PL236275B1 - Sposób otrzymywania alanin podstawionych uracylem bądź tyminą w pozycji β - Google Patents
Sposób otrzymywania alanin podstawionych uracylem bądź tyminą w pozycji β Download PDFInfo
- Publication number
- PL236275B1 PL236275B1 PL420891A PL42089117A PL236275B1 PL 236275 B1 PL236275 B1 PL 236275B1 PL 420891 A PL420891 A PL 420891A PL 42089117 A PL42089117 A PL 42089117A PL 236275 B1 PL236275 B1 PL 236275B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen
- group
- formula
- benzyloxycarbonyl
- Prior art date
Links
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical group CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 title claims abstract description 8
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001295 alanines Chemical group 0.000 title claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 32
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 5-methyl-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrimidin-1-yl Chemical group 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)N ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 3
- KXUKAXFQUQNACA-NSHDSACASA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1S(OC[C@H]1C(=O)OCC)(=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1S(OC[C@H]1C(=O)OCC)(=O)=O KXUKAXFQUQNACA-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILYVXUGGBVATGA-DKWTVANSSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(O)=O ILYVXUGGBVATGA-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- NJEYUNYLDHBTJH-INIZCTEOSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1S(OC[C@H]1C(=O)OCC1=CC=CC=C1)(=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1S(OC[C@H]1C(=O)OCC1=CC=CC=C1)(=O)=O NJEYUNYLDHBTJH-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- YGYLYUIRSJSFJS-QMMMGPOBSA-N benzyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YGYLYUIRSJSFJS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest sposób otrzymywania alanin podstawionych uracylem bądź tyminą w pozycji ß o wzorze ogólnym 1 i o konfiguracji absolutnej (S), w którym R oznacza atom wodoru bądź grupę alkilową o liczbie atomów węgla od C1 do C3, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, R1 oznacza atom wodoru i R2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową lub R1 oznacza grupę etylową i R2 oznacza atom wodoru lub R1 i R2 oznacza atom wodoru, otrzymuje się w dwuetapowym procesie, przy czym w pierwszym etapie poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupę benzylową bądź etylową, R2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową ze związkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R ma podane powyżej znaczenie a reagenty stosuje się w stosunku molowym wynoszącym od 1 : 1,01 do 1 : 1,08 odpowiednio i reakcję prowadzi się w bezwodnym acetonitrylu w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury 50°C atmosferze gazu obojętnego. W wyniku pierwszego etapu otrzymuje się związki pośrednie o wzorze ogólnym 1 i o konfiguracji absolutnej (S), w którym R1 oznacza grupę benzylową bądź etylową, R2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową a R ma podane powyżej znaczenie a następnie w drugim etapie: w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym 1 i o konfiguracji absolutnej (S) gdzie R oznacza grupę alkilową o liczbie atomów węgla od C1 do C3, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, R1 oznacza grupę etylową a R2 oznacza atom wodoru, związek o wzorze 1 gdzie R oznacza grupę alkilową, R1 oznacza grupę etylową a R2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową poddaje się działaniu wodoru w obecności palladu osadzonego na węglu aktywnym pod ciśnieniem atmosferycznym,, natomiast w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym 1 i o konfiguracji absolutnej (S), gdzie R oznacza atom wodoru bądź grupę alkilową o liczbie atomów węgla od C1 do C3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, a R1 i R2 oznacza atom wodoru, związek o wzorze 1 gdzie R oznacza atom wodoru bądź grupę alkilową o liczbie atomów węgla od C1 do C3, R1 oznacza grupę benzylową a R2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową poddaje się działaniu wodoru w obecności palladu osadzonego na węglu aktywnym pod ciśnieniem atmosferycznym.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania alanin podstawionych uracylem bądź tyminą w pozycji β o wzorze ogólnym 1 o konfiguracji absolutnej (S) na asymetrycznym atomie węgla, w którym R oznacza atom wodoru bądź grupę alkilową o liczbie atomów węgla od 1 do 3, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, R1 oznacza atom wodoru i R2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową lub R1 oznacza grupę etylową i R2 oznacza atom wodoru lub R1 i R2 oznacza atom wodoru. Związki te mogą istnieć w postaci odpowiednich tautomerów
Wzór 1
Naturalnie występująca willardiina, którą również opisuje wzór 1, w którym R, R1 i R2 oznacza atom wodoru jest stosowana jako selektywny agonista receptorów AMPA w ośrodkowym układzie nerwowym [D. K. Patneau et al. J. Neurosci., 1992, 12(2), 595], Związki o wzorze 1 są także wykorzystywane jako bloki budulcowe do syntezy oligonukleopeptydów, które mogą znaleźć zastosowanie w terapii genowej [P. Herdewijn et al., Helv. Chim. Acta, 2006, 89,1194; P. Herdewijn et al., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3401], W obu przypadkach tylko enancjomer (S) związków 1 wykazuje pożądaną aktywność biologiczną.
