roztworu ace¬ tonowego na 5 g obojetnego zelu krzemionkowego.Wysuszony adsorbat wprowadza sie do kolumny wy¬ pelnionej 50 g obojetnego silikazelu i eluuije mie¬ szanina zlozona z 2 czesci objetosciowych chloro¬ formu i 1 czesci objetosciowej acetonu. Pierwsze 160 ml eluatu odrzuca sie, a nastepnie 200 ml, w których znajduje sie produkt reakcji, odparo¬ wuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc po odparowaniu 'rozpuszcza sie w 30 czesciach objetosciowych acetonu, dodaje 5 czesci metanolu i po dodaniu 1,3 czesci objetosciowych 3 molowego metanolowego roztworu soli sodowej kwasu a-etyloheksanokarboksylowego otrzymuje sie krystaliczna sól sodowa kwasu 7-cyjanoacetyloami- no-3-/l-metylotetrazolil-4 - ilotio/- metylocef-3-emo- -5-karboksylowego.Widmo otrzymanego zwiazku w nadfiolecie wy¬ kazuje maksimum przy dlugosci fali 268 nm (e = = 11150). Kat skrecenia plaszczyzny polaryzacji swiatla (ct)£° w roztworze wodnym o stezeniu c = 0,99 wynosi +22° ±1°.W chramatogramie cienkowarstwowym na zelu krzemionkowym wartosc wspólczynnika Rf otrzy¬ manego zwiazku dla ukladu 52 A wynosi 0,28; dla ukladu 101 A — 0,54 i dla ukladu 102 A — 0,76.Wartosc wspólczynnika Rf dla ukladu rozpuszczal¬ ników octan etylu i lodowaty kwas octowy (9:1) wynosi 0,19.Stosowane substancje wyjsciowe otrzymuje sie w nastepujacy sposób: Z 20,0 g (36,7 milimola) 72% N,NHftaloilocefialo- sporinu C sporzadza sie zawiesine w 400 md desty¬ lowanej wody, po czyim przeprowadza sie go do roztworu przez dodanie 71 ml 1 n lugu sodowego.Roztwór miesza sie z 400 reng acetyiloesterazy z B a- cillus subtilis ATCC 6633 w temperaturze 37° w ciagu 20 godzin utrzymujac stala jego war¬ tosc pH = 7,3.Otrzymany w wyniku enzymatycznego zmydlenia wolny kwas octowy zobojetnia sie 32 ml 1 n roz¬ tworu lugu sodowego. Po zakonczeniu reakcji zmy¬ dlenia dodaje sie octanu etylu i oziebia mieszanine reakcyjna do temperatury 0°, po czym, mieszajac, dodaje sie 209/o kwasu fosforowego do uzyskania wartosci pH 2,3. Nastepnie warstwe wodna nasyca sie chlorkiem sodowym i ekstrahuje trzykrotnie 300 ml porcjami octanu etylu. Wyciajg przemywa sie nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy siar¬ czanem sodowym i odparowuje. Dezacetylowana surowa N^-ftaloilocefalosporina C rozpuszcza sie w mieszaninie 320 ml dioksanu i 80 ml metanolu, do roztworu dodaje sie porcjami 18 g dwufenylo- dwualzometanu i imliesza w tem(peratuirze pokojowej w ciagu 3 godzin. Nastepnie roztwór odparowuje sie do sucha i pozostalosc ekstrahuje dwukrotnie, na cieplo, 400 ml porcjami eteru.Pozostalosc po ekstrakcji rozpuszcza sie w ben¬ zenie i saczy przez 200 g silikazelu przemytego kwasem w kolumnie w srednicy 415 cm z tym, ze odbJera sie frakcje po 100 ml. Trzy pierwsze frak¬ cje benzenowa, mieszaniny benzenu i octanu etylu (9:1) i mieszaniny benzenu i octanu etylu (5 :5) odrzuca sie. W nastepnych czterech frakcjach mie¬ szaniny benzenu i octanu etylu <5:5) znajduje sie ester benzhydrolowy kwasu 7-/i5'^ftolimido-5'-kar- boksybenzhydrylowaleroilo/ - aminocef -3-emo-3-hy- droksymetylo-4Jkanboksylowego, który przekrysta- lizowuje sie z mieszaniny octanu etylu i cyklo¬ heksanu.Produkt .topnieje w temperaturze 113—116°. Jego roztwór w chloroformie o stezeniu c = 1,131 skre¬ ca plaszczyzne polaryzacji swiatla o kat (a)*0 = = + 5 ±1°. Jego widmo adsorpcyjne w nadfiole¬ cie (w rektyfikacie) wykazuje maksimum przy dlu¬ gosci fali 259 nm (e = 9100), a Xinfi. = 241 nm (8 = 14600).W chromatogramie cienkowarstwowym na zelu 10 15 20 25 30 36 40 45 50 55 6021 81220 22 krzemionkowym wartosc wspólczynnika Rf otrzy¬ manego zwiazku dla ukladu rozpuszczalników toluen i aceton (4:1) wynosi 0,11 (rozwijanie chromato- gramu za pomoca jodu).; Do mieszaniny 3,4fi ml <40 milimola) chlorku kwa¬ su