Uprawniony z patentu: Dr Karl Thomae GmbH, Biberach (Niemiecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania nowych 5-podstawionych 5,10-dwuwodoro- -HH-dwubenzo-[b,e] [l,4]-dwuazepin-ll-onów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 5-podstawionych 5,10-dwuwodoro-llH- -dwuibenzo-[b,e] [l,4]-dwuazepin-ll-onów o wzorze ogólnym 1, w którym zeszta Ri oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, R2 i R3 moga byc jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca, a R4 oznacza monocykliczny, heterocykliczny 5—7-czlo- nowy pierscien, zwiazany przez atom azotu z ato¬ mem wegla grupy acetylowej, który ewentualnie moze zawierac atom tlenu lub drugi atom azotu i/lub ewentualnie moze byc podstawiony jedna lub dwiema grupami alkilowymi lub jedna grupa hy- droksyalkilowa lub alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla lub jedna reszte benzylowa ewen¬ tualnie podstawiona grupa metylowa, jak równiez ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Nowe zwiazki wytwarza sie w ten sposób, ze 5-haloigenoacetylo-5,10-dwuwodoro-llH - dwuben- zo-[b,e] [l,4]-dwuazepin-ll-on o wzorze ogólnym 2, w którym reszta B,l9 R2 i R3 maja podane wyzej znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji wedlug znanych metod ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym reszta R4 ma wy¬ zej podane znaczenie.Reakcja zachodzi korzystnie w obojetnym roz¬ puszczalniku, ewentualnie z dodatkiem srodka wia¬ zacego kwasy, w podwyzszonej temperaturze, ko¬ rzystnie w temperaturze wrzenia uzytego rozpusz¬ czalnika. Jako rozpuszczalnik stosuje isie korzystnie etanol, aceton lub dioksan, ale moga byc równiez stosowane aromatyczne weglowodory, takie jak benzen lub toluen. Jezeli stosuje sie drugorzedowa 5 amine o wzorze 3 w wystarczajacym nadmiarze, to moze ona wiazac uwalniajacy sie halogenowo- dór, ale mozna równiez dodac inny srodek wiazacy kwasy, taki jak na przyklad weglany metali alka¬ licznych lub kwasne weglany metali alkalicznych. 10 Dla wytworzenia zwiazków o wzorze 1, w którym reszta R4 oznacza niepodstawiona grupe piperazy¬ nowa, najpierw wytwarza sie celowo zwiazek o wzorze 1, w którym reszta R4 oznacza grupe 4-ben- zylo-1-piperazynylowa, a nastepnie uwodarnia sie 15 ten zwiazek znanymi metodami, na przyklad za po¬ moca wodoru w obecnosci palladu na weglu aktyw¬ nym, wskutek czego reszta benzylowa odziela sie.Uzyskane zwiazki o wzorze 1 mozna ewentualnie przeprowadzic znanymi metodami za pomoca re- 20 akcji z nieorganicznymi i organicznymi kwasami w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi do tego celu kwasami sa na przyklad kwas isolny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas winowy, 25 kwas fumarowy, kwas cytrynowy, kwas maleino¬ wy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa znane z lite¬ ratury lub moga byc wytworzone znanymi z lite¬ ratury metodami [A. M. Monro i inni., J. Med. 30 Chem. 6, 255 (1963)]. 69 66369 663 Powstajace przy tym zwiazki o wzorze 2 nie musza byc wyodrebnione i oczyszczone, lecz w stanie surowym moga byc stosowane do wytwa¬ rzania zwiazków o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1, w którym reszta R4 oznacza grupe dwumetyloaminowa lub dwuetyloaminowa, sa znane z literatury. Znane sa równiez takie zwiazki, w których na wzorze 1 reszta dwualkilo- aminoacetylowa zastapiona jest reszta dwualkilo- aminopropionylowa. O dzialaniu biologicznym tych zwiazków nie donoszono [A. M. Monro i wspólpr., J. Med. Chem. 6, 255 (1963)].Niespodziewanie stwierdzono, ze zwiazki wedlug wynalazku o wzorze 1 i ich sole posiadaja war¬ tosciowe terapeutyczne wlasciwosci, w szczególnos¬ ci zwiazki zawierajace reszte piperyzynyIowa ewen¬ tualnie podstawiona lub reszte piperydynylowa ewentualnie podstawiona dzialaja hamujaco na chorobe wrzodowa i sekrecje. Zwiazki o wzorze 1, posiadajace w pozycji 5 zasadowo podstawiona reszte propionylowa, nie wykazuja natomiast zad¬ nego wybitnego dzialania.Tak wiec na przyklad nastepujace zwiazki: dwuchlorowodorek 5,10-dwuwodoro-5-[<4-metylo-l- -piperazynylo)-acetylo]-llH-dwubenzo-[b,e] [l,4]r -dwuazepin-11-onu, dwuchlorowodorek 2-chloro-5,10-dwuwodoro-5-[(4- -metylo-l-piperazynylo)-acetylo]-llH-dwubenzo - -[b,e] [l,4]-dwuazepin-ll^onu, 8-chloro-5,10-dwuwodoro-5-[(4-metylo-l- piperazy- nylo)-acetylo]'-llH-dwiibenzo-{b,e] [1,4] -dwuaze- pin-11-on, 5,10-dwuwodoro-5-[(2-metylopiperydyno) - acetylo]- -llH-dwubenzo-[b,e] [l,4]-dwuazepin-ll-on: 5,10-dwuwodoro-5-[(3-metylopiperydyno) - acetylo]- -llH-dwubenzo-[b,e] [l,4J-dwuazepin-ll-on, 5,10^dwuwodoro-5-[{4-metylopiperydyno) - acetylo]- -llH-dwubenzo-[b,e] [l,4]-dwuazepin-ll-on, 5,10-dwuwodoro-5-[(2-etylopiperydyno) - acetylo]- -1lH-dwubenzo- [b,e] [1,4]-»dwuazepin-11-on, 