Opisana w literaturze synteza pochodnych związku 1 o konfiguracji absolutnej (S) obejmuje reakcję (S)-2-(/V-alkoksykarbonylo)propanolaktonu z pirymidynową zasadą nukleinową w obecności wodorku sodu (bądź innej zasady) [P. Geotti-Bianchini et al., Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 1315; L.D. Arnold et al., J. Am. Chem. Sec., 1985, 107, 7105], Wadą tej reakcji jest wyjątkowa nietrwałość (S)-2-(/V-alkoksykarbonylo)propanolaktonów, które łatwo ulegają polimeryzacji. Z tego powodu wydajność ich reakcji z zasadami nukleinowymi jest niska, ok. 30%. Inną metodą syntezy pochodnych związków o wzorze 1, w których R1 oznacza grupę metylową a R2 oznacza grupę trifenylometylową, jest reakcja Mitsunobu pomiędzy estrem metylowym (S)-/V-(trifenylometylo)seryny a pirymidynową zasadą nukleinową [G. Hai-Ming et al., J. Org. Chem., 2010, 75, 3863], Niestety, zastosowanie estrów (S)-/V-(alkoksykarbonylo)seryny w reakcji Mitsunobu nie prowadzi do spodziewanych produktów, ze względu na przebiegającą w tych warunkach reakcję eliminacji. Reakcja Mitsunobu charakteryzuje się także bardzo niekorzystnym bilansem masowym z powodu: (a) stosowania trifenylofosfiny (b) konieczności użycia reagentów w stosunku molowym przekraczającym stosunek stechiometryczny, oraz (c) dużej masy molowej zabezpieczenia /V-trifenylometylowego, usuwanego w kolejnym etapie syntezy docelowego aminokwasu. Czystość optyczna aminokwasów otrzymanych w reakcji Mitsunobu nie została potwierdzona. Kolejną metodą syntezy związków o wzorze 1 jest reakcja z udziałem enzymów [I. Murakoshi et al., Chem. Pharm. Buli., 1986, 34, 1473], W wyniku tej reakcji otrzymano związek o wzorze 1 o konfiguracji (S), w którym R, R1 i R2 oznacza atom wodoru ale wydajność tej reakcji wyniosła 1%. Pochodne związków o wzorze 1 można także otrzymać poprzez reakcje, substytucji nukleofilowej estru benzylowego kwasu (S)-/V-(tert-butoksykarbonylo)-3-jodopropanowego z pirymidynową zasadą nukleinową [T. Yamasaki et al., J. Heterocyclic Chem., 2006, 43, 1111], Reakcje te według autorów publikacji prowadzą
PL 236 275 Β1 do odpowiednich pochodnych związku 1 o konfiguracji (S), ale przeprowadzone przez autorów niniejszego zgłoszenia badania dowodzą, że w wyniku takich reakcji otrzymuje się mieszaniny racemiczne.
