PL217679B1 - Sposób wytwarzania duloksetyny - Google Patents
Sposób wytwarzania duloksetynyInfo
- Publication number
- PL217679B1 PL217679B1 PL390775A PL39077510A PL217679B1 PL 217679 B1 PL217679 B1 PL 217679B1 PL 390775 A PL390775 A PL 390775A PL 39077510 A PL39077510 A PL 39077510A PL 217679 B1 PL217679 B1 PL 217679B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- duloxetine
- solution
- dimethyl
- yloxy
- phenylcarbamate
- Prior art date
Links
Landscapes
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania duloksetyny.
Duloksetyna (\S)-W-metylo-N-[3-(naftalen-1-yloksy)-3-(2-tienylo)propylo]amina, jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny ze wskazaniem do leczenia depresji dużej, uogólnionych zaburzeń lękowych, bólu związanego z obwodową neuropatią cukrzycową i wysiłkowego nietrzymania moczu.
Tło wynalazku
Ogólny sposób otrzymywania N-metylo-N-[3-(naftalen-1-yloksy)-3-(2-tienylo)propylo]aminy i jej enancjomerów, opisany w EP 273658, obejmuje reakcję N,N-dimetylo-3-hydroksy-3-(2-tienylo)-1-propanoaminy z naftalenem podstawionym w pozycji 1 grupą opuszczającą, na przykład fluorową, w obecności silnej zasady generującej anion, z następną demetylacją N,N-dimetylo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminy wyodrębnianej w postaci krystalicznej soli szczawianowej przez utworzenie odpowiedniego karbaminianu w reakcji z chloromrówczanem fenylu lub chloromrówczanem trichloroetylu, i hydrolizę karbaminianu w warunkach zasadowych. Wyjściową N,N-dimetylo-3-hydroksy-3-(2-tienylo)-1-propanoaminę otrzymuje się z 2-acetylotiofenu, który poddawany jest reakcji alkiloaminowania formaldehydem i chlorowodorkiem dimetyloaminy w reakcji Mannicha, a następnie redukcji 3-dimetyloamino-1-(2-tienylo)-1-propanonu za pomocą borowodorku sodu.
Patent EP 273658 B1 nie ujawnia konkretnych przykładów otrzymywania chlorowodorku enacjomeru (\S)-N-metylo-N-[3-(naftalen-1-yloksy)-3-(2-tienylo)propylo]aminy, zwanego dalej duloksetyną, ani jego danych fizykochemicznych.
W patencie EP 650965 B1 opisany jest sposób otrzymywania duloksetyny, w którym N,N-dimetylo-3-hydroksy-3-(2-tienylo)propanoaminę rozdziela się na enancjomery przez utworzenie diastereoizomerycznej soli z kwasem (S)-(+)-migdałowym, po czym właściwy izomer (S) poddaje się reakcji z 1-fluoronaftalenem w obecności benzoesanu potasowego lub octanu potasowego i wyodrębnia (S)-(+)-N,N-dimetylo-3-(1-naftalenyloksy)-3-(2-tienylo)propanoaminę w postaci soli z kwasem fosforowym. Tę ostatnią przeprowadza się w fenylokarbaminian przy pomocy chloromrówczanu fenylu w toluenie w obecności diizopropyloaminy, a następnie hydrolizuje przy użyciu NaOH w DMSO. Duloksetynę przekształca się w chlorowodorek dodając stężony kwas solny do roztworu zasady w octanie etylu, zaszczepiając kryształami, dodając octanu etylu, zatężając i chłodząc.
W opisie zgłoszenia EP 457559 A2 (S)-(+)-N,N-dimetylo-3-(1-naftalenyloksy)-3-(2-tienylo)propanoaminę, otrzymaną na drodze stereoselektywnej redukcji N,N-dimetylo-3-(2-tienylo)-3-hydroksypropanoaminy, wyodrębnia się z roztworu w octanie etylu w postaci soli z kwasem szczawiowym.
Podobnie, w publikacji w Tetrahedron Letters, 31(49),7101-7104, 1990, opisana jest synteza asymetryczna, w której duloksetynę wyodrębnia się i oczyszcza przez utworzenie krystalicznej soli z kwasem szczawiowym w octanie etylu.
W zgłoszeniu WO 2005/108386 przedstawiony jest sposób otrzymywania krystalicznej duloksetyny w postaci wolnej aminy z odpowiedniej soli duloksetyny (np. szczawianu) poprzez neutralizację odpowiedniego medium, w którym jest zawieszona lub rozpuszczona, ekstrakcję aminy do rozpuszczalnika, zastąpienie rozpuszczalnika przeciwrozpuszczalnikiem i wyodrębnienie kryształów.