propJionowego i 2,00 ml (36 milimoli) pirydyny w 30 md bezwodnego dwumetyloformamidu, ozie¬ bionej stalym 'dwutlenkiem wegla, wkrapla sie roz¬ twór 3,34 g (4 milimoie) estru benzhydrolowego kwasu 7-(5'-ftalimido-5'-karboksybenzhydrylowale- roilo)-amlnocef - 3 - emo-34iydroksymetylo-4-karbo- ksylowego w 7 mil dwumetyloformamidu. Reakcja przebiega w temperaturze pokojowej w ciagu 3 go¬ dzin. Produkt reakcji ekstrahuje sie mieszanina 800 ml 10% roztworu ortofosforanu jednopotasowe- go i 1000 ml octanu etylu, a potem jeszcze dwu¬ krotnie 500 ml porcjami octanu etyilu. Roztwór or¬ ganiczny przemywa sie nasyconym roztworem soli kuchenne!, suchy siarczanem sodowym i odparowu¬ je. Otrzymany ester benzhydrylowy kwasu 7-(5'- -ftalimido-5'-karboksybenzhyidrylowaleroilo)-amino- cef-3-emo-3-pix)pionyloksymetylo-4-karboksylowego krystalizuje sie z mieszaniny aceitonu i octanu etyilu w postaci bezbarwnych druz, o temperaturze top¬ nienia 163—165°. Zwiazek ten skreca plaszczyzne polaryzacji swiatla w roztworze chloroformowym o stezeniu c = 1,119, o kat (a)£° = + 16°. Widmo otrzymanego zwiazku w nadfiolecie (w rektyfika¬ cie) wykazuje maksimum przy dlugosci fali 260 nm (£ = 9100). Xinfi. = 241 nm (e = 14000).W chromatograimie cienkowarstwowym na zelu krzemionkowym wartosc wspólczynnika Rf otrzy¬ manego zwiazku dla ukladu rozpuszczalników to¬ luen i aceton (9 :1) wynosi 0,19.Roztwór 2,03 g (2,28 milimola) estru benzhydrylo- wego kwasu 7K5'Hfitalimido-5'-kariboksyibenzhydrylo- waleroiloj-asminocef-3-emo-3 -jpropionyloksymetylo- -4-kartookEylowego w 20 iml chlorku inetylefiu ozie¬ bia sie do temperatury —10° i daje 1,715 ml (21,7 mtiiimola) bezwodnej pirydyny. Nastejpnie, miesza¬ jac, dodaje sie 11,4 ml (5,5 milimola) swiezo przy¬ gotowanego ilO*/o roztworu pieciochloifeu (fosforu w bezwodnym chlorku metylenu w ciagu il(2 iminut, po czym miesiza sie roztwór reakcyjny /w temperaturze —10°, w ciagu 40 minuto po czym w ciagu 3 minut dodaje sie 7,612 ml (1188 milimoili) bezwodnego meta¬ nolu oziebionego do temperatury —20° i miesza w temperaturze —10° w ciagu 30 minut i nastejpnie w temperaturze + 20° w ciagu kolejnych 60 mi¬ nut.Nastepnie dobrze mieszajac, dodaje sie 19 ml (19 milimoli) 1 n kwasu solnego. Reakcja prze¬ biega w temperaturze 20° w ciagu 45 minut, po czym doprowadza sie wartosc pH mieszaniny reak¬ cyjnej do 8;0 za pomoca mieszaniny 3,8 ml 50°/» wodnego roztworu ortofosforanu trójpotasowego i 18,3 ml i2 n lugu sodowego. Oddzielona warstwe or¬ ganiczna, wysuszona siarczanem sodowym, odparo¬ wuje sie i suszy pozostalosc w ciagu 2 godzin pod bardzo obnizonym cisnieniem. Pozostalosc po odpa¬ rowaniu rozpuszcza sie w 50 ml mieszaniny toluenu i octanu etylu (3:1) i ekstrahuje sie trzykrotnie 20 ml porcjami mieszaniny etanolu i 2 n kwasu solne¬ go (1:1). Nastejpnie polaczone dolne warstwy dopro¬ wadza sie do wartosci pH 7,0 za pomoca 30 ml 2 n roztworu weglanu sodowego i odparowuje alkohol, a nastepnie ekstrahuje wodny roztwór octanem ety¬ lu.Roztwór organiczny suszy sie i odparowuje, a po- 5 zostalosc bezposrednio rozpuszcza w 1,14 ml (10,5 imilimola) anizolu. Roztwór anizodowy oziebia sie do temperatury —30° i dodaje 3,32 ml (43,5 mili¬ mola) kwasu trójfluorooctowego. Reakcja przebiega w temperaturze 20° w ciajgu 30 minut, po czym io dobrze odparowuje sie roztwór, po dodaniu toluenu.Do pozostalosci dodaje sie 40 mil metanolu ozie¬ bionego do temperatury —30° i odczyn roztworu doprowadza sie do wartosci pH 3,5 za pomoca 0,4 ml trójetyloaminy. Wytracajacy sie spontanicznie 15 osad odwirowuje sie i przemywa dwukrotnie 5 ml porcjami metanolu, chlorku metylenu i eteru, po czym suszy pod bardlzo obnizonym cisnieniem.Otrzymany jako produkt kwas 3-pripionyaotey- metylo-7-aminocef-3-emo-4-karboksylowy jest bez- 20 