Nieoczekiwanie okazało się, że związki o wzorze ogólnym 1
Wzór 1 i o konfiguracji absolutnej (S), w którym R oznacza atom wodoru bądź grupę alkilową o liczbie atomów węgla od 1 do 3, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, R1 oznacza atom wodoru i R2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową lub R1 oznacza grupę etylową i R2 oznacza atom wodoru lub R1 i R2 oznacza atom wodoru, można otrzymać w dwuetapowym procesie. W pierwszym etapie poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym 2,
Wzór 2 w którym R1 oznacza grupę benzylową bądź etylową, R2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową ze związkiem o wzorze ogólnym 3,
OSi(CH3)3
Wzór 3
PL 236 275 B1 w którym R ma podane powyżej znaczenie. W wyniku pierwszego etapu otrzymuje się związki pośrednie o wzorze ogólnym 1 i o konfiguracji absolutnej (S), w którym R1 oznacza grupę benzylową bądź etylową, R2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową a R ma podane powyżej znaczenie.
W tym etapie substraty, czyli związek o wzorze ogólnym 2 i związek o wzorze ogólnym 3 stosuje się reagenty w stosunku molowym wynoszącym od 1 : 1,01 do 1 : 1,08 odpowiednio. Etap ten przebiega w bezwodnym acetonitrylu w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury 50°C, w atmosferze gazu obojętnego.
W celu otrzymania związku o wzorze ogólnym 1 i o konfiguracji absolutnej (S) gdzie R oznacza grupę alkilową o liczbie atomów węgla od 1 do 3 łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, R1 oznacza grupę etylową a R2 oznacza atom wodoru, związek o wzorze 1 gdzie R oznacza grupę alkilową, R1 oznacza grupę etylową a R2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową poddaje się działaniu wodoru w obecności palladu osadzonego na węglu aktywnym pod ciśnieniem atmosferycznym.
W celu otrzymania związku o wzorze ogólnym 1 i o konfiguracji absolutnej (S), gdzie R oznacza atom wodoru bądź grupę alkilową o liczbie atomów węgla od 1 do 3 łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, a R1 i R2 oznacza atom wodoru, związek o wzorze 1 gdzie R oznacza atom wodoru bądź grupę alkilową o liczbie atomów węgla od C1 do C3, R1 oznacza grupę benzylową a R2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową poddaje się działaniu wodoru w obecności palladu osadzonego na węglu aktywnym pod ciśnieniem atmosferycznym.
W celu otrzymania związku o wzorze ogólnym 1 i o konfiguracji absolutnej (S), gdzie R oznacza atom wodoru bądź grupę alkilową o liczbie atomów węgla od 1 do 3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową, związek o wzorze 1 gdzie R oznacza atom wodoru bądź grupę alkilową o liczbie atomów węgla od 1 do 3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, R1 oznacza grupę etylową a R2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową poddaje się działaniu wodnego roztworu wodorotlenku sodu.
Związek o wzorze ogólnym 1 i o konfiguracji absolutnej (S), gdzie R oznacza grupę alkilową o liczbie atomów węgla od 1 do 3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową można poddać działaniu wodoru w obecności palladu osadzonego na węglu aktywnym pod ciśnieniem atmosferycznym co prowadzi do uzyskania związku o wzorze ogólnym 1 i o konfiguracji absolutnej (S), w którym R oznacza grupę alkilową o liczbie atomów węgla od 1 do 3 o łańcuchu prostym lub rozgałęziony a R1 i R2 oznacza atom wodoru.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach.
P r z y k ł a d 1. Otrzymywanie estru etylowego (S)-N-(benzyloksykarbonylo)-3-(5-metylo-3,4-dihydro-2,4-diokso-2 H-pirymidyn-1-ylo)alaniny
Mieszaninę tyminy (85 mg, 0.67 mmol) i N,O -bis(trimetylosililo)acetamidu (0.32 ml, 1.32 mmol) w suchym acetonitrylu (1 ml) miesza się przez 1 godz. w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Następnie dodaje się roztwór (S)-N-(benzyloksykarbonylo)-4-(etoksykarbonylo)-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidyny (215 mg, 0.65 mmol) w suchym acetonitrylu (2 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się w temperaturze pokojowej na 2 dni. Po tym czasie dodaje się kolejno 2 ml wody i 8 ml octanu etylu i całość miesza się przez 1 godz. w temperaturze pokojowej. Lotne składniki oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (AcOEt). Otrzymuje się produkt w postaci białego ciała stałego (165 mg, 66%).