5,10-dwuwodoro-5-[i(4-metoksypiperydyno) - acety- lo]J-llH-dwubenzo-[b,e](l,4]-dwuazepin-ll-on, 5,10-dwuwodoro-10-metylo-5-[{2- etylopiperydyno)- -acetylo]-HH-dwubenzo-[b,e]: [l,4]-dwuazepin-ll- -on oraz 2-chloro-5,10-dwuwodoro-5-[(2- metylopiperydyno)- -2-acetylo]-llH-dwubenzo-[b,e]l [l,4]-dwuazepin - -11-on wykazuja na szczurach przy dozowaniu 50—100 mg na 1 kg 50°/o do prawie 100% zahamowania po¬ wstawania wrzodów, zaobserwowanego w 22 godziny po zastosowaniu doustnym. Atropina posiada mniej wiecej równie silne dzialanie hamujace cho¬ robe wrzodowa, jednakze substancje czynne, otrzy¬ mywane sposobem wedlug wynalazku przewyzsza¬ ja znacznie atropine w tym, ze pozwalaja rozpo¬ znac okreslona specyficznosc symptomatyczna i organowa. Tak wiec wyraznie ustepuja pozostale antycholinergiczne wlasciwosci i czesciowo niepo¬ zadane dzialania uboczne (dzialanie hamujace pe- rystaltyke w jelitach, zaburzenia akomodacyjne w oku, zahamowanie wydzielania sliny). Tak wiec na przyklad spazmolityczne dzialanie osiaga tylko Vi0 do V5o dzialania siarczanu atropiny przy wy- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 65 wolywaniu drgawek przez acetylocholine na grube- jelito (Colon) swinki morskiej.Kilka z wymienionych wyzej substancji reduku¬ je ilosc wydzielonego soku zoladkowego przy dozo¬ waniu 20 mg na 1 kg wagi szczura podskórnie lub- dootrzewnowo o 30—90%: one zmniejszaja czescio¬ wo ilosc wydzielonego w zoladku wolnego i ogól¬ nego kwasu solnego w znacznym stopniu.Badania toksykologiczne, przeprowadzone na bia¬ lych myszkach, daly dla wyzej wymienionych sub¬ stancji przy doustnym stosowaniu wartosci DL^, 1500 lub wiecej mg/kg. Tak wiec na przyklad dwu¬ chlorowodorek 5,10-dwuwodoro-5-(4-metylo-l-pipe- razynylo)-acetylo-llH-dwubenzo-[b,e]| [l,4]-dwuaze- pin-11-onu wykazuje wartosc DL50 1562 mg/kg.Hamujace dzianie na powstawanie wrzodów stressowych bylo badane w oparciu o metode G. Rossi, S. Bonfile i innych., C. R. Soc. Biol. 150, 2124 (1956) na samcach szczura FW 49 o wadze ciala 140—150 g. Szczury trzymane uprzednio na czczo w ciagu 24 godzin byly unieruchamiane pod narkoza eterowa za pomoca opasek gipsowych^ Substancje czynne podawano doustnie 5 minut przed narkoza. Dla jednej substancji uzyto 10 zwierzat. Zwierzeta kontrolne otrzymaly w podob¬ ny sposób 1 ml 0,9% roztworu fizjologicznego soli kuchennej. Po 22 godzinach zwierzeta zabito za pomoca inhalacji eterowej, zoladek wyjeto, rozcie¬ to wzdluz dlugiej krzywizny i napieto na korkowa plyte. Ocena nastapila w oparciu o schemat opi¬ sany w Med. Exp. 4, 284—292 <1961).Dla niektórych substancji hamujace dzialanie na wytwarzanie wrzodów stresowych oznaczono rów¬ niez w oparciu o metode Takagi, Jap. J. Pharmac. 18, 9—18 (1968). Nakarmione szczury obu plci o* wadze ciala 240—260 g wprowadzono pojedynczo do malych klatek drucianych i nastepnie posta¬ wiono pionowo do kapieli wodnej, utrzymywanej w stalej temperaturze 23°C, w ciagu 16 godzin w ten sposób, ze ponad powierzchnia wody wysta¬ wala tylko jeszcze glowa i mostek. Substancje czynne podano zwierzetom okolo 5—10 minut przedtem doustnie. Na kazda substancje uzywano 5 zwierzat. Zwierzeta kontrolne otrzymaly w ten sposób w miejsce zwiazku czynnego 1 ml 0,9% fizjologicznego roztworu soli kuchennej. Po 16 go¬ dzinach szczury zabito za pomoca zwiekszonej daw¬ ki chlorku etylu i nastepnie wyjeto im zoladek- Zoladek przecieto wzdluz krzywizny i naciagnieto na plyte korkowa. Ocena nastapila znowu w opar¬ ciu o schemat opisany w Med. Exp. 4, 284—292: (1961).Wplyw na wydzielanie soków zoladkowych okreslono za pomoca metody Shay i innych.^ Gastroenterology 5, 43—61 (1945). Samcom szczura. szczepu FW 49 o wadze 140—150 g na czczo pod narkoza ewipanowa (100 mg/kg) dootrzewnowo- podwiazano odzwiernik. Substancje podawano nie¬ zwlocznie po podwiazaniu odzwiernika dodwuna— stnicowo lub w 30 minut do 1 godziny po podwia¬ zaniu odzwiernika dotrzewnowo w dawce 20 mg/kg.Dla jednej substancji stosowano kazdorazowo 10- zwierzat. Zwierzetom kontrolnym podawano w ten sam sposób 0,25 mg 0,9% roztworu fizjologicznego- soli kuchennej. Po 5 godzinach zwierzeta zabito*.69 663 pod narkoza chlorku etylu, wyjeto zoladek, otwarto go wzdluz krzywizny i zebrano sok zoladkowy.Wolny i ogólny kwas solny soku zoladkowego oznaczono za pomoca miareczkowania n/50 wodo¬ rotlenkiem sodowym. 5 Dzialanie spazmolityczne oznaczono in vitro na grubym jelicie swinek morskich wedlug przepisu doswiadczalnego Magnusa, Pflligers Archiv 102,123 (1904). W celu wytworzenia drgawek stosowano acetylocholine, jako substancje porównawcza sto- io -sowano siarczan atropiny. Spasticum dodano jedna minute przed dodaniem spasmolyticum, czas dzia¬ lania spasmolyticum wynosil 1 minute.Toksycznosc oznaczono po doustnym stosowaniu substancji czynnych na bialych myszkach o wadze 15 18—20 g na czczo i DL50 obliczono wedlug Litch- fielda i Wilcoxona. Czas obserwacji wynosil 14 dni.Dla kazdej dawki uzywano grupy 5—10 myszek.Nastepujace przyklady sluza do blizszego objas¬ nienia wynalazku. 