postaciowym proszkiem. Otrzymany zwiazek skre¬ ca plaszczyzne polaryzacji swiatla w 0,5 n roz¬ tworze wodoroweglanu sodowego, o stejzeniu c = 1,000, o kat /a/jo = + 110° ±1°. Widmo trzy¬ manego zwiazku w nadfiolecie w 0,5 n roztworze 25 wodoroweglanu sodowego wykazuje maksimum przy dlugosci fali 2612 nm /e = 81200/.W ohromatogiramie cienkowarstwowym na zelu krzemionkowym otrzymany zwiazek wykazuje dla ukladu rozpuszczalników: n-butanol-pirydyna-lodo- 30 waty kwas octowy^woda (30 : 20 : 6 : 24) Rf 0,58 (wartosc wspólczynnika Rf kwasu 7-aminocefalospo- ranowego wynosi 0,55).Do roztworu 374 mg kwasu cyjanooctowego w 2,5 ml czterowodorofuranu znajdujacego sie w 25 ml 35 kolbie do sulfonowania z mieszadlem magnetycz¬ nym, w atmosferze azotu i temperaturze w zakresie od — 50° do — 70° dodaje sie 0,586 ml trójetyloami- ny i 0,476 ml chlorku kwasu trójchlorooctowego.Reakcja przebiega, przy mieszaniu i w temperaturze 40 mieszajacej sie w wyzej podanym zakresie tempe¬ ratur w ciagu 15 minut. Nastejpnie dodaje sie roz¬ twór 573 mg /2 milimoie/ kwasu 7-aminocef-3- -emo^-propionyloksymetylo-4-ikarboiksyloweigo i 1 ml trójetyloaminy w 6^5 ml chlorku metylenu, ozie- 45 biony do temperatury —70°, po czyim calosc mie¬ sza sie iw atmosferze azotu i w temperaturze mie¬ szczacej sie w wyzej podanym zakresie, w ciagu 45 minut. Po dodaniu podczas mieszania 10*/* wod¬ nego roztworu ortofosifioranu jednopotasowego do- 50 prowadza sie wartosc pH mieszaniny reakcyjnej do 5,0. Nastepnie oddziela sie dolna warstwe orga¬ niczna i ekstrahuje sie warstwe wodna i5 ml chlor¬ ku metylenu i (10 ml octanu etylu. Roztwór wodny wytrzasa sie z 20 ml octanu etylu, za- 55 kwasza 2 n roztworem kwasu solnego do war¬ tosci pH (2,0 i po nasyceniu sola* kuchenna oraz oddzieleniu warstwy organicznej ekstrahuje sie jeszcze dwukrotnie 10 ml porcjami octanu etylu.Polaczone roztwory organiczne przemywa sie 10 ml 60 nasyconego roztworu soli kuchennej suszy siarcza¬ nem sodowym i saczy przez kolumne o srednicy 16 mm i o wysokosci 10 cm, wypelniona 5 g siHkazelu.Nastepnie przemywa sie kolumne 20 ml „octanu etylu i zateza polaczone przesacze do wagi 2,3— 65 3,0 g. Z zatezonego roztworu wytraca sie przez23 81220 24 dodanie 50 ml (mieszaniny eteru i eteru naftowego (1: 1) kwas 3jpropionyloksymetylo-7^yjanoacetylo- aminocef-3-emo-4-kariboksylowy, który po przekry- stalizowaniu z mieszaniny czterowodorofuranu i oc¬ tanu etylu, topnieje w temperaturze 146—150°.Wartosc wspólczynnika Rf produktu w chromato- grafii cienkowarstwowej na silikazeki dla ukladu rozpuszczalników: n-butanol-lodowaty kwas octo- wy-woda (6T7:<10:23) wynosi 0y35 (wartosc wspól¬ czynnika Rf dla kwasu 7-cyjanoacetyloaminocefa- losporanowago wynosi 0^16).Przyklad XI. W roztworze fy84 g kwasu 7-/a- -fenylo - a - cyijanoacetyloaimlino/-ce(falosiporanowego w 19-0 ml 10°/o buforu fosforanowego o wartosci pH 6,7, zakwasza sie 3,(23 g l-metyio-5-merkaptotetrazo- lu, po czym doprowadza odczyn mieszaniny rea¬ kcyjnej do wartosci pH 6^5 za pomioca 80 ml 10°/o roztworu K2HPO4 dodanego przy intensywnym mie¬ szaniu i ogrzewaniu w ciagu 7 godzin w temperatu¬ rze 60°C, w atmosferze azotu. Nastepnie mieszanine poreakcyjna chlodzi sie i ekstrahuje kolejno 1000 cm8 i 500 cm3 estru kwasu octowego. Organiczne fa¬ zy imyje sie dwukrotnie, porcjami po 120 mi, roztwo¬ rem buforowym o wartosci pH 6,5 a nastepnie od¬ rzuca. Polaczone fazy wodne przykrywa sie 1500 cm8 estru kwasu octowego i przy intensywnym mie¬ szaniu doprowadza do wartosci pH 2^6 za pomoca okolo 37 ml 4 n roztworu kwasu solnego, a wypa¬ dajacy przy tym brunatny osad oddziela sie przez odsaczenie.Po rozdzieleniu faz, roztwór wodny zadaje sie sola kuchenna i ekstrahuje ponownie 1000 cm8, a na¬ stepnie 500 cm8 estru kwasu octowego. Po dwu¬ krotnym