W zgłoszeniu WO 2006/071868 opisany jest sposób otrzymywania duloksetyny, w którym szczawian (S)-(+)-N,N-dimetylo-3-(naftalen-1-yloksy)-3-(2-tienylo)-1-propanoaminy w mieszaninie wody, wodorotlenku amonu i rozpuszczalnika organicznego przeprowadzany jest w alkilo- lub haloalkilokarbaminian, a następnie hydrolizowany w rozpuszczalniku typu alkoholu alifatycznego, eteru lub węglowodoru aromatycznego wobec wodorotlenku metalu alkalicznego. Opisane są także różne warianty wytwarzania chlorowodorku duloksetyny, polegające na doprowadzaniu pH roztworu duloksetyny w wodzie, węglowodorach aromatycznych, estrach C1-4-alkilowych, eterach, alkoholach C1-8-alifatycznych, acetonitrylu lub ketonach, do wartości 3-5, przez dodawanie rozcieńczonego lub nasyconego roztworu chlorowodoru bądź przepuszczanie przez roztwór gazowego chlorowodoru.
W patencie EP 1758879 B1 podano przykład, w którym fenylokarbaminian (S)-(+)-N,N-dimetylo-3-(1-naftalenyloksy)-3-(2-tienylo)propanoaminy, utworzony w reakcji z fenylochloromrówczanem wobec diizopropyloaminy w toluenie, poddaje się hydrolizie z użyciem KOH, po czym przekształca otrzymaną aminę bezpośrednio w chlorowodorek duloksetyny w reakcji z chlorkiem amonu i krystalizuje z octanu etylu lub ketonu etylowo-metylowego.
PL 217 679 B1
Zgłoszenie WO 2007/077580 ujawnia sposób otrzymywania duloksetyny, w którym alkilowanie (S)-3-(dimetyloamino)-1-(tiofen-2-ylo)propanolu prowadzi się w DMSO w obecności NaOH i bromku tetrabutyloamoniowego, po czym (S)-(+)-N,N-dimetylo-3-(1-naftalenyloksy)-3-(2-tienylo)propanoaminę poddaje się demetylacji poprzez reakcję z chloromrówczanem fenylu, a wreszcie (S)-N,N-dimetylo-3-(naftalen-1-yloksy)-3-(2-tienylo)-1-propanoaminę przeprowadza się w sól z kwasem szczawiowym w toluenie. Szczawian przekształca się w chlorowodorek w wyniku doprowadzenia pH mieszaniny reakcyjnej (w rozpuszczalniku estrowym lub alkoholowym) do wartości 2-4 przy użyciu chlorowodoru w octanie etylu, metanolu lub alkoholu izopropylowym.
W zgłoszeniu WO 2006/071868 opisano sposób otrzymywania chlorowodorku duloksetyny przez połączenie zasady duloksetyny z rozpuszczalnikiem wybranym z grupy obejmującej wodę, węglowodory aromatyczne, estry C1-4, etery C2-4, alkohole C1-8, acetonitryl i ketony, a następnie dodawanie kwasu chlorowodorowego do pH 1-5.
Jak dowodzą długo- i krótkoterminowe badania stabilności substancji oraz doniesienia literaturowe, zarówno duloksetyna w postaci wolnej aminy jak i jej sól z kwasem chlorowodorowym są związkami nietrwałymi zarówno w warunkach zasadowych jak i kwaśnych.
Poważne wyzwanie w syntezie duloksetyny, realizowanej według wyżej opisanego znanego schematu przedstawionego na Fig. 1, stanowi zwłaszcza etap hydrolizy fenylokarbaminianu (S)-(+)-N,N-dimetylo-3-(1-naftalenyloksy)-3-(2-tienylo)propanoaminy.
Wiadomo, że hydroliza ugrupowania karbaminianowego typu R2NCOOR' do aminy II-rzędowej najefektywniej zachodzi w środowisku kwaśnym, jako przykład można podać grupy Cbz i Boc powszechnie stosowane do zabezpieczania I- i II-rzędowej grupy aminowej w chemii peptydów (Wuts P.G.M., Greene T.W., Protective groups in organic synthesis, 2007, John Wiley & Sons Inc., IV Editio). Usuwanie grupy karbaminianowej w obecności kwasów jest jednak niewskazane ze względu na częściowy lub całkowity rozkład powstającej (\S)-W-metylo-N-[3-(naftalen-1-yloksy)-3-(2-tienylo)propylo]aminy. W publikacji Brenna E. i wsp., J. Pharm. Biomed. Analysis, (2007), 43, 1573-1575) opisano główne zanieczyszczenia duloksetyny, w tym związek o strukturze przedstawionej poniżej, dla którego przeprowadzono badania rentgenostrukturalne. Zanieczyszczenie to zostało również wyizolowane i opisane w zgłoszeniach WO 2007/077580 i WO 2007/10502 przez grupę badaczy, którzy sugerują, że jest to produkt przegrupowania typu Claisena (\S)-N-metylo-N-[3-(naftalen-1-yloksy)-3-(2-tienylo)propylo]aminy w środowisku kwaśnym.
Autorzy tego doniesienia twierdzą również, że w tych samych warunkach generowane są inne produkty uboczne, będące produktami eliminacji α-naftolu oraz hydrolizy ugrupowania eterowego, tak jak to pokazano na schemacie poniżej.
