PL213932B1 - Sposób wytwarzania soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu oraz zwiazki posrednie w tym sposobie - Google Patents

Sposób wytwarzania soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu oraz zwiazki posrednie w tym sposobie

Info

Publication number
PL213932B1
PL213932B1 PL378358A PL37835804A PL213932B1 PL 213932 B1 PL213932 B1 PL 213932B1 PL 378358 A PL378358 A PL 378358A PL 37835804 A PL37835804 A PL 37835804A PL 213932 B1 PL213932 B1 PL 213932B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
quinolin
hydroxy
salt
formula
group
Prior art date
Application number
PL378358A
Other languages
English (en)
Other versions
PL378358A1 (pl
Inventor
Olivier Lohse
Caspar Vogel
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32927689&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL213932(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL378358A1 publication Critical patent/PL378358A1/pl
Publication of PL213932B1 publication Critical patent/PL213932B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/44—Palladium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotowy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu bez wydzielania tego związku w postaci wolnej zasady, która jest nietrwała w rozpuszczalnikach organicznych. Przedmiotem wynalazku są również związki pośrednie w sposobie według wynalazku.
Sole 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu są β-selektywnymi agonistami adrenoreceptora o silnym działaniu rozszerzającym oskrzela. Przykładowo, maleinian 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu jest szczególnie użyteczny w leczeniu astmy i COPD. Dodatkowo stwierdzono, że maleinian wykazuje bardzo długi czas działania in vitro oraz in vivo.
W sposobie wytwarzania maleinianu 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu, epoksyd taki, jak podstawiony w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-on [wzór (I)] poddaje się reakcji z aminą taką, jak 2-amino-(5,6-dietylo)-indan, z utworzeniem pożądanego produktu przejściowego, 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-podstawionego oksy-(1H)-chinolin-2-onu [wzór (II)]. Jednakże, reakcja nie jest regioselektywna i dostarcza różne ilości regioizomeru [wzór (III)] oraz dimeru [wzór (IV)].
Generalnie, mieszanina reakcyjna utworzona w wyniku powyższej reakcji zawiera jedynie około 60% do 80% pożądanego produktu przejściowego o wzorze (II). Dodatkowo, trudno jest oczyścić produkt przejściowy o wzorze (II) przez krystalizację bez dużej straty wydajności. Przykładowo, do takiego oczyszczania wykorzystano chromatografię na żelu krzemionkowym, jednak zwiększenie skali w przypadku tej metody jest pracochłonne i wymaga stosowania dużych ilości rozpuszczalników.
Pożądane byłoby opracowanie bardziej wydajnego sposobu otrzymywania soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu w szczególności do wytwarzania na dużą skalę, który dostarczałby sole o dużej czystości enancjomerycznej i z dużą wydajnością.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania soli 5-[(R)-2-(5,6-dietyloindan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu lub jej akceptowalnego solwatu, obejmujący:
(i) przeprowadzenie reakcji podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu o wzorze (I)
PL 213 932 B1 z 2-amino-(5,6-dietylo)-indanem, z utworzeniem mieszaniny reakcyjnej zawierającej związki o wzorach (II), (III) i (IV)
w których R oznacza grupę zabezpieczającą;
(ii) poddanie mieszaniny reakcyjnej otrzymanej w etapie (i) działaniu kwasu benzoesowego w obecności rozpuszczalnika do utworzenia soli o wzorze (V);
gdzie R oznacza grupę zabezpieczającą;
(iii) filtrację i krystalizację soli o wzorze (V) (iv) usunięcie, w obecności rozpuszczalnika, grupy zabezpieczającej z soli o wzorze (V) z utworzeniem soli o wzorze (VI):
oraz
PL 213 932 B1 (v) poddanie soli o wzorze (VI) działaniu kwasu karboksylowego w obecności rozpuszczalnika do utworzenia soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu o wzorze (VII)
w którym X- oznacza anion.
Korzystnie kwasem karboksylowym stosowanym w etapie (v) sposobu według wynalazku jest kwas maleinowy.
Korzystnie sól 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu w sposobie według wynalazku ma wzór (XI):
Korzystnie grupa zabezpieczająca w sposobie według wynalazku jest wybrana z grupy złożonej z grupy alkilowej, arylowej, alkoksylowej, alkenylowej, cykloalkilowej, benzocykloalkilowej, cykloalkiloalkilowej, aryloalkilowej, heterocyklicznej, heteroaryloalkilowej, fluorowcoalkilowej oraz podstawionej grupy sililowej.
Dalej korzystnie grupą zabezpieczającą jest grupa benzylowa lub grupa t-butylodimetylosililowa.
Także korzystnie grupą zabezpieczającą w soli o wzorze (V) jest grupa benzylowa, którą usuwa się poprzez działanie na sól wodorem w obecności katalizatora.