wytrzasnieciu faz organicznych z 70 ml nasyconego roztworu wodnego soli kuchennej eks¬ trakt organiczny suszy sie siarczanem sodu, po czym odparowuje 'pod obnizonym cisnieniem do objetosci okolo 100 cm8 i do zageszczonego roztworu dodaje, przy energicznym mieszaniu, w malych porcjach 100 ml heksanu, po czym pozostawia w chlodni na o- kres kilkunastu godzin. Nastepnie mieszanine porea¬ kcyjna saczy sie, przemywa osad mieszanina estru kwasu octowego z heksanem (1: 1, przesacz od¬ rzuca, a 8,5 g otrzymanego osadu rozpuszcza w ace¬ tonie i adsorbuje na 50 g zelu krzemionkowego o obojetnym odczynie. Suchy aidsorbat wprowadza sie na kolumne, o przekroju 5,76 cm ti wysokosci 41 om, wypelniona 450 g zelu krzemionkowego o odczynie obojetnym, po czym eluuje produkt mieszanina zlo¬ zona z 2 czesci objetosciowych chloroformu i 1 cze¬ sci objetosciowej acetonu.Pierwszy litr eluaitu odrzuca sie, natomiast na¬ stepne firakcje eluatu, w których zawarty jest pro¬ dukt reakcji, odparowuje sie do sucha i pozostalosc rozpuszcza w 40 czesciach objetosciowych acetonu, po czym dodaje 10 czesci objetosciowych metanolu i przez 1,3 czesci objetosciowych Z 'molowego roz¬ tworu metanolowego soli sodowej kwasu a-etylohe- ksanokarboksyilowego przeprowadza w krystaliczna sól sodowa kwasu 7-/a-fenylo- no/-3-/l-metylotetrazoli-5-lotio/-metylocef-3-emo-4- -karboksylowego.Otrzymany zwiazek w chromatogramie cienko¬ warstwowym na zelu krzemionkowym wykazuje w ukladzie 52 A iRf 0,44, a w ukladzie estru kwasu octowego z kwasem octowym lodowatym (9 :1) Rf 0,53.Przyklad XII. W roztworze 207 mg kwasu 7-/a-fenylo-a-cyjanoacetyloamino/-cefa'losporainowe- 5 go w 4,5 mil 10°/o buforu fosforanowego o wartosci pH 6,7, zawiesza sie 86 mg 2^metylo-(l;3,4-tiadiazoli- notionu-5 (porównaj Acta Chim. Scand. 20, 60 (1966)), po czym odczyn mieszaniny doprowadza sie przy intensywnym mieszaniu do wartosci pH 6^5, za po- !0 moca 10% roztworu K2HP04 i ogrzewa w tempera¬ turze ;60°C, w ciajgu 7 godzin w atmosferze azotu.Nastepnie mieszanine chlodzi sie i ekstrahuje dwukrotnie 40 ml estru kwasu octowego. Organicz¬ ne fazy myje sie buforem o wartosci pH 6,5 stosu- !5 jac kazdorazowo po 3 ml buforu a nastepnie od¬ rzuca. Polaczone fazy wodne przykrywa sie 50 cm8 estru kwasu octowego i przy intensywnym miesza¬ niu doprowadza do wartosci pH 2,6 za pomoca 4 n roztworu kwasu solnego. Brunatny osad powsta- 20 jacy przy neutralizacji usuwa sie przez odsaczenie.Po rozdzieleniu faz roztwory wodne wysyca sie sola kuchenna i .ekstrahuje kolejno 30 ml a na¬ stepnie 20 ml estru kwasu octowego. Po dwukrot¬ nym wytrzasnieciu kazdej z faz organicznych z 5 25 ml nasyconego roztworu soli kuchennej, fazy te su¬ szy sie siarczanem sodu a nastepnie odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Otrzymany osad rozpuszcza sie w mieszaninie chloroformu z acetonem (lii), a nastepnie saczy (przez kolumme 30 wypelniona zelem krzemionkowym (stosuje sie ko¬ lumne, w której stosunek srednicy do wysokosci po¬ zostaje jak 1: 9) i przesacz odparowuje -do sucha.Sucha pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci acetonu a nastepnie za pomoca 3 molowego roztwo- 35 ru metanolowego soli sodowej kwasu a-etyloheksa- nokarboksylowego przeprowadza sie w sól sodowa kwasu 7-/aHfenylo-aHcy(janoacetyloamino/-3-/2-me- tylo-ily3,4-tiaidiazol-5-ilotio/-imietylocef-3-emo-4-kar- bdksylowego. 40 W chromatogramie cienkowarstwowym na zelu krzemionkowym, produkt wykazuje w ukladzie 52 A Rf 0,57, a w ukladzie ester kwasu octowego — kwas octowy lodowaty (9:1) Rf 0,51 przy dlugosci odcinka drogi = 15 cm, podczas gdy kwas 7-bromo- 45 acetylocefalos.poranowy wykazuje w ukladzie 52 A Rf 0,51, a w ukladzie ester kwasu octowego — kwas octowy lodowaty (9 : 1) Rf 0,69, przy dlugosci odcin¬ ka drogi = 15 cm. PL PL