PL 217 679 B1
Z tych względów grupę karbaminianową usuwa się zazwyczaj w warunkach zasadowych, w których otrzymywana duloksetyna wykazuje większą trwałość. Próby odtworzenia procedury z patentu EP 0273658 B1 (glikol etylenowy / NaOH / H2O) nie prowadzą jednak do otrzymania wolnej zasady chiralnej duloksetyny. Negatywne wyniki otrzymuje się również w przypadku zastosowania mieszanin dwufazowych innych rozpuszczalników organicznych z wodą, jak również w mieszaninach homogenicznych, w których jako współrozpuszczalnik stosuje się wodę. Głównym zanieczyszczeniem reakcji w rozpuszczalnikach alkoholowych jest produkt transestryfikacji alkoholem użytym jako rozpuszczalnik, na przykład alkoholem etylowym, jak na Fig. 4 poniżej.
Podczas ogrzewania karbaminianu w warunkach zasadowych zachodzi racemizacja na centrum asymetrii pochodnej duloksetyny.
Znaczny wpływ na stopień racemizacji podczas hydrolizy fenylokarbaminianu w rozpuszczalniku aprotonowym, na przykład DMSO, ma rodzaj użytej zasady. W przypadku stosowania KOH, w wyniku ogrzewania mieszaniny reakcyjnej w temp. ok. 100°C przez 2 godziny otrzymuje się właściwy enancjomer (S) wolnej duloksetyny zanieczyszczony w 25% enancjomerem (R). Obniżenie temperatury reakcji powoduje wydłużenie czasu hydrolizy, ale nie wpływa znacząco na zahamowanie racemizacji, w otrzymanym produkcie stwierdza się obecność enancjomeru (R) powyżej 21%.
W znanych rozwiązaniach produkt hydrolizy fenylokarbaminianu przed przekształceniem w chlorowodorek z reguły jest wstępnie oczyszczany, zazwyczaj poprzez krystalizację odpowiedniej soli.
Oprócz wymienionych wcześniej soli z kwasami szczawiowym i fosforowym, w literaturze istnieją doniesienia o możliwości tworzenia krystalicznych soli duloksetyny z kwasem bursztynowym, fumarowym, benzenosulfonowym, maleinowym lub winowym (EP 457559 A2, WO 2007/123900). Znane są też krystaliczne sole kwasów chiralnych: migdałowego, di-p-toluilowinowego, di-benzoilowinowego, stosowane do rozdziału optycznego racemicznej duloksetyny (EP 1587801 B1). W znanych rozwiązaniach do oczyszczania duloksetyny przez krystalizację najczęściej wykorzystywana jest jej sól z kwasem szczawiowym.
Kolejny etap sprawiający trudności technologiczne w procesie syntezy duloksetyny stanowi przekształcanie wolnej aminy w chlorowodorek. Zazwyczaj krystaliczny szczawian duloksetyny przekształcany jest w chlorowodorek duloksetyny w dwustopniowym procesie, obejmującym wydzielanie duloksetyny z soli w postaci wolnej aminy, na którą następnie działa się kwasem chlorowodorowym. Z naszych doświadczeń wynika jednak, że reakcje prowadzone w mieszaninach wodno-alkoholowych z użyciem kwasu solnego nie prowadzą do wykrystalizowania produktu nawet w obniżonej temperaturze, natomiast w roztworach obserwuje się powstawanie produktów rozkładu substancji. Z kolei próby otrzymywania chlorowodorku duloksetyny w wyniku działania rozcieńczonego wodnego roztworu kwasu solnego lub gazowego chlorowodoru, prowadzą do rozkładu produktu końcowego i powstania skomplikowanej mieszaniny produktów ubocznych, w tym głównie zanieczyszczenia DX-Z1.
Opisane zostały także przykłady przeprowadzania soli duloksetyny z kwasem szczawiowym bezpośrednio w chlorowodorek, na przykład przy użyciu chlorku amonu. Jednakże z praktyki wynika, że w wyniku bezpośredniego przekształcenia szczawianu duloksetyny w chlorowodorek otrzymuje się wprawdzie osad substancji o czystości farmaceutycznej, ale stanowi on mieszaninę trudnych do rozdzielenia soli chlorowodorowej i szczawiowej. Tej ostatniej trudno się pozbyć nawet przez kilkukrotną rekrystalizację osadu.
Zamierzeniem Twórców obecnego wynalazku było opracowanie takich warunków syntezy, które pozwoliłyby otrzymać chlorowodorek duloksetyny o wysokiej czystości chemicznej, w warunkach pozwalających na zdecydowane ograniczenie racemizacji i powstawania niepożądanego enancjomeru (R).
PL 217 679 B1
Stwierdzono, że jest to możliwe, jeśli do otrzymywania chlorowodorku duloksetyny użyje się wolnej aminy, (^S)-W-metylo-N-[3-(naftalen-1-yloksy)-3-(2-tienylo)propylo]aminy, o wysokiej czystości chemicznej, tj. o czystości oznaczanej metodą HPLC przekraczającej 99%.
Zamierzenie powyższe udało się zrealizować dzięki opracowaniu szczególnych warunków etapu demetylacji (S)-(+)-N,N-dimetylo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminy, w którym jako medium reakcji hydrolizy fenylokarbaminianu przy pomocy wodorotlenku sodu stosuje się sulfolan, czyli 1,1-ditlenek 2,3,4,5-tetrahydrotiofenu.