Korzystnie katalizator jest wybrany z grupy złożonej z palladu, wodorotlenku palladu, palladu na węglu aktywnym, palladu na tlenku glinu, palladu na sproszkowanym węglu, platyny, platyny na węglu aktywnym, niklu Raney'a oraz ich kombinacji.
Również korzystnie grupą zabezpieczającą w soli o wzorze (V) jest grupa t-butylodimetylosililowa, którą usuwa się przez działanie na sól fluorkiem t-butyloamoniowym lub fluorkiem potasu.
Etap (i) sposobu według wynalazku prowadzi się korzystnie w temperaturze od około 10°C do około 160°C, etap (ii) prowadzi się w temperaturze od -10°C do około 160°C, etap (iii) prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 70°C, etap (iv) prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 70°C, zaś etap (v) prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 70°C.
W etapie (i) sposobu według wynalazku 2-amino-(5,6-dietylo)-indan stosuje się korzystnie w nadmiarze molowym w stosunku do ilości podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu.
W sposobie według wynalazku podstawiony w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-on o wzorze (I) wytwarza się korzystnie w następujących etapach:
(a) przeprowadzenie reakcji podstawionego w pozycji 8 oksy-5-fluorowcoacetylo-(1H)-chinolin-2-onu z reduktorem w obecności katalizatora chiralnego z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu;
(b) poddanie podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)chinolin-2-onu działaniu zasady w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu.
PL 213 932 B1
Korzystnie w etapie (a) prowadzi się reakcję podstawionego w pozycji 8 oksy-5-fluorowcoacetylo-(1H)-chinolin-2-onu z reagentem boranowym w obecności oksazaborolidynowego katalizatora chiralnego.
Korzystnie reagent boranowy jest wybrany z grupy złożonej z kompleksu boran-tetrahydrofuran, kompleksu boran-N,N-dietyloanilina i kompleksu boran-siarczek metylu, zaś katalizatorem chiralnym jest (R)-tetrahydro-1-metylo-3,3-difenylo-(1H,3H)-pirolo[1,2-c][1,3,2]-oksazaborol.
W sposobie według wynalazku korzystnie etap (a) prowadzi się w temperaturze od około -10°C do około 80°C, zaś etap (b) prowadzi się w temperaturze od około 30°C do około 80°C.
Korzystnie zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu lub jej akceptowalnego solwatu obejmuje:
(a) przeprowadzenie reakcji podstawionego w pozycji 8 oksy-5-fluorowcoacetylo-(1H)-chinolin-2-onu z reduktorem w obecności katalizatora chiralnego z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu;
(b) poddanie podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu działaniu zasady w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu;
(c) przeprowadzenie reakcji podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu o wzorze (I) z 2-amino-(5,6-dietylo) o wzorach (II), (III) i (IV)
reakcyjnej zawierającej związki
w których R oznacza grupę zabezpieczającą;
PL 213 932 B1 (d) poddanie mieszaniny reakcyjnej otrzymanej w etapie (c) działaniu kwasu benzoesowego w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem soli o wzorze (V);
w którym R oznacza grupę zabezpieczającą.
(e) filtrację i krystalizację soli benzoesowej o wzorze (V) (f) usunięcie, w obecności rozpuszczalnika, grupy zabezpieczającej z soli o wzorze (V) z utworzeniem soli o wzorze (VI):
oraz (g) poddanie soli o wzorze (Vl) działaniu kwasu karboksylowego w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu o wzorze (VIl)
w którym X- oznacza anion.
Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze (V)
w którym R oznacza grupę zabezpieczającą.
PL 213 932 B1
Określenia stosowane w opisie mają następujące znaczenia:
Stosowane w tym opisie określenie „grupa alkilowa” oznacza grupę alkilową prostołańcuchową lub rozgałęzioną, która może być, np. grupą alkilową C1-C10, taką jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa pentylowa, prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa heksylowa, prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa heptylowa, prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa nonylowa lub prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa decylowa. Korzystnie grupą alkilową jest grupa alkilowa C1-C4.
Określenie „grupa arylowa” oznacza grupę aryIową C6-C14, korzystnie grupę C6-C10, i może być, np. podstawiona co najmniej jedną grupą wybraną spośród grupy merkapto, dialkiloaminowej, nitrowej, alkoksylowej, fluorowco, grupy ketonowej, cyjanowej lub ich kombinacji. Korzystnie grupą arylową jest grupa fenylowa.
Określenie „grupa alkoksylowa” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową i może oznaczać np. grupę alkoksylową C1-C10 taką, jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa, sec-butoksylowa, tert-butoksylowa lub prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa pentoksylowa, heksyloksylowa, heptyloksylowa, oktyloksylowa, nonyloksylowa lub decyloksylowa. Korzystnie grupą alkoksylową jest grupa alkoksylowa C1-C4.