Claims (39)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wyltwarzania pochodnych kwasu 7-ami- nocefalosporanowego o wzorze 'ogólnym 2, w którym 55 Ri i ft2 oznaczaja atom wodoru albo jednowartos- ciowa grupe weglowodorowa ewentualnie podsta¬ wiona albo grupe heterocykliczna zwiazana po¬ przez atom wegla albo lacznie oznaczaja grupe we¬ glowodorowa ewentualnie rozdzielona heteroato- 60 mem i/lub podstawiona, R3 oznacza grupe heterocy¬ kliczna o charakterze aromatycznym zwiazana z siarka poprzez atom wegla, zawierajaca co naj¬ mniej dwa atomy azdtu i oprócz tego inny hetero¬ atom z grupy jak atom azotu, tlenu lulb siarki, o- 65 raz estrów i soli tych zwiazków, znamienny tym,25 81220 26 ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R4 ozna¬ cza reszte acylowa o wzorze 4, gdzie Ri i R2 maja znaczenie takie same jak we wzorze ogólnym 2, a R3' oznacza funkcjonalnie przeksztalcona grupe hy¬ droksydowa, ewentualnie w postaci estru lub so¬ li poddaje sie reakcgi z pochodna zwiazku tiolowego o wzorze HS-R3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie lub sola tego z metalem, albo zwiazek 0 wzorze (2, w kftórym R4 oznacza altom wodoru, a R3' oznacza grupe S-R3, ewentualnie w postaci es¬ tru lub soli acyluje sie srodkiem acylujacym, zawie¬ rajacym jako reszte acylowa grupe o wzorze 4 i o- trzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie zawiera¬ jacy ulgrupowanie estrowe poddaje hydrolizie do odszczepienia grupy estrowej lub ewentualnie, w przypadku gdy w otrzymanym zwiazku o wzorze 1 symbole Ri i R2 oznaczaja atomy wodoru poddaje reakcji z aldehydem, ketonem lub nitrylem korzyst¬ nie w obecnosci katalizatorów lub zwiazek o wzo¬ rze 1 ewentualnie przeprowadza w sole z metala¬ mi jak metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych albo z amoniakiem lub .z organicznymi zasadami, ewentualnie z otrzymanych soli wy¬ twarza wolne kwasy karboksylowe albo ich wewne¬ trzne bezwodniki.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 3, w którym R4 ma wyzefj podane znaczenie, a R3' oznacza nizsza grupe alkanoiloksylowa ewentu¬ alnie podstawiona atomem chlorowca.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 3, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, a R3' oznacza grupe acetoksylowa. /
4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze reakcje z tioalkoholem prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku mieszajacym sie z woda albo w mieszaninie wody i takiego rozpuszczalnika.
5. Sposób wedlug zastrz. 1—4 znamienny tym, ze reakcje z tioalkoholem prowadzi sie w temperatu¬ rze 15—70°.
6. Sposób wedlug zastrz. 1—5 znamienny tym, ze jako czynnik acylujacy, zawierajacy grupe o wzo¬ rze ogólnym 4, stosuje sie mieszany bezwodnik kwa¬ sowy.
7. Sposób wedlug zastrz. 1^5, znamienny tym, ze jako czynnik acylujacy, zawierajacy grupe o wzo¬ rze ogólnym 4, stosuje sie mieszany bezwodnik kwasu trójichlorooctowego.
8. Sposób wedlug zastrz. 1—7, znamienny tym, ze jako produkt wytwarza sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 oznaczaja atomy wo¬ doru albo jego sole.
9. Sposób wedlug zastrz. 1—7, znamienny tym, ze jako produkt wytwarza sie zwiazek o wzorze o- gólnym 2, w którym Ri oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupe weglowodorowa lub heterocyklilowa, albo jego sole.
10. Sposób wedlug zastrz. 1—7, znamienny tym, ze jako .produkt wytwarza sie zwiazek o wzorze o- gólnym 2, w którym Ri oznacza atom wodoru, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, albo jego sole.
11. Sposób wedlug zastrz. 1—7, znamienny tym, ze jako produkt wytwarza sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza atom wodoru a R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podsita- wiona, albo jego sole.