Opis wynalazku
Wynalazek stanowi sposób wytwarzania duloksetyny, w którym:
a) (S)-(+)-N,N-dimetylo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminę przeprowadza się w fenylokarbaminian (S)-(+)-N,N-dimetylo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminy,
b) fenylokarbaminian (S)-(+)-N,N-dimetylo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminy poddaje się hydrolizie w warunkach zasadowych do surowej duloksetyny,
c) surową duloksetynę przeprowadza się w szczawian duloksetyny,
d) szczawian duloksetyny poddaje się oczyszczaniu,
e) szczawian duloksetyny przekształca się w wolną aminę,
f) wolną aminę przeprowadza się w chlorowodorek duloksetyny,
g) chlorowodorek duloksetyny poddaje się krystalizacji, charakteryzujący się tym, że fenylokarbaminian (S)-(+)-N,N-dimetyIo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminy w etapie b) poddaje się hydrolizie w obecności wodorotlenku sodu w sulfolanie.
Realizację sposobu zgodnego z wynalazkiem ilustruje załączony schemat.
Zgodnie z wynalazkiem (S)-(+)-N,N-dimetylo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminę, otrzymaną na przykład przez działanie zasadą na sól z kwasem mineralnym lub karboksylowym, takim jak kwas szczawiowy, przeprowadza się w fenylokarbaminian.
Etap a) można zrealizować w znany sposób, korzystnie w reakcji (S)-(+)-N,N-dimetylo(naftalen-1 -yloksy)-2-tiofenopropanoaminy z chloromrówczanem fenylu w obecności diizopropyloetyloaminy.
W etapie b), otrzymany fenylokarbaminian (S)-N,N-dimetylo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminy, bez oczyszczania, rozpuszcza się w sulfolanie i dodaje stały wodorotlenek sodu.
Reakcję hydrolizy prowadzi się przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 90-130°C, korzystnie 100-110°C, do czasu przereagowania całej ilości substratu. W tym zakresie temperatur reakcja zachodzi w ciągu około 4 godzin, bez racemizacji powstającej duloksetyny. Również pozostawienie mieszaniny w temperaturze pokojowej (18-22°C) na 24 lub 48 godzin nie powoduje powstawania dodatkowych produktów ubocznych ani racemizacji duloksetyny. Nawet podwyższenie temperatury reakcji w sulfolanie do ok. 140°C prowadzi do jedynie nieznacznej racemizacji związku, analiza HPLC z zastosowaniem chiralnej kolumny wykrywa obecność enancjomeru (R) na poziomie zaledwie 0,02-0,20%.
Użycie sulfolanu zapewnia możliwość prowadzenia reakcji w dużym stężeniu fenylokarbaminianu, co przyczynia się w znacznym stopniu do zmniejszenia ilości powstających odpadów. Proporcja objętości sulfolanu do masy fenylokarbaminianu korzystnie wynosi około 2:1 obj/wag. Ponadto, w porównaniu z reakcją hydrolizy prowadzoną w DMSO, reakcja w sulfolanie umożliwia znaczące ograniczenie ilości wodorotlenku sodu. Do całkowitej hydrolizy substratu w temperaturze 100-105°C w ciągu 4 godzin wystarcza 6-krotny nadmiar molowy stałego NaOH, podczas gdy w DMSO konieczne jest stosowanie 10 ekwiwalentów.
Proces realizowany w sulfolanie zapewnia łatwe wyodrębnianie i oczyszczanie produktu hydrolizy; mieszaninę poreakcyjną wylewa się do wody, a produkt reakcji poddaje się ekstrakcji octanem etylu.
Surową duloksetynę przeprowadza się w szczawian duloksetyny bezpośrednio w roztworze w octanie etylu, przez dodanie kwasu szczawiowego, obserwując wypadanie soli w postaci osadu.
Szczawian duloksetyny poddaje się oczyszczaniu w procesie obejmującym rozpuszczenie osadu w mieszaninie metanol-woda (ok. 1:1, v/v), ogrzewanie z węglem aktywnym, filtrację roztworu i pozostawienie przesączu do wykrystalizowania szczawianu duloksetyny. Czystość krystalicznego szczawianu duloksetyny waha się w granicach 98,8-99,6% (wg. HPLC), a wydajność po czterech etapach wynosi ok. 40%.
PL 217 679 B1
Zgodnie z wynalazkiem, chlorowodorek duloksetyny otrzymuje się w dwóch następujących po sobie etapach. W pierwszym szczawian duloksetyny przekształca się wolną aminę w warunkach zasadowych, w drugim wolną aminę poddaje się reakcji z chlorowodorem.
Korzystnie, szczawian duloksetyny przekształca się w wolną aminę w reakcji z wodnym roztworem wodorotlenku amonu. Zastosowanie wodnego roztworu wodorotlenku amonu, w przeciwieństwie do wodnych roztworów mocnych zasad nieorganicznych, takich jak NaOH czy KOH, nie powoduje racemizacji na centrum asymetrii duloksetyny. Duloksetynę w postaci oleju wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej przez ekstrakcję z fazy wodnej octanem etylu, a następnie zatężanie roztworu pod próżnią.
