PL213975B1

PL213975B1 - Kompozycja do leczenia zakazenia bakteryjnego u zwierzecia i zastosowanie kompozycji

Info

Publication number: PL213975B1
Application number: PL374575A
Authority: PL
Inventors: Raul E. Kohan; Kanwal J. Varma; Robert D. Simmons; Abu Huq; Keith A. Freehauf
Original assignee: Schering Plough Ltd
Priority date: 2002-05-20
Filing date: 2003-05-19
Publication date: 2013-05-31
Also published as: CN100563655C; NZ536476A; RU2004137273A; IL165252A; JP2006213731A; EP1505975B1; RU2466726C2; PE20040041A1; TWI355266B; SI1505975T1; AU2003228042B2; EP1505975A1; ECSP045442A; KR20050010818A; AR039826A1; RU2330662C2; CN1652783A; DE60317662D1; BR0311126A; NO20045547L

Abstract

Ujawniono nowe preparaty stanowiące kombinację niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NSAID), takiego jak fluniksyna, z antybiotykiem stanowiącym fluorowaną pochodną chloramfenikolu lub tiamfeninolu, takim jak florfenikol. Ujawniono również sposoby stosowania tych preparatów do leczenia i zapobiegania chorobom zakaźnym u bydła i świń, obejmującym chorobę układu oddechowego u bydła i świń.

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja do leczenia zakażenia bakteryjnego u zwierzęcia i zastosowanie kompozycji.

Bardziej konkretnie, wynalazek dotyczy kompozycji zawierającej antybiotyk i niesteroidowy lek przeciwzapalny, do leczenia zakażeń u zwierząt, takich jak bydło i świnie.

Bydlęca choroba dróg oddechowych (BRD) występuje zarówno u bydła mlecznego, jak i mięsnego, i jest jedną z głównych przyczyn strat ekonomicznych w przemyśle hodowlanym na świecie. Te straty ekonomiczne spowodowane są wzmożoną śmiertelnością, zmniejszonym przyborem masy jak również kosztami związanymi z leczeniem i zapobieganiem. Z uwagi na wieloczynnikową etiologię, BRD określa się często jako „zespół bydlęcych chorób dróg oddechowych.

Koszty strat spowodowanych śmiercią na skutek chorób dróg oddechowych są różne w poszczególnych regionach świata. Szacuje się, że w USA straty spowodowane śmiercią sięgają blisko 1 miliarda dolarów rocznie. W krajach europejskich straty te mieszczą się w zakresie od 75 do 120 milionów dolarów. Bydło z kliniczną lub subkliniczną BRD nie przybiera na wadze lub nie produkuje mleka jak zdrowe zwierzęta. Bydło mięsne z BRD w mniejszym stopniu przybiera na wadze, ma zmniejszoną efektywność żywienia i podczas uboju często dostarcza tuszy o niższej jakości. L.J. Perino, M. Apley, Bovine Respiratory Disease w CURRENT VETERINARY THERAPY 4 (FOOD ANIMAL PRACTICE), WYD. 4, 446-455 (wyd. J.L. Howard, R.A. Smith, 1999). Bezpośrednią zależność między zmianami w płucach obserwowanymi podczas uboju i zmniejszonym przyborem wagi stwierdzono u bydła z zakażeniami podklinicznymi. T.E. Whittem i in., J. Am. Vet. Med. Assoc., 209:814-818 (1996).

Oprócz strat produkcyjnych związanych ze śmiertelnością i zachorowalnością, znaczne koszty wiążą się także z leczeniem BRD z uwagi na koszty różnych środków leczniczych i pracę wymaganą do podawania tych środków, jak również dodatkową pracę związaną z izolacją i obserwacją tych zwierząt.

Uważa się, że patogeneza BRD jest spowodowana interakcją między stresem środowiskowym i fizjologicznym w połączeniu z czynnikami zakaźnymi. Uważa się również, że Mannheimia (Pasteurella) haemolytica, Pasteurella multocida i Haemophilus somnus stanowią część normalnej flory w górnych drogach oddechowych u bydła. Gdy czynniki wywołujące stresy środowiskowe i fizjologiczne zmniejszają naturalną odporność i hamują mechanizmy obronne płuc, organizmy te namnażają się i kolonizują dolne drogi oddechowe. Ponadto, jak wiadomo różne wirusy bydlęce, takie jak zakaźny bydlęcy wirus nieżytu nosa i krtani (IBRV), wirus biegunki bydlęcej (BVDV), bydlęcy wirus oskrzelowy (BRSV) i wirus paragrypy 3 (PI-3), mają immunosupresyjne działanie w płucach.

Podobnie, wieloczynnikową etiologię ma również choroba dróg oddechowych u świń (SRD). Zakażenia bakteryjne spowodowane przez P. multocida, H. parasuis, Bordetella bronchiseptica, Actinobacillus pleuropneumoniae, Streptococcus suis, Salmonella cholerasuis i Mycoplasma sp. mogą wywołać chorobę dróg oddechowych u świń, prowadzącą do znacznych strat ekonomicznych. Stresy, takie jak stłoczenie, przemieszanie i przemieszczanie się świń oraz przejściowe zakażenia wirusowe mogą przyczynić się do nasilenia się choroby.

Organizmy te mogą stymulować nadmierny proces zapalny w płucach przez produkowanie różnych toksyn, które stymulują uwalnianie różnych cytokin nasilających proces zapalny. Uważany za najbardziej zjadliwy spośród tych organizmów M. haemolytica również produkuje leukotoksynę, która hamuje fagocytozę za pośrednictwem leukocytów, a tym samym dalej zwiększa zdolność tych organizmów do kolonizowania dolnych dróg oddechowych. Proces ten powoduje często bakteryjne odoskrzelowe zapalenie płuc.

Uszkodzenie płuc, które prowadzi do śmierci lub stanu chorobowego, powstaje w wyniku wzmożonej odpowiedzi zapalnej na inwazyjne patogeny. Uszkodzenie tkanek gospodarza objawia się przez pojawienie się neutrofili, a pęcherzykowe makrofagi płucne i komórki - naturalni zabójcy niszczą komórki zakażone. Po uszkodzeniu błon komórkowych uwalnia się kwas arachidonowy. Kwas arachidonowy jest substratem do wytwarzania różnych prostaglandyn i innych eikozanoidów. Uwolnienie tych aktywnych biologicznie substancji jest krytyczne dla wyzwolenia odpowiedzi zapalnej, która powoduje zmiany w płucach. D.A. Mosier, Vet. Clin. North Am. Food Animal Prac., 13:483-493 (1997).

Leczenie BRD zasadniczo powinno koncentrować się na osiągnięciu następujących celów:

1. Zwalczenie zakażenia - u zwierząt, u których proces zakaźny wychwycono wcześniej, zasadniczo występuje znacznie mniejsza potrzeba powtórnego leczenia (patrz M.D. Apley i V.R. Fajt, Vet.

Clin. North Am. Food Animal Prac., 14:291-313 (1998). Dobór odpowiedniego związku przeciwbaktePL 213 975 B1 ryjnego powinien być oparty na wrażliwości przeciwbakteryjnej odnośnego mikroorganizmu, poziomach środka przeciwbakteryjnego w drogach oddechowych, łatwości podawania, możliwości podawania miejscowego przez iniekcję do uszkodzonej tkanki oraz schemacie dawkowania, który zmniejszy ból i stres związany z leczeniem.

2. Zminimalizowanie uszkodzenia płuc - gdy stopień zapalenia, a w następstwie uszkodzenie płuc, wzrasta, zwiększa się również prawdopodobieństwo powtórnego leczenia i spada stopień przyboru masy ciała. P. Lekeux, Bovine Practitioner, 29:71-75 (1995); P.R. Scott, J. Dairy Sci., 76(2):414-420 (1993).

3. Zmniejszenie gorączki - zwalczanie zakażenia i zmniejszenie zapalenia zmniejszy gorączkę, a tym samym zwiększy szansę powrotu do zdrowia. Dobre samopoczucie, które towarzyszy obniżeniu gorączki, może również poprawić przyjmowanie pokarmu przez usunięcie braku łaknienia spowodowanego chorobą i gorączką.

Przez wiele lat podstawą leczenia BRD była terapia przeciwbakteryjna. Obecnie dostępnych jest wiele skutecznych środków przeciwbakteryjnych do leczenia BRD.

Jednym z wiodących antybiotyków okazał się NUFLOR, formulacja do wstrzykiwania o szerokim spektrum antybiotycznego działania florfenikolu. Formulacja ta jest wskazana do leczenia i zwalczania BRD związanego z M. haemolytica, P. multocida i H. somnus, jak również do zapobiegania chorobie dróg oddechowych u bydła z wysokim ryzykiem wystąpienia BRD związanej z tymi bakteriami. NUFLOR jest również wskazany do leczenia bydlęcej ropowicy międzypalcowej (zakaźne zapalenie racic, międzypalcowe martwicze zakażenie pałeczkami Bacillus, zakaźne pododermatitis) wywołanej przez Fusobacterium necrophorum i Bacteroides melaninogenicus. NUFLOR można podawać podskórnie i domięśniowo.

Patogeneza BRD obejmuje rozwój poważnego procesu zapalnego w płucach, a w następstwie rozwój zmian w płucach, który często prowadzi do zagęszczenia tkanki płucnej. Od stopnia tego procesu zapalnego zależy, czy choroba skończy się śmiercią, przewlekłym wyczerpaniem, czy, zgodnie z oczekiwaniami, zwierze odzyska zdrowie. Badano różne środki przeciwzapalne pod kątem ich zdolności do zmniejszenia gorączki, zagęszczenia tkanki płucnej, jak również utraty masy ciała towarzyszących BRD.

Stosowanie kortykosteroidów jako terapii wspomagającej przy BRD jest na ogół przeciwwskazane z uwagi na ich zdolność do powodowania poważnej immunosupresji. Wykazano jednak, że stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID) w połączeniu z antybiotykami może być korzystne w leczeniu choroby dróg oddechowych u bydła. Jak dowiedziono, niesteroidowy środek przeciwzapalny, megluminian fluniksyny, jest skuteczny w szybkim zmniejszaniu gorączki towarzyszącej BRD. Wykazano również, że fluniksyna zmniejsza zagęszczenie tkanki płucnej i konieczność powtórnego leczenia antybiotykami.

Megluminian fluniksyny jest składnikiem aktywnym w preparatach FINADYNE i BANAMINE (obydwa dostępne z firmy Schering-Plough Animal Health Corporation, Union, NJ). Jak się okazało, jest on jednym z wiodących NSAID w leczeniu wspomagającym BRD.

Prowadzono szczegółowe badania megluminianu fluniksyny pod kątem jego stosowania w połączeniu z antybiotykami do leczenia BRD (Madelenat i wsp. Recueil de Medecine Veterinaire 1997, 173 (4/5/6) 113-119). Aczkolwiek jest szeroko stosowany do tego wskazania, do tej pory nie zastosowano go w kombinacji w tej samej formulacji z fIorfenikolem, ponieważ główną drogą podawania fluniksyny jest droga dożylna, podczas gdy florfenikol podaje się domięśniowo lub podskórnie. Ponadto, formulacje florfenikolu zaprojektowano do przedłużonego dostarczania poziomów antybiotyku we krwi i nie oczekiwano, że w takich formulacjach fluniksyna będzie miała odpowiednią biodostępność. Zastanawiano się ponadto, czy florfenikol i fluniksyna będą kompatybilne w takich formulacjach.

Madelenat i wsp. (Recueil de Medecine Veterinaire 1997, 173 (4/5/6) 113-119) opisali zastosowanie fluniksyny i florfenikolu podawanych w dwóch oddzielnych strzykawkach, nie biorąc pod uwagę możliwości ich zastosowania w jednej kompozycji zawierającej łącznie te dwa składniki, czego dokonali twórcy niniejszego wynalazku.

Megluminian fluniksyny stosowano w połączeniu z oksytetracykliną, a produkty zawierające megluminian fluniksyny i oksytetracyklinę są dostępne na rynku w Europie. Jednak takie połączenia produktów wymagają podawania raz dziennie przez 3 do 5 dni. Ponadto, powszechnym problemem stała się oporność na antybiotyk oksytetracyklinę bakteryjnych patogenów, obejmujących te patogeny zazwyczaj związane z BRD.

PL 213 975 B1

A zatem, istnieje zapotrzebowanie na dogodnie podawane, stabilne kompozycje, które mogą zwalczyć i zapobiegać zakażeniom i które zmniejszają zapalenie związane z chorobą dróg oddechowych u bydła i innych chorób zakaźnych, przy jednoczesnym zmniejszeniu u zwierzęcia bólu i stresu związanego z leczeniem, i które można podawać przez wstrzykiwanie miejscowe do uszkodzonej tkanki.

Niniejszy wynalazek zaspokaja powyższe zapotrzebowanie.

Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji do leczenia zakażenia bakteryjnego u zwierzęcia zawierającej składniki aktywne, nośniki, substancje pomocnicze, która zawiera fluniksynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól łącznie z fIorfenikolem lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą jako składniki aktywne, aprotonowy rozpuszczalnik wybrany z grupy składającej się z pirolidonu, N,N-dimetyloacetamidu, N,N-dimetyloformamidu, DMSO, acetonu i 1,3-dioksan-5-olu i ich kombinacji oraz kwas cytrynowy jako stabilizator.

Korzystnie aprotonowym polarnym rozpuszczalnikiem w tej kompozycji jest rozpuszczalnik pirolidonowy, którym jest N-metylo-2-pirolidon lub 2-pirolidon. Korzystnie aprotonowy polarny rozpuszczalnik jest obecny w ilości około 5% do około 80% wagowych.

Korzystna kompozycja zawiera:

a) od około 10% do około 50% wagowo-objętościowych florfenikolu;

b) od około 1% do około 10% wagowo-objętościowych megluminianu fluniksyny;

c) od około 25% do około 60% aprotonowego rozpuszczalnika.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera ponadto drugi rozpuszczalnik, wybrany z grupy obejmującej wodę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, triacetynę, glikol polietylenowy o średnim ciężarze cząsteczkowym w zakresie 200-400, dimetyloizosorbid, etanol, izopropanol, glicerynę, 1,2-propanodiol, etery glikolowe, alkohol benzylowy i ich kombinację.

Korzystnie kompozycja zawiera:

a) około 300 mg/ml florfenikolu;

b) około 16,5 mg/ml fluniksyny lub jednej z jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli; oraz

c) od około 5% do około 80% aprotonowego polarnego rozpuszczalnika i jest kompozycją przeznaczoną do podawania podskórnego, przy czym wartość Cmax dla fluniksyny zawartej w podskórnej kompozycji i podawanej cielętom podskórnie w dawce 2,2 mg/kg wynosi około 1500 ng/ml, wartość Tmax około 1 godziny, a powierzchnia pod krzywą wynosi około 6 do około 7.

Bardziej korzystnie aprotonowy polarny rozpuszczalnik jest wybrany z grupy obejmującej rozpuszczalnik pirolidinowy, N,N-dimetyloacetamid, N,N-dimetyloformamid, DMSO, aceton i 1,3-diokan-5-ol oraz ich kombinacje.

Bardziej korzystnie aprotonowym polarnym rozpuszczalnikiem jest rozpuszczalnik pirolidonowy, którym jest N-metylo-2-pirolidon lub 2-pirolidon.

Bardziej korzystnie kompozycja zawiera:

a) od około 10% do około 50% wagowo-objętościowych florfenikolu;

b) od około 1% do około 10% wagowo-objętościowych megluminianu fluniksyny;

c) od około 25% do około 60% aprotonowego rozpuszczalnika.

Korzystnie kompozycja powyższa zawiera ponadto drugi rozpuszczalnik, wybrany z grupy obejmującej wodę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, triacetynę, glikol polietylenowy o średnim ciężarze cząsteczkowym w zakresie 200-400, dimetyloizosorbid, etanol, izopropanol, glicerynę, 1,2-propanodiol, etery glikolowe, alkohol benzylowy i ich kombinację.

W zakres wynalazku wchodzi również zastosowanie kompozycji według wynalazku zawierającej fluniksynę i florfenikol, ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej bydlęcą chorobę dróg oddechowych, świńską chorobę dróg oddechowych, ostre zapalenie racic, ostre zapalenie sutka, ostre epidemiczne zapalenie spojówek, zapalenie macicy i zapalenie jelit u zwierzęcia.

Korzystnie lek wytworzony zgodnie z zastosowaniem według wynalazku prowadzi do zmniejszenia temperatury w odbycie u zwierzęcia, która korzystnie w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia zmniejsza się co najmniej o 1,68°C (3°F), lub w ciągu pierwszych 6 godzin leczenia zmniejsza się co najmniej o 1,68°C (3°F).

Korzystnie lek wytworzony zgodnie z zastosowaniem kompozycji według wynalazku prowadzi do zmniejszenia zagęszczenia tkanki płucnej u zwierzęcia, które zmniejsza się do poziomu około 14.

PL 213 975 B1

Krótki opis rysunków

Na Fig. 1 przedstawiono wykres średniego stężenia w osoczu (+/- SD) florfenikolu w funkcji czasu po pojedynczym podskórnym wstrzyknięciu NUFLORU (florfenikol) lub kompozycji według wynalazku zawierającej florfenikol i megluminian fluniksyny.

Na Fig. 2 przedstawiono wykres średniego stężenia w osoczu fluniksyny w funkcji czasu po pozajelitowym podaniu BANAMINE/FINADYNE, megluminianu fluniksyny, albo kompozycji kombinacji florfenikol-megluminian fluniksyny według wynalazku.

Na Fig. 3 przedstawiono wykres działania fluniksyny w kompozycji obejmującej kombinację florfenikol-megluminian fluniksyny według wynalazku.

Na Fig. 4 przedstawiono wykres ilustrujący wpływ leczenia kompozycją zawierającą kombinację florfenikol-megluminian fluniksyny według wynalazku na odpowiedź bydła z BRD na gorączkę.

Na Fig. 5 przedstawiono wykres ilustrujący wpływ leczenia kompozycją zawierającą kombinację florfenikol-megluminian fluniksyny według wynalazku na stopień zagęszczenia tkanki płucnej.

Na Fig. 6 przedstawiono wykres ilustrujący wpływ leczenia kompozycją zawierającą kombinację florfenikol-megluminian fluniksyny według wynalazku na przebieg leczenia klinicznego.

Gdy fluniksynę podaje się podskórnie w preparacie stanowiącym kombinację z antybiotykiem, jej biodostępność jest znacznie zmniejszona. Należałoby oczekiwać, że podawanie takie będzie mniej skuteczne klinicznie, w porównaniu z jednoczesnym podawaniem drogą dożylną.

Jednakże, nieoczekiwanie stwierdzono, że pomimo mniejszej biodostępności podawanego podskórnie megluminianu fluniksyny, ta sama dawka megluminianu fluniksyny podawanego w niektórych formulacjach zawierających jako antybiotyk fluorowany analog/pochodną chloramfenikolu lub tiamfenikolu, jest tak samo skuteczna klinicznie, jak megluminian fluniksyny podawany dożylnie w tych samych ilościach w połączeniu z oddzielną podskórną iniekcją antybiotyku.

Określenie „skuteczna ilość oznacza dawkę wymaganą do złagodzenia danego objawu zakażenia lub choroby lub do ochrony zwierzęcia przed zakażeniami lub chorobą.

Stosowane tu określenie „bydlęcy odnosi się do zwierząt z rodzaju Bos, takich jak bydło. Określenie „bovid odnosi się do zwierząt z rodziny Bovidae, która obejmuje kopytne, pustorogie przeżuwacze, takie jak bydło, owce, kozy, bizony, bawoły, itd. Stosowane tu określenie „świnie odnosi się do zwierząt z rodziny Świniowate, która obejmuje trzodę chlewną, knury i guźce.

Megluminian fluniksyny jest obecnie na całym świecie zatwierdzony do leczenia BRD. Stał się on oparciem w praktyce weterynaryjnej do leczenia stanów zapalnych. Ponieważ lekarze weterynarii często stosują terapię NSAID z antybiotykiem, pożądane stało się opracowanie nadającego się do wstrzykiwania produktu stanowiącego kombinację fluniksyna-antybiotyk. Megluminian fluniksyny jest dostępny na rynku, na przykład z firmy ISP (Wayne, NJ), lub można go wytworzyć sposobami znanymi w technice, np. opisanymi w opisach patentowych USA nr nr 3,337,570, 3,478,040 i 3,839,344.

Wykazano, że zawierające fluor analogi antybiotyku, chloramfenikolu i tiamfenikolu, mają aktywność antybiotyczną zarówno przeciwko organizmom wrażliwym, jak i opornym na chloramfenikol i tiamfenikol. Patrz, T.W. Schafer i In,, „Novel Fluorine-Containing Analogs of Chloramphenicol and Thiamfenikol: Antibacterial and Biological Properties w: CURRENT CHEMOTHERAPY AND INFECTIOUS DISEASE PROCEEDINGS OF THE 11^TH ICC AND 19^TH ICAAC AMERICAN SOCIETY OF MICROBIOLOGY, 1980, 444-446. Przykłady takich związków oraz sposoby ich wytwarzania opisano i zastrzeżono w opisie patentowym USA nr 4,235,892. Lekarze są coraz częściej zaniepokojeni przeniesieniem oporności bakteryjnej na ludzi, gdy antybiotyki przydatne w leczeniu ludzi podaje się żywemu inwentarzowi. Ponieważ antybiotyki z grupy chloramfenikolu nie są często stosowane do leczenia ludzi, ich pochodne są szczególnie odpowiednie do zastosowania weterynaryjnego. Szczególnie interesujące są pochodne 3-fluoro- i 3-deoksy.

Wynalazek dostarcza nowych kompozycji do leczenia chorób zakaźnych, takich jak bydlęca choroba dróg oddechowych, u żywego inwentarza. Kompozycje takie stanowią formulacje zawierające fluniksynę w kombinacji z fIorfenikolem. W początkowych badaniach tych kompozycji stwierdzono stosunkowo niskie poziomy fluniksyny w osoczu u bydła po podaniu jednej dawki. W kolejnych badaniach klinicznych formulacje z kompozycjami według wynalazku wykazały nieoczekiwanie wysoki stopień skuteczności, w porównaniu z ujemną grupą kontrolną, jak również z grupą przyjmującą jednocześnie florfenikol i fluniksynę w odrębnych preparatach.

Florfenikol jest antybiotykiem o nazwie chemicznej (D-(treo)-1-p-metylosulfonylofenylo-2-dichloroacetamido-3-fluoro-1-propanol). Sposoby wytwarzania tego związku oraz związków pośrednich przydatnych w tych sposobach opisano w opisach patentowych USA nr nr 4,311,857; 4,582,918;

PL 213 975 B1

4,973,750; 4,876,352; 5,227,494; 4,743,700; 5,567,844; 5,105,009; 5,382,673; 5,352,832 i 5,663,361.

Prace nad formulacjami stanowiącymi produkt w postaci kombinacji były nakierowane na utrzymanie żądanego profilu farmakokinetycznego florfenikolu, umożliwiającego podawanie go bydłu z BRD w postaci jednej iniekcji. Opracowano formulację zawierającą 300 mg/ml florfenikolu i 16,5 mg/ml fluniksyny i podawano w dawce 40 mg/kg florfenikolu i 2,2 mg/kg megluminianu fluniksyny. Przedstawione dane wykazują, że biodostępność florfenikolu nie zmieniła się (patrz Fig. 1). Ponadto, składnik z fluniksyną działał w klinicznie równoważny sposób jak FINADYNE. W badaniach klinicznych, w których tę formulację porównywano z formulacją zawierającą dwukrotnie większą ilość fluniksyny i z samym NUFLOREM, zaleta leczenia fluniksyną była wyraźnie oczywista. Nie zaobserwowano jednakże większej korzyści ze stosowania wyższej dawki fluniksyny (patrz Fig. 3).

W badaniach klinicznych ponownie potwierdzono dobrze znane zalety fluniksyny w leczeniu choroby dróg oddechowych u bydła, w odniesieniu do zwiększonej poprawy w odpowiedzi klinicznej, odpowiedzi na gorączkę i zmniejszonego zagęszczenia tkanki płucnej. Przewaga stosowania samego antybiotyku była oczywista, zwłaszcza w ciągu pierwszych krytycznych 24 godzin po diagnozie i leczeniu (patrz Fig. 4, 5 i 6).

Uważa się, że oprócz większego komfortu i łatwości stosowania podskórne podawanie raz dziennie kombinacji według wynalazku przyczynia się do promowania humanitarnego traktowania zwierzęcia przez zmniejszenie liczby iniekcji potrzebnych do leczenia zwierząt i przez uzyskanie szybszego złagodzenia objawów choroby. Przez zmniejszenie liczby iniekcji można również znacznie zredukować koszty siły roboczej.

W kompozycji według wynalazku stężenie fluniksyny korzystnie mieści się w zakresie od około 1 do około 10% wagowych, a bardziej korzystne poziomy mieszczą się w zakresie od około 1,5% do około 3,5%, a jeszcze bardziej korzystnie co najmniej około 1,65% wagowych. Stężenie florfenikolu korzystnie mieści się w zakresie od około 10% do około 50% wagowo-objętościowych.

Pozostałą część kompozycji według wynalazku stanowi farmaceutycznie dopuszczalny nośnik obejmujący co najmniej jeden rozpuszczalnik. Farmaceutycznie dopuszczalny nośnik stanowi od około 40% do około 80% kompozycji.

Florfenikol na ogół jest rozpuszczalny w aprotonowych polarnych rozpuszczalnikach, takich jak rozpuszczalniki pirolidonowe, albo N,N-dimetyloacetamid, N,N-dimetyloformamid, DMSO, aceton lub 1,3-dioksan-5-ol. Korzystnymi pirolidonowymi rozpuszczalnikami są N-metylo-2-pirolidon i 2-pirolidon. A zatem, taki aprotonowy polarny rozpuszczalnik (lub kombinacja rozpuszczalników) jest korzystny do stosowania w kompozycjach według wynalazku, które zawierają florfenikol. Korzystnie, rozpuszczalnik taki jest obecny w ilości około 5% do około 80% wagowych preparatu. Bardziej korzystnie, rozpuszczalnik jest obecny w ilości około 10% do około 35% preparatu.

W kompozycjach według wynalazku mogą być również obecne inne farmaceutycznie dopuszczalne rozpuszczalniki.

Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują wodę, etanol, izopropanol, 1,2-propanodiol, glicerynę, alkohol benzylowy, dimetyloizosorbid, triacetynę, etery glikolowe, glikol propylenowy i glikol polietylenowy (PEG). Szczególnie korzystne rozpuszczalniki obejmują PEG o średnim ciężarze cząsteczkowym w zakresie około 200 do około 400, triacetynę, dimetyloizosorbid, etanol i wodę, oraz ich kombinacje. Rozpuszczalniki takie mogą stanowić od 0% do około 75%, a korzystnie stanowią od około 15% do około 60% preparatu. Bardziej korzystnie, rozpuszczalniki stanowią od około 40% do około 55% preparatu.

W celu zmniejszenia lepkości kompozycji i dostarczenia produktu w postaci nadającej się do wstrzykiwania, konieczne może być dodanie jednego lub więcej dodatkowych rozpuszczalników. Przykłady rozpuszczalników szczególnie przydatnych do regulowania lepkości kompozycji według wynalazku obejmują wodę, etanol, izopropanol, glikol propylenowy, dimetyloizosorbid i triacetynę oraz ich kombinacje.

W razie potrzeby, do kompozycji według wynalazku można dodawać inne obojętne składniki. Składniki takie obejmują substancje konserwujące, czynniki chelatujące, przeciwutleniacze oraz stabilizatory. Przykłady substancji konserwujących obejmują p-hydroksybenzoesan metylu (metyloparaben) oraz p-hydroksybenzoesan propylu (propyloparaben). Przykłady czynników chelatujących obejmują edenanian sodu (ang. sodium edetate) Przykłady przeciwutleniaczy obejmują butylowany hydroksyanizol i sól sodową monotiogliceryny.

PL 213 975 B1

W celu wytworzenia kompozycji według wynalazku, nośnik (i) albo część nośnika(ów) dodaje się do naczynia, w którym przygotowuje się mieszankę, a następnie dodaje się pozostałe substancje pomocnicze i składniki aktywne. Mieszaninę miesza się aż do rozpuszczenia wszystkich substancji stałych. W razie potrzeby można jeszcze dodać dodatkowy rozpuszczalnik, uzupełniając kompozycję do końcowej objętości. Dodatki, takie jak wymienione powyżej, można również wprowadzić do naczynia i mieszać z formulacją (kolejność dodawania nie jest krytyczna).

Kompozycje według wynalazku, na ogół, podaje się bydłu w ilości od około 1 mg do około 100 mg środka przeciwbakteryjnego na kilogram masy ciała dziennie i od około 0,5 mg do około 5 mg megluminianu fluniksyny na kilogram masy ciała dziennie. Korzystnie, kompozycje według wynalazku podaje się bydłu w ilości od około 20 mg do około 50 mg środka przeciwbakteryjnego na kilogram masy ciała. Bardziej korzystnie, dawka środka przeciwbakteryjnego wynosi około 40 mg/kg. Korzystnie, kompozycje według wynalazku podaje się w ilości od około 1 mg do około 3 mg megluminianu fluniksyny na kilogram masy ciała.

Kompozycje według wynalazku zwykle podaje się świniom w dawce od około 15 mg do około 100 mg środka przeciwbakteryjnego na kilogram masy ciała dziennie i od około 0,5 mg do około 5 mg megluminianu fluniksyny na kilogram masy ciała dziennie. Korzystnie, kompozycje według wynalazku podaje się świniom w ilości od około 20 mg do około 50 mg środka przeciwbakteryjnego na kilogram masy ciała i od około 1 mg do około 2 mg megluminianu fluniksyny na kilogram masy ciała.

Kompozycje według wynalazku można podawać raz dziennie lub w dawkach podzielonych na dawki wielokrotne. Często do leczenia zakażenia wystarczająca jest tylko jedna dawka dziennie. W niektórych okolicznościach, do leczenia zwierzęcia po 48 godzinach po podaniu pierwszej dawki może być wymagane podanie drugiej dawki. Dokładna dawka będzie zależała od etapu i zaawansowania zakażenia, wrażliwości zakażającego organizmu na kompozycję oraz indywidualnych cech leczonych gatunków zwierząt, co będzie w stanie ustalić specjalista w tej dziedzinie.

Kompozycje według wynalazku są szczególnie przydatne dla bydła i innych bydłowatych, świń oraz innych dużych ssaków. Oprócz leczenia choroby dróg oddechowych u bydła, kompozycje według wynalazku są również odpowiednie do leczenia chorób zakaźnych związanych z zapaleniem, takim jak świńska choroba dróg oddechowych, zakaźne zapalenie racic, ostre zapalenie sutka, ostre epidemiczne zapalenie spojówek (zakaźne zapalenie rogówki i spojówki), ostre zapalenie płuc, zapalenie macicy i zapalenie jelit. Do leczenia takich chorób stosuje się opisany powyżej schemat dawkowania.

Zapalenie sutka jest złożoną chorobą, która występuje u samic w okresie laktacji i ma szczególne znaczenie ekonomiczne u mlecznych krów i kóz. Za chorobę tę może odpowiadać kilka czynników patogennych, obejmujących Staphylococcus aureus, E. coli i Streptococcus. Ostra postać zapalenia sutka charakteryzuje się szybkim początkiem, wymię jest powiększone, gorące i wrażliwe na dotyk; zwykle zakażone zwierzę ma gorączkę. Jeśli leczenia nie podejmie się szybko, wymię może być trwale uszkodzone, a produkcja mleka może być zmniejszona lub utracona.

Obecnie ostre zapalenie sutka leczy się antybiotykami, środkami przeciwzapalnymi i oksytocyną. Stosowanie kompozycji według wynalazku będzie stanowiło poprawę w stosunku do znanych obecnie sposobów leczenia zapalenia sutka, ponieważ połączono tu jedną z najskuteczniejszych standardowych kombinacji leczenia w jedną, dogodnie podawaną formulację.

Ostre epidemiczne zapalenie spojówek jest ostrą chorobą zakaźną u bydła, owiec i innych zwierząt, która charakterryzuje się zapaleniem tkanek oka, któremu towarzyszy wydzielina z nosa, łzawienie oraz obfita wydzielina z gałki ocznej. Zakażone zwierzęta mogą odczuwać wyjątkowy dyskomfort, co przekłada się na spadek produkcji mleka; w ekstremalnych przypadkach występuje trwała ślepota. Choroba ta, którą u bydła wywołuje Moraxella bovis, jest szeroko rozpowszechniona, zwłaszcza wśród bydła na pastwiskach i bydła w oborze, i stanowi ogromny problem ekonomiczny w przemyśle mięsnym.

Obecnie ostre epidemiczne zapalenie spojówek leczy się przez podawanie różnych antybiotyków. Stosowanie kompozycji według wynalazku stanowi poprawę w stosunku do znanych obecnie sposobów leczenia ostrego zapalenia spojówek, ponieważ dostarczenie dobrego leczenia antybiotykiem w połączeniu z NSAID zmniejsza zapalenie gałki ocznej.

Ostre zapalenie racic (ropowica międzypalcowa) jest ostrym zakażeniem powierzchni międzypalcowej, które występuje na całym świecie u bydła mięsnego i mlecznego. Główną przyczyną ostrego zapalenia racic jest Fusobacterium necrophorum, aczkolwiek mogą tu być zaangażowane również inne organizmy, w tym, Bacteroides maleninogenicus. Główne objawy obejmują ból, poważne okulawienie, gorączkę, jadłowstręt i zmniejszoną produkcję mleka.

PL 213 975 B1

Obecnie ostre zapalenie racic leczy się antybiotykami; zalecana terapia obejmuje leczenie trwające aż do pięciu dni. Stosowanie kompozycji według wynalazku do leczenia ostrego zapalenia racic stanowi poprawę w stosunku do znanego obecnie leczenia, ponieważ, jak dowiedziono, skuteczność florfenikolu (przy mniejszej liczbie podań) razem z NSAID zmniejsza stopień zapalenia i wpływa na lepsze samopoczucie zwierząt.

Kompozycje według wynalazku są również przydatne do zapobiegania tym chorobom u zwierząt narażonych na ryzyko rozwinięcia się tych chorób. Przykładowo, kompozycje według wynalazku można podawać bydłu z ryzykiem rozwinięcia się choroby dróg oddechowych w tych samych dawkach, jakie zaleca się do leczenia choroby dróg oddechowych.

Wynalazek opisano bardziej szczegółowo w następujących przykładach, które mają charakter jedynie ilustrujący.

P r z y k ł a d 1

Preparaty z kombinacją florfenikol/fluniksyna

Składnik	Procent (wag./obj.)	Procent (wag./obj.)
	Kompozycja 1A Florfenikol 300 mg/ml Fluniksyna 16,5 mg/ml	Kompozycja 1B Florfenikol 300 mg/ml Fluniksyna 33 mg/ml
Florfenikol	30,0	30,0
Megluminian fluniksyny	2,737	5,474
N-metylo-2-pirolidon	25,0	25,0
Glikol propylenowy	15,0	15,0
Glikol polietylenowy 300	do uzupełnienia	do uzupełnienia

Gęstość	1,161 g/ml	1,167 g/ml

Do naczynia do przygotowania mieszanki wprowadzono N-metylo-2-pirolidon, glikol propylenowy i około 90% PEG 300 i dokładnie mieszano. Dodano florfenikol i megulaminian fluniksyny i mieszano aż do rozpuszczenia się substancji stałych. Objętość uzupełniono dodatkiem pozostałej ilości

PEG 300.

P r z y k ł a d 2

Farmakokinetyka florfenikolu w produkcie łączonym

Kompozycję 1A z przykładu 1 (SCH 529752) oceniano w pilotowych badaniach farmakokinetycznych, obejmujących 12 sztuk bydła, z których 6 podskórnie otrzymywało florfenikol (NUFLOR), a 6 otrzymywało podskórnie kompozycję 1A. Zastosowano dawki 40 mg/kg florfenikolu i 2,2 mg/kg fluniksyny. Wyniki przedstawiono na Fig. 1. To badanie wstępne dostarczyło dobrego potwierdzenia, że farmakokinetyka florfenikolu w kompozycji według wynalazku jest bardzo podobna do farmakokinetyki w sprzedawanym już na rynku produkcie NUFLOR.

P r z y k ł a d 3

Farmakokinetyki fluniksyny w produkcie łączonym

W drugim badaniu oceniano profil farmakokinetyczny drugiego składnika aktywnego kompozycji 1A, fluniksyny. Profil farmakokinetyczny oceniano po podaniu bydłu zatwierdzonego do stosowania produktu FINADYNE, zawierającego megluminian fluniksyny oraz łączonym produkcie 1A. Badanie to prowadzono w czterech fazach z udziałem 6 sztuk bydła (3 samce, 3 samice). W pierwszej fazie wszystkie zwierzęta otrzymywały dożylnie (IV) FINADYNE. Po upływie okresu, w którym lek wypłukuje się z organizmu, podawano FINADYNE, 3 krowom domięśniowo (IM), a 3 krowom podskórnie (SQ). W następnej fazie zwierzęta wymieniono i podawano im FINADYNE IM lub SQ. W końcowej fazie wszystkim sześciu sztukom bydła podawano kombinację fluniksyna/fIorfenikol (Kompozycja 1A).

Niezależnie od preparatu i drogi podawania, wszystkie zwierzęta otrzymywały fluniksynę w dawce 2,2 mg/kg.

Po 0, 0,17, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 i 24 godzinach po podaniu pobierano próbki krwi w celu oznaczenia stężenia fluniksyny. Wyniki przedstawiono w poniższej Tablicy 1 i na Fig. 2.

PL 213 975 B1

T a b l i c a 1

Droga	Cmax (mg/ml	Tmax (godz.)	AUC (o-inf.) (godz*ug/ml)	F (%)
Fluniksyna IV	--	--	13,6
Fluniksyna IM	3235	0,51	10,5	78
Fluniksyna SQ	2858	0,54	10,9	81
Kompozycja 1A SQ	1480	1,21	6,47	48

W końcowej fazie badania 6 sztukom bydła podawano kompozycję 1A w dawce 10 ml na 75 kg SQ (co odpowiada 40 mg/kg florfenikolu i 2,2 mg/kg fluniksyny). Kinetyka fluniksyny podawanej w kompozycji 1A różni się od kinetyki fluniksyny podawanej jako FINADYNE. A zatem, badania kliniczne odpowiedzi na dawkę kompozycji 1A przeprowadzono w następnym badaniu (opisanym poniżej).

P r z y k ł a d 4

Kliniczna odpowiedź bydła na fluniksynę w produkcie łączonym

Jak wykazano w przykładzie 3, biodostępność fluniksyny w łączonej kompozycji (Kompozycja 1A) była niższa w dopuszczonym jednym produkcie, FINADYNE. Przeprowadzono zatem badanie kliniczne w celu porównania klinicznej odpowiedzi bydła na fluniksynę podawaną w dwóch stężeniach w łączonych kompozycjach (kompozycja 1A i kompozycja 1B).

Dziewięćdziesiąt sześć (96) sztuk bydła z klasycznymi objawami bydlęcej choroby dróg oddechowych podzielono losowo na grupy i stosowano jeden z trzech następujących sposobów leczenia w dawce 20 ml/150 kg masy ciała (BW):

T a b l i c a 2

Leczenie	Dawka	Droga podawania	Zwierzęta/leczenie
Kompozycja 1A	40 mg/kg florfenikolu + 2,2 mg/kg fluniksyny, SID x 1	SQ	32
Kompozycja 1B*	40 mg/kg florfenikolu + 4,4 mg/kg fluniksyny, SID x 1	SQ	32
NUFLOR	40 mg/kg florfenikolu, SID x 1	SQ	32

*Podwójne stężenie fluniksyny w stosunku do Kompozycji 1A powyżej

We wszystkich trzech traktowaniach lek podawano podskórnie w dawce 40 mg/kg BW florfenikolu (20 ml/150 kg BW). W Kompozycji 1A dostarczano również fluniksynę w dawce 2,2 mg/kg BW.

W Kompozycji 1B fluniksynę dostarczano w dawce 4,4 mg/kg BW.

W czasie badania w różnym czasie mierzono temperaturę w odbycie. Wyniki przedstawiono na Fig. 3. W obydwu leczonych grupach otrzymujących kompozycje łączone odpowiedź na gorączkę była podobna we wszystkich punktach czasowych i lepsza niż dla NUFLORU. Wywnioskowano zatem, że nie ma istotnej korzyści przy podawaniu zwiększonej dawki fluniksyny w kompozycji łączonej.

P r z y k ł a d 5

Badanie potwierdzające dawkę fluniksyny

Optymalną dawkę fluniksyny określoną w badaniu z Przykładu 4 stosowano w badaniu potwierdzającym. Do badania tego wybrano sto siedemdziesiąt pięć (175) cieląt mięsnych z wykazujących kliniczne objawy ostrej BRD. Rejestrację ograniczono do bydła wykazującego następujące objawy kliniczne:

• wskaźnik kliniczny choroby 2 (umiarkowanie chory) lub 3 (poważnie chory) • co najmniej dwa parametry oddechowe klasyfikowane jako nieprawidłowe (zwiększona częstość oddechów, duszność, kaszel, śluzowo-ropna wydzielina z nosa) • gorączka > 104,5°F

Po selekcji bydło podzielono losowo na 3 leczone grupy:

PL 213 975 B1

T a b l i c a 3

Leczenie	Dawka	Droga podawania	Zwierzęta/leczenie
Kompozycja 1A	40 mg/kg florfenikolu + 2,2 mg/kg fluniksyny, SID x 1	SQ	26
NUFLOR +	40 mg/kg florfenikolu +	SQ (NUFLOR)	30
FINADYNE	2,2 mg/kg fluniksyny, SID x 1	i IV (FINADYNE)
NUFLOR	40 mg/kg florfenikolu, SID x 1	SQ	30

Celem tego badania było porównanie odpowiedzi na leczenie kombinacją stanowiącą kompozycję według wynalazku z zatwierdzoną kontrolą dodatnią (FINADYNE i NUFLOR, podawane zgodnie z ustaloną drogą podawania) oraz z kontrolą ujemną (sam NUFLOR). Skuteczność oceniano przez obserwację objawów klinicznych, temperatury w odbycie oraz całkowitego zagęszczenia tkanki płucnej.

Po zarejestrowaniu i leczeniu w Dniu 0, cielętom mierzono temperaturę w odbycie po około 2, 6 i 10 godzinach po leczeniu. Ocenę kliniczną cieląt raz dziennie prowadzono w Dniach 1, 2, 3 i 4; temperaturę w odbycie mierzono raz dziennie po porannej obserwacji zwierząt.

Powodzenie leczenia oceniano w 4 dniu badania. Leczenie uważano za pomyślne, gdy zwierzęta miały temperaturę w odbycie < 103,5°, gdy kliniczny wskaźnik choroby wynosił < 1 (lekko chory), a oddychanie miało prawidłowe parametry (mniej niż dwa nieprawidłowe wyniki dla zwiększonej częstości oddechów, duszności, kaszlu, śluzowo-ropnej wydzieliny z nosa).

Na koniec badania, Dnia 4, cielęta w humanitarny sposób poddano eutanazji i przeprowadzono sekcję w celu oceny zmian w płucach/zagęszczenia tkanki płucnej. Procent zagęszczenia tkanki płucnej obliczano na podstawie oceny wzrokowo-dotykowej, zgodnie z wynikami 0, 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 lub 100% w odniesieniu do każdego z ośmiu płatów płuc. Następnie obliczano całkowite zagęszczenie tkanki płucnej, stosując standardowy wzór (patrz, Shaw i in., DISEASE OF SWINE, WYD. 8, 941 (ISU Press, 1999).

Wyniki tych badań przedstawiono na Fig. 4, 5 i 6.

Dodanie do leczenia fluniksyny spowodowało szybszy spadek temperatury w odbycie (p<0,001 po 2, 6 i 10 godzinach po leczeniu) w stosunku do samego florfenikolu. Uzyskano tę samą odpowiedź dla fluniksyny podawanej w oddzielnej strzykawce IV i dla fluniksyny podawanej z Kompozycja 1A w postaci iniekcji podskórnej (patrz Fig. 4).

Dodanie do leczenia fluniksyny spowodowało liczbowo mniejsze zagęszczenie tkanki płucnej (p = 0,08 [Kompozycja 1A w porównaniu z NUFLOREM], p = 0,1 [NUFLOR + FINADYNE w porównaniu z NUFLOREM]. Uzyskano tę samą odpowiedź dla fluniksyny podawanej w oddzielnej strzykawce IV (FINADYNE) i dla fluniksyny podawanej z Kompozycją 1A w postaci iniekcji podskórnej (patrz Fig. 5).

Jak przedstawiono na Fig. 6, dodanie fluniksyny liczbowo poprawiło szybkość przebiegu leczenia (p = 0,1 [Kompozycja 1A w porównaniu z NUFLOREM], p = 0,3 [NUFLOR + FINADYNE w porównaniu z NUFLOREM].

P r z y k ł a d 6

Kompozycje z kombinacją fIorfenikol/fluniksyna

Składnik	Procent (wag./obj.)
Florfenikol	30,0	30,0	50,0	20,0
Megluminian fluniksyny	2,74	2,7	4,6	1,8
N-metylo-2-pirolidon (NMP)	25,0	--	--	--
Kwas cytrynowy	1,0	--	--	--
Glikol propylenowy	15,0	--	--	--
Dimetyloacetamid	--	11,9	30,0	--
1,3-dioksan-5-ol	--	QS	QS	QS
Glikol polietylenowy (PEG) 300	QS	--	--	--

PL 213 975 B1

Do naczynia do przygotowania mieszanki wprowadzono NMP lub dimetyloacetamid, kwas cytrynowy, glikol propylenowy i około 90% PEG 300 lub 1,3-dioksan-5-ol i dokładnie mieszano. Dodano florfenikol i megluminian fluniksyny i mieszano aż do rozpuszczenia substancji stałych. Objętość uzupełniono dodatkiem pozostałej części PEG 300 lub 1,3-dioksan-5-olu.

P r z y k ł a d 7

Preparaty z kombinacją florfenikol/fluniksyna

Składnik	Ilość
Florfenikol	200 mg/ml
Megluminian fluniksyny	16,5 mg/ml
p-hydroksybenzoesan metylu	1 mg/ml
p-hydroksybenzoesan propylu	0,1 mg/ml
N-metylo-2-pirolidon (NMP)	250 mg/ml
Woda	0,15 ml
Glikol polietylenowy 200	QS

Do naczynia do przygotowania mieszanki wprowadzono NMP i część glikolu polietylenowego 200. Do naczynia dodano florfenikol, p-hydroksybenzoesan metylu i p-hydroksybenzoesan propylu i mieszano aż do rozpuszczenia. Dodano wody, a następnie megluminian fluniksyny i mieszano aż do rozpuszczenia substancji stałych. W razie potrzeby, końcową objętość dopełnia się glikolem polietylenowym 200 w ilości uzupełniającej (QS).

Claims

1. Kompozycja do leczenia zakażenia bakteryjnego u zwierzęcia zawierająca składniki aktywne, nośniki, substancje pomocnicze, znamienna tym, że zawiera fluniksynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól łącznie z fIorfenikolem lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą jako składniki aktywne, aprotonowy rozpuszczalnik wybrany z grupy składającej się z rozpuszczalnika pirolidonowego, N,N-dimetyloacetamidu, N,N-dimetyloformamidu, DMSO, acetonu i 1,3-dioksan-5-olu i ich kombinacji oraz kwas cytrynowy jako stabilizator.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że aprotonowym polarnym rozpuszczalnikiem jest rozpuszczalnik pirolidonowy, którym jest N-metylo-2-pirolidon lub 2-pirolidon.

3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że aprotonowy polarny rozpuszczalnik jest obecny w ilości około 5% do około 80% wagowych.

4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:

a) od około 10% do około 50% wagowo-objętościowych florfenikolu;

b) od około 1% do około 10% wagowo-objętościowych megluminianu fluniksyny;

c) od około 25% do około 60% aprotonowego rozpuszczalnika.

5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto drugi rozpuszczalnik, wybrany z grupy obejmującej wodę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, triacetynę, glikol polietylenowy o średnim ciężarze cząsteczkowym w zakresie 200-400, dimetyloizosorbid, etanol, izopropanol, glicerynę, 1,2-propanodiol, etery glikolowe, alkohol benzylowy i ich kombinację.

6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:

a) około 300 mg/ml florfenikolu;

c) od około 5% do około 80% aprotonowego polarnego rozpuszczalnika; a kompozycja jest kompozycją przeznaczoną do podawania podskórnego, przy czym wartość Cmax dla fluniksyny zawartej w podskórnej kompozycji i podawanej cielętom podskórnie w dawce

2,2 mg/kg wynosi około 1500 ng/ml, wartość Tmax około 1 godziny, a powierzchnia pod krzywą wynosi około 6 do około 7.

PL 213 975 B1

7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że aprotonowy polarny rozpuszczalnik jest wybrany z grupy obejmującej rozpuszczalnik pirolidonowy, N,N-dimetyloacetamid, N,N-dimetyloformamid, DMSO, aceton i 1,3-dioksan-5-ol oraz ich kombinacje.

8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że aprotonowym polarnym rozpuszczalnikiem jest rozpuszczalnik pirolidonowy, którym jest N-metylo-2-pirolidon lub 2-pirolidon.

9. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera:

a) od około 10% do około 50% wagowo-objętościowych florfenikolu;

b) od około 1% do około 10% wagowo-objętościowych megluminianu fluniksyny;

c) od około 25% do około 60% aprotonowego rozpuszczalnika.

10. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera ponadto drugi rozpuszczalnik, wybrany z grupy obejmującej wodę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, triacetynę, glikol polietylenowy o średnim ciężarze cząsteczkowym w zakresie 200-400, dimetyloizosorbid, etanol, izopropanol, glicerynę, 1,2-propanodiol, etery glikolowe, alkohol benzylowy i ich kombinację.

11. Zastosowanie kompozycji zawierającej fluniksynę i florfenikol, ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, określonej w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej bydlęcą chorobę dróg oddechowych, świńską chorobę dróg oddechowych, ostre zapalenie racic, ostre zapalenie sutka, ostre epidemiczne zapalenie spojówek, zapalenie macicy i zapalenie jelit u zwierzęcia.

12. Zastosowanie według zastrz. 11 kompozycji określonej w zastrz. 8 do wytwarzania leku do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej bydlęcą chorobę dróg oddechowych, świńską chorobę dróg oddechowych, ostre zapalenie racic, ostre zapalenie sutka, ostre epidemiczne zapalenie spojówek, zapalenie macicy i zapalenie jelit u zwierzęcia.

13. Zastosowanie według zastrz. 11 albo 12, znamienne tym, że wytworzony lek prowadzi do zmniejszenia temperatury w odbycie u zwierzęcia.

14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że temperatura w odbycie u zwierzęcia w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia zmniejsza się co najmniej o 1,68°C (3°F).

15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że temperatura w odbycie u zwierzęcia w ciągu pierwszych 6 godzin leczenia zmniejsza się co najmniej o 1,68°C (3°F).

16. Zastosowanie według zastrz. 11 albo 12, znamienne tym, że prowadzi do zmniejszenia zagęszczenia tkanki płucnej u zwierzęcia, które zmniejsza się do poziomu około 14.