Określenie „grupa alkenylowa” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkenylową, którą może być np. grupa alkenylowa C2-C10 taka, jak grupa winylowa, 1-propenylowa, 2-propenylowa, 1-butenylowa, izobutenylowa lub prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa pentenylowa, heksenylowa, heptenylowa, oktenylowa, nonenylowa lub decenylowa. Preferowaną grupą jest grupa alkenylowa C2-C4.
Określenie „grupa cykloalkilowa oznacza grupę cykloalkilową C3-C10 posiadającą od 3 do 8 pierścieniowych atomów węgla i może być np. grupą cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, cykloheptylową lub cyklooktylową, przy czym każda z tych grup może być podstawiona jedną, dwiema lub większą liczbą grup alkilowych C1-C4, w szczególności - grup metylowych. Korzystnie grupą cykloalkilową jest grupa cykloalkilowa C3-C6.
Określenie „grupa benzocykloalkilowa oznacza grupę cykloalkilową, np. jedną z grup cykloalkilowych C3-C10 wspomnianych powyżej, przyłączoną dwoma sąsiadującymi atomami węgla do pierścienia benzenowego. Korzystnie grupą benzocykloalkilową jest grupa benzo-C5-C6-cykloalkilowa, w szczególności grupa benzocykloheksylowa (tetrahydronaftylowa).
PL 213 932 B1
Określenie „grupa cykloalkiloalkilowa oznacza grupę C3-C10-cykloalkilo-C1-C10-alkilową, w której grupa cykloalkilowa C3-C10 posiada od 3 do 8 pierścieniowych atomów węgla i może być np. jedną z grup alkilowych C1-C10 wspomnianych powyżej, w szczególności jedną z grup alkilowych C1-C4, podstawiona jedną z grup cykloalkilowych C3-C10 wspomnianych powyżej. Korzystnie grupą cykloalkiloalkilową jest grupa C3-C6-cykloalkilo-C1-C4-alkilowa.
Określenie „grupa aralkilowa” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C6-C10-arylo-C1-C10-alkilową i może być np. jedną z wyżej wskazanych grup alkilowych C1-C10 w szczególności jedną z grup alkilowych C1-C4, podstawioną przez grupę fenylową, tolilową, ksylilową lub naftylową, Korzystnie grupą aralkilową jest grupa fenylo-C1-C4-alkilowa, w szczególności grupa benzylowa lub 2-fenyloetylowa.
Określenie „grupa heterocykliczna oznacza jednowartościową grupę heterocykliczną posiadającą do 20 atomów węgla oraz jeden, dwa, trzy lub cztery heteroatomy, wybrane spośród azotu, tlenu i siarki, przy czym grupa ta opcjonalnie posiada grupę alkilową, alkilokarbonylową, hydroksyalkilową, alkoksyalkilową lub aralkilową, przyłączoną do pierścieniowego atomu węgla lub azotu i połączoną z resztą cząsteczki poprzez pierścieniowy atom węgla, oraz może być np. grupą, korzystnie grupą jednopierścieniową, zawierającą jeden atom azotu, tlenu lub siarki, taką, jak grupa pirylowa, pirydylowa, piperydylowa, furylowa, tetrahydrofurylowa lub tienylowa, lub grupą, korzystnie grupą jednopierścieniową, zawierającą dwa heteroatomy, wybrane spośród azotu, tlenu i siarki, taką, jak grupa imidazolilowa, pirymidynylowa, piperazynylowa, oksazolilowa, izoksazolilowa, tiazolilowa, morfolinylowa lub tiomorfolinylowa. Korzystnie grupą heterocykliczną jest grupa jednopierścieniowa, posiadająca 5 lub 6 atomów pierścieniowych i jeden lub dwa atomy azotu, lub jeden atom azotu i jeden atom tlenu w pierścieniu, i która opcjonalnie jest podstawiona przy atomie azotu grupą alkilową C1-C4, hydroksy-C1-C4-alkilową, C1-C4-alkilokarbonylową lub fenylo-C1-C4-alkilową.
Określenie „grupa heteroaralkilowa” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę aralkilową, np. jedną z grup C6-C10-arylo-C1-C10-alkilowych wspomnianych powyżej, podstawioną jedną lub większą liczbą grup heterocyklicznych.
Określenie „grupa fluorowcoalkilowa” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową, np. grupę C1-C10 taką, jak jedna z grup alkilowych C1-C10 wspomnianych powyżej, podstawioną jednym lub większą liczbą, np. jednym, dwoma lub trzema atomami fluorowca, korzystnie atomami fluoru lub chloru. Korzystnie grupą fluorowcoalkilową jest grupa alkilowa C1-C4 podstawiona jednym, dwoma lub trzema atomami fluoru lub chloru.
Określenie „podstawiona grupa sililowa” oznacza korzystnie grupę sililową podstawioną co najmniej jedną grupą alkilową taką, jak zdefiniowano w niniejszym opisie.