W korzystnym wykonaniu wynalazku wolną aminę przeprowadza się w chlorowodorek duloksetyny w reakcji z gazowym chlorowodorem w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w acetonie.
Korzystnie, do roztworu wolnej aminy w acetonie dodaje się roztwór acetonu nasycony gazowym chlorowodorem.
Warunki reakcji duloksetyny w postaci wolnej aminy z gazowym chlorowodorem w acetonie umożliwiają otrzymanie chlorowodorku o czystości farmaceutycznej, bez konieczności rekrystalizacji.
Dodatkowo, chlorowodorek duloksetyny można rekrystalizować z rozpuszczalnika organicznego, korzystnie z 2-propanolu.
Chlorowodorek duloksetyny krystalizuje z 2-propanolu w postaci polimorficznej A, opisanej w zgłoszeniu US 2006/0270859, charakteryzującej się rentgenowskim dyfraktogramem proszkowym przedstawionym na Fig. 1, w którym obserwuje się piki w pozycjach o wartościach odległości międzypłaszczyznowych d wyrażonych w (A), kątach odbicia promieni rentgenowskich 2Θ wyrażonych w (°) i intensywnościach względnych w stosunku do najbardziej intensywnej linii dyfrakcyjnej, I/I0 (%) przedstawionych w tabeli:
2Θ [°] | d [A] | I/I0 [%] |
9,76 | 9,06 | 22,3 |
15,97 | 5,54 | 1,5 |
18,22 | 4,86 | 100 |
18,84 | 4,71 | 10,4 |
20,87 | 4,25 | 19,5 |
22,26 | 3,99 | 7,6 |
22,74 | 3,91 | 4,5 |
23,15 | 3,84 | 11,9 |
23,35 | 3,81 | 17,5 |
24,47 | 3,64 | 3,2 |
26,08 | 3,41 | 2,9 |
27,93 | 3,19 | 11,2 |
28,12 | 3,17 | 11,3 |
29,14 | 3,06 | 7,0 |
30,45 | 2,93 | 11,6 |
32,27 | 2,77 | 2,2 |
32,44 | 2,76 | 1,6 |
33,30 | 2,69 | 1,3 |
Krzywa DSC chlorowodorku duloksetyny charakteryzuje się jednym endotermicznym pikiem topienia substancji (Fig. 2). Temperatura topnienia wyznaczona jako „onset” wynosi 168,27°C, natomiast entalpia topnienia równa jest 83,82 J/g.
PL 217 679 B1
Ubytek masy wyznaczony metodą TGA w zakresie temperatur od ok. 45 do 157°C wynoszący
0,04% (Fig. 3) świadczy o tym, że chlorowodorek duloksetyny charakteryzuje się niewielką sumą zawartości rozpuszczalników resztkowych.
Sposób zgodny z wynalazkiem umożliwia otrzymanie chlorowodorku duloksetyny o wysokiej czystości chemicznej i enancjomerycznej. Czystość enancjomeryczna chlorowodorku duloksetyny otrzymywanego sposobem zgodnym z wynalazkiem wynosi od 99,97 do 100%, a zawartość niepożądanego izomeru (R) - od 0 do 0,02% (metoda HPLC).
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania.
Przykłady
Metodyka badań
Pomiary rentgenowskie wykonano na dyfraktometrze proszkowym firmy Rigaku typu MiniFlex przy następujących parametrach: promieniowanie CuKa1, λ=1,54056Α, zakres skanowania 2Θ od 3° do 40°, krok pomiaru 0,02°, szybkość zliczania 0,5°/min, detektor - licznik scyntylacyjny.
Dyfraktogramy proszkowe opracowywano za pomocą programu DHN_PDS.
Pomiary DSC wykonano z zastosowaniem celi pomiarowej DSC822e firmy Mettler Toledo, przy następujących warunkach: rodzaj tygla: aluminiowy o pojemności 40 μL, atmosfera pomiaru: N2, przepływ 60 mL/min, metodyka pomiaru: próbkę ogrzewano w reżimie dynamicznym od 25°C do 200°C z prędkością 10°C/min, przygotowanie próbki: odważono od 5 mg do 10 mg substancji i umieszczono w tyglach bez uprzedniego przygotowania. Tygle hermetycznie sprasowano, a przed pomiarem nakłuto.
Pomiary TGA wykonano z zastosowaniem celi pomiarowej TGA/SDTA851e firmy Mettler Toledo w tyglach aluminiowych, pojemność 40 μL; atmosfera pomiaru: N2, przepływ 60 mL/min. Metodyka pomiaru: próbkę ogrzewano w reżimie dynamicznym od 25°C do 200°C z prędkością 10°C/min; przygotowanie próbki: odważono ok. 8 mg substancji i umieszczono w tyglach bez uprzedniego przygotowania. Tygle hermetycznie sprasowano, a przed pomiarem nakłuto. W pomiarach uwzględniono poprawkę na pusty tygiel.
13
Widma 1H, 13C i DEPT wykonano na spektrometrze Gemini-2000 firmy Varian przy częstości rezonansowej odpowiednio 200 i 50 MHz. Próbka została rozpuszczona w CD3OD, którego sygnał 1 13 resztkowy był wzorcem przesunięcia chemicznego (3,30 ppm dla 1H NMR i 49,00 ppm dla 13C NMR).