5h (500 MHz, DMSO-de): 1.16 (t, 3 J h-h 7 Hz, 3H); 1.70 (s, 3H); 3.68 (część AB układu ABX, 2 J h-h 13.7 Hz, 3Jh-h 9.2 Hz, 1H), 4.10 (q, 3Jh-h7 Hz, 2H); 4.16 (część AB układu ABX, 2Jh-h13.7Hz, 3Jh-h 6 Hz, 1H), 4.37-4.44 (m, 1H, część X układu ABX); 4.93-5.10 (m, 2H); 7.26-7.40 (m, 6H); 7.84 (d, 3 J h-h8.5 Hz, 1H); 11.30 (s, 1H, NH). 5C (125 MHz, DMSO-de): 11.92; 13.89; 47.92; 52.17; 61.09; 65.60; 108.20; 127.50; 127.83; 128.35; 136.81; 141.74; 150.90; 155.95; 164.21; 169.72. HRMS (ESI/MeOH) m/z obl. dla C18H22N3O6 (M+H)+ 376.15086, znaleziono 376.1500. [α]υ25 (c 0.110, MeOH) -88.2.
P r z y k ł a d 2. Otrzymywanie estru etylowego (S)-N-(benzyloksykarbonylo)-3-(2,4-diokso-2 H-pirymidyn-1-ylo)alaniny
Mieszaninę uracylu (75 mg, 0.67 mmol) i N,O-bis(trimetylosililo)acetamidu (0.33 ml, 1.34 mmol) w suchym acetonitrylu (1.5 ml) miesza się przez 1 godz. w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Następnie dodaje się roztwór (S)-N-(benzyloksykarbonylo)-4-(etoksykarbonylo)-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidyny (220 mg, 0.66 mmol) w suchym acetonitrylu (2 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się w temperaturze pokojowej na 2 dni. Po tym czasie dodaje się kolejno 2 ml wody i 8 ml octanu etylu i całość miesza się przez 1 godz. w temperaturze pokojowej. Lotne składniki oddestylowuje się pod
PL 236 275 B1 zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (AcOEt). Otrzymuje się produkt w postaci białego ciała stałego (150 mg, 62%).
5h (500 MHz, DMSO-de): 1.17 (t, 3Jh-h 7 Hz, 3H); 3.70 (część AB układu ABX, 2Jh-h 13.5 Hz, 3Jh-h 9.0 Hz, 1H), 4.11 (q, 3Jh-h 7 Hz, 2H); 4.20 (część AB układu ABX, 2Jh-h 13.5 Hz, 3Jh-h 6 Hz, 1H), 4.38-4.50 (m, 1H, część X układu ABX); 4.95-5.12 (m, 2H); 5.52 (d, 3Jh-h 7.7 Hz, 1H), 7.25-7.55 (m, 5H); 7.47 (d, 3Jh-h 7.7 Hz, 1H); 7.85 (d, 3Jh-h 8.6 Hz, 1H, NH); 11.31 (s, 1H, NH). 5c (125 MHz, DMSO-de): 13.91; 48.13; 52.11; 61.15; 65.64; 100.77; 127.54; 127.84; 128.35; 136.79; 145.91; 150.91; 155.98; 163.64; 169.65. HRMS (ESI/MeOH) m/z obl. dla C17H20N3O6 (M+H)+ 362.1352, znaleziono 362.1347. [a]D25 (c 0.121, MeOH) -109.1.
P r z y k ł a d 3. Otrzymywanie estru benzylowego (S)-N-(benzyloksykarbonylo)-3-(2,4-diokso-2 H-pirymidyn-1-ylo)alaniny
Mieszaninę uracylu (125 mg, 1.1 mmol) i N,O -bis(trimetylosililo)acetamidu (0.54 ml, 2.2 mmol) w suchym acetonitrylu (3 ml) miesza się przez 1 godz. w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Następnie dodaje się roztwór (S)-N-(benzyloksykarbonylo)-4-(benzyloksykarbonylo)-2,2-diokso-1,2,3-oksatiazolidyny (410 mg, 1.02 mmol) w suchym acetonitrylu (3 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się w temperaturze pokojowej na 1 dzień. Po tym czasie dodaje się kolejno 2 ml wody i 10 ml octanu etylu i całość miesza się przez 1 godz. w temperaturze pokojowej. Lotne składniki oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (AcOEt). Otrzymuje się produkt w postaci białego ciała stałego (270 mg, 58%).