20 Przykl ad I. 5,10-Dwuwodoro-5-[i(4-metylo-l- -piperazynylo)-acetylo]l-HH-dwubenzo - [b,e] [1,4]- -dwuazepin-11-on. 10,0 g 5-chloroacetylo-5,10-dwuwodoro-llH-dwu- benzo-[b,e] [l,4]-dwuazepim-ll-onu i 15 ml N-me- 25 tylopiperazyny ogrzewano w 300 ml absolutnego benzenu, w ciagu 18 godzin ipod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszczono w 20% kwasie sol¬ nym i roztwór odparowano pod zmniejszonym cis- 30 nieniem. Pozostalosc przekrystalizowano z miesza¬ niny izopropanol-woda. Otrzymano dwuchlorowo- dorek o temperaturze topnienia 220°C (rozklad).^Wydajnosc: 33% (teorii).Dwuchlorowodorek: C20H24OI2N4O2 <423,4) 35 Obliczono: C 56,74; H 5,71; N 13,23; Cl 16,75% Otrzymano: C 57,00; H 5,92; N 12,72; Cl 16,40% Przyklad II. 2-Ohloro-5,10-dwuwodoro-5-[(4- -metylo-lHpiperazynylo)-acetylo]-HH - dwubenzo- -[b,e]l[l,4]-dwuazepin-ll-on. 40 7,35 g 2-chloro-5,10^dwuwodoro-llH-dwubenzo- -[b,e]l[1,4]-dwuazepin-11-onu w 400 ml absolutne¬ go toluenu zadano 26,6 g chlorku kwasu chloro¬ octowego i ogrzewano w ciagu 3 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Roztwór odparowano pod zmniejszo- 45 nym cisnieniem, pozostalosc ogrzewano w malej ilosci toluenu i wydzielone po oziebieniu krysztaly 2-chloro-5-chloroacetylo-5,10-dwuwodoro-llH-dwu- benzo-[b,e]![l,4]-dwuazepin-l 1-onu rozpuszczono w 50 ml absolutnego dioksanu. Przy mieszaniu wkro- 50 plono w temperaturze 50°C 10,0 g N-metylopipe¬ razyny i ogrzewano dalsze 3 godziny pod chlod¬ nica zwrotna. Roztwór odparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc zadano mieszanina 20% wodnego roztworu kwasu solnego i etanolu 55 ii : 1), przy czym wytracil sie dwuchlorowodorek 2-chloro-5,10-dwuwodoro-5-[(4-metylo-l- piperazy- nylo)-acetylo]h 1lH-dwubenzo-{b,e] [ 1,4]-dwuazepin- -11-onu. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny 10% kwasu solnego i etanolu (2: 3) przy dodaniu we- 60 gla aktywnego substancja wykazywala temperatu¬ re topnienia 225—228^C (rozklad). Wydajnosc 78% (teorii).Dwuchlorowodorek: C^I^ClaN^ (457,8) Obliczono: C 52,47; H 5,07; N 12,24; Cl 23,23% 65 Otrzymano: C 52, 45; H 5,26; N 11,92; Cl 23,15% Przyklad III. 3-Chloro-5,10,-dwuwodoro-5-[(4- -metylo-l-piperazynylo)-acetylo]-llH...,- dwubenzo- [b,e] [l,4]hdwuazepin-ll-on.Wytworzony z 12,25 g 3-chloro-5,10-dwuwodoro- -llH-dwubenzo-[b,e] [l,4J-dwuazepin-U-onu, 400 ml absolutnego toluenu i 22,6 g chlorku kwasu chlo¬ rooctowego i reakcje powstalego przy tym .3?chlo- • ro-5-chloroacetylo-5,10-dwuwodoro-llH - dwuben- zo-[b,e][l,4]-dwuazepin-11-onu z 20,0 g N^metylo- piperazyny w 200 ml absolutnego dioksanu wedlug sposobu opisanego w przykladzie II. Dwuchloro¬ wodorek 3-chloro-5,10-dwnwodoro-5-[(4-metylo-l- -piperazynylo)-acetylo]-llH-dwubenzo - [b,e]i [1,4]- -dwuazepin-11-onu otrzymano z zasady za pomoca eterowego roztworu chlorowodoru; po przekrystali¬ zowaniu z mieszaniny etanol-dwumetyloformamid (5 : 1), zakwaszonej mala iloscia 20% kwasu solne¬ go, wykazywal temperature topnienia 223—225°C z rozkladem. Wydajnosc 57% (teorii).Dwuchlorowodorek: C20H23CI3N4O2 (457,8) Obliczono: C 52,47; H 5,07; N 12,24; Cl 23,23% Otrzymano: C 52,20; H 5,29; N 11,95; Cl 23,05% Przyklad IV. 8-Chloro-5,10-dwuwodoro-5-[(4- -metylo-l-piperazynylo)-acetylo]-HH - dwubenzo- [b,e][l,4]-dwuazepin-11-on.Wytworzony z 10,0 g 8-chloro-5,10-dwuwodoro- -llH-dwubenzo-[b,e]| [1,4]-dwuazepin-11-onu, 300 ml absolutnego toluenu i 22,6 ig chlorku kwasu chloro¬ octowego i reakcje powstalego przy tym 8-chloro- -5-chloroacetylo-5,10-dwuwodoro-llH - dwubenzo- -[b,e] [l,4]-dwuazepin-l1-onu z 20,0 g N-metylopi- perazyny w 200 ml absolutnego dioksanu wedlug sposobu opisanego w przykladzie II. Po oddestylo¬ waniu dioksanu rozpuszczono pozostalosc w wo¬ dzie, zalkalizowano rozcienczono pozostalosc w wo¬ dzie, zalkalizowano rozcienczonym roztworem i wy¬ trzasano z chloroformem. Osad pozostajacy po od¬ parowaniu ekstraktu chlorofomowego przekrysta¬ lizowano z metanolu z dodatkiem wegla aktywne¬ go. 8-Chloro-5,10-dwuwodoro-5-[(4-metylo-l-pipe- razynylo)-acetylo]-llH-dwubenzo-[b,e] [l,4]|-dwuaze- pin-11-on przekrystalizowano z mieszaniny etanol- -izopropanol (1:1); wykazywal temperature top¬ nienia 199—201°C. Wydajnosc: 78% (teorii).C2oH21ClN402 (384,9) Obliczono: C 62,41; H 5,50; N 14,56; Cl 9,21% Otrzymano: C 62,30; H 5, 33; N 14,56; Cl 9,39% Przyklad V. 2-Chloro-5,10-dwuwodoro-10-me- tylo-5-[(4-metylo-l-piperazynylo)-acetylo] - 11H- -dwubenzo-[b,e] [l,4]-dwuazepin-ll-on. 7,4 g 2-chloro-5,10-dwuwodoro-10-metylo-llH- -dwubenzo-[b,e] [l,4]-dwuazepin-ll-onu (otrzymane¬ go w reakcji zwiazku potasowego 2-chloro-5,l0- -dwuwodóro-llH-dwubenzo-[b,e] [l,4]-dwuazepin- -11-onu z jodkiem metylu w dioksanie, temperatu¬ ra topnienia 213—114°C) i 11,3 g chlorku kwasu chlorooctowego w 200 ml absolutnego toluenu ogrzewano w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna.Roztwór odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc przekrystalizowano z ksylolu. 