Widma w podczerwieni wykonano metodą prasowanych tabletek z KBr na spektrometrze
-1 -1
Nicolet Impact 410 w zakresie 4000-400 cm-1 z rozdzielczością 4 cm-1. Obserwowano następujące -1 -1 pasma charakterystyczne: ~ 3092-3062 cm-1 - drgania rozciągające C-H aromatyczne, ~ 2959 cm-1
- drgania rozciągające C-H alifatyczne, ~ 2769 cm-1 - drgania rozciągające N-H soli aminowych, -1 ~ 1578cm-1 - drgania deformacyjne C-H.
P r z y k ł a d 1
Rozkład szczawianu DX-6 sz do wolnej zasady DX-6
Osad szczawianu DX-6 sz (150,0 g, 0,374 mola) zawieszono w mieszaninie 10% wodnego roztworu K2CO3 (750 mL) i octanu etylu (350 mL). Po 15 min. intensywnego mieszania w temp. pokojowej uzyskano dwufazowy klarowny roztwór. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą (200 mL), suszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Otrzymano 117 g żółtawego oleju, który użyto do następnego etapu.
P r z y k ł a d 2 (S)-N-fenyloksykarbonyIo-N-metylo-3-naftalenyloksy-3-(2-tienylo)propanoamina DX-7
Wolną zasadę DX-6 w postaci surowego oleju (117 g, 0,374 mola) rozpuszczono w C2H4CI2 (99%) (400 mL), dodano diizopropyloetyloaminę (102,50 mL, 0,60 mola) i do otrzymanego roztworu wkroplono chloromrówczan fenylu (70,40 mL, 0,56 mola) (97%) w temp. pokojowej. Wkraplanie kontynuowano bez stosowania chłodzenia, a następnie klarowną mieszaninę ogrzewano w temp. wrzenia przez 1 godz. Postęp reakcji śledzono metodą TLC w układzie CH2Cl2-MeOH (9:1, v/v), obserwując znikanie substratu DX-6, oraz w układzie heksan-octan etylu (9:1, v/v), w którym obserwowano pojawienie się sygnału produktu DX-7. Po zakończeniu reakcji mieszaninę poreakcyjną pozostawiono do ostygnięcia do temp. ok. 40°C, następnie dodano wodę (400 mL), oddzielono warstwę organiczną, którą przemyto wodą (200 mL) i zatężono pod próżnią. Surowy produkt DX-7 otrzymano w postaci brązowego oleju (186,0 g) o czystości 94,97% (HPLC), który bez dodatkowego oczyszczania użyto do następnego etapu.
PL 217 679 B1
P r z y k ł a d 3 (S)-N-metylo-3-naftalenyloksy-3-(2-tienylo)propanoamina DX-1
Surowy substrat DX-7 (186,0 g) rozpuszczono w sulfolanie (350 mL) (99%) w temperaturze ok.
50°C, a następnie roztwór przeniesiono z kolby do naczynia reakcyjnego. Dodano stały NaOH (90,0 g, 2,25 mola) (98,8%). Roztwór ogrzewano w łaźni olejowej w temp. 105-110°C przez 4 godz., intensywnie mieszając. Postęp reakcji śledzono metodą TLC w układzie heksan-octan etylu (9:1, v/v) obserwując znikanie substratu DX-7 oraz CH2Cl2-MeOH (9:1, v/v), w którym obserwowano pojawienie się sygnału produktu końcowego DX-1, jak również za pomocą HPLC. Po przereagowaniu całego substratu DX-7 odstawiono grzanie i pozostawiono mieszaninę do ostygnięcia do temp. ok. 40°C. Do ciemnobrązowego roztworu dodano wodę (600 mL), temp. mieszaniny wzrosła do ok. 50°C i w tej temp. mieszano całość przez ok. 10 min. Produkt ekstrahowano octanem etylu (2 x 300 mL), połączone fazy organiczne przemyto wodą (400 mL). Otrzymano czarny, klarowny roztwór, który bez suszenia użyto bezpośrednio do następnego etapu tworzenia soli z kwasem szczawiowym.
P r z y k ł a d 4
Oczyszczanie DX-1. Krystalizacja z octanu etylu
Roztwór DX-1 w octanie etylu rozcieńczono dodatkową porcją octanu etylu (300 mL) i dodano kwas szczawiowy (jako dihydrat, 98%) w postaci stałej (47,1 g, 0,374 mola) w temp. pokojowej (23-24°C) intensywnie mieszając. Po ok. 30 min. zaczął wypadać gęsty osad, mieszanie kontynuowano w tej temperaturze przez 12 godz. Osad DX-1sz odsączono na lejku Schotta i przemyto octanem etylu (2 x 200 mL). Czystość chemiczna (HPLC): 98,49%.
P r z y k ł a d 5
Oczyszczanie DX-1. Ogrzewanie z węglem aktywnym i krystalizacja z MeOH-H2O
Osad DX-1sz bez suszenia przeniesiono do kolby reakcyjnej i rozpuszczono w mieszaninie
MeOH-H2O (440 mL, 1:1 v/v) ogrzewając do temperatury wrzenia. Do gorącego roztworu dodano węgiel aktywny (18 g) i całość ogrzewano w temp. wrzenia przez 10 min., następnie odstawiono grzanie i po ustaniu wrzenia przesączono gorący roztwór przez warstwę celitu (45 g), przemywając reaktor i celit mieszaniną MeOH-H2O (1;1, v/v) (2 x 50 mL). Klarowny, jasno-żółty roztwór rozcieńczono porcją H2O (250 mL) i pozostawiono na 12 godz. w temp. pokojowej. Osad DX-1sz odsączono na lejku Schotta i przemyto H2O (3x100 mL). Szczawian duloksetyny DX-1sz otrzymano w postaci kremowego osadu, o czystości 99,34% (HPLC). Osad bez suszenia użyto do następnego etapu.
P r z y k ł a d 6 (S)-N-metylo-3-naftalenyloksy-3-(2-tienylo)propanoamina DX-1
Nie suszony osad DX-1sz (230 g) otrzymany w poprzednim etapie zawieszono w mieszaninie
2M wodnego roztworu amoniaku (400 mL) i octanu etylu (200 mL). Całość mieszano w temperaturze pokojowej (22°C) przez ok. 20 min., aż do całkowitego rozpuszczenia osadu. Klarowny roztwór przeniesiono do rozdzielacza, fazę organiczną oddzielono i przemyto solanką (100 mL). Roztwór wolnej zasady DX-1 w octanie etylu zatężono pod próżnią ogrzewając w łaźni o temp. 30-35°C. Otrzymano jasno-żółty olej (46 g; wyd. 41% po 5 etapach licząc od substratu DX-6sz).
P r z y k ł a d 7
Chlorowodorek (S)-N-metylo-3-naftalenyloksy-3-(2-tienylo)propanoaminy DX-1HCl Związek DX-1 (45,0 g, 0,151 mola) w postaci oleju rozpuszczono w acetonie (110 mL) i przesączono przez gęsty lejek do naczynia reakcyjnego. Klarowny roztwór schłodzono do temp. 5°C i wkroplono świeżo przygotowany roztwór acetonu nasyconego gazowym HCl (76 mL, CM = 2,4 M, po zmiareczkowaniu) kontrolując temperaturę, aby nie przekroczyła 10°C. Po kilku minutach obserwowano wypadanie osadu. Po zakończeniu dozowania kontynuowano mieszanie i chłodzenie roztworu przez 1 godz. Osad odsączono i przemyto na lejku zimnym (10°C) acetonem (3x20 mL). Kremowy osad o czystości chemicznej 99,80%, enancjomerycznej 99,89% i zawartości izomeru (R) 0,02% (HPLC) rozpuszczono w 2-propanolu (450 mL) w temperaturze wrzenia, dodano Cakt (4,5 g) i otrzymany roztwór grzano we wrzeniu przez 5 min. Po odstawieniu grzania mieszaninę przesączono przez warstwę celitu, którą przemyto 2-propanolem (2x20 mL). Z przesączu zaczął wypadać osad i po paru minutach utworzyła się gęsta zawiesina. Mieszaninę schłodzono do temp 5-10°C i w tej temperaturze pozostawiono na 3 godziny. Osad odsączono i przemyto na lejku zimnym (10°C) 2-propanolem (3x30 mL). Produkt DX-1HCl po wysuszeniu pod próżnią otrzymano w postaci białego, drobnokrystalicznego osadu, w ilości 45 g (87%). Czystość chemiczna 99,93%, enancjomeryczna 99,99%, zawartość izomeru (R) 0,00% (HPLC).
PL 217 679 B1 1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 2,32-2,74 (5Η, m,-CH2-CH2-NH- i CH3), 3,10-3,40 (2H, m,-CH2-NH-),
5,97 (1H, dd, CH), 6,88-7,02 (2H, m, C Ar), 7,14-7,32 (3H, m, C Ar), 7,34-7,54 (3H, m, C Ar), 7,70-7,82 (1H, m, C Ar), 8,24-8,38 (1H, m, C Ar).
13C NMR (CD3OD), δ (ppm): 33,79 (CH3), 36,25 (-CH2-CH2-NH-), 47,34 (-CH2-NH-), 74,65 (CH), 108,74 CH Ar), 122,11 CH C Ar), 122,81 (CH Ar), 126,39 (CH Ar), 126,48 (CH Ar), 126,65 (CH Ar), 126,90 (CH Ar), 127,32 (C Ar), 127,40 (CH Ar), 127,76 (CH Ar), 128,58 (CH Ar), 136,05 (C Ar), 144,68 (C Ar), 153,78 (C Ar).
FT-IR (KBr), v (cm-1): 3092, 3062, 2959, 2869, 2426, 1628, 1596, 1578, 1506, 1463, 1395, 1360, 1264, 1236, 1217, 1095, 1078, 1020, 837, 791, 771, 736, 716, 570.