5h (500 MHz, DMSO-de): 3.75 (część AB układu ABX, 2Jh-h 13.9 Hz, 3Jh-h 9.5 Hz, 1H); 4.24 (część AB układu ABX, 2 J h-h 13.9 Hz, 3 J h-h 5.3 Hz, 1H), 4.45-4.57 (m, 1H, część X układu ABX); 4.92-5.09 (m, 2H); 5.10-5.20 (m, 2H); 5.49 (dd, 3 J h-h 7.8 Hz, 4 J h-h 2 Hz, 1H), 7.08-7.61 (m, 10H); 7.45 (d, 3 J h-h 7.8 Hz, 1H); 7.91 (d, 3Jh-h 8.7 Hz, 1H); 11.31 (s, 1H, NH);. 5c (125 MHz, DMSO-de): 48.17; 52.20; 65.68; 66.56; 100.79; 127.53; 127.83; 127.93; 128.16; 128.34; 128.43; 135.51; 136.72; 145.88; 150.9; 156.02; 163.6; 169.54. HRMS (ESI/AcOEt) m/z obl. dla C22H22N3O6 (M+H)+ 424.1509, znaleziono 424.1503. [a]D25 (c 0.122, MeOH) -90.1.
P r z y k ł a d 4. Otrzymywanie (S)-N-(benzyloksykarbonylo)-3-(5-metylo-3,4-dihydro-2,4-diokso-2H-pirymidyn-1-ylo)alaniny
Do 1 M roztworu NaOH (3.2 ml) wkrapla się ester etylowy (S)-N-(benzyloksykarbonylo)-3-(5-metylo-3,4-dihydro-2,4-diokso-2 H-pirymidyn-1- ylo)alaniny (130 mg, 0.346 mmol) rozpuszczony w mieszaninie 1,4-dioksanu (3.6 ml) i tetrahydrofuranu (2.4 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej przez noc. Potem do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę (30 ml) i ekstrahuje dichlorometanem (15 ml). Następnie fazę wodną zakwasza się 2 M roztworem HCI do pH 1 wobec papierka wskaźnikowego i ekstrahuje octanem etylu (3 x 25 ml). Fazę organiczną suszy się siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się produkt w postaci białego ciała stałego (100 mg, 83%).
5h (500 MHz, DMSO-de): 1.68 (s, 3H); 3.62 (część AB układu ABX, 2 J h-h 13.8 Hz, 3 J h-h 10 Hz, 1H); 4.21 (część AB układu ABX, 2 J h-h 13.8 Hz, 3 J h-h 5 Hz, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H, część X układu ABX); 4.955.10 (m, 2H); 7.23-7.41 (m, 6H); 7.67 (d, 3 J h-h 8.9 Hz, 1H); 11.28 (s, 1H, NH), 13.06 (s, 1H, OH). 5c (125 MHz, DMSO-de): 11.94; 48.26; 52.15; 65.49; 107.98; 127.43; 127.78; 128.35; 136.89; 141.86; 150.86; 156.02; 164.25; 171.13. HRMS (ESI/MeOH) m/z obl. dla C16H18N3O6 (M+H)+ 348.1196, znaleziono 348.1190. [a]D25 (c 0.196, MeOH) -86.7 [[a]D25 d25 (c 0.2, MeOH) -91, P. Geotti-Bianchini et al., Chem Commun., 2009, 3178].
