PL79758B1 - Pharmaceutical compositions containing a tricyclic heterocyclic amide of a diallylamino-alkanoic acid [us3749785a] - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Dr. Karl Thomae GmbH, Biberach n/Riss (Repu¬ blika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych dwualliloaminoalkoanoiloamidów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych dwualliloalkanoiloamidów o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca, Y oznacza grupe -CH lub atom azotu, a A oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilenowa o 1 lub 2 atomach wegla, jak równiez ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Wedlug wynalazku nowe zwiazki otrzymuje sie w ten sposób, ze zwiazek halogenoalkanoilowy o wzorze ogólnym 2, w którym Rlf R^ i Rs, Y i A maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z dwualliloamina.Reakcja zachodzi korzystnie w obojetnym roz¬ puszczalniku, ewentualnie przy dodaniu srodka wiazacego kwas, przy podwyzszonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik stosuje sie korzystnie etanol, izopropanol, aceton lub dioksan, ale moga byc równiez uzyte aromatyczne weglo¬ wodory takie jak benzen lub toluen. Jezeli wpro¬ wadzi sie dwualliloamine w wystarczajacym nad¬ miarze, to moze ona wiazac uwalniajacy sie chlo¬ rowcowodór, ale mozna równiez dodawac inne srodki wiazace chlorowcowodór, jak np. weglany lub wodoroweglany metali alkalicznych. Reakcje prowadzi sie czesto z korzyscia w zamknietym na¬ czyniu. 10 19 20 30 Otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna ewentual¬ nie przeprowadzac w ich fizjologicznie dopuszczal¬ ne sole addycyjne z kwasami znanymi metodami w reakcji z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. Jako kwasy odpowiednimi sa np. kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas winowy, kwas fumarowy, kwas cytrynowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa znane z litera¬ tury lub moga byc wytworzone w oparciu o meto¬ dy znane z literatury (A. M. Monro i. inni, J. Med.Chem. 6, 255 [1963]). Wychodzi sie przy tym ze zwiazków o wzorze 3, w którym R1? R2 i Ra oraz Y maja wyzej podane znaczenie, oraz poddaje je re¬ akcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 4, ,w którym Hal i Hal', sa takie same lub rózne i oznaczaja ato¬ my chlorowca, a A ma wyzej podane znaczenie, otrzymujac zwiazki o wzorze 2. Powstajace przy tym zwiazki nie musza byc wyodrebnione i oczysz¬ czone i moga byc stosowane w surowym stanie do wytwarzania zwiazków o wzorze 1.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 dzialaja silnie prze- ciwwrzodowo i hamujaco na sekrecje.Czesc nizej podanych zwiazków zbadano na ich hamujace dzialanie na powstawanie wrzodów stresowych u szczurów, inna zas czesc na wplyw na sekrecje zoladkowa u szczurów. 