Claims (11)
1. Sposób wytwarzania duloksetyny, w którym:
a) (S)-(+)-N,N-dimetylo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminę przeprowadza się w fenylokarbaminian (S)-(+)-N,N-dimetylo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminy,
b) fenylokarbaminian (S)-(+)-N,N-dimetylo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminy poddaje się hydrolizie w warunkach zasadowych do surowej duloksetyny,
c) surową duloksetynę przeprowadza się w szczawian duloksetyny,
d) szczawian duloksetyny poddaje się oczyszczaniu,
e) szczawian duloksetyny przekształca się w wolną aminę,
f) wolną aminę przeprowadza się w chlorowodorek duloksetyny,
g) chlorowodorek duloksetyny poddaje się krystalizacji, znamienny tym, że fenylokarbaminian (S)-(+)-N,N-dimetylo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminy w etapie b) poddaje się hydrolizie w obecności wodorotlenku sodu w sulfolanie.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję hydrolizy w etapie b) prowadzi się w temperaturze 90-130°C, korzystnie 100-110°C.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie b) stosunek objętości sulfolanu do masy fenylokarbaminianu (S)-(+)-N,N-dimetylo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminy wynosi około 2:1 v/w.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie b) stosuje się 6-krotny nadmiar molowy stałego NaOH wobec fenylokarbaminianu (S)-(+)-N,N-dimetylo-(naftalen-1-yloksy)-2-tiofenopropanoaminy.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie c) do roztworu surowej duloksetyny w octanie etylu dodaje się kwasu szczawiowego.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie d) szczawian duloksetyny oczyszcza się przez ogrzewanie w roztworze metanol-woda (1:1, v/v) z węglem aktywnym i pozostawienie roztworu do krystalizacji.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie e) szczawian duloksetyny przekształca się w wolną aminę w reakcji z wodnym roztworem wodorotlenku amonu.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie e) wolną aminę wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej przez ekstrakcję z fazy wodnej octanem etylu i zatężanie roztworu pod próżnią.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie f) wolną aminę przeprowadza się w chlorowodorek duloksetyny w reakcji z gazowym chlorowodorem w acetonie.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie f) do roztworu wolnej aminy w acetonie dodaje się roztwór acetonu nasycony gazowym chlorowodorem.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie g) chlorowodorek duloksetyny poddaje się krystalizacji z 2-propanolu.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL390775A PL217679B1 (pl) | 2010-03-20 | 2010-03-20 | Sposób wytwarzania duloksetyny |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL390775A PL217679B1 (pl) | 2010-03-20 | 2010-03-20 | Sposób wytwarzania duloksetyny |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL390775A1 PL390775A1 (pl) | 2011-09-26 |
PL217679B1 true PL217679B1 (pl) | 2014-08-29 |
Family
ID=44675211
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL390775A PL217679B1 (pl) | 2010-03-20 | 2010-03-20 | Sposób wytwarzania duloksetyny |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL217679B1 (pl) |
-
2010
- 2010-03-20 PL PL390775A patent/PL217679B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL390775A1 (pl) | 2011-09-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100926723B1 (ko) | 둘록세틴의 제조 방법 및 이에 이용하기 위한 중간체 | |
US20100286412A1 (en) | Synthesis and preparations of duloxetine salts | |
JP7339946B2 (ja) | 2-(5-メトキシイソクロマン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1h-イミダゾールおよびその硫酸水素塩の製造方法 | |
EA011768B1 (ru) | Способ получения (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина) | |
JP5247687B2 (ja) | 結晶塩酸デュロキセチン | |
NO171060B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-cykloalkylalkyl-benzylaminer | |
US8614337B2 (en) | S-5-substituent-N-2′-(thiophene-2-yl)ethyl-tetralin-2-amine or chiral acid salts thereof and use for preparing Rotigotine | |
EP2035404A1 (en) | Crystalline duloxetine hydrochloride | |
EP1968965B1 (en) | A METHOD FOR THE PREPARATION OF (S)-N-METHYL-3-(l-NAPHTHYLOXY)-3-(2-THIENYL)PROPYLAMINE HYDROCHLORIDE (DULOXETINE) | |
EP1937662B1 (en) | Process for the preparation of duloxetine | |
PL217679B1 (pl) | Sposób wytwarzania duloksetyny | |
WO2008107911A2 (en) | Novel process for preparation of duloxetine hydrochloride | |
CZ296345B6 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu) | |
TW200813002A (en) | Process for preparing duloxetine and intermediates thereof | |
EP2125772B1 (en) | A process for the preparation of duloxetin and new key intermediates for use therein | |
WO2009080469A1 (en) | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i | |
US20070270483A1 (en) | Process for the preparation of aryloxypropylamines | |
CN117304065A (zh) | 芳基环丙基类化合物制备方法和用途 | |
KR101353820B1 (ko) | (s)-3-메틸-6-(2-티에닐)-1,3-옥사지난-2-온을 통한 (+)염산 둘록세틴의 새로운 제조방법 | |
WO2009019719A2 (en) | Process for the preparation of 3-aryloxy-3-arylpropanamines | |
CZ297555B6 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) | |
WO2009109992A1 (en) | Novel process for preparation of duloxetine and intermediates for use therein |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140320 |