P r z y k ł a d 5. Otrzymywanie estru etylowego (S)-3-(5-metylo-3,4-dihydro-2,4-diokso-2H-pirymidyn-1-ylo)alaniny
Do roztworu estru etylowego (S)-N-(benzyloksykarbonylo)-3-(5-metylo-3,4-dihydro-2,4-diokso-2 H-pirymidyn-1-ylo)alaniny (150 mg, 0.400 mmol) w metanolu (20 ml) dodaje się 20 mg 10% Pd/C. Mieszaninę reakcyjną poddaje się działaniu wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie mieszaninę przesącza się przez złoże Celitu. Złoże Celitu przemywa się kilkakrotnie metanolem (razem 50 ml). Metanol usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się produkt w postaci białego ciała stałego (90 mg, 99%).
5h (500 MHz, DMSO-de): 1.73 (s, 3H); 1.92 (bs, 2H, NH); 3.54-3.61 (m, 2H, część AB układu ABX); 3.81-3.90 (m, 1H, część X układu ABX); 4.05 (q, 3 J h-h7.1 Hz, 2H); 7.46 (d, 4 J h-h 1 Hz, 1H), 11.22 (s, 1H, NH). 5c (125 MHz, DMSO-de): 11.92; 13.93; 50.77; 52.88; 60.48; 107.59; 142.45; 150.96; 164.30;
PL 236 275 Β1
173.57. HRMS (ESI/MeOH) m/z obi. dla C10H16N3O4 (M+H)+ 242.1141, znaleziono 242.1135. [a]D 25 (c 0.101, MeOH) +11.9.
Przykład 6. Otrzymywanie (S)-3-(2,4-diokso-2/7-pirymidyn-1-ylo)alaniny
Do roztworu estru benzylowego (S)-/V-(benzyloksykarbonylo)-3-(2,4-diokso-2H-pirymidyn-1-ylo)alaniny (210 mg, 0.496 mmol) w metanolu (30 ml) dodaje się 30 mg 10% Pd/C. Mieszaninę reakcyjną poddaje się działaniu wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie mieszaninę przesącza się przez złoże Celitu. Złoże Celitu przemywa się metanolem (20 ml) a następnie wodą (3 x 20 ml). Z zebranego wodnego przesączu, wodę usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się produkt jako białe ciało stałe (80 mg, 82%).
δΗ (500 MHz, D2O): 4.25 (część AB układu ΑΒΧ, 2Jh-h 15.2 Hz, 3Jh-h6.2 Hz, 1H); 4.38 (część AB układu ΑΒΧ, 2Jh-h 15.2 Hz, 3Jh-h4.6 Hz, 1H); 4.44 (część X układu ΑΒΧ, 3Jh-h6.2 Hz, 3Jh-h4.6 Hz, 1H); 5.77 (d, 3Jh-h 7.9 Hz, 1H); 7.56 (d, 3Jh-h 7.9 Hz, 1H); 5C (125 MHz, D2O): 47.92; 52.16; 102.45; 146.78; 152.70; 166.42; 168.95.HRMS (ESI/H2O) m/z obi. dla C7HioN304(M+H)+ 200.0671, znaleziono 200.0666. [a]D20 (c 0.9, 1M HCI) -23.7 [[a]D 20 c 1, 1 N HCI) -21, G. A. Korshynova etal., Vest. Mosk. U. Khim., 1976, 5, 598] [[a]D20 c 1,0.1 N HCI) -23, G. A. Korshunova et al„ Vestn. Mosk. U. Khim., 1982, 4, 412],
Przykład 7. Otrzymywanie chlorowodorku (S)-3-(5-metylo-3,4-dihydro-2,4-diokso-2/7-pirymidyn-1-ylo)alaniny
Do roztworu (S)-/V-(benzyloksykarbonylo)-3-(5-metylo-3,4-dihydro-2,4-diokso-2/7-pirymidyn-1 -ylo) alaniny (105 mg, 0.302 mmol) w metanolu (16 ml) dodaje się 20 mg 10% Pd/C. Mieszaninę reakcyjną poddaje się działaniu wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie mieszaninę przesącza się przez złoże Celitu. Złoże Celitu przemywa się metanolem (20 ml), a następnie 2 M roztworem HCI (3 x 20 ml). Z zebranego wodnego przesączu, wodę usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się produkt w postaci jasnożółtego ciała stałego (60 mg, 80%).