8,4 g otrzymanego przy tym 2-chloro-3-chloroacetylo- -5,10-dwuwodoro-lO-metylo-llH-dwubenzo - [b,e] [1,4]-dwuazepin-11-onu w temperaturze topnienia 198—200°C ogrzewano z 10,0 g N-metylopiperazyny7 w 100 ml absolutnego dioksanu w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Roztwór odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc zadano amo¬ niakiem i wytrzasano z chloroformem. Ekstrakty chloroformowe po przemyciu roztworem kwasnego weglanu sodowego wysuszono siarczanem sodo¬ wym i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszczono w etanolu i wytracono dwuchlorowodorek za pomoca eterowego roztworu chlorowodoru. Po przekrystalizowaniu z etanolu, zadanego mala iloscia wodnego roztworu kwasu solnego, wykazywal temperature topnienia 246— —248°C z rozkladem. Wydajnosc: 90°/o teorii.Dwuchlorowodorek: C^HasClaN^ (471,8) Obliczono: C 53,46; H 5,35; N 11,87; Cl 22,54% Otrzymano: C 53,20; H 5,52; N 11,55; Cl 22,65% Przyklad VI. 10n(n-Butylo)-2-chloro-5,10-dwu- wodoro-5-[(4-metylo-l-piperazynylo)-acetylo]- 11H- -dwubenzo-[b,e] [1,4]|-dwuazepin-11-on.Otrzymany z 10-(n-butylo)-2-chloro-5,10-dwuwo- doro-llH-dwubenzo-[b,e] [l,4]|-dwuazepin-11 - onu (temperatura topnienia 165^) i chlorku kwasu chlorooctowego oraz w reakcji powstalego 10-(n- -butylo)-2-chloro-5-chloroacetylo-5,10-dwuwodoro - -llH-dwubenzo-{b,e] [l,4J-dwuazepin-11-onu o tem¬ peraturze topnienia 170°C z N-metylopiperazyna w dioksanie wedlug sposobu opisanego w przy¬ kladzie V. Dwuchlorowodorek przekrystalizowany z etanolu z mala iloscia wodnego roztworu kwasu solnego wykazywal temperature topnienia 250°C z rozkladem. Wydajnosc 70% teorii.Dwuchlorowodorek: Ca^iC^N^ (513,9) Obliczono: C 56,09; H 6,08; N 10,90; Cl 20,70% Otrzymano: C 56,10; H 6,23; N 10,85; Cl 20,80% Przyklad VII. 5-[(4-Benzylo-l-piperazynylo)- -acetylo]-5,10-dwuwodoro-llH-dwubenzo-[b,e] [1,4]- -dwuazepin-11-on. 4,3 g 5-chloróacetylo-5,10-dwuwodoro-llH-dwu- benzo-[b,e] [l,4]hdwuazepino-ll-onu i 3 g N-benzy- lopiperazyny ogrzewano w 200 ml absolutnego benzenu w ciagu 18 godzin pod chlodnica zwrotna.Goracy roztwór zdekantowano, rozpuszczalnik od¬ destylowano pod zmniejszonym cisnieniem, pozo¬ stalosc rozpuszczono w rozcienczonym kwasie sol¬ nym i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przekrystalizowano z 90% etanolu.Temperatura topnienia dwuchlorowodorku 218— —220°C z rozkladem. Wydajnosc 35%.Dwuchlorowodorek: C26H28C12N402 (499,5) Obliczono: C 62,52; H 5,65; N 11,22; Cl 14,20% Otrzymano: C 62,50; H 5,92; N 11,08; Cl 14,03% Przyklad VIII. 5,10-Dwuwodoro-5-[(l-pipera- zynylo)-acetylo]-1 lH-dwubenzo-[b,e] [l,4]J-dwuaze¬ pin-11-on. 2,2 g 5-[i(4-benzylo-l-piperazynylo)-acetylo]-5,10- -dwuwodoro-llH-dwubenzo-[b,e]| [1,4]-dwuazepin- -11-onu wytworzonego z dwuchlorowodorku zwiaz¬ ku z przykladu VII przez rozpuszczenie w wodzie, zadanie 45% roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrakcje chlorkiem metylenu oraz odparowaniu rozpuszczalnika) uwodorniono w 25 ml metanolu i 0,5 ml kwasu octowego lodowego za pomoca 0,5 g 10% palladu na weglu w temperaturze 60°C i pod cisnieniem 50 atmosfer. Obliczona ilosc wo¬ doru byla pochlonieta w ciagu 3 godzin. Po od- 9 683 8 saczeniu katalizatora roztwór odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 20% kwasie solnym, odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc przekrystalizowano 5 z uwodnionego acetonu. Otrzymano dwuchlorowo¬ dorek o temperaturze topnienia 245—247°C (roz¬ klad). Wydajnosc: 70%.Dwuchlorowodorek: CigH^C^N^ (409,3) Obliczono: C 55,75; H 5,42; Cl 17,32% io Otrzymano: C 56,00; H 5,71; Cl 17,15% Przyklad IX. 5,10-Dwuwodoro-5-{[4H(2-hydro- ksyetylo)-l-piperazynylo]-acetylo}-HH- dwubenzo- -[bye]i [l,4]-dwuazepin-ll-on. 4,3 g 5-chloroacetylo-5,10-dwuwodoro-llH-dwu- 15 benzo-[b,e]|(l,4]-dwuazepin-ll-onu i 10 ml N-(2- -hydroksyetylo)-piperazyny ogrzewano w 200 ml absolutnego benzenu w ciagu 18 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Po dodaniu wegla aktywnego prze¬ saczono na goraco i przesacz odparowano pod 20 zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w rozcienczonym kwasie solnym. Roztwór ten od¬ parowano pod zmniejszonym cisnieniem, pozosta¬ losc przekrystalizowano z uwodnionego acetonu.Otrzymano dwuchlorowodorek o temperaturze 25 213-^215°C (rozklad). Wydajnosc 25%.Dwuchlorowodorek: C21H26C12N403 (453,4) Obliczono: C 55,63; H 5,75; N 12,36% Otrzymano: C 55,90; H 6,02; N 12,36% Przyklad X. 5,10-Dwuwodoro-5-{[4-(2-metylo- 30 benzylo)-l-piperazynylo]-acetylo}-llH - dwubenzo- [b,e] [l,4]-dwuazepin-ll-on. 4,3 g 5-chloroacetylo-5,10-dwuwodoro-llH-dwu- benzo-[b,e] [1,4]-dwuazepin-11-onu i 5 ml N-(2-me- tylobenzylo)-piperazyny ogrzewano w 200 ml ab- 35 solutnego benzenu w ciagu 18 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Po dodaniu wegla aktywnego odsa¬ czono na goraco. Przesacz odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w eta¬ nolu i zadano eterem. Wytracono przy tym krysz- 40 taly odsaczono. Przesacz odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszczono w roz¬ cienczonym wodnym roztworze kwasu solnego, roz¬ twór ten odparowano i pozostalosc przekrystalizo¬ wano z uwodnionego acetonu. Dwuchlorowodorek 45 wykazywal temperature topnienia 222—223°C z rozkladem. Wydajnosc 25%.Dwuchlorowodorek: C27H3o€l2N^02 (513,5) Obliczono: N 10,91; Cl 13,81% Otrzymano: N 10,62; Cl 13,35% 50 Przyklad XI. 5,10-Dwuwodoro-5-piperydyno- acetylo-llH-dwubenzo-[b,e][l,4]-dwuazepin-ll-on. 4,2 g 5-chloroacetylo-5,10-dwuwodoro-llH-dwu- benzo-[b,e]i [1,4]-dwuazepin-11-onu i 20 ml pipery- dyny ogrzewano w 200 ml absolutnego benzenu w 55 ciagu 18 godzin pod chlodnica zwrotna. Po doda¬ niu wegla aktywnego przesaczono na goraco, prze- przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem..Pozostalosc przekrystalizowano z mieszaniny eta- nol-eter. Temperatura topnienia 198—199°C. Wy¬ go dajnosc 65% teorii.C20H21N3O2 (335,4) Obliczono: C 71,62; H 6,31; N 12,53% Otrzymano: C 71,60; H 6,45; N 12,35% Przyklad XII. 5,10-Dwuwodoro-5-morfolino- 65 acetylo-llH-dwubenzo-[b,e] [l,4]i-dwuazepin-ll-on.9 4,2. g 5-chloroacetylo-5,10-dwuwodóro-llH-dwti- benzo-[b,e] [l,4]pdwuazepin-ll-onu i 15 ml morfoli- ny ogrzewano w 200 ml absolutnego benzenu w ciagu 18 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebie¬ niu odsaczono wytracony chlorowodorek morfoliny, przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszczono w chlorku metylenu, roz¬ twór ten po przemyciu woda odparowano. Pozosta¬ losc przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu- -cykloheksan. Temperatura topnienia 188—189°C.Wydajnosc 80% teorii.C19H19N3Oa <337,4) Obliczono? C 67,64; H 5,68; N 12,45% Otrzymano: C 67,10; H 5,82; N 12,20% Przyklad XIII. 5,10-Dwuwodoro-5-pirolidyno- acetylo-llH-dwubenzo-[b,e] [l,4]-dwuazepin-ll-on. 4,2 g 5-chloroacetylo-5,10-dwuwodoro-llH-dwu- benzo-[b,e] [l,4]-dwuazepin-ll-onu i 15 ml piroli¬ dyny Ogrzewano w 200 ml absolutnego benzenu w ciagu 18 godzin pod chlodnica zwrotna. Po do¬ daniu wegla aktywnego przesaczono na goraco i przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.Dla oczyszczenia pozostalosci rozpuszczono w chlor¬ ku metylenu, roztwór ten przemyto rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpusz¬ czono w malej ilosci acetonu i podano na kolumne z obojetnym zelem krzemionkowym oraz eluowano acetonem. Roztwór acetonowy odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc wykazywala temperature topnienia 100—105°C. Wydajnosc 30% teorii.ClflH19N302 (321,4) Obliczono: C 71,01; H 5,96; N 13,07% Otrzymano: C 70,80; H 6,26; N 13,18% Przyklad XIV. 5,10-Dwuwodoro-5-[(szesciowo- doro-l-azepinylo)-acetylo]-llH-dwubenzo-[b,e] [1,4]- -dwuazepin-11-on. 4,2 g 5-chloroacetylo-5,10-dwuwodoro-llH-dwu- benzo-[b,e]|[l,4]-dwuazepin-ll-onu i 15 ml szescio- wodoroazepiny <= szesciometylenoiminy) ogrzewa¬ no w 200 ml absolutnego benzenu w ciagu 18 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Po odessaniu wytra¬ conego chlorowodorku szesciowodoroazepiny prze¬ sacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszczono w goracym izopropanolu i zadano goracym nasyconym roztworem kwasu fumarowego w izopropanolu. Fumaran wykrysta¬ lizowany przy oziebieniu wykazywal temperature topnienia 222—224°C z rozkladem. Wydajnosc 45% teorii.Fumaran: C2aH23N302+C4H404 (465,4) Obliczono: C 64,51; H 5,85; N 9,03% Otrzymano: C 64,20; H 6,08; N 9,20% Przyklad XV. 10-(n-Butylo)-chloro-5,10-dwu- wodoro-5-{[4-(2-hydroksyetylo) - 1 - piperazynylo}- -acetylo}-1lH-dwubenzo-[b,e]l [1,4]-dwuazepin-11 -on. 3,0 g 10-(n-butylo)-'2-chloro-5-chloroacetylo-5,10- -dwuwodoro-llH-dwubenzo-[b,e] '[1,4] - dwuazepin- -11-onu i 3,9 g N-(2-hydroksyetylo)-piperazyny ogrzewano w 80 ml absolutnego dioksanu w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oddestylowa¬ niu rozpuszczalnika pozostalosc zadano amoniakiem i wytrzasano z chloroformem. Ekstrakty chloro¬ formowe przemyto woda i po wysuszeniu nad siar- 1663 10 czanem sodowym odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w etanolu* wytracono dwuchlorowodorek za pomoca stezonego kwasu solnego. Po trzykrotnym przekrystalizowa- 5 niu z