5- Dwualliloaminoacetylo- 5,10- dwuwodoro- 11H- -dwubenzo[b,e][l,4]-dwuazepin-ll-on = A 79 75879 758 2- Chloro- 5- (3- dwualliloaminopropionylo)- 5,10- -dwuwodoro- UH- dwubenzo[b,e][l,4]-dwuazepin- -11-on =B 2- Chloro- 5- (3- dwualliloaminopropionylo)- 5,10- -dwuwodoro- 10- inetylo- UH- dwubenzo[b,e][l,4]- 5 -dwuazepin-11-on = C 5- Dwualliloaminoacetylo- 5,10- dwuwodoro- 10- -metylo- UH- dwubenzo[b,e][l,4]- dwuazepin- 11- -on = D 5- (3- Dwualliloaminopropionylo)- 5,10- dwuwo- 10 doro-llH-dwubenzo[b,e] [l,4]-dwuazepin-ll-on = E 11- (3- Dwualliloaminopropionylo)- 5,11- dwuwo¬ doro- 5- metylo- 6H- pirydo[2,3-b][l,4]-benzodwu- azepin-6-on": = F 5- <3- Dwualliloaminopropionylo)- 5,10- dwuwo- 15 doro- 10- metj^o- UH- dwubenzo[b,e][l,4]- dwu- -azepin-fll-on <•] = G 11- (3- Dwu&bloaminopropionylo)- 5,11- dwuwo¬ doro-i5H*-pirydo[^3^ benzodwuazepin 6- on = H 20 11- Dwualliloaminoacetylo- 5,11- dwuwodoro- 6H- -pirydo[2,3-b][l,4]-benzodwuazepin-6-on = I 2- Chloro- 5- dwualliloaminoacetylo- 5,10- dwu¬ wodoro- UH- dwubenzo[b,e][l,4]- dwuazepin- 11- -on =J 25 Hamujace dzialanie na powstawanie wrzodów stresowych u szczurów badano wedlug metody K. Takagi i S. Okabe, Jap. J. Pharmac. 18, 9—18 (1968). Nakarmione szczury obu plci o wadze ciala 220—260 g posadzono pojedynczo do malych kia- 30 tek drucianych i nastepnie wstawiono pionowo do lazni wodnej utrzymywanej w stalej temperaturze 23°C w ciagu 16 godzin w ten sposób, ze tylko jeszcze glowa i mostek wystawaly ponad powierz¬ chnie wody. Substancje aktywne podano zwierze- 35 tom okolo 5—10 minut przedtem doustnie. Dla kaz¬ dej substancji stosowano 5 zwierzat. Zwierzeta kontrolne otrzymywaly w ten sam sposób 1 ml 0,9% fizjologicznego roztworu soli kuchennej. Po 18 godzinach szczury zabito za pomoca duzej daw- 40 ki chlorku etylu, zoladek wyjeto, rozcieto wzdluz wielkiej krzywizny i napieto na plyte korkowa.Ocena nastapila wedlug sposobu opisanego w Med.Exp. 4, 284—292 (1961) przez Marazzi-Uberti i Tur- ba oraz wedlug Takagi i Okabe (patrz wyzej cyto¬ wana pozycje literaturowa).Substancje A—H zbadano na dzialanie hamujace wrzody; w porównaniu do zwierzat kontrolnych okazalo sie przy tym dla wszystkich tych sub¬ stancji przy dawkowaniu 25 mg/kg szczura hamo¬ wanie wieksze niz 70%.Wyniki te pozwalaja rozpoznac duza profilak¬ tyczna aktywnosc wzgledem powstawania wrzo¬ dów. Róznica miedzy grupami kontrolnymi i zwie¬ rzetami traktowanymi substancjami aktywnymi byla tak uderzajaca, ze golym okiem mozna bylo stwierdzic brak lub zmniejszona liczbe wrzodów.Wplyw na wydzielanie soku zoladkowego okres¬ lono metoda Shaya i innych, Gastroenterology 5, 43—61 (1945). Samcom szczura o wadze 140—150 g 60 na czczo podwiazano pylorus (odzwiernik) przy narkozie ewipanowej (100 mk/kg dootrzewnowo).Podawanie substancji nastepowalo dootrzewnowo w dawkach 10 mg/kg w ciagu 30 minut lub okolo 1 godziny po podwiazaniu pylorus (odzwiernika). 