Preferowanymi grupami zabezpieczającymi R są grupy zabezpieczające ugrupowanie fenolowe, zwłaszcza grupy wybrane spośród grupy alkilowej, arylowej, alkoksylowej, alkenylowej, cykloalkilowej, benzocykloalkilowej, cykloalkiloalkilowej, aralkilowej, heterocyklicznej, heteroaralkilowej, fluorowcoalkilowej oraz podstawionej grupy sililowej. Najkorzystniej grupą zabezpieczającą jest grupa benzylowa lub t-butylodimetylosililowa.
Korzystnie etap (i) prowadzi się w obecności rozpuszczalnika. Do preferowanych rozpuszczalników należą: alkohole, np. alkohole alkilowe C1-C6, takie jak metanol, etanol, propanol, butanol i pentanol; węglowodory alifatyczne C6-C12, np. izooktan, heptan; dimetyloformamid; węglowodory aromatyczne takie, jak toluen i benzen; acetonitryl; związki heterocykliczne takie, jak tetrahydrofuran; etery dialkilowe, np. eter diizopropylowy, eter 2-metoksyetylowy i eter dietylenowy; dimetylosulfotlenek; 1,1-ditlenek tetrahydrotiofenu, znany również jako tetrametylenosulfon lub jako tetrametylenosulfolan; węglany dialkilowe, np. węglan dimetylowy i węglan dietylowy; rozpuszczalniki wodne takie, jak woda; ciecze jonowe; oraz rozpuszczalniki chlorowane takie, jak chlorek metylenu. Można również stosować kombinację rozpuszczalników. Korzystniej, rozpuszczalnikiem jest eter 2-metoksyetylowy lub butanol.
Preferowana temperatura prowadzenia etapu (i) wynosi od około 10°C do około 160°C. Korzystniej, temperatura ta wynosi od około 30°C do około 120°C; zaś najkorzystniej wynosi ona od około 90°C do około 120°C.
Korzystnie etap (i) prowadzi się przy nadmiarze molowym 2-amino-(5,6-dietylo)-indanu względem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu. Korzystnie, stosuje się od 1,05 do 3 równoważników molowych 2-amino-(5,6-dietylo)-indanu względem podstawionego w pozycji 8
PL 213 932 B1 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu. Najkorzystniej, stosuje się od 1,1 do 1,5 równoważników molowych 2-amino-(5,6-dietylo)-indanu względem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu.
Preferowanym podstawionym w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onem jest 8-fenylometoksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-on. Preferowanym 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-ylo-amino)-1-hydroksyetylo]-8-podstawionym oksy-(1H)-chinolin-2-onem jest 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksyetylo]-8-fenylometoksy-(1H)-chinolin-2-onem.
Podstawiony w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-on można otrzymać w wyniku przeprowadzenia reakcji podstawionego w pozycji 8 oksy-5-fluorowco-(1H)-chiolin-2-onu z reduktorem w obecności katalizatora chiralnego z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu; oraz poddanie podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu działaniu zasady w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu. Poniżej opisano ten proces bardziej szczegółowo.
W drugim etapie, tj. w etapie (ii), mieszaninę reakcyjną otrzymaną w etapie (i) poddaje się działaniu kwasu benzoesowego w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem odpowiedniej soli o wzorze V
w której R oznacza grupę zabezpieczającą.
Solą o wzorze (V) korzystnie jest benzoesan o wzorze (IX)
Do preferowanych rozpuszczalników do zastosowania w etapie (ii) należą: alkohole, np. np. alkohole alkilowe C1-C6, takie jak metanol, etanol, propanol, butanol i pentanol; węglowodory alifatyczne C6-C12, np. izooktan, heptan; dimetyloformamid; węglowodory aromatyczne takie, jak toluen i benzen; acetonitryl; związki heterocykliczne takie, jak tetrahydrofuran; etery dialkilowe, np. eter diizopropylowy, eter 2-metoksyetylowy i eter dietylenowy; dimetylosulfotlenek; 1,1-ditlenek tetrahydrotiofenu, znany również jako tetrametyIenosulfon lub jako tetrametylenosulfolan; węglany dialkilowe, np. węglan dimetylowy i węglan dietylowy; rozpuszczalniki wodne takie, jak woda; ciecze jonowe; oraz rozpuszczalniki chlorowane takie, jak chlorek metylenu. Można również stosować kombinację rozpuszczalników. Korzystniej, rozpuszczalnikiem jest etanol.
Preferowana temperatura prowadzenia etapu (ii) wynosi od około -10°C do około 160°C. Korzystniej, temperatura ta wynosi od około 0°C do około 120°C; zaś najkorzystniej wynosi ona od około 0°C do około 75°C.
PL 213 932 B1
W trzecim etapie, tj. w etapie (iii) wydziela się i krystalizuje sól o wzorze (V).