izopropanolu (zadanego mala iloscia stezo¬ nego kwasu solnego) dwuchlorowodorek wykazy¬ wal temperature topnienia 245°C z rozkladem. Wy¬ dajnosc 65% teorii.Dwuchlorowodorek: C25H33C13N403 (543,9) io Obliczono: C 55,21; H 6,12; N 10,30; Cl 19,55% Otrzymano: C 54,90; H 6,28; N 10,05; Cl 19,30% Przyklad XVI. 5,10-Dwuwodoro-10-metylo-5- -pirolidynoacetylo-llH-dwubenzo-[b,e] [1,4] - dwu- azepin-11-on wytworzono z 5-chloroacetylo-5,10- 15 -dwuwodoro-10-metylo-HH-dwubenzo-[b,e] [1,4] - -dwuazepin-11-onu i pirolidyny w benzenie wedlug sposobu opisanego w przykladzie XI. Temperatura topnienia 135—137°C. Wydajnosc: 54% teorii.C20H21N3O2 1(335,4) 20 Obliczano: C 71,62; H 6,*U N_ 12,53W^ Otrzymano: C 71,30; H 6,36; N 12,23% Przyklad XVII. 2-Chloro-5,10-dwuwodoro-5- -pirolidynoacetylo-HH-dwubenzo-fb,e] [1,4] - dWu- azepin-11-on. 25 9,7 g 2-chloro-5-chloroacetylo-5,10-dwuwodoro- -HH-dwubenzo-[b,e] [1,4]-dwuazepin-11-onu (tem¬ peratura topnienia 218—219°C rozklad) i 7,1 g pi¬ rolidyny ogrzewano w 150 ml dioksanu w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu 30 rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem za¬ dano pozostalosc nadmiarem rozcienczonego wod¬ nego roztworu amoniaku i ekstrahowano chloro¬ formem .Ekstrakty chloroformowe przemyto woda, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano 35 pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekry¬ stalizowano z cykloheksanu. Temperatura topnie¬ nia: 165—167°C. Wydajnosc: 50% teorii.C19H18C1N302 .(355,8) Obliczono: C 64,14; H 5,10; N 11,81; Cl 9,96% 40 Otrzymano: C 64,20; H 5,27; N 12,06; Cl 9,92% Przyklad XVIII. 2-Chloro-5,10-dwuwodoro- -lO-metylo-5-pirolidynoacetylo-llH- dwubenzo-[b,e] [1,4]-dwuazepin-11-on wytworzono z 2-chloro-5- -chloroacetylo-5,10-dwuwodoro-10-metylo - UH - 45 -dwubenzo-[b,e] [l,4]|-dwuazepin-ll-onu i pirolidyny w dioksanie wedlug sposobu opisanego w przykla¬ dzie XVII. Zasade rozpuszczonego w izopropanolu i wytracono chlorowodorek za pomoca eterowego roztworu chlorowodoru. Po przekrystalizowaniu z 50 izopropanolu wykazuje on temperature topnienia 261—263°C z rozkladem. Wydajnosc: 59% teorii.Chlorowodorek: C20H2iCl2N3O2 (406,3) 1- Obliczono: C 59,12; H 5,21; N 10,34; Cl 17,45% 55 Otrzymano C 58,90; H 5,22; N 10,10; Cl 17,15% Przyklad XIX. 5,10-Dwuwodoro-10-metylo-5- -piperydynoacetylo-1IH-dwubenzo-[b,e] [1,4] - dwu- azepin-11-on wytworzono z 5-chloroacetylo-5,10- -dwuwodoro-10-metylo-llH-dwubenzo - [b,e] [1,4]- 60 -dwuazepin-11-onu i piperydyny w benzenie we¬ dlug sposobu opisanego w przykladzie XI. Pozo¬ stalosc z odparowanego przesaczu rozpuszczono w chlorku metylenu, przemyto woda i ponownie od¬ parowano. Pozostalosc rozpuszczono w rozcienczo- 65 nym kwasie solnym i odparowano pod zmniejszo-69 663 11 nym cisnieniem. Otrzymany chlorowodorek prze- krystalizowano z mieszaniny etanol-octan etylu.Temperatura topnienia: 253—255°C z rozkladem.Wydajnosc: 65% teorii.Chlorowodorek: CaH^lNjOz (385,9) Obliczono: N 10,89; Cl 9,19% Otrzymano: N 10,65; Cl 9,09% Przyklad XX. 2-Chloro-5,10-dwuwodoro-5-pi- perydynoacetylo-llH-dwubenzo-{b,e] [l,4]-dwuaze- pin-11-on wytworzono z 2-chloro-5-chloroacetylo- -5,10-dwuwodoro-llH-dwubenzo-[b,e] [l,4]-dwuaze- pin-11-onu i piperydyny w dioksanie wedlug spo¬ sobu opisanego w przykladzie XVII. Temperatura topnienia: 189—190°C (z etanolu), Wydajnosc: 71% teorii.C^wClN^ <369,8) Obliczono: C 64,95; H 5,45; N 11,36; Cl 9,59% Otrzymano: C 65,10; H 5,21; N 11,63; Cl 9,62% Przyklad XXI. 2-Chloro-5,10-dwuwodoro-10- -metylo-5-piperydynoacetylo-llH-dwubenzo - [b,e] [l,4]-dwuazepin-ll-on wytworzono z 2-chloro-5- -chloroacetylo-5,10-dwuwodoro-10-metylo-ll -dwu- benzo-[b,e][l,4]|-dwuazepin-ll-onu i piperydyny w dioksanie wedlug sposobu opisanego w przykladzie XVII. Chlorowodorek otrzymany jak w przykla¬ dzie XVIII wykazywal temperature topnienia po krystalizacji z izopropanolu 263^268°C z rozkla¬ dem. Wydajnosc 88% teorii.Chlorowodorek: C21H32C12N302 (420,3) Obliczono: C 60,01; H 5,51; N 10,00; Cl 16,87% Otrzymano: C 60,00; H 5,36; N 10,03; Cl 17,02% Przyklad XXII. 5,10-Dwuwodoro-10-metylo-5- -morfolinoacetylo-HH-dwubenzo-[b,e] [l,4]-dwuaze- pin-11-on wytworzono z 5-chloroacetylo-5,10-dwu- wodoro-10-metylo-llH-dwubenzo-[b,e] [1,4] - dwu- azepin-11-onu i morfoliny w benzenie wedlug spo¬ sobu opisanego w przykladzie XIX. Chlorowodo¬ rek wykazywal temperature topnienia 160—165°C z rozkladem (przekrystalizowany z mieszaniny izo- propanol-eter). Wydajnosc: 83% teorii.Chlorowodorek: C^H^Cl N3O3 (387,9) Obliczono: C 61,93; H 5,72; N 10,83; Cl 9,14% Otrzymano: C 61,80; H 6,21; N 10,75; Cl 9,17% Przyklad XXIII. 