12. Sposób wedlug zasltrz. 1—7, znamienny tym, ze jako produkt wytwarza sie zwiazek o wzorze o- 5 gólnym 2, w którym Ri oznacza atom wodoru a R2 oznacza grupe tienylowa, albo jego sole.
13. Sposób wedlug zastrz. 1—7, znamienny tym, ze jako produkt wytwarza sie zwiazek o wzorze o- gólnym 2, w którym Ri i R2 oznaczaja lacznie gru¬ lo pe o wzorze ogólnym 5, w którym Ri i R2 oznaczaja nizsze grupy alkilowe lub lacznie grupe cykloalki- lowa, albo jego sole.
14. Sposób wedlug zastrz. 1—14, znamienny tym, ze jako produkt wytwarza sie zwiazek o wzorze 15 ogólnym 2, w którym R3 oznacza grupe heterocykli¬ lowa o piecioczlonowym pierscieniu ewentualnie podstawiona, albo jego sole.
15. Sposób wedlug zastrz. 1—.14, znamienny tym, ze jako produkt wytwarza sie zwiazek o wzorze 20 ogólnym 2, w którym R3 oznacza grupe tiazalowa ewentualnie podstawiona, albo jego sole.
16. Sposób wedlug zastrz. 1—14, znamienny tym, ze jako produkt wytwarza sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza grupe tetrazolo- 25 wa, albo jego sole.
17. Sposób wedlug zastrz. 1—14, znamienny tym, ze jako produkt wytwarza sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza grupe tiadiazolowa ewentualnie podstawiona, albo jego sole. • 30
18. Sposób wedlug zastrz. 1—(14, znamienny tym, ze jako produkt wytwarza sie zwiazek o wzorze ogóinyfm 2, w którym R3 oznacza grupe oksadiazolo- wa ewentualnie podstawiona, albo jego sole.
19. Sposób wedlug zastrz. 1—\14, znamienny tym, 35 ze jako produkt wytwarza sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza grupe 1,3,4- lub 1,2,4-tiadiazolowa, albo jego sole.
20. Sposób wedlug zastrz. 15—20, znamienny tym, ze grupa heterocyklilowa jest podstawiona nizsza 40 grupa alkilowa.
21. Sposób wedlug zastrz. 15—20, znamienny tym, ze grupa heterocyklilowa jest podstawiona nizsza grupa tioalkilowa.
22. Sposób wedlug zastrz. 115—20, znamienny tym, 45 ze grupa heterocyklilowa jest podstawiona grupa fenylowa ewentualnie podstawiona.
23. Sposób wedlug zastrz. 1—14, znamienny tym, ze grupa heterocykililowa jest podstawiona grupa cyklopentylowa lub cykloheksyflowa. 50
24. Sposób wedlug zastrz. 1—14, znamienny tym, ze jako produkt wytwarza sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza grupe l^metylote- trasol-5-ilowa, albo jego sole.
25. Sposób wedlug zasltrz. 1—<14, znamienny tym, 55 ze jako produkt wytwarza sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza grupe 2-metylo- -l,3,4-tiadiazol-5-ilowa, albo jego sole.
26. Sposób wedlug zastrz. 1—14, znamienny tym, ze jako produkt wytwarza sie zwiazek _o wzorze 60 ogólnym 2, w którym R3 oznacza grupe 3-metylo- -l,3,4^olksadiazol-5-ilowa, albo jego sole.
27. Sposób wedlug zastrz. 1—14, znamienny tym, ze jako produkt wytwarza sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza grupe 2-mdtylotio- 65 -l,3,4-tiadiazol-5-ilowa, albo jego sole.81220 27 28
28. Sposób wedlug zastrz. 1—14, znamienny tym, ze jako produkt wytwarza sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza grupe 2-metylo- -1,3,4-oksadiazol^wlowa, albo jego sole.
29. Sposób wedlug zastrz. 1—14, znamienny tym, ze jako produkt wytwarza sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza grupe 1,3,4-tiadia- zol-5-ilowa albo jego sole.
30. Sposób wedlug zastrz. 1—tl4, znamienny tym, ze jako produkt wyttwarza sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza grupe 3-metylo- -l,2,4-triazol-5-ilowa, albo jego sole.
31. Sposób wedlug zastrz. 1—(14, znamienny tym, ze jako produkt wytwarza sie kwas 7-cyjanoacety- loamino-3-dezacetoksy-3-/2-metylo-1,3,4-£iadiazol- -5-dlotio/-cefalosporaraowy, albo jego sole.
32. Sposób wedlug zastrz. 1—14, znamienny tym, ze jako produkt wytwarza sie kwas 7-cyjanoacety- loaniino-3-dezacetoksy-3-/3-metylo-1^2,4-tiadiazol-5- -ilotio/-cefalosporanowy, albo jego sole.
33. Sposób wedlug zastrz. 1—il4, znamienny tym, «ze jako produkt wytwarza sie kwas 7-.cyjanoacety- loamino-3-dezacetoksy-3-/l-metylotetrazol-5-ilotio/- -cefalosporanowy, albo jego sole.