W czwartym etapie, tj. w etapie (iv) z soli o wzorze (V) w obecności rozpuszczalnika usuwa się grupę zabezpieczającą z utworzeniem soli o wzorze (VI)
Usuwanie grupy zabezpieczającej jest czynnością znaną osobom biegłym w dziedzinie i zależy od typu grupy zabezpieczającej. W jednym z wariantów realizacji, w którym grupą zabezpieczającą jest grupa benzylowa, preferowaną metodą usuwania grupy benzylowej z soli o wzorze (V) jest poddawanie tej soli działaniu wodoru w obecności katalizatora. Do preferowanych katalizatorów należy pallad, wodorotlenek palladu, pallad na węglu aktywnym, pallad na tlenku glinu, pallad na sproszkowanym węglu, platyna, platyna na węglu aktywnym i nikiel Raney'a. Można również stosować kombinację katalizatorów. Najkorzystniej, katalizatorem jest pallad na węglu aktywnym.
W jednym z wariantów realizacji, w którym grupą zabezpieczającą jest grupa t-butylodimetylosililowa, preferowaną metodą usuwania grupy t-butylodimetylosililowej z soli o wzorze (V) jest poddawanie tej soli działaniu fluorku t-butylamoniowego lub fluorku potasu.
Rozpuszczalnik stosowany w etapie (iv) korzystnie wybrany jest spośród octanów alkilowych, np. octanów alkilowych C1-C6 takich, jak octan etylu, octan izopropylu i octan butylu; amin niższych alkili, np. alkilo C1-C6 amin; alkoholi, np. alkoholi alkilowych C1-C6 takich, jak metanol, etanol, propanol, butanol i pentanol; węglowodorów alifatycznych C6-C12, np. izooktanu, heptanu; dimetyloformamidu; węglowodorów aromatycznych takich, jak toluen i benzen; acetonitrylu; związków heterocyklicznych takich, jak tetrahydrofuran; eterów dialkilowych, np. eteru di izopropylowego, eteru 2-metoksyetylowego i eteru dietylenowego; kwasów, np. kwasu octowego, kwasu trifluorooctowego i kwasu propionowego; rozpuszczalników wodnych takich, jak woda; cieczy jonowych; oraz rozpuszczalników chlorowanych takich, jak chlorek metylenu. Można również stosować kombinację rozpuszczalników. Korzystniej, rozpuszczalnikiem jest kwas octowy lub 2-propanol.
Preferowana temperatura prowadzenia etapu (iv) wynosi od około 0°C do około 70°C. Korzystniej, temperatura ta wynosi od około 10°C do około 50°C; zaś najkorzystniej wynosi ona od około 10°C do około 30°C.
Solą o wzorze (VI) jest benzoesan 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksyetylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu.
W piątym etapie, tj. w etapie (v), sól o wzorze (VI) poddaje się działaniu kwasu w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem soli o wzorze (VII)
w którym X- oznacza anion. Anion pochodzi od kwasu użytego w etapie (v). Korzystnie, kwasem stosowanym w etapie (v) jest kwas karboksylowy taki, jak kwas benzoesowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy lub kwas winowy. Najkorzystniej, kwasem stosowanym w etapie (v) jest kwas maleinowy.
PL 213 932 B1
Sól o wzorze (VlI) wydziela się, korzystnie poprzez odsączenie. Korzystnie solą o wzorze (VII) jest maleinian 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksyetylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu o wzorze (XI):
Rozpuszczalnik stosowany w etapie (v) korzystnie jest wybrany spośród octanów alkilowych, np. octanów C1-C6-alkilowych takich, jak octan etylu, octan izopropylu i octan butylu; alkoholi, np. alkoholi alkilowych C1-C6 takich, jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol i pentanol; dimetyloformamidu; węglowodorów aromatycznych takich, jak toluen i benzen; ketonów dialkilowych, np. acetonu i ketonu metylo-izobutylowego; acetonitrylu; związków heterocyklicznych takich, jak tetrahydrofuran; eterów dialkilowych, np. eteru diizopropylowego, eteru 2-metoksyetylowego i eteru dietylenowego; kwasów takich, jak kwas octowy i kwas propionowy; rozpuszczalników wodnych takich, jak woda; cieczy jonowych; oraz rozpuszczalników chlorowanych takich, jak chlorek metylenu. Można również stosować kombinację rozpuszczalników. Korzystniej, rozpuszczalnikiem jest etanol.
Preferowana temperatura prowadzenia etapu (v) wynosi od około 0°C do około 70°C. Korzystniej, temperatura ta wynosi od około 10°C do około 60°C; zaś najkorzystniej wynosi ona od około 20°C do około 50°C.