2-Chloro-5,10-dwuwodoro-5- -morfolinoacetylo-llH-dwubenzo-[b,e] [l,4]-dwuaze- pin-11-on wytworzono z 2-chloro-5-chloroacetylo- -5,10-dwuwodoro-llH-dwubenzo-[b,e] [l,4]-dwuaze- pin-11-onu i morfoliny w dioksanie wedlug spo¬ sobu opisanego w przykladzie XVII. Temperatura topnienia: 226—228^ teorii.C19H18C1N303 (371,8) Obliczono: C 61,38; H 4,88; N 11,30; Cl 9,54% Otrzymano: C 61,30; H 4,89; N 11,28; Cl 9,62% Przyklad XXIV. 2-Chloro-5,10-dwuwodoro-10- -metylo-5-morfolinoacetylo-llH - dwubenzo - [b,e] [l,4]-dwuazepin-ll-on wytworzono z 2-chloro-5- -chloroacetylo-5,10-dwuwodoro-10-metylo-llH-dwu- benzo-{b,e] [l,4]-dwuazopin-ll-onu i morfoliny w dioksanie wedlug sposobu opisanego w przykla¬ dzie XVII. Temperatura topnienia: 147—149° (z mieszaniny benzen-eter). Wydajnosc: 50% teorii, OBCINA, (385,9) Obliczono: C 62,26; H 5,22; N 10,89; Cl 9,19% Otrzymano: C 62,40; H 5,34; N 10,77; Cl 9,28% 12 Przyklad XXV. 5,10-Dwuwodoro-10-metylo-5- -{4-metylo-l-piperazynylo)-acetylo]-llH-dwubenzo- -[b,e]l[l,4]-dwuazepin-ll-on wytworzono z 5-chlo- roacetylo-5,10-dwuwodoro-10-metylo-l 1H -dwuben- 5 zo-tb^jili^-dwuazepin-ll-onu i N-metylopipera- zyny w benzenie wedlug sposobu opisanego w przy¬ kladzie XIX. Pozostalosc po chlorfcu metylenu roz¬ puszczono wizopropanolu i zadano nasyconym roz¬ tworem kwasu fumarowego w izopropanolu. Od- 10 parowano pod zmniejszonym cisnieniem i przekry- stalizowano pozostalosc z mieszaniny etanol-aceto- nitryl. Otrzymany dwufurmaran wykazywal tem¬ perature topnienia 166—168°C. Wydajnosc: 72% teorii. 15 Dwufumaran: C21H24N402 + 2C4H4O4 (596,6) Obliczono: C 58,38; H 5,41; N 9,39% Otrzymano: C 58,30; H 5,59; N 9,17% Przyklad XXVI. 10-Etylo-2-chloro-5,10-dwu- wodoro-5-[(4-metylo-l-piperazynylo)-acetylo]- 11H- 20 -dwubenzo-[b,e] [l,4]|-dwuazepin-ll-on wytworzono z 10-etylo-2-chloro-5-chloroacetylo-5,10-dwuwodo- ro-llH-dwubenzo-[b,e]| [l,4]-dwuazepin-ll-onu (tem¬ peratura topnienia: 155—157°C) i N-metylopipera- zyny w dioksanie wedlug sposobu opisanego w 25 przykladzie XVII. Dwuchlorowodorek wytworzony analogicznie do przykladu XVIII po przekrystalizo- waniu z etanolu z dodatkiem malej ilosci kwasu solnego wykazywal temperature topnienia 238— —240°C z rozkladem. Wydajnosc: 77% teorii. 30 Dwuchlorowodorek: CmUctCI^Oj (485,8) Obliczono: C 54,39; H 5,60; N 11,53% Otrzymano: C 54,40; H 5,51; N 11,55% Przyklad XXVII. 2-Chloro-5,10-dwuwodoro- -10-n-propylo-5-[(4-metylo-l-piperazynylo) - acety- 35 lo]-llH-dwubenzo-[ib,e]| [l,4]-dwuazepin-ll-on wy¬ tworzono z 2-chloro-5-chloroacetylo-5,10-dwuwodo- ro-10-n-propylo-llH-dwubenzo-[b,e] [l,4]-dwuaze- pin-11-onu (temperatura topnienia: 169—171°C) i N-metylopiperazyny w dioksanie wedlug sposobu 40 opisanego w przykladzie XVII. Temperatura top¬ nienia: 66—69°C (z 50% uwodnionego metanolu).Wydajnosc: 62% teorii.C23H27C1N402 (426,9) Obliczono: C 64,70; H 6,38; N 13,12; Cl 8,30% Otrzymano: C 64,40; H 6,36; N 13,05; Cl 8,13% Przyklad XXVIII. 3-Chloro-5,10-dwuwodoro- -10-metylo-5-[(4-metylo-l-piperazynylo) - acetylo]- -HH-dwubenzo-[b,e] [l,4]-dwuazepin-ll-on wytwo¬ rzono z 3-chloro-5-chloroacetylo-5,10-dwuwodoro- 50 -10-metylo-llH-dwubenzo-[b,e] [l,4]-dwuazepin-ll- -onu (temperatura topnienia: 171—173°C) i N-me¬ tylopiperazyny w dioksanie wedlug sposobu opisa¬ nego w przykladzie XVII. Temperatura topnienia: 122—123°C (z cykloheksanu). Wydajnosc: 85% 55 teorii.C21H23C1 N4Oz (398,9) Obliczono: C 63,23; H 5,81; N 14,05; Cl 8,80% Otrzymano: C 63,10; H 5,74; N 13,80; Cl 8,96% Przyklad XXIX, 5,10-Dwuwodoro-5-[(4-etylo- 60 -l-piperazynylo)-acetylo]-HH-[b,e] [l,4]|-dwuazepin- -11-on wytworzono z 5-chloroacetylo-5,10-dwuwo- doro-llH-dwubenzo-[b,e] [l,4]-dwuazepin-ll-onu i N-etylopiperazyny w benzenie wedlug sposobu opi¬ sanego w przykladzie XIX. Dwuchlorowodorek po 65 przekrystalizowaniu z uwodnionego izopropanolu 4569 663 13 14 30 wykazywal temperature topnienia 289—290°C z rozkladem. Wydajnosc: 41% teorii.Dwuchlorowodorek: C21H26CI2N4O2 (437,4) Obliczono: C 57,69; H 5,99; N 12,81; Cl 16,21% Otrzymano: C 57,10; H 5,97; N 12,70; Cl 15,90% 5 Przyklad XXX. 5,10-Dwuwodoro-10-metylo- -5-{[4n(2-hydroksyetylo)-l-piperazynykJ - acetylo}- -llH-dwubenzo-[b,e] [l,4]-dwuazepin-ll-on wytwo¬ rzono z 5-chloroacetylo-5,10-dwuwodoro-101-mety- lo-llH-dwubenzo-[b,e] [l,4]-dwuazepin-ll-onu i N- 10 -(2-hydroksyetylo)-piperazyny w benzenie wedlug sposobu opisanego w przykladzie XI. Pozostalosc po odparowaniu przesaczu rozpuszczono w chlorku metylenu, przemyto woda i odparowano. Tempe¬ ratura topnienia: 80—82°C. Wydajnosc: 41% teorii. 15 C^H^O, (394,5) Obliczono: C 66,99; H 6,64; N 14,20% Otrzymano: C 66,80; H 6,82; N 14,12% Przyklad XXXI. 5,10-Dwuwodoro-10-metylo- -5-{[4-(2-metylobenzylo)-l-piperazynylo]l - acetylo}- 20 -HH-dwubenzo-[b,e] [l,4]-dwuazepin-ll-on wytwo¬ rzono z 5-chloroacetylo-5,10-dwuwodoro-10-metylo- -llH-dwubenzo-[b,e] [l,4J-dwuazepin-ll-onu i N- -<2-metylobenzylo)-piperazyny w benzenie wedlug sposobu opisanego w przykladzie XXV. Otrzymany 25 fumaran przekrystalizowano z izopropanolu. Tem¬ peratura topnienia: 198—201°C z rozkladem. Wy¬ dajnosc: 83% teorii.Fumaran: C28H30N4O2 + C4H404 (570,7) Obliczono: C 67,35; H 6,01; N 9,82% Otrzymano: C 66,80; H 6,02; N 9,84% Przyklad XXXII. 