PL85513B1

PL85513B1 -

Info

Publication number: PL85513B1
Application number: PL1973164143A
Authority: PL
Priority date: 1972-07-20
Filing date: 1973-07-18
Publication date: 1976-04-30
Also published as: FI57110B; FR2193574B1; AR197514A1; BE802199A; GB1393348A; HU169129B; ES416980A1; IE37916B1; FR2193574A1; LU68041A1; US3828037A; CS168037B2; ZA734129B; DE2336345C2; SE416205B; PH9532A; JPS4943997A; NL7309869A; CH584227A5; AU5831473A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowej zawierajacej w polozeniu 7" grupe( Acy¬ lowa cefalosporyny, zwlaszcza :7-trójfluorometylo- merkaptoacetamidocefalosporyny. Zwiazki te wy¬ kazuja dzialanie antybakteryjne.Znane sa cefalosporyny zawierajace rózne gru¬ py acylowe w polozeniu 7. Na przyklad kwas 7-alkilomerkaptoacetamidocefalosporanowy zastrze¬ zono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3297298, a w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3329515. 3329516 i ^3573298 zastrzezono kwas 7-metylomer- kaipitoaceftamildo-Q-/N-n4y1tiulo-N-/i2'ndiwiuettyilo- aminoetylo/aminotiokarbonylotiometylo/-3-cefe- mo-4-karboksylowy.Jednakze zaden ze znanych zwiazków cefalospo- rynowych nie zawiera grupy trójfluorometylomer- kapto w podstawniku 7-acylowym.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza atom wodoru, grupe acetoksy, pirydyniowa, metoksy, metylotio lub grupe o wzorze S-Het, w którym Het oznacza 5 lub 6 czlonowy pierscien heterocyk¬ liczny, zawierajacy 1—4 heteroatomy N, O i S ewen¬ tualnie podstawiony jedna lub dwoma grupami alkilowymi, alkoksylowymi, alkilotio, przy czym kazda reszta alkilowa zawiera 1^4 atomów weg¬ la, grupami cykloalkilowymi o 3—4 atomów weg¬ la, atomami chlorowca, grupami hydroksylowymi, merkapto, trójfluocpmetyIowymi i grupami o wzo- rze NR2, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla na drodze acylowania odpowiedniej 7-aminocefalosporyny, na przyklad kwasu 7-aminocefalosporanowego (7- -ACA), kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanó- wego (7-ADCA) lub kwasu 7-amino-3-heterocyklo- tiometylo-3-cefemo-4-karboksylowego z kwasem trójfluorometylomerkaptooctowym. Grupa karbo¬ ksylowa kwasu octowego, stosowanego w sposobie wedlug wynalazku jest aktywowana znanym spo¬ sobem, takim jak zmieszanie z bezwodnikiem, ha¬ logenkiem kwasowym lub aktywowanym estrem.Ponadto do acylowania estru cefalosporyny moz¬ na stosowac reagent sprzegania, taki jak dwucyk- loheksylokarbodwuimid (DCC) lub N,N-karbonylo- dwuimidazoL. .- i Kwas trójfluorometylomerkaptooctowy wytwarza sie przecz nadanie kwasu jodooctowego trójfluoro- metylomerkaptariem srebra. Kwas octowy przepro¬ wadza sie w aktywowany ester na drodze kon¬ densacji z N-hydroksysukcynimidem i kwasem, przy czym jako reagent kondensacji stosuje sie DDC. Otrzymany aktywowany ester stosuje sie nastepnie do acylowania odpowiedniej 7-aminoce¬ falosporyny. Chlorek trójfluorometylomerkaptoace- tylowy wytwarza sie z chlorku trójfluorometylo- sulfenylowego i ketonu (J. Org. Chem. 37 i 1340 (1972)) stosowanego jako srodek acylujacy.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie ko¬ rzystnie zwiazki o wzorze 2, w których A ozna- 85 5133 cza grupe o wzorze S-Het zwlaszcza te, w któ¬ rych Het oznacza podstawiona lub niepodstawiona grupe tetrazolowa, tiadiazolowa, oksadiazolowa lub triazolowa.W zakres wynalazku wchodzi równiez sposób wytwarzania farmakologicznie dopuszczalnych soli na drodze reakcji kwasu cefalosporynowego z far¬ makologicznie dopuszczalna zasada. Stwierdzono, ze jezeli podstawnik w grupie heterocyklicznej stanowi grupe hydroksylowa lub merkapto to podstawnik moze wystepowac w wiecej niz jed¬ nej postaci tautomerycznej np. postaci hydroksy lub okso i merkapto lub tiono. Zwiazki wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku moga wyste¬ powac w jednej postaci tautomerycznej lub moga wystepoifrac w równowadze miedzy innymi posta¬ ciami, przy czym wszystkie te postacie wchodza w zakres wynalazku.^•^WfazKi^^ytwórzone sposobem wedlug wyna- ,iJ3azku wykiwaja Aktywnosc antybakteryjna zarów¬ no przeciw Gram-iuijeminym jak i Oraim-idoidaltiniim organizmom.Minimalne stezenie inhibitujace (MIC) od 0,1 do 200 ug/ml stosowane in vitro przeciw róznego rodzaju bakteriom w wiekszosci wynosilo mniej niz 50 ug/ml.W tablicy przedstawiono minimalne stezenie in¬ hibitujace dla kwasu 7-trójfluorometylomerkapto- acetamidocefalosporanowego oznaczonego cyfra I, kwasu 7-trójfluorometylomerkaptoacetamido-3-/l- -metylotetrazol-5-ylotiometylo/-3-cefemo-4-karbo- ksylowego oznaczonego cyfra II i kwasu 7-trój- fluorometylomeiikaptoacetamido-3-/5-metylo-l,3,4- -tiadiazol-2-ylotiometylo/-3-cefemo-44carboksylo- wego oznaczonego cyfra III w odniesieniu do re¬ prezentatywnych bakterii.Ponadto zwiazki te wykazuja dzialanie antybak¬ teryjne przy stosowaniu in vivo w przypadku po¬ dawania podskórnego.Tablica Nazwa bakteri S. aureus HH 127 Strep. pyog. C 203 Strep. faecalis HH 34358 E. coli. HH 33779 K. pneumo. SK 4200 Pseudomonas sp. HH 63 Entero. aerogenes MIC(ug/ml.) | I 0,4 0,1 6,3 0,8 200 50 II 0,4 0,1 1,6 0,8 200 1,6 III 0,4 0,1 12,5 3,1 1,6 200) 6,3 Zwiazki te formuje sie i podaje w sposób ana¬ logiczny do innych zwiazków cefalosporynowych.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalaz¬ ku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. N-hydroksysukcynimid kwasu trójfluorometylomerkaptooctowego.Kwas trójfluórometylomerkaptooctowy wytwa¬ rza sie z równomolowyoh ilosci soli srebrowej trójfluorometylomerkaptanu i kwasu jódooctowe- go w acetonie, pozostawiajac w temperaturze po- 513 4 kojowej do odstania w ciagu 11 diii. Substancje -stala zbiera sie i przemywa w acetonem. Polaczo¬ ne przesacz i popluczki odbarwia rsie weglem drzewnym i odparowuje, otrzymujac substancje oleista, która destyluje sie w temperaturze 90— 100°C/2—3 mm.Roztwór wyzej wymienionego kwasu octowego (4,8 g, 0,03 mola) i N-hydroksysUkcynimid (3,45 g, 0,03 mola) w czterowodorofuranie (50 ml) miesza io sie i chlodzi do temperatury 0°C przed dodaniem w calosci dwucykloheksylokarbodwuimidu (6,2 g, 0,031 mola). Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie pozostawia na noc w temperaturze pokojowej. Wy- tracony osad odsacza sie i przemywa THF. Z od¬ parowanego przesaczu otrzymuje sie substancje oleista, która krystalizuje po odstaniu/ Otrzymana substancje stala rozpuszcza sie ,w eterze, ogrzewa do wrzenia z weglem drzewnym i saczy, uzysku- jac roztwór z którego po odparowaniu otrzymuje sie substancje stala koloru zóltego. Po rekrystali¬ zacji z czterochlorku wegla, uzyskuje sie czysty produkt o temperaturze topnienia 130°C.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego powyzej, kwas trójfluórometylomerkaptooctowy poddaje sie reakcji z innymi zwiazkami hydroksy- lawyjmii, ojtrzymiu|jjaic done alkttyfwioiwaine esitry,, ta¬ kie jak 2,4-dwunitrofenylowe.Przyklad II. Kwas 7-trójfluorometylomerkap- toacetamidocefalosporanowy.Kjwas 7-tamimiocefalos(plobrainoiwy (i&44 mg, 2 iromole) zawiesza sie w bezwodnym DMF (10 ml) i dodaje trójetyloamine, az do otrzymania roztworu. Na¬ stepnie dodaje sie aktywowany ester (514 mg, 315 2 mmole) otrzymany wedlug przykladu I i mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszanine wlewa sie do wody (50 ml) i roztwór wodny zakwasza sie i nasltejpmie eksitinaihiufle octanem eltyffoi. OsiusziOffie 40 ekstrakty odparowuje sie, uzyskujac substancje oleista, która krystalizuje. Substancja stala po zebraniu, roztarciu z eterem i osuszeniu ma tem¬ perature topnienia 139° (rozklad).Przyklad III. Kwas 7-trójfluorometylomer- 45 kaptoacetamido-3-metylo-3-cefemo-4-karboksylo- wy.Kwas 7-aminodezacetoksycefalosporanowy (1,07 g, mmole) zawiesza sie w bezwodnym DMF (25 ml) i dodaje l,5-dwuazohicyklo-/4.3.0./non-5-enu az do M otrzymania lekkich plam. Nastepnie dodaje sie aktywowany ester (1,28 g, 5 mmole) otrzymany wedlug przykladu I i mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzy¬ mana mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody 55 (200 ml), zakwasza i ekstrahuje octanem etylu.Ekstrakty przemywa sie woda, suszy i odparowu¬ je, uzyskujac produkt który krystalizuje po odsta¬ niu. Po rekrystalizacji z chloroformu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia, 108° (roz- ej któd- Przyklad IV. Kwas 7-trójfluorometylomer- kaptoacetamido^3-/5-metylo-1,3,4-tiadiaz61-2-ylo- tiometyk)/H3-^etfemo^4ca!rboksylowy.Do zawiesiny kwasu 7-aminó-3-/5-meltyIó-l,3^4- 65 Htiadiazól^-ylotiómietylo/Ha^efemo^-karj3okfeylo-5 wego (62$ mg, 2 mmole) w bezwodnym DMF (20 ml) dodaje sie trójetylowamine az do otrzyma¬ nia lekkich plam. Nastepnie dodaje sie w calosci aktywowany ester (514 mg, 2 mmole) otrzymany wedlug przykladu I i mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej.Mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody lodo¬ wej (100 ml) i roztwór wodny zakwasza sie 3 N HC1 do wartosci pH 1,5 i eKstrahuje octanem ety¬ lu. Polaczone ekstrakty przemywa sie woda, a na¬ stepnie nasyconym roztworem soli. Osuszona fa¬ ze organiczna zawierajaca gotowy produkt zateza sie do 20 ml i wkrapla don 30% roztwór 2-etylo- heksanu sodu w izopropanolu, przy czym wytra¬ ca sie sól sodowa, która odsacza sie i suszy.Przyklad V. Kwas 7-trójfluorometylAnerkap- toacetamido-3-/l-metylotetrazol-5-ylotiometylo/-3- -cefemo-4-karboksylowy.Kwas 