δΗ (500 MHz, DMSO-c/6): 1.74 (s, 3H); 4.03 (część AB układu ΑΒΧ, 2Jh-h 14 Hz, 3Jh-h7.6 Hz, 1H); 4.15-4.30 (m, 2H, część AB i X układu ABX); 7.52 (d, 3Jh-h 1 Hz, 1H); 8.60 (bs, NH, 3H); 11.34 (s, H); 5c (125 MHz, DMSO-c/6): 12.06; 47.01; 50.82; 108.93; 141.3; 151.39; 164.38; 168.54. HRMS (ESI/H2O) m/z obi. dla C8Hi2N3O4 (M+H)+ 214.0828, znaleziono 14.0825. [a]D25 (c 1, 1M HCI) -15.4 [[a]D 20 c 1, 1N HCI) -15, G. A. Korshunova etal., Vest. Mosk. U. Khim., 1977, 4, 482],
Claims (2)
1. Sposób otrzymywania alanin podstawionych uracylem bądź tyminą w pozycji β o wzorze ogólnym 1
Wzór 1
PL 236 275 Β1 i o konfiguracji absolutnej (S), w którym R oznacza atom wodoru bądź grupę alkilową o liczbie atomów węgla od 1 do 3, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, R1 oznacza atom wodoru i R2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową lub R1 oznacza grupę etylową i R2 oznacza atom wodoru lub R1 i R2 oznacza atom wodoru, otrzymuje się w dwuetapowym procesie, przy czym w pierwszym etapie poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym 2
Wzór 2 w którym R1 oznacza grupę benzylową bądź etylową, R2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową ze związkiem o wzorze ogólnym 3,
Wzór 3 w którym R ma podane powyżej znaczenie a reagenty stosuje się w stosunku molowym wynoszącym od 1 : 1,01 do 1 : 1,08 odpowiednio i reakcję prowadzi się w bezwodnym acetonitrylu w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury 50°C, w atmosferze gazu obojętnego a w wyniku pierwszego etapu otrzymuje się związki pośrednie o wzorze ogólnym 1 i o konfiguracji absolutnej (S), w którym R1 oznacza grupę benzylową bądź etylową, R2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową a R ma podane powyżej znaczenie a następnie w drugim etapie: - w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym 1 i o konfiguracji absolutnej (S) gdzie R oznacza grupę alkilową o liczbie atomów węgla od 1 do 3, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, R1 oznacza grupę etylową a R2 oznacza atom wodoru, związek o wzorze 1 gdzie R oznacza grupę alkilową, R1 oznacza grupę etylową a R2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową poddaje się działaniu wodoru w obecności palladu osadzonego na węglu aktywnym pod ciśnieniem atmosferycznym,
- w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym 1 i o konfiguracji absolutnej (S), gdzie R oznacza atom wodoru bądź grupę alkilową o liczbie atomów węgla od 1 do 3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, R1 i R2 oznacza atom wodoru, związek o wzorze 1 gdzie R oznacza atom wodoru bądź grupę alkilową o liczbie węgla od 1 do 3, R1 oznacza grupę benzylową a R2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową poddaje się działaniu wodoru w obecności palladu osadzonego na węglu aktywnym pod ciśnieniem atmosferycznym a
- w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym 1 i o konfiguracji absolutnej (S), gdzie R oznacza atom wodoru bądź grupę alkilową o liczbie atomów węgla od 1 do 3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową, związek o wzorze 1 gdzie R oznacz atom wodoru bądź grupę alkilową o liczbie atomów węgla od 1 do 3