Jak wspomniano powyżej, podstawiony w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-on można otrzymać poprzez (a) przeprowadzenie reakcji podstawionego w pozycji 8 oksy-5-fluorowcoacetylo-(1H)-chinolin-2-onu z reduktorem w obecności katalizatora chiralnego z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksetylo)-(1H)-chinolin-2-onu; oraz następnie (b) poddanie podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksyetylo)-(1H)-chinolin-2-onu działaniu zasady w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu.
Przykładowo, w etapie (a) podstawiony w pozycji 8 oksy-5-fluorowcoacetylo-(1H)-chinolin-2-on poddaje się reakcji z reduktorem w obecności katalizatora chiralnego z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksyetylo)-(1H)-chinolin-2-onu o wzorze (XII):
w którym R oznacza grupę zabezpieczającą, zaś X oznacza fluorowiec. Fluorowiec jest wybrany spośród bromu, chloru, fluoru i jodu. Korzystnie fluorowcem jest chlor.
Podstawiony w pozycji 8 oksy-5-haloacetylo-(1H)-chinolin-2-on jest dostępny na rynku lub może być otrzymany poprzez fluorowcowanie odpowiedniego metyloketonu, na przykład przy zastosowaniu procedury opisanej w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 95/25104. Metyloketon jest dostępny na rynku lub może być otrzymany przy wykorzystaniu procedury opisanej w European Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 19, 341-346.
PL 213 932 B1
Korzystnie katalizatorem chiralnym jest związek oksaborolidynowy o wzorze (XIII)
którym Ra i Rb, niezależnie od siebie nawzajem, są wybrane spośród grupy alifatycznej, cykloalifatycznej, cykloalifatyczno-alifatycznej, arylowej lub arylowo-alifatycznej. Korzystnie, Ra i Rb, niezależnie od siebie nawzajem, są wybrane spośród grupy fenylowej, 4-metylofenylowej oraz 3,5-dimetylofenylowej. Korzystniej, Ra i Rb oznaczają grupy fenylowe, zaś Rc jest wybrany spośród grupy alifatycznej, cykloalifatycznej, cykloalifatyczno-alifatycznej, arylowej lub arylo-alifatycznej, która, w każdym z przypadków może być przyłączona do polimeru. Korzystniej, Rc oznacza grupę metylową.
Ra, Rb i Rc korzystnie są niepodstawione, ale mogą być podstawione, na przykład jedną lub większą liczbą podstawników, np. dwoma lub trzema grupami, np. grupami wybranymi spośród grupy alkilowej C1-C7 grupy hydroksylowej, grupy -O-CH2-O-, -CHO, grupy okso podstawionej grupą alkilową C1-C7, grupy C2-C8-alkanoilo-okso, fluorowca, np. chloru lub fluoru, grupy nitrowej, cyjanowej i CF3.
Alifatyczne reszty węglowodorowe obejmują grupy alkilowe C1-C7 alkenylowe C2-C7 lub w drugim rzędzie grupy alkinylowe C2-C7. Grupą alkenylową C2-C7 jest, w szczególności grupa alkenylowa C3-C7, to jest np. grupa 2-propenylowa lub 1-, 2- lub 3-butenylowa. Preferowana jest grupa alkenylowa C3-C5. Grupą alkinylową C2-C7 jest w szczególności grupa alkinylowa C3-C7, a korzystnie jest to grupa propynylowa.
Reszty cykloalifatyczne obejmują grupy cykloalkilowe C3-C8 lub, w drugim rzędzie, grupy cyklalkenylowe C3-C8. Grupą cykloalkenylową C3-C8 korzystnie jest grupa cyklopentylowa lub cykloheksylowa. Grupa cykloalkenylowa C3-C8 korzystnie oznacza grupę C3-C7, a w szczególności grupę cyklopent-2-enylową i cyklopent-3-enylową lub grupę cykloheks-2-enylową i cykloheks-3-enylową.
Reszty cykloalifatyczno-alifatyczne obejmują grupy C3-C8-cykloalkilo-C1-C7-alkilowe, korzystnie grupy C3-C6-cykloalkilo-C1-C4-alkilowe, ale w szczególności grupę cyklopropylometylową.
Resztą arylową może być, przykładowo, reszta karbocykliczna lub heterocykliczna, w szczególności, grupa fenylowa lub, w szczególności, odpowiednia 5- lub 6-członowa reszta jedno- lub wielopierścieniowa, która posiada do czterech jednakowych lub różnych heteroatomów, takich, jak atomy azotu, tlenu lub siarki, korzystnie jeden, dwa, trzy lub cztery atomy azotu, atom tlenu lub atom siarki. Odpowiednie 5-członowe reszty arylowe obejmują monoaza-, diaza-, triaza-, tetraaza-, monooksa- lub monotia-cykliczne rodniki arylowe takie, jak rodnik pirytowy, pirazolilowy, imidazolilowy, triazolilowy, tetrazolilowy, furylowy i tienylowy, podczas gdy odpowiednią 6-członową resztę stanowi w szczególności grupa pirydylowa. Odpowiednimi resztami wielopierścieniowymi są: grupa antracenyIowa, fenantrylowa, benzo[1,3]-dioksolowa lub pirenylowa. Reszta arylowa może być jednopodstawiona, np. grupą NH2, OH, SO3H, CHO lub dwupodstawiona grupami OH lub CHO i SO3H.