45 50 55 65 Dla jednej substancji zastosowano kazdorazowo 10 zwierzat. Zwierzeta kontrolne otrzymywaly 0,15 ml 0,9% roztworu soli fizjologicznej równiez dootrzew¬ nowo. Po 5 godzinach szczury usmiercono za po¬ moca duzej dawki chlorku etylu, zoladek wyjeto, otworzono wzdluz duzej krzywizny i sok zoladko¬ wy zebrano. Sok ten centryfugowano, nastepnie zmierzono jego objetosc i oznaczono calkowity kwas przez zmiareczkowanie za pomoca n/50 roz¬ tworu wodorotlenku sodowego.Substancje A, E, I i J zbadano na ich hamujace dzialanie na wydzielanie soku zoladkowego. Sub¬ stancje te ograniczaly wydzielanie soku zoladko¬ wego u szczurów przy dawkowaniu 10 mg/kg do¬ otrzewnowo o 50—70%, one zmniejszaly znacznie ilosc wydzielonego do zoladka wolnego i calkowi¬ tego kwasu solnego.Poniewaz zwiazki o wzorze 1 pozwalaja rozpo¬ znac okreslona specyficznosc symptomowa i orga¬ nowa, przewyzszaja one atropine, która równiez dziala silnie przeciwwrzodowo. Tak wiec wystepu¬ ja znacznie slabiej pozostale antycholinergiczne wlasciwosci oraz czesciowo niepozadane dzialania uboczne, jak np. dzialanie hamujace perystaltyke jelit, przeszkody akomodacyjne oczu oraz hamowa¬ nie wydzielania sliny. Tak wiec np. spazmolityczne dzialanie osiaga tylko 1/20—1/250 dzialania siarcza¬ nu atropiny przy wywolywaniu drgawek przez ace¬ tylocholine na jelicie grubym swinki morskiej.Badania toksycznosci, przeprowadzono na bia¬ lych myszkach, wykazaly dla wyzej wymienionych substancji przy stosowaniu doustnym wartosci DL50 wieksze niz 1500 mg/kg.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek.Przyklad I. ll-Dwualliloaminoacetylo-5,11- -dwuwodoro- 6H- pirydo[2,3-b][l,4]- benzodwuaze- pin-6-on. 5,8 g ll-chloroacetylo-5,ll-dwuwodoro-6H-piry- do[2,3-b][l,4]-benzodwuazepin-6-onu i 20 ml dwu- alliloaminy ogrzewano w 200 ml absolutnego ben¬ zenu w ciagu 18 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oddestylowaniu benzenu pod zmniejszonym cisnie¬ niem pozostalosc rozpuszczono w chlorku metyle¬ nu, przemyto woda i zageszczono. Pozostalosc prze- krystalizowano z izopropanolu. Temperatura top¬ nienia: 165—167°C; wydajnosc: 80% teorii.Analiza dla wzoru C20H20N4O2 (348,4).Obliczono: 68,95% C 5,79% H 16,08% N otrzymano: 68,80% C 5,79% H 16,24% N Przyklad II. ll-Dwualliloaminoacetylo-5,11- -dwuwodoro- 5- metylo- 6H- pirydo[2,3-b][l,4]-ben- zodwuazepin-6-on.Wytworzony z ll-chloroacetylo-5,ll-dwuwodoro- -5- metylo- 6H- pirydo[2,3-b][l,4]-benzodwuazepin- -6-onu i dwualliloaminy wedlug sposobu opisanego w przykladzie I. Temperatura topnienia: 103—105°C (z acetonitrylu); wydajnosc: 43% teorii.Analiza dla wzoru C^H^N^ (362,4).Obliczono: 69,59% C 6,12% H 15,46% N otrzymano: 69,60% C 6,14% H 15,46% N5 Chlorowodorek otrzymany z rozpuszczonej w izó- propanolu zasady za pomoca eterowego roztworu chlorowodoru po przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonitryl/eter wykazuje temperature topnienia 121—123°C z rozkladem.Analiza chlorowodorku C2iH23ClN402 (398,9).Obliczono: 8,89% Cl otrzymano: 8,75% Cl Przyklad III. 5-Etylo-ll-dwualliloaminoacety- lo- 5,11- dwuwodoro- 6H- pirydo[2,3-b][l,4]- benzo- dwuazepin-6-on. 10 g 5-etylo-ll-chloroacetylo-5,ll-dwuwodoro-6H- -pirydo[2,3-b][l,4]-benzodwuazepin-6-onu i 12,6 g dwualliloaminy ogrzewano w 100 ml dioksanu w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ozie¬ bieniu wylano mieszanine reakcyjna do 500 ml wo¬ dy, wytracone krysztaly i przekrystalizowane dwu¬ krotnie z cykloheksanu. Temperatura topnienia 133—135°C; wydajnosc: 60% teorii.Analiza dla wzoru C22H24N2O2 (376,5).Obliczono: 70,19% C 6,43% H 14,88% N otrzymano: 70,20% C 6,43% H 14,80% N Przyklad IV. 9-Chloro-ll-dwualliloaminoace- tylo- 5,11- dwuwodoro- 6H- pirydo[2,3-b][l,4]- ben- zodwuazepin-6-on.Wytworzony z 9-chloro-ll-chloroacetylo-5,ll- -dwuwodoro- 6H- pirydo[2,3-b][l,4]- benzodwuaze- pin-6-onu i dwualliloaminy wedlug sposobu opisa¬ nego w przykladzie I. Temperatura topnienia 163—164°C (z octanu etylu); wydajnosc: 53% teorii.Analiza dla wzoru C2oH19ClN402 (382,9).Obliczono: 62,74% C 5,02% H 14,64% N 9,26% Cl otrzymano: 62,55% C 5,02% N 14,65% N 9,30% Cl Przyklad V. ll-(3-Dwualliloaminopropionylo)- -5,11- dwuwodoro- 6H- pirydo[2,3-b][l,4]- benzo- dwuazepin-6-on.Wytworzony z ll-<3-chloropropionylo)-5,11-dwu¬ wodoro- 6H- pirydo[2,3-b][l,4]- benzodwuazepin- 6- -onu (temperatura topnienia 216—218°C z rozkla¬ dem) i dwualliloaminy przez trzygodzinne ogrze¬ wanie w dioksanie i przerobienie jak opisano w przykladzie I. Temperatura topnienia: 156—158°C (z mieszaniny izopropanol/eternaftowy). Wydaj¬ nosc: 62% teorii.Analiza dla wzoru C21H22N4O2 (362,4).Obliczono: 69,59% C 6,12% H 15,46% N otrzymano: 69,60% C 6,21% H 15,60% N Przyklad VI. ll-(3-Dwualliloaminopropiony- lo)- 5,11- dwuwodoro- 5- metylo- 6H- pirydo[2,3-b]- [1,41-benzodwuazepin-6-on.Wytworzony z ll-(3-chloropropionylo)-5,ll-dwu- wodoro- 5- metylo- 6H- pirydo[2,3-b][l,4]- benzo- dwuazepin-6-onu (temperatura topnienia 198—200°C) i dwualliloaminy przez pieciogodzinne ogrzewanie w izopropanolu i przerobienie jak opisano w przy¬ kladzie I. Temperatura topnienia: 94—95°C (z mie¬ szaniny cykloheksan/octan etylu); wydajnosc: 56% teorii. 1798 Analiza dla Wzoru C*jHwN4Ot (376,5).Obliczono: 70,19% C 6,43% H 14,93% N otrzymano: 70,00% C 6,34% H 14,65% N 5 Przyklad VII. 11-(2-Dwualliloaminopropiony* lo)- 5,11- dwuwodoro- 6H- pirydo[2,3-b][l,4]- ben- zodwuazepin-6-on.Wytworzony z ll^(2-chloropropionylo)i5,ll-dwu^ wodóro- 6H- pirydo[2,3-b][Ml- benzodwuazepin* 6* !0 -onu (temperatura topnienia 201^203°C) i dwualli-? loaminy wedlug sposobu opisanego w przykla¬ dzie V. Temperatura topnienia: 231°C z rozkladem (z mieszaniny izopropanol/octan etylu); wydajnosc: 20% teorii. 15 Analiza dla wzoru C^H^N^ (362,4).Obliczono: 69,59% C 6,12% H otrzymano: 69,60% C 5,99% H Przyklad VIII. 5-Dwualliloaminoacetylo-5,10- 20 -dwuwodoro- UH- dwubenzo[b,e][l,4]- dwuazepin- -11-on. 5,8 g 5-chloroacetylo-5,10-dwuwodoro-llH-dwu- benzo[b,e][l,4]-dwuazepin-ll-onu i 20 ml dwuallilo*- aminy ogrzewano w 200 ml absolutnego benzenu w ciagu 18 godzin pod chlodnica zwrotna. Po od¬ destylowaniu benzenu pod zmniejszonym cisnie¬ niem pozostalosc rozpuszczono w chlorku metyle¬ nu, przemyto woda i zageszczono. Pozostalsc prze- krystalizowano z mieszaniny izopropanol/eter. Tem- 30 peratura topnienia: 143—145°C, wydajnosc: 63% teorii.Analiza dla wzoru C2iH2iN802 (347,4).Obliczono: 72,60% C 6,09% H 12,09% N 35 otrzymano: 72,40% C 6,21% H 12,01% N Z powyzszej zasady rozpuszczonej w izopropa¬ nolu otrzymano po dodaniu kwasu fumarowego w izopropanolu fumaran, który po przekrystalizo^ 40 waniu z izopropanolu wykazuje temperature top¬ nienia 131—133°C z rozkladem.Analiza fumaranu: 2C21H2iN802 + C4H404 (810$).Obliczono: 68,13% C 5,72% H 10,36% N 45 otrzymano: 67,95% C 6,29% H 10,14% N Przyklad IX. 5-Dwualliloaminoacetylo-5,10- -dwuwodoro- 10- metylo- UH- dwubenzo[b,e][l,4]- -dwuazepin-11-on. 50 Wytworzony z 5-chloroacetylo-5,10-dwuwodoro- -10- metylo- UH- dwubenzo[b,e][l,4]- dwuazepin- -11-onu i dwualliloaminy wedlug sposobu opisane¬ go w przykladzie VIII. Temperatura topnienia 92—93°C (z mieszaniny benzyna o temperaturze 55 wrzenia 100—140°C (octan etylu), wydajnosc 55% teorii.Analiza dla wzoru C^H^NiOg (361,4).Obliczono: 73,11% C 6,41% H 11,63% N M otrzymano: 73,20% C 6,48% H 11,55% N Przyklad X. 10-Etylo-5-dwualliloaminoace|y- lo- 5,10- dwuwodoro- UH- dwubenzo[b,e][l,4]-dwufc- azepin-11-on. es 6,3 g 10-etylo-5-chloroacetylo-5,10-dwuwodoro- ^mm -llH-dwubenzotfyeHMl-dwuaz^pin-ll-onu (tempe¬ ratura topnienia 174^175°C) i 25 ml dwualliloami- ny ogrzewano w 20G ml dioksanu w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oddestylowaniu dioksa¬ nu pozostalosc rozpuszczono w chlorku metylenu, przemyto woda i zageszczono. Pozostalosc rozpusz¬ czono w etanolu. Nastawiono za pomoca rozcien¬ czonego wodnego roztworu kwasu solnego na od¬ czyn slabo kwasny i- odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymany chlorowodorek prze- tasjestalizowano z mieszaniny izopropanbl/eter. Tem¬ peratura topnienia 145°C z rozkladem, wydajnosc: 28% teorii.Analiza dla chlorowodorku C28H2601NS02 (411,9).Obliczono: 10,20% N 8,61% Cl otrzymano: 10,17% N 8,84% Cl Przyklad XI. 5-(3-Dwualliloaminopropionylo)- -5,10- dwuwodoro- UH- dwubenzo[b,e][l,4]- dwu- azepin-11-on.Wytworzony z 5-(3-chloropropionylo)-5,10-dwu- wodoro- 11H- dwubenzo[b,e][l,4]- dwuazepin- 11-on i dwualliloaminy wedlug sposobu opisanego w przykladzie VIII. Temperatura topnienia 120— 121°C (z octanu etylu), wydajnosc: 36% teorii.Analiza dla wzoru CagHagNsOg (361,4).Obliczono: 73,11% C 6,41% H 11,63% N otrzymano: 72,90% C 6,49% H 11,78% N Przyklad XII. 5-(3-Dwualliloaminopropiony- lo)- 5,10- dwuwodoro- 10- metylo- UH- dwuben- zo[b,e] [l,4]-dwuazepin-ll-on.Wytworzony z 5-(3-chloropropionylo)-5,10-dwu- w«doro- 10- metylo- UH- dwubenzo[b,e][l,4J-dwu- azepan^ll-onu (temperatura topnienia 181—182°C z rozkladem) i dwualliloaminy przez osmiogodzin¬ ne ogrzewanie w izopropanolu pod chlodnica zwrotna i przerobienie wedlug sposobu opisanego w przykladzie X. Chlorowodorek po przekrystali- zowaniu z izopropanolu wykazuje temperature top¬ nienia 212—214°C z rozkladem. Wydajnosc: 45% teorii.Analiza dla chlorowodorku C^HgeOlNgOg (411,9).Obliczono: 67,06% C 6,51% H 10,08% N 8,60% Cl otrzymano: 67,25% C 6„56% H 10,35% N 8,55% Cl Przyklad XIII. 2-Chloro-5-dwualliloaminoace- tylo- 5,10- dwuwodoro- UH- dwubenzo[b,e][l,4]- -dwuazepin-11-on. 6,42 g 2-chloro-5-chloroacetylo-5,10-dwuwodoro- -llH-dwubenzo[b,e][l,4]-dwuazepin-ll-onu i 5,0 g dwualliloaminy ogrzewano w 50 ml dioksanu w 4agu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Po od¬ destylowaniu dioksanu pod zmniejszonym cisnie¬ niem pozostalosc zadano nadmiarem rozcienczone¬ go amoniaku i ekstrahowano chloroformem. Eks¬ trakty przemyto woda, osuszono siarczanem sodo¬ wym i zageszczono pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przekrystalizowano z 50% wodnego roztworu izopropanolu. Temperatura topnienia 134—136°C, wydajnosc: 65% teorii, Analiza dla wzoru C^HgoClNaOg (381,9).Obliczono: 66,05% C 5,28% H 11„01% N 9,28% Cl otrzymano: 65,95% C 5,29% H 11,05% N 9,25% Cl ie Z rozpuszczonej w izopropanolu zasady otrzyma¬ lo sie po dodaniu kwasu fumarowego w izopropa¬ nolu fumaran o temperaturze topnienia 158^-161°C (przekrystalizowany z izopropanolu).Analiza dla fumaranu 2C21H20ClN8O2 + C4H404 (879,9).Obliczono: 62,50% C 5,04% H 9,55% N 8,66% CI otrzymano: 62,50% C 5,44% H 9,40% N 7,75% Ol Przyklad XIV. 2-Chloro-5-dwualliloaminoace- tylo- 5,10- dwuwodoro- 10- metylo- UH- dwuben- zo[b,e] [l,4]-dwuazepin-ll-on.Wytworzony z 2-chloro-5-chloroacetylo-5,10-dwu- wodoro- 10- metylo- UH- dwubenzo{b,e][l,4]-dWu- azepin-11-onu i dwualliloaminy wedlug sposobu opisanego w przykladzie XIII. Temperatura top¬ nienia 101—103°C (z 50% uwodnionego etanolu)^ wydajnosc: 64% teorii. 20 Analiza dla wzoru C^H^ClNsOj, (395,9).Obliczono: 66,75% C 5,60% H 10,61% N 8,96% Cl otrzymano: 66,55% C 5,64% H 10,57% N 8,84% Cl 15 25 30 35 40 45 50 55 65 Przyklad XV. 2-Chloro-5- (3-dwualliloamino- propionylo) - 5,10 - dwuwodoro - HH-dwubenzo[b,e] [l,4]dwuazepin-ll-on Wytworzony z 2-chloro-5-(3-chloropropionylo)-5,10- -dwuwodoro-llH - dwubenzo[b,e] [l,4]dwuazepin-ll- -onu (temperatura topnienia 169—171°C) i dwualli¬ loaminy wedlug sposobu opisanego w przykladzie XIII. Surowa zasade rozpuszczono w etanolu i za¬ dano eterowym roztworem chlorowodoru. Wykry¬ stalizowany chlorowodorek przekrystalizowano z e- tanolu, do którego dodano nieco kwasu solnego.Temperatura topnienia 155^158°C, wydajnosc: 43% teorii.Analiza dla chlorowodorku C22H23C12N302 (432,4).Obliczono: 61,11% C 5,27% H 9,72% N 16,40% Cl otrzymano: 61,20% C 5,37% H 9,52% N 16,10% Cl Przyklad XVI. 2-Chloro-5- (3-dwualliloamino- propionylo) - 5,10 - dwuwodoro - 10 - metylo - 11H- -dwubenzo[b,e] [1,4]dwuazepin-11-on Wytworzony z 2-chloro-5-'(3-chloropropionylo)-5,10- -dwuwodoro - 10 - metylo - UH - dwubenzo[b,e] [l,4]dwuazepin-ll-onu (temperatura topnienia 140— —142^C) i dwualliloaminy wedlug sposobu opisa¬ nego w przykladzie XV. Po przekrystaliizowanii| z izopropanolu chlorowodorek wykazuje tempera¬ ture topnienia 208-^210oC. Wydajnosc: 72% teorii.Analiza dla chlorowodorku Ca^H^C^NsOa (446,4).Obliczono: 61,88% C 5,65% H 9,41% N 15,89%C1 otrzymano: 61,70% C 5,75% H 9,16% N 15,60%C1 Przy k la d XVII. 8-Chloro-5-dwualliloa!mino- acetylo - 5,10 - dwuwodoro - UH - dwubenzo[b,el [,4]dwuazepin-11-on 4,5 g 8-chloro-5-chloroacetylo-5,10-dwuwodoro- -llH-dwubenzo[b,e][l,4]dwuazepm-ll-onu i 5,0 g79 758 9 10 dwualiiloaminy ogrzewano w 100 ml izopropanolu w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Roz¬ puszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostalosc zadano nadmiarem rozcien¬ czonego kwasu solnego i weglem aktywnym i prze- 5 saczono na goraco. Przesacz zobojetniono amonia¬ kiem i wytrzasano z chloroformem. Ekstrakty chlo¬ roformowe przemyto woda, osuszono siarczanem sodowym i zageszczono. Pozostalosc przekrystali- zowano z izopropanolu. Temperatura topnienia 143—145°C, wydajnosc: 48% teorii.Analiza dla wzoru C^H^ClNaOa (381,9).Obliczono: 66,05% C 5,28% H 11,01% N 9,28% Cl otrzymano: 65,80% C 5,34% H 10,90% N 9,03% Cl Przyklad XVIII. 2-Chloro-5- (2-dwualliloami- nopropionylo) - 5,10 - dwuwodoro - UH - dwuben- zo-[b,e] [l,4]dwuazepin-ll-on 1,2 g 2-chloro-5-(2-chloropropionylo)-5,10-dwuwo- doro-llH-dwubenzo[b,e][l,4]dwuazepin-ll-onu i 19,4 g dwualiiloaminy ogrzewano w ciagu 7 godzin w autoklawie w temperaturze 175°C. Po oddesty¬ lowaniu nadmiaru dwualiiloaminy pozostalosc og¬ rzano z rozcienczonym kwasem solnym i po do¬ daniu wegla odsaczono. Przesacz zobojetniono amo¬ niakiem i wytrzasano z chloroformem. Ekstrakty chloroformowe przemyto woda, osuszono siarcza¬ nem sodowym i odparowano. Pozostalosc prze- krystalizowano z etanolu. Temperatura topnienia 187—189°C, wydajnosc: 28% teorii.Analiza dla wzoru C^H^ClNsC^ (395,9).Obliczono: 66,75% C 5,60% H 10,61% N 8,96% Cl otrzymano: 66,50% C 5,79% H 10,58% N 8,89% Cl Przyklad XIX. 5-(2-Dwualliloaminopropiory- lo) - 5,10 - dwuwodoro - 10 - metylo - UH - dwu- bsnzo[b,e] [1,4] dwuazepin-11-on Wytworzony z 5-(2-chloropropionylo) -5,10-dwu- wodoro - 10 - metylo - UH - dwubenzo[b,e][l,4] dwuazepin-11-onu i dwualiiloaminy przez 15-go- cfeicne ogrzewanie w, eterze dwuetylenoglikolodwu- ^letylowym pod chlodnica zwrotna i przerobienie Wedlug przykladu |cvill. Temperatura topnienia 155—156°C (z octanu etylu), wydajnosc: 25% teorii.L ^- : < Analiza dla wzoru CssH^NaOa (375,5).Obliczono: 73,58% C 6,71% H 11,19%N § otrzymano: 73,70% C 6,92% H 11,45% N 13 20 Przyklad XX. 3-Chloro-5-dwualliloaminoace- tylo - 5,10 - dwuwodoro - UH - dwubenzo[b,e][l,4] dwuazepin-11-on Wytworzony z 3-chloro-5-chloroacetylo-5,10-dwu- wodoro-llH-dwubenzo[b,e] [l,4]dwuazepin-ll-onu i dwualiiloaminy w izopropanolu wedlug sposobu opisanego w przykladzie XVII. Temperatura top¬ nienia 160—161°C (z uwodnionego metanolu), wy¬ dajnosc 50%teorii.Analiza dla wzoru C^HjoCINjO* (381,9).Obliczono: 66,05% C 5,28% H 11,01% N 9,2»% Cl otrzymano: 65,80% C 5,48% H 10,90% N 9,32% Cl Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przerabiac ogólnie znanym sposobem w zwykle farmaceutycz¬ ne formy preparatywne, np. w roztwory, tabletki, drazetki lub herbatki. Dawka jednostkowa dla doroslych wynosi przy doustnym stosowaniu 5^30 mg, korzystnie 10—20 mg, dawka dzienna wynosi 20—100 mg, korzystnie 30—60 mg. PL PL PL PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych dwualliloammo- alkanoiloamidów o wzorze ogólnym 1, w któsym Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R^ i R3 sa takie same lub rózne 30 i oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca, Y ozna¬ cza grupe -CH- lub atom azotu, a A oznacza pro¬ sta lub rozgaleziona grupe alkilenowa o 1 lub 2 atomach wegla, oraz ich kwasnych soli addycyj¬ nych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasa- 35 mi, znamienny tym, ze zwiazek halogenoalkanoilo- wy o wzorze ogólnym 2, w którym Rlf R2 i R3, Y i A maja wyzej podane znaczenie, a Hal ozna¬ cza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z dwualli- Loamina i otrzymane zwiazki ewentualnie przepro- 13 wadzi sie w ich kwasne sole addycyjne z nie¬ organicznymi lub organicznymi kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze iv akcje prowadzi sie w obecnosci srodka wija¬ cego kwasy. 4j

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny %m, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku w tem¬ peraturze do temperatury wrzenia rozpuszczal¬ nika.

4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny t^m^- 50 ze nadmiar dwualiiloaminy sluzy równoczesnie ja¬ ko rozpuszczalnik jak równiez jako srodek * wia¬ zacy kwasy.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, 2 i 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w zamknietym na- 55 czyniu.KI. 12p,10/01 KI. 12p,lÓ/10 79 758 MKP C07d 53/00 MKP C07d 57/04 WZÓR 1 0-c-A-Hal WZÓR 2 WZÓR 3 0 Hal'-CnA-Hai WZÓR 4 RS.W Zakl. Graf. W-wa, ul. Srebrna 16, z. 515-75/0 — 110+20 egz. Cena 10 zl PL PL PL PL PL