34. Sposób wedlug zastrz. 1—114, znamienny tym, ze jako produkt wytwarza sie kwas 7-cyjaaioacety- loamano-3Hdezacetoksy-3-/i2^metylo-l,3,4^oksadiazol- -5-ilotio/-cefalosporanowy, albo jego sole.
35. Sposób wedlug zastrz. 1—14, znamienny tym, ze jako produkt wytwarza sie kwas 7-cyjanoacety- loamino-3-dezace,toksy-3 -2/-metylotio-l,3,4-tiadiazol- -5-ilotio/-cefalosporanowy, albo jego sole.
36. Sposób wedlug zasltrz. 1—14, znamienny tym, ze jako produkt wytwarza sie kwas 7-cyjanoacety- loamino-3Hdezacetoksy-3-/l,3,4-tiadiazol-5-ilotio/-ce- falosporanowy albo jego sole.
37. Sposób wedlug zastirz. 1—14, znamienny tym, ze jako produkt wytwarza sie kwas 7-cyjanoacety- loamino-3-dezacetoksy-3-/3-metylo-l,2,4-itriazol-5-i- lotio/-cefalosporanowy, albo jego sale.
38. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 2, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, re¬ akcji poddaje sie kwas 7-ajmino-3-/2^metylo-l,3,4- -tiadiazol-5-ilotio/-metylo-cefe-3-,mo-4-kajrboksylo-" wy z chlorkiem trójehloroacetylu w obecnosci trój- etyloaminy w srodowisku rozpuszczalnika organi¬ cznego, a nastepnie z kwasem cyjanoootowym.
39. Sposób wedlug zastrz. 1 i 39, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 7-amino-3-/2- -metylo-1,3,4-taadiazol-<5-ilotio/-me!tylo-»cetfe-3-mo-4- -karboksylowego reakcji poddaje sie sól cynkowa kwasu 7-AD-5-aminoadipoiloamiino/-cefalosporano- wego z dwusiarczkiem sodu a nastepnie z 2-metylo- -l,3,4-tiadiazolino-5-tionem i wytworzony kwas 7- -/D-5-aim'inoadipoiloamino/-3-/2-metylo-l,3,4-tiadia- zol-5-ilotio/-metylocefe-3-mo-4-kariboksylowy prze¬ ksztalca w kwas 7-amino^3-/2-metylio-l,3,4-tiadiazol -5-ilotio/-metyilocefe-3-mo-4-karbóksylowy droga reakcji z pirydyna i pieciochlorkiem fostforu prowa¬ dzona w srodowisku^ chlorku metylenu, a nastepnie hydrolize za pomoca kwasu mrówkowego. 10 15 20 2581220 N=C-C — CO-NH-CH- 9\ XR2 C - 0^ Wzór i NeeC-C — CO-NH-CH <\ c- Wzór 2 s R2rNH-CH—CH CH2 1 5 -CH CH, I I 2 -N C—CH2~R3 COOH S - CH CH2 - N C-CH2-S-R3 COOH ^c-yc-cHr"; COOH Wzór 3 N = C—C—CO- Wzór A Wzór 5 PL PL
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1773169A CH535259A (de) | 1969-11-28 | 1969-11-28 | Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 7-Aminocephalosporansäure |
CH1924369 | 1969-12-24 | ||
CH228170 | 1970-02-17 | ||
CH587770 | 1970-04-20 | ||
CH819970A CH556357A (de) | 1970-06-02 | 1970-06-02 | Verfahren zur herstellung von derivaten der 7-aminocephalosporansaeure. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL81220B1 true PL81220B1 (en) | 1975-08-30 |
Family
ID=27509047
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1970144679A PL81220B1 (en) | 1969-11-28 | 1970-11-27 | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid[us3719673a] |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3719673A (pl) |
JP (1) | JPS5017075B1 (pl) |
BE (1) | BE759570A (pl) |
CA (1) | CA972363A (pl) |
DE (1) | DE2056983B2 (pl) |
EG (1) | EG10710A (pl) |
FI (1) | FI52094C (pl) |
FR (1) | FR2073428B1 (pl) |
GB (1) | GB1336318A (pl) |
IE (1) | IE34762B1 (pl) |
NL (1) | NL7017401A (pl) |
OA (1) | OA03830A (pl) |
PL (1) | PL81220B1 (pl) |
SE (1) | SE386902B (pl) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU468437B2 (en) * | 1971-03-09 | 1976-01-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd | Cephalosporin derivatives |
BE786905A (fr) * | 1971-07-29 | 1973-01-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporines |
US3932396A (en) * | 1972-08-04 | 1976-01-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Cyanomethylthioacetylcephalosporins |
US3932397A (en) * | 1972-08-04 | 1976-01-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Cyanomethylthioacetylcephalosporins |
US3880846A (en) * | 1972-12-19 | 1975-04-29 | Squibb & Sons Inc | Vinylaminoacetyl cephalosporins |
US3928336A (en) * | 1974-07-29 | 1975-12-23 | Bristol Myers Co | 7-{8 D-({60 -amino{60 -phenyl-, 2-thienyl- and 3-thienyl-acetamido){9 -3-(3-methyl-1,2,5-oxadiazol-4-yl)carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
JPS5129492A (en) * | 1974-09-04 | 1976-03-12 | Sankyo Co | Sefuarosuhorinjudotai no seiho |
US4041162A (en) * | 1976-03-11 | 1977-08-09 | Smithkline Corporation | 7-Acyl-3-(sulfoalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins |
JPS60174163A (ja) * | 1984-02-18 | 1985-09-07 | 大隈 伸 | ゴルフ自動機械式送玉置打撃練習機 |
CN1531598A (zh) * | 2001-04-19 | 2004-09-22 | ��ŷ�����¶����ǹɷ�����˾ | 制备头孢菌素衍生物的酶促方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH480365A (de) * | 1965-01-18 | 1969-10-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure |
GB1279402A (en) * | 1968-06-14 | 1972-06-28 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to cephalosporin derivatives |
-
0
- BE BE759570D patent/BE759570A/xx unknown
-
1970
- 1970-11-17 US US00090470A patent/US3719673A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-11-20 DE DE2056983A patent/DE2056983B2/de not_active Withdrawn
- 1970-11-24 FR FR7042091A patent/FR2073428B1/fr not_active Expired
- 1970-11-24 CA CA098,942A patent/CA972363A/en not_active Expired
- 1970-11-25 IE IE1514/70A patent/IE34762B1/xx unknown
- 1970-11-25 FI FI703172A patent/FI52094C/fi active
- 1970-11-26 SE SE7016021A patent/SE386902B/xx unknown
- 1970-11-26 OA OA54099A patent/OA03830A/xx unknown
- 1970-11-26 EG EG498/70A patent/EG10710A/xx active
- 1970-11-27 GB GB5641370A patent/GB1336318A/en not_active Expired
- 1970-11-27 PL PL1970144679A patent/PL81220B1/pl unknown
- 1970-11-27 NL NL7017401A patent/NL7017401A/xx not_active Application Discontinuation
- 1970-11-28 JP JP45104507A patent/JPS5017075B1/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE34762B1 (en) | 1975-08-06 |
GB1336318A (en) | 1973-11-07 |
FI52094C (fi) | 1977-06-10 |
DE2056983A1 (de) | 1971-06-09 |
EG10710A (en) | 1976-04-30 |
SE386902B (sv) | 1976-08-23 |
NL7017401A (pl) | 1971-06-02 |
US3719673A (en) | 1973-03-06 |
CA972363A (en) | 1975-08-05 |
BE759570A (fr) | 1971-05-27 |
OA03830A (fr) | 1971-12-24 |
JPS5017075B1 (pl) | 1975-06-18 |
FR2073428B1 (pl) | 1975-04-18 |
IE34762L (en) | 1971-05-28 |
FR2073428A1 (pl) | 1971-10-01 |
FI52094B (pl) | 1977-02-28 |
DE2056983B2 (de) | 1979-11-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4748170A (en) | Carboxyalkenamidocephalosporins | |
NO832387L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefem-karboksylsyre-estere | |
PL85513B1 (pl) | ||
CA1103237A (en) | Unsaturated derivatives of 7-acylamido-3-cephem-4- carboxylic acid and process for their preparation | |
PL98962B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny | |
PL81220B1 (en) | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid[us3719673a] | |
IL39094A (en) | 7-(aminopyridiniumacetyl)-3-heterocyclylthiomethyl-cephalosporanic acid derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
US4053609A (en) | Penicillins and processes for preparing the same | |
US3966719A (en) | 4-(Tetrazol-5-yl)-Δ3 -cephem compounds | |
US4245107A (en) | Cephalosporin derivatives and process for preparing the same | |
CH636100A5 (de) | Dihydrotriazinylthiooxacephalosporine. | |
US3956287A (en) | 7-[(2-Oxo-1-pyridinyl)acylamino]cephalosporin derivatives | |
US4086423A (en) | Process for cephem synthesis | |
US3987039A (en) | 3-oxyiminomethyl-cephalosporins | |
US3948905A (en) | Substituted sulfonylacetamido cephalosporins | |
CA1075679A (en) | 3-heterothio-7-thioureido cephalosporins | |
US3944546A (en) | Cyanomethylthioacetylcephalosporins | |
US3996216A (en) | 3-Heterothio derivatives of (formylamino)acetylamino-7-alpha-methoxy cephalosporins | |
US3960853A (en) | Substituted sulfonylacetamido cephalosporins | |
US3994889A (en) | 3-Heterothio derivatives of (α-thiocarbonylaminol)-7α-methoxy-cephalosporins | |
US3960855A (en) | Substituted sulfonylacetamido cephalosporins | |
IE43538B1 (en) | 3-heterocyclicthio-cephalosporins | |
US4058609A (en) | 7-Dithioacetamido cephalosporins | |
US3978050A (en) | 3-Tetrazolyl and other derivatives of [[(alkoxy)thiocarbonyl]oxy]acetyl cephalosporins | |
US3960852A (en) | Substituted sulfonylacetamido cephalosporins |