7-amino-3-/l-metylotetrazol-5-ylotiomety- lo/-3-cefemo-4-karboksylowy (98,4 mg, 3 mmole) i aktywowany ester (771 mg, 3 mmole) otrzymany wedlug przykladu I poddaje sie reakcji w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV. Po odparowaniu popluczek i osuszeniu ekstraktów otrzymuje sie zadany kwas. Otrzymany produkt rozpuszcza sie w octanie etylu, ogrzewa z weglem drzewnym w ciagu 15 minut, przesacza i zadaje % roztworem 2-etylohaksanu sodu w izopropa¬ nolu. Sól sodowa wytraca sie przez dodanie ete¬ ru, zbiera i suszy. Sucha substancje stala w posta¬ ci proszku rozpuszcza sie w acetonitrylu w tem¬ peraturze pokojowej i pozostawia do odstania, otrzymujac sól sodowa wyzej wymienionego kwa¬ su w postaci krysztalów koloru bialego o tempera¬ turze topnienia 165° (rozklad).Przyklad VI. Kwas 7-lto^tfl!uoax)(inefr toacetamido-3-/5-metylo-l,2,4,-triazol-3-ylotiomety- lo/-3-cefemo-4-karboksylowy.Kwas 7-amino-3-/5-metylo-l,2,4,-trdazol-3-ylotio- metylo/-3-cefemo-4-karboksylowy (1,14 g, 3,5 mmo- la) i aktywowany ester (0,89 g, 3,5 mmola) otrzy¬ many wedlug przykladu I poddaje sie reakcji w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV. Odparowuje ekstrakty eterowe, otrzymujac po¬ zostalosc w postaci zywicy, która krystalizuje po odstaniu. Produkt po rekrystalizacji z acetonitrylu daje czysty zadany kwas.Przyklad VII. Kwas 7-trójfluorometylomer- kaptoacetamado-3^/5-hydroksy-l,2,4~triazol-3-ylo- tioime|tydo/-3^<^1emo-44karfck)te Do zimnego roztworu (temperatura —20°) kwa¬ su 7-amino-3-/5-hydroksy-rl,2,4-*triazol-3-ylotiome- tylo/-3-cefemo-4-karboksylowego (3,39 g, 0,01 mola) w mieszaninie z acetonem (62,5 ml) i 3% NaHC03 (62,5 ml) wkrapla sie w czasie ponad 30 minut roztwór c&tarikiu-trójifflju^ (2,24 g, 0,012 mola) w acetonie (20 ml). Roztwór utrzymuje wartosc pH 8 przez dodanie 10% wo¬ dorotlenku sodu, przy czym miesza sie go w ciagu minut w temperaturze —15° do —20° a na¬ stepnie ogrzewa do temperatury pokojowej. Po czym roztwór przemywa sie eterem pokrywa octa¬ nem etylu i zakwasza do wartosci pH2.Faze wodna oddziela sie i ekstrahuje octanem etylu, Polaczone fazy octanu etylu przemywa sie S 513 6 wada, siutazy i odlpairowiuje, otrzyimuijajc gotowy produkt.Przyklad VIII. Jezeli równowazna ilosc kwa^ su 7-amino-3-heterocyklotiometylo-3-cefemo-4-kar- boksylowego zastepuje sie kwasem 7-amino-3-/5- -lrneftylo-l,3,4-rti:aidiia^^ -cetfemno- -4^karboksylowym postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie IV otrzymuje sie odpowiedni kwas 7-trójfluorometylomerkaptoaceta- io mido-3-heterocyklotiometylo-3-cefemo-4-karboksy- lowy, taki jak kwas 7-amino-3-/l,3,4,-tiadiazol-2-ylotiometyio/-3- -cefemo-4-karboksylowy, kwas 7-amino-3-/5ntirójifUuoromeityib-ilA^-^tiaidiajzol- -2-ylotiometylo/-3-cefemo-4-karboksylowy, kwas 7-Laiminoh3-/5-eltyioil y3,4-(tiadiiaizól^yilofóonie- tylo/-3-cefemo-4-karboksylowy, kwas 7-iamiiinio^-/5^Hbiut^ tiometylo/-3-cefemo-4-karboksylowy, kwas 7-amino-3-/5-dwumetylo-l,3,4-tiadiazol-2-ylo- tiometylo/-3-cefemo-4-karboksylowy, kwas 7- aimdniK-3-/5-imeirfcaipito-ll ,31,4-ltiaidiaziod-12-ylo- tiometylo/-3-cefemo-4Hkarboksylowy, kwas 7-amino-3-/3-metylotio-l,2,4-tiadiazol-5-ylo- 26 tiometylo/-3-cefemo-4-karboksylowy, kwas 7-amino-3-/3-metylo-l ,2,4-tiadiazol-5-ylotio- metylo/-3-cefemo-4-karboksylowy, kwas 7-amino-3-/tetrazol-5-ylotiometylo/-3-cefe- mo-4-karboksylowy, 3* kwas 7-amino-3-/l,2,4-triazol-3-ylotiometylo/-3-ce- femo-4-karboksylowy, kwas 7-amino-3-/4-metylo-l,2,4-triazol-3-ylotiome- tyilo/-Q-icefeimio-'4-lka^bolksylioiwy^ kwas 7-amino-3-/4,5-dwumetylo-l,2,4-triazol-3-ylo- tiometylo/-3-cefemo-4-(karboksylowy, kwas 7-amino-3-/l,3-dwumetylo-l,2,4-triazol-5-ylo- tiometylo/-3-cefemo-4-karboksylowy, kwas 7-amino-3-/4-metylo-5-trójfluorometylo-1,2,4,- -triazol-3-ylotiometylo/-3-cefemo-4-karboksylowy, 40 kwas 7-amino-3-/5-etylo-l,2,4,-triazol^-ylotiometyl- lo/-3-cefemo-4^karboksylowy, kwas 7-aimiinon3-!/4^etyilo-il ,^4ntiriiaiz6lH3-yilottioimeity- lioZ-iSHceifeaTiio^-IkiairibolkByilowy,, kwas 7-amino-/l-metylo-l,2,4-fcriazol-5-ylotiomety- 45 lo/-3-cefemo-4-karboksylowy, kwas 7-amino-3-/l-metylo-l,2,4-triazol-3-ylotiome- tylo/-3-cefemo-4-karboksylowy, kwas 7-amino-3-/l-etylo-l,2,4-triazol-5-ylotiomety lo/-3-cefemo-4-karboksylowy, w kwas 7-amino-3-/l-etylo-l,2,4-triazol-3-ylotiomety- lo/-3-cefemo-4-karboksylowy, kwas 7-amino-3-/4-allilo-l,2,4-triazol-3-ylotiomety- lo/-3-cefemo-4-karboksylowy, kwas 7-amino-3-/5-metoksymetylo-l,2,4-triazol-3- 55 -ylotiometyJo/-3-cefemo-4-karboksylowy, kwas 7-ammo-3-/5-cy!ldoproipy^^ tiometylo/-3-cefemo-4-karboksylowy, kwas 7-amino-3-/5-bromo-l,2,4-triazol-3-ylotiome- tylo/-3^cefemo-4-karboksylowy, m kwas 7-amino-3-/5-hydroksy-4-metylo-l,2,4-triazol- -3-ylotiometylo/-3-cefemo-4-karboksylowy, kwas 7^amiino-i3-/5-^droksy-4^y^ -ylotiometylo/-3-cefemo-4-karb6ksylowy, kwas 7-amino-3-/l,2,3-triazol-4-ylotiometylo/-3-ce- 65 femo-4-karboksyIowy,85 513 kwas 7-annno-3-/l-metylo-l,2,3-triazol-5-ylotiome- tylo/^Hcetfemo-4nkaffbofe^ kwas 7-amino-3-/l,3,4-oksadiazol-2-ylotiometylo/- -3-cefemo-4-karboksylowy, kwas 7-aimdeo^-/5^metyilo-ly3l,4-cfl^^ metylo/-3-cefemo-4-karboksylowy, kwas 7-amino-3-/4-pirymidylotaometylo/-3-cefemo- -4-karboksylowy, kwas 7-amino-3-/2-pirazynylotiometylo/-3-cefemo- -4-karboksylowy, kwas 7-amino-3-/3-pirydylotiometylo/-3-cefemo-4- -karboksylowy, kwas 7-amino-3-/4-pirydylotiometylo/-3-cefemo-4- -karboksylowy.Przyklad DC. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie IV i stosujac rów¬ nowazna ilosc kwasu 7-amino-3-metoksymetylo-3- -cefemo-4-karboksylowego otrzymuje sie kwas 7- -trójfluorometylomerkaptoacetamido-3-metoksy- metylo-3-cefemo-4-karboksylowy.Po acylowaniu kwasu 7-amino-3-metylotiomety- lo-3-cefemo-4-karboksylowego sposobem opisanym w przykladzie IV otrzymuje sie kwas 7-trójfluoro- metylomerkaptoacetamido-3-metylotio-3-cefemo- -4-karboksylowy.Przyklad X. Kwas 7-trójfluorometylomerkap- toacetamido-3-/l-pirydyniummetylo/-3-cefemo-4- -karboksylowy.Do roztworu soli sodowej kwasu 7-trójfluorome- tylomerkaptoacetamidocefalosporanowego (4,36 g, 0,01 mola) w wodzie (25 ml) dodaje sie tlocyja- nian potasu (2,23 g, 0,023 mola) i pirydyne (2,2 ml, 0,028 mola). Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze 65—70° w ciagu 7 godzin a nastep¬ nie chlodzi. Otrzymana mieszanine rozciencza sie woda (100 ml) i roztwór wodny poddaje sie chro¬ matografii na kolumnie zawierajacej usieciowany polimer (amberlit XAD-2). Sól nieorganiczna eluu- je sie woda, a nastepnie produkt eluuje sie 95% etanolem. Po odparowaniu eluantu otrzymuje sie gotowy produkt.Przyklad XI. Srodek farmakologiczny do wstrzykiwania wytwarza sie przez rozpuszczenie 500 mg soli sodowej kwasu 7-trójfluorometylomer- kaptoacetamido-3-/l-metylotetrazol-5-ylotiomety- lo/-3-cefemo-4-karboksylowego w wyjalowionej wodzie lub w wyjalowionym roztworze soli (1— 2 ml). Z innymi cefalosporynami postepuje sie w sposób analogiczny.Antybakteryjne kapsulki zawieraja 500 mg cefa- losporyny, 250 mg laktozy i 75 g stearynianu mag¬ nezu.Przyklad XII. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie IV, acylujac równowazne ilosci kwasu 7-amino-3-/l-etylotetra- zol-5-ylotiometylo/-3-cefemo-4-karboksylowego, kwasu 7-amino-3-/l,2,3-triazol-4-ylotiometylo/-3-ce- femo-4-karboksylowego, . kwasu 7-amino-3-/l-metylo-l,2,3-triazol-5-ylotiome« tylo/-3-cefemo-4-karboksylowego i kwasu 7-amino- -3-/5-metylo-l,3,4-oksadiazol-3-ylotiometylo/-3-ce- femo-4-karboksylowego otrzymuje sie kwas 7-trójfluorometylomerkaptoacetamido-3-/l-e- tylotetrazol-5-ylotiometylo/-3-cefemo-4-karboksy- lowego Obliczono: dla C^ H^ F« N,0«S, Na 1,5 H^O 33,90 C, 3,22 Hi 12,17 N Znaleziono: 34,06 C, 2,87 H i 12,27 N, kwas 7-tród -triazol-4-ylotiometylo/-3-cefemo-4-karboksylowy Obliczono: dla Cu Hu F, N504Ss'p,l C^O* 34,70 C, 2,76 H i 15,10 N Znaleziono: 35,15 C, 2,99 H i 14,80 N, kwas 7-trójfluorometylomerkaptoacetamido-3-/l- h -metylo-l,2,3-triazol-5-ylotiometylo/-3-cefemo-4- -karboksylowy Obliczono: dla C14 Hw F, NsOfS3 Na 34^22 C, 2JS7 H i 14LB5 N, Znaleziono: 34,19 C, 2,97 H i 13,12 N, kwas #7-trójfluorometylomerkaptoacetamido-3-/5- -metylo-l,3,4-6ksadiazol-2-ylótiómetylo/-3-cefemo- -4-karboksylowy Obliczono: dla Ci4 H12 Fj N*05 Na • HfO 32,94 C, 2,76 H i 10,98 N, Znaleziono: 32,82 C, 2,56 H i 10,19 N.Zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza S-Het mozna wytwarzac przez acylowanie zwiazku 7- -ACA kwasem .tirójflooromeltyta^ i nastepnie zastapienie znanym sposobem grupy acetoksy odpowiednim zwiazkiem merkaptohetero- cyklicznym. PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 30 1. Sposób wytwarzania nowej zawierajacej w polozeniu 7 grupe acylowa cefalosporyny o wzorze 1. , w którym A oznacza atom wodoru, grupe ace¬ toksy, pirymidyniowa, metoksylowa, metylotio lub grupe o wzorze S-Het, w którym Het oznacza 5 25 lub 6 czlonowy pierscien heterocykliczny, zawiera¬ jacy 1—4 heteroatomy O, N i S, ewentualnie podstawiony grupa alkilowa, alkoksylowa, alkilo- tio, przy czym kazda reszta alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla, grupa cykloalkilowa o 3—4 ato- 40 mach wegla), aitamem ohjbojowcab grupa hydroksylo¬ wa, grupa merkapto, grupa trójfluorometylowa i grupa NR*, w której R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym A 45 ma nizej podane znaczenie poddaje siie acylowaniu za pomoca acylujacej lub aktywowanej pochodnej o wzorze CFsSCH*COOH.

2. Sfpbsób wedlug zastaz. 1, anamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze % w kjtóryim Aozna- 50 cza grupe o wzorze S-iHeit.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym A o- znacza grupe o wzorze S-Het, w którym Het o- znacza grupe tetrazolilowa, tiadiazolilowa, triazo- lilowa lub oksadiazolilowa ewentualnie podstawio¬ na jedna lub dwiema grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, grupami hydroksylowymi i mer kapto.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w cetoi otrzymania kwasu 7-ltro^ifljiiioiloln^ lomerkaptpacetamido-3-/5-metylo-l,3,4-tiadiazol- -2-ylotiometylo/-3-cefemo-4^karboksylowego acylu- je sie kwas 7-amino-3-/5-metylo-l,3,4-tiadiazol-2- ylotiometylo/-3-cefemo-4-karboksylowy z aktywo- 96 609 85 513 10 wana pochodna kwasu trójfluorometylomerkapto- octowego.

5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w celu otrzymania kwasu 7-trójfluorometylomer- kaptoacetamido-3-/l,2,3-triazol-4-ylotiiometylo/-3- -cefemo-4-karboksylowego acyluje sie kwas 7-ami- no-3-/l,2,3-trdazol-4-ylotiometylo/-3-cefemo-4-kar- boksylowy z aktywowana pochodna kwasu trój- fluorometylomerkaptooctowego.

6. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w celu otrzymania kwasu 7-trójfluorometylomer- kaptoacetamido-3-/5-metylo-1,2,4-triazol-3-ylotio- metylo/-3-cefemo-4-karboksylowego acyluje sie kwas 7-amino-3-/5-metylo-l,2,4-triazol-3-ylotio- metylo/-3-cefemo-4-karboksylowy z aktywowana pochodna kwasu trójfluorometylomerkaptooetowe- go.

7. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w celu otrzymania kwasu 7-trójfluorometylomer- kaptoacetamido-3-/5-hydroksy-l,2,4-triazol-3-ylo- tiometylo/-3-cefemo-4-karboksylowego acyluje sie kwas 7-amiino-3-/5-hyidjroksy-l,2,4-triazol-3-ylotio- metylo/-3-cefemo-4^karbaksylowy z aktywowana 10 15 20 pochodna kwasu trójfluorometyloootowego.

8. Stposóto wedlug zastrz. 3, znamieimy tym, ze w celu otrzymania kwasu 7-trójfluorometylomer- kaptoacetamido-3-/l-metylotetrazol-5-ylotiomety- lo/-3-cefemo-4-kartjK»ksylowego acyluje sie kwas 7-amino-3-/l-metylotetrazol-5-ylotiometylo/-3-cefe- femo-4-karbaksylowy z aktywowana pochodna kwasu trójfluorometylpmerkaptooctQwego.

9. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w celu otrzymania kwasu 7-trójfluorometvlom^ kaptoacetamido-3-/tetrazol-5-ylotiometylo/-3-cefe- mo-4-karboksylowego acyluje sie kwas 7-amino-3- -/tetrazol-5-ylotiometylo/-3-cefemo-4-karboksylo- wy z aktywowana pochodna kwasu trójfluorome- tylomerkaptooctowego.

10. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w celu otrzymania kwasu 7-trójfluorometylomer- kaptoacetamiido-3-/l-etylotetrazol-5-ylotiomerkap- to/-3-cefemo-4-karboksylowego acyluje sie kwas 7-amino-3-/1-metylotetrazol-5-ylotiometylo/-3-cefe- mo-4-karboksyIowy z aktywowana pochodna kwa¬ su trójfluorometylomerkaptooctowego. CFjSCHjGONH C00H Wzór i C00H Wzór 285 513 Errata Lam 3, wiersz 24 Jest: do 200 ug/ml stosowane in vitro przeciw róznego Powinno byc: do 200 ug/ml stosowane in vitro przeciw róznego Lam 4, 2 wiersz od góry Jest: w acetonem Powinno byc: acetonem PZGraf. Koszalin. D-1227. Naklad 110 egz. Cena 10 zl PL PL PL