JP5247687B2 - 結晶塩酸デュロキセチン - Google Patents
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Description
(a)第1の有機溶媒にデュロキセチンを溶解し、第1の溶液を形成する工程;
(b)HClを含む第2の有機溶媒溶液に該第1の溶液を添加し、第2の溶液を形成する工程;
(c)該溶液から塩酸デュロキセチンを晶出させる工程;および
(d)該結晶化した塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む。
(i)シュウ酸デュロキセチンを、第3の有機溶媒および水の溶液に投入する工程;
(ii)該シュウ酸デュロキセチンを溶解するために、アンモニア水溶液を添加する工程;
(iii)分離した有機層を単離する工程;
(iv)該有機層を飽和塩水で洗浄する工程;
(v)該有機層を乾燥する工程;および
(vi)該有機層から該溶媒を除去する工程。
(実施例1)
遊離デュロキセチンの調製:
シュウ酸デュロキセチン(38.7g)を、酢酸エチル/水(1:1)混合物300mlに投入した。攪拌下でアンモニア水溶液を添加し、固形物を完全に溶解した。分離された水層を、酢酸エチルで2回洗浄した。次いで、合わせた有機溶液を飽和塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過溶液から溶媒を除去することによって、油状物として遊離デュロキセチン(26g)を得た。
遊離油状デュロキセチン(3g)をトルエン(40ml)に添加し、次いで、20%のHClを含むエタノール溶液(2ml)を0℃にて添加した。次いで、得られた溶液をさらに30分間攪拌し、そして0〜10℃にて10時間保持した。生成物が晶出し、これを濾過によって収集し、より多くのトルエンで洗浄し、そして乾燥した(1.7g、収率53%、m.p.154〜158℃)。その純度は、HPLCで98.9%であると決定され、そしてその光学純度は、99.4%であった(キラルカラムHPLC)。DTAの結果が示すm.p.は169.2℃であった。このようにして結晶形態(形態IIと称する)を得た。
Claims (21)
- 11.99±0.2、14.78±0.2、21.44±0.2、22.16±0.2、23.12±0.2および24.12±0.2度の2シータで表されるピークを含むX線回折パターンを示す塩酸デュロキセチンの結晶の調製方法であって、該方法は、
(a)トルエンにデュロキセチンを溶解し、第1の溶液を形成する工程;
(b)該第1の溶液をHClを含むアルコール溶液に添加して、第2の溶液を形成する工程;
(c)該溶液から塩酸デュロキセチンを晶出させる工程;および
(d)該結晶化した塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む、方法。 - 前記塩酸デュロキセチンの結晶が、11.02±0.2、11.99±0.2、13.94±0.2、14.78±0.2、16.19±0.2、16.87±0.2、18.0±0.2、18.8±0.2、19.77±0.2、20.84±0.2、21.44±0.2、22.16±0.2、23.12±0.2、24.12±0.2、26.34±0.2、26.76±0.2、27.0±0.2、27.45±0.2、29.24±0.2、29.58±0.2、29.92±0.2、30.4±0.2、32.2±0.2、32.82±0.2および34.17±0.2度の2シータで表されるX線回折パターンを示す、請求項1に記載の方法。
- 前記アルコールがエタノールである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記デュロキセチンを、前記トルエン中にデュロキセチン3gにつきトルエン40mlの比率で溶解する、請求項1から3のいずれかに記載の方法。
- 前記アルコール溶液が20%のHClを含む、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の溶液を、0℃にて前記アルコール溶液に添加する、請求項1から5のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の溶液を、攪拌しながら前記アルコール溶液に添加する、請求項1から6のいずれかに記載の方法。
- 前記塩酸デュロキセチンを、0℃から10℃で冷却している間に前記溶液から晶出させる、請求項1から7のいずれかに記載の方法。
- 前記塩酸デュロキセチンを、10時間にわたって前記溶液から晶出させる、請求項1から8のいずれかに記載の方法。
- 前記結晶化した塩酸デュロキセチンを、濾過によって収集する、請求項1から9のいずれかに記載の方法。
- 前記収集された結晶化した塩酸デュロキセチンを洗浄し、次いで乾燥する、請求項1から10のいずれかに記載の方法。
- 前記収集された結晶化した塩酸デュロキセチンを、芳香族炭化水素で洗浄する、請求項11に記載の方法。
- 前記収集された結晶化した塩酸デュロキセチンを、トルエンで洗浄する、請求項11または12に記載の方法。
- 工程(a)で用いるデュロキセチンの調製のために、以下のさらなる工程を含む、請求項1から13のいずれかに記載の方法:
(i)シュウ酸デュロキセチンを、第3の有機溶媒および水の溶液に投入する工程;
(ii)該シュウ酸デュロキセチンを溶解するために、アンモニア水溶液を添加する工程;
(iii)分離した有機層を単離する工程;
(iv)該有機層を飽和塩水で洗浄する工程;
(v)該有機層を乾燥する工程;および
(vi)該有機層から該溶媒を除去する工程。 - 前記第3の有機溶媒が、C1からC6のエステルである、請求項14に記載の方法。
- 前記第3の有機溶媒が、酢酸エチルである、請求項15に記載の方法。
- 前記シュウ酸デュロキセチンを、前記第3の有機溶媒および水の溶液に、シュウ酸デュロキセチン39gにつき第3の有機溶媒および水の溶液300mlの比率で投入する、請求項14から16のいずれかに記載の方法。
- 前記第3の有機溶媒および水の溶液が、水1mlにつき第3の有機溶媒1mlを含有する、請求項14から17のいずれかに記載の方法。
- 前記アンモニア水を、攪拌下で添加する、請求項14から18のいずれかに記載の方法。
- 単離された水層を、前記第3の有機溶媒で洗浄する、請求項14から19のいずれかに記載の方法。
- 前記有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥する、請求項14から20のいずれかに記載の方法。
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