Reszty aryloalifatyczne obejmują grupę fenylo-C1-C7-alkilową, fenylo-C2-C7-alkenylową i fenylo-C2-C7-alkinylową.
Do odpowiednich polimerów należy polistyren (PS), usieciowany PS (J), poli(glikol etylenowy) (PEG) lub reszta żelu krzemionkowego (Si). Przykładami są NH-Rd, gdzie Rd oznacza C(O)(CH2)n-PS lub C(O)NH(CH2)n-PS; oraz -O- Si(Re)2(CH2)nRf, gdzie n wynosi od 1 do 7, Re oznacza grupę alkilową C1-C6, np. grupę etylową, a Rf oznacza polistyren, usieciowany polistyren, poli(glikol etylenowy) lub resztę żelu krzemionkowego.
Preferowanym reduktorem stosowanym do redukcji podstawionego w pozycji 8 oksy-5-fluorowcoacetylo-(1H)-chinolin-2-onu jest reagent boranowy taki, jak kompleks boran-tetrahydrofuran, kompleks boran-N,N-dietyloanilina lub kompleks boran-siarczek metylu. Szczególnie preferowany jest kompleks boran-tetrahydrofuran. Preferowanym oksazaborolidynowym katalizatorem chiralnym jest (R)-tetrahydro-1-metylo-3,3-difenylo-(1H,3H)-pirolo[1,2-c][1,3,2]-oksazaborol znany również jako (R)-2-metylo-CBS-oksazaborolidyna (Me-CBS).
PL 213 932 B1
Korzystnie w etapie (a) stosuje się rozpuszczalnik. Do preferowanych rozpuszczalników należą: octany alkilowe, np. octany alkilowe C1-C6 takie, jak octan etylu, octan izopropylu i octan butylu; alkiloaminy, np. alkiloaminy C1-C6; niższe alkohole alkilowe, np. alkohole alkilowe C1-C6 takie, jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol i pentanol; węglowodory alifatyczne C6-C12, np. izooktan, heptan; dimetyloformamid; węglowodory aromatyczne takie, jak toluen i benzen; acetonitryl; związki heterocykliczne takie, jak tetrahydrofuran; etery dialkilowe, np. eter diizopropylowy, eter 2-metoksyetylowy i eter dietylenowy; rozpuszczalniki wodne takie, jak woda; ciecze jonowe; oraz rozpuszczalniki chlorowane takie, jak chlorek metylenu. Można również stosować kombinację rozpuszczalników. Preferowanym rozpuszczalnikiem do zastosowania w etapie (a) jest tetrahydrofuran.
Preferowana temperatura prowadzenia etapu (a) wynosi od około -10°C do około 80°C. Korzystniej, temperatura ta wynosi od około 0°C do około 50°C.
Korzystnie podstawionym w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onem jest 8-fenylometoksy-5-((R)-2-chloro-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-on.
Opcjonalnie, produkt w postaci podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu może być oczyszczany dowolną spośród różnych technik znanych w dziedzinie wynalazku, takich, jak krystalizacja, przy czym, opcjonalnie, oczyszczanie może być prowadzone w obecności węgla drzewnego.
W etapie (b) podstawiony w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-on poddaje się działaniu zasady w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu. Podstawiony w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-on ma wzór (I):
w którym R oznacza grupę zabezpieczającą.
Do preferowanych zasad należy etanolan sodu, wodorotlenek sodu, fosforan (V) potasu, węglan potasu, wodorowęglan potasu i węglan cezu. Można stosować również kombinację zasad. Najbardziej preferowaną zasadą jest węglan potasu.
Korzystnie rozpuszczalnik stosowany w etapie (b) jest wybrany spośród octanów alkilowych, np. octanów C1-C6 alkilowych takich, jak octan etylu, octan izopropylu i octan butylu; alkoholi, np. alkoholi alkilowych C1-C6 takich, jak metanol, etanol, propanol, butanol i pentanol; węglowodorów alifatycznych C6-C12, np. izooktanu, heptanu; dimetyloformamidu; węglowodorów aromatycznych takich, jak toluen i benzen; ketonów dialkilowych, np. acetonu i ketonu metylo-izobutylowego; acetonitrylu; związków heterocyklicznych takich, jak tetrahydrofuran; eterów dialkilowych, np. eteru diizopropylowego, eteru 2-metoksyetylowego i eteru dietylenowego; rozpuszczalników wodnych takich, jak woda; cieczy jonowych; oraz rozpuszczalników chlorowanych takich, jak chlorek metylenu. Można również stosować kombinację rozpuszczalników. Preferowanym rozpuszczalnikiem do zastosowania w etapie (b) jest kombinacja acetonu i wody.