5-[4-Etylo-l-piperazynylo)- -acetylo]-2-chloro-5,10-dwuwodoro-HH- dwubenzo- -[b,e] [l,4]i-dwuazepin-ll-on wytworzono z 2-chloro- -5-chloroacetylo-5,10-dwuwodoro-llH - dwubenzo- 35 [b,e] [l,4]|-dwuazepin-ll-onu i N-etylo-piperazyny w dioksanie wedlug sposobu opisanego w przykladzie XIX. Dwuchlorowodorek przekrystalizowany z eta¬ nolu zawierajacego kwas solny rozkladal sie w temperaturze powyzej 270°C. Wydajnosc: 80% 40 teorii.Dwuchlorowodorek: C21H2!£:i3N402 (471,8) Obliczono: C 53,46; H 5,34; N 11,88; Cl 22,54% Otrzymano: C 52,90; H 5,68; N 11,78; Cl 22,30% Przyklad XXXIII. 10-Etyló-5,10-dwuwodoro- 45 -5-[(4-metylo-l-piperazynylo)-acetylo]-llH - dwu- benzo-[b,e}[l,4]-dwuazepin-ll-on wytworzono z 10- -etylo-5-chloroacetylo-5,10-dwuwodoro-llH - dwu¬ benzo-[b,e]![ 1,4]-dwuazepin-11-onu i N-metylopipe- razyny w benzenie wedlug sposobu opisanego w 50 przykladzie XXV. Dwufumaran otrzymany z izo¬ propanolu wykazywal temperature topnienia 126— —128°C. Wydajnosc: 52% teorii.Dwufumaran: C22H2flN402 + 2C4H404 (610,6) Obliczono: C 59,01; H 5,61; N 9,18% Otrzymano: C 58,80; H 5,85; N 8,86% Przyklad XXXIV. 5,10-Dwuwodoro-5-[(2-me- tylopiperydyno)-acetylo]-HH-dwubenzo - [b,e] [1,4]- -dwuazepin-11-on. 4,2 g 5-chloroacetylo-5,10-dwuwodoro-llH-dwu- 60 benzo-[b,e][1,4]-dwuazepin-11-onu i 10 ml 2-mety- lopiperydyny ogrzewano w 200 ml absolutnego ben¬ zenu w ciagu 18 godzin pod chlodnica zwrotna.Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem po¬ zostalosc rozpuszczono w chlorku metylenu, prze- 65 55 myto woda i odparowano pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc przekrystalizowano z miesza¬ niny etanol-eter. Temperatura topnienia: 188— —189°C. Wydajnosc wynosila 45% teorii.C2iH23N302 (349,4) Obliczono: C 72,18; H 6,63; N 12,03% Otrzymano: C 72,40; H 6,44; N 12,20% Przyklad XXXV. 5,10-dwuwodoro-5-[(3-mety- lopiperydyno)-acetylo] - UH - dwubenzo - [b,e]i [1,4]- -dwuazepin-11-on wytworzono z 5-chloroacetylo- -5,10-dwuwodoro-llH-dwubenzo-[b,e] [l,4]hdwuaze¬ pin-11-onu i 3-metylopiperydyny wedlug sposobu opisanego w przykladzie XXXIV. Po przekrystali- zowaniu z uwodnionego metanolu temperatura topnienia: 112—114^C. Wydajnosc: 35% teorii.C21H23N302 (349,4) Obliczono: C 72,18; H 6,63; N 12,03% Otrzymano: C 72,30; H 6,78; N 11,92% Chlorowodorek wykazywal temperature topnienia 210—213°C z rozkladem.Przyklad XXXVI. 5,10-Dwuwodoro-5-[(4-me- tylopiperydyno)-acetylo]-UH - dwubenzo - [b,] [1,4]- -dwuazepin-11-on wytworzono z 5-chloroacetylo- -SjlO-dwuwodoro-llH-dwubenzo-Ib^]1 [l,4]-dwuaze- pin-11-onu i 4-metylopiperydyny wedlug sposobu opisanego w przykladzie XXXIV. Po przekrystali- zowaniu z absolutnego etanolu temperatura topnie¬ nia: 202—203°C. Wydajnosc: 55% teorii.C21H23N302 (349,4) Obliczono: C 72,18; H 6,63; N 12,03% Otrzymano: C 71,90; H 6,79; N 11,82% Przyklad XXXVII. 5,10-Dwuwodoro-5-[(2-ety- lopiperydyno) - acetylo]-HH - dwubenzo - [b,e]. [1,41- -dwuazepin-11-on wytworzono z 5-chloroacetylo- -5,10-dwuwodoro-llH-dwubenzo-[b,e]t [l,4]-dwuaze- pin-11-onu i 2-etylopiperydyny wedlug sposobu opisanego w przykladzie XXXIV. Po przekrystali- zowaniu z mieszaniny octan etylu-eter temperatura topnienia: 168—170°C. Wydajnosc 32% teorii.C22H25N302 (363,5) ObUczono: C 72,70; H 6,93; N 11,56% Otrzymano: C 72,60; H 7,02; N 11,25% Przyklad XXXVIII. 5,10-Dwuwodoro-5-[(2- -etylopiperydyno)-acetylo]-10-metylo-llH -dwuben- zo-[b,e]'r [l,4]-dwuazepin-ll-on wytworzono z 5-chlo- roacetylo-5,10-dwuwodoro-10-metylo-HH- dwuben¬ zo-[b,e] [1,4]-dwuazepin-11-onu i 2-etylopiperydyny wedlug sposobu opisanego w przykladzie XXXIV.Surowa zasade przesaczono przez kolumne z zelem krzemionkowym w mieszaninie octan etylu-chloro- form (1 : 1), przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w eterze i za¬ dano eterowym roztworem chlorowodoru. Wytra¬ cony chlorowodorek przekrystalizowano z miesza¬ niny izopropanol-eter. Temperatura topnienia: 174°C z rozkladem. Wydajnosc: 65% teorii.Chlorowodorek: C23H28C1N302 (413,95) Obliczono: C 66,74; H 6,81; N 10,15; Cl 8,56% Otrzymano: C 66,45; H 6,70; N 10,15; Cl 8,24% Przyklad XXXIX. 5,10-Dwuwodoro-5-[(4-me- toksypiperydyno)-acetylo]-llH-dwubenzo-[b,e] [1,4]- -dwuazepin-11-on wytworzono z 5-chloroacetylo- -5,10-dwuwodoro-llH-dwubenzo-[b,e]i [l,4]-dwuaze- pin-11-onu i 4-metoksypiperydyny wedlug sposobu17 drazetki itd. Dawka pojedyncza dla doroslych przy doustnym stosowaniu wynosi 5—30 mg, korzystnie 10—20 ml, dawka dzienna wynosi 20—100 mg, ko¬ rzystnie 30—60 mg. PL PL PL