8 PL 236 275 B1 o łańcuchu prostym lub rozgałązionym, R1 oznacza grupę etylową a R2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową poddaje się działaniu wodnego roztworu wodorotlenku sodu.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 1 otrzymany w drugim etapie o konfiguracji absolutnej (S), gdzie R oznacza grupę alkilową o liczbie atomów węgla od 1 do 3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową poddaje się działaniu wodoru w obecności palladu osadzonego na węglu aktywnym pod ciśnieniem atmosferycznym co prowadzi do uzyskania związku o wzorze ogólnym 1 i o konfiguracji absolutnej (S), w którym R oznacza grupę alkilową o liczbie atomów węgla od 1 do 3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym a R1 i R2 oznacza atom wodoru.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL420891A PL236275B1 (pl) | 2017-03-17 | 2017-03-17 | Sposób otrzymywania alanin podstawionych uracylem bądź tyminą w pozycji β |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL420891A PL236275B1 (pl) | 2017-03-17 | 2017-03-17 | Sposób otrzymywania alanin podstawionych uracylem bądź tyminą w pozycji β |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL420891A1 PL420891A1 (pl) | 2018-09-24 |
| PL236275B1 true PL236275B1 (pl) | 2020-12-28 |
Family
ID=63578821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL420891A PL236275B1 (pl) | 2017-03-17 | 2017-03-17 | Sposób otrzymywania alanin podstawionych uracylem bądź tyminą w pozycji β |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL236275B1 (pl) |
-
2017
- 2017-03-17 PL PL420891A patent/PL236275B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL420891A1 (pl) | 2018-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2021209728B2 (en) | Preparation method for glufosinate ammonium | |
| US7910726B2 (en) | Amidite for synthesizing modified nucleic acid and method for synthesizing modified nucleic acid | |
| ES2959967T3 (es) | Procedimiento de preparación deN-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida | |
| US7507738B2 (en) | 5-protected aminopyrimidine compound, production method thereof and intermediate therefor | |
| WO2018137679A1 (en) | Process for the Preparation of (10R) -7- (2-aminoacetyl) amino-12-fluoro-2, 10, 16-trimethyl-15-oxo-10, 15, 16, 17-tetrahydro-2H-8, 4- (metheno) pyrazolo [4, 3-h] [2, 5, 11] -benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile | |
| TW201713669A (zh) | 合成雷帕黴素衍生物的方法 | |
| PL236275B1 (pl) | Sposób otrzymywania alanin podstawionych uracylem bądź tyminą w pozycji β | |
| SU950188A3 (ru) | Способ получени производных 4(5)-меркаптометилимидазолов | |
| MX2014009309A (es) | Metodo para preparar un compuesto mediante la reaccion de adicion de michael novedosa usando agua o varios acidos como aditivo. | |
| US6320057B1 (en) | Intermediates for the preparation of 2-imidazoline-5-ones | |
| PL236274B1 (pl) | Sposób otrzymywania alanin podstawionych cytozyną w pozycji β | |
| US7514578B2 (en) | Method for producing enantiomeric form of 2,3-diaminopropionic acid derivatives | |
| JP5249921B2 (ja) | リン含有デヒドロアミノ酸の製造法 | |
| EP3281943B1 (en) | Process for producing purinone derivative | |
| KR20200088570A (ko) | 피마살탄 및 그의 제조 중간체의 제조방법 | |
| CA2190202C (en) | Cyclopentenecarboxamide derivative, method for preparing the same and bicycloamide derivative used therein | |
| LV13631B (en) | Manufacturing method of n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone | |
| KR101348440B1 (ko) | 퀴나졸린-2,4-다이온 유도체의 원-팟 합성방법 | |
| KR101037052B1 (ko) | 5-클로로-ｎ-(((5ｓ)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4ｈ)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법 및 그 제조중간체 | |
| KR101299720B1 (ko) | 3-아미노-5-플루오로-4-디알콕시펜탄산 에스테르의 새로운제조방법 | |
| CA3100685A1 (en) | Novel processes for preparing a diaminopyrimidine derivative or acid addition salt thereof | |
| CN110669015A (zh) | 一种fgfr抑制剂的制备方法 | |
| KR100606625B1 (ko) | 4-[(2',5'-디아미노-6'-할로피리미딘-4'-일)아미노]-시클로펜트-2-에닐메탄올의 제조 방법 | |
| Masiukiewicz et al. | An improved synthesis of 1-methyl-2-trichloroacetylimidazole | |
| CA2568510A1 (en) | One-pot processes for preparing prednisolone derivatives |