Preferowana temperatura prowadzenia etapu (b) wynosi od około 10°C do około 160°C. Korzystniej, temperatura ta wynosi od około 30°C do około 80°C, zaś najkorzystniej, wynosi ona od około 50°C do około 60°C.
Korzystnie podstawionym w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onem jest 8-fenylometoksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-on.
Opcjonalnie, produkt w postaci podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu może być oczyszczany dowolną spośród różnych technik znanych w dziedzinie wynalazku takich, jak krystalizacja.
Szczególnie preferowana jest krystalizacja z toluenu lub acetonu, przy czym opcjonalnie można ją prowadzić w obecności węgla drzewnego.
PL 213 932 B1
Wynalazek jest zilustrowany za pomocą następujących przykładów.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie benzoesanu 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-fenylome-
W kolbie czteroszyjnej o pojemności 1 I , zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz i chłodnicę zwrotną umieszczono 30,89 grama 2-amino-5,6-dietyloindanu i eter dimetylowy glikolu dietylenowego. Do tego roztworu dodano 36,4 grama 8-fenylometoksy-5-(R)-oksiranylo-1H-chinolin-2-onu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano do temperatury wynoszącej 110°C i mieszano w tej temperaturze przez 15 godzin. Otrzymany brązowy roztwór schłodzono do 70°C. W 70°C dodano 210 ml etanolu, a następnie roztwór 30,3 grama kwasu benzoesowego w 140 ml etanolu. Roztwór schłodzono do 45-50°C i zarodkowano krystalizację. Zawiesinę schłodzono do 0-5°C.
Nieoczyszczony benzoesan 8-fenyIometoksy-5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksyetylo]-(1H)-chinolin-2-onu wydzielono przez odsączenie i przemyto przy użyciu 150 ml etanolu podzielonego na trzy porcje. Mokry placek filtracyjny oczyszczono przez rekrystalizację z 1400 ml etanolu, uzyskując 50,08 g czystego benzoesanu 8-fenylometoksy-5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-ylo-amino)-1-hydroksy-etylo]-(1H)-chinolin-2-onu w postaci białego, krystalicznego proszku.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie maleinianu 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu
W naczyniu do prowadzenia reakcji uwodornienia o pojemności 1 l umieszczono 40 gramów benzoesanu 8-fenylometoksy-5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo)]-(1H)-chinolin-2-onu i 400 ml kwasu octowego. Dodano pallad na węglu drzewnym 5% (5,44 g), po czym mieszaninę reakcyjną poddawano uwodornieniu przez 2-8 godzin do całkowitego przekształcenia substratu w 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-on. Mieszaninę przesączono przez sączek. Zatężony przesącz zatężono w 50-60°C pod próżnią 100 hPa (100 mbar) do objętości 70-90 ml. Tę pozostałość rozpuszczono w 400 ml etanolu i ogrzano do 50-60°C. Dodano roztwór 11,6 g kwasu maleinowego w 24 ml etanolu, po czym otrzymany klarowny roztwór o temperaturze wewnętrznej wynoszącej 50°C zarodkowano przy pomocy zawiesiny 350 mg mikronizowanego 5-[(R)-2-(5,6-dietyloindan-2-yloamino)-1-hydroksyetylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu w 20 ml izopropanolu. Krystalizację produktu prowadzono poprzez powolne schładzanie do 0-5°C.
PL 213 932 B1
Po przesączeniu i przemyciu przy użyciu 50 ml etanolu, a następnie 25 ml izopropanolu uzyskano 65 g nieoczyszczonego maleinianu 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu, który następnie oczyszczano przez krystalizację z 1,36 I etanolu. Otrzymano w ten sposób 24,3 g czystego maleinianu 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu w postaci białego krystalicznego proszku.
P r z y k ł a d 3
Czystość i wydajność dla różnych soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-podstawionego oksy-(1H)-chinolin-2-onu
W kolbie czteroszyjnej o pojemności 1 l, zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz i chłodnicę zwrotną umieszczono 30,69 grama 2-amino-5,6-dietyloindanu i eter dimetylowy glikolu dietylenowego. Do tego roztworu dodano 36,4 grama 8-fenylometoksy-5-(R)-oksiranylo-1H-chinolin-2-onu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano do temperatury wynoszącej 110°C i mieszano w tej temperaturze przez 15 godzin. Otrzymany brązowy roztwór schłodzono do 70°C.
Reakcję prowadzono w następujący sposób:
związku o wzorze (II), 7,8% związku o wzorze (III) oraz 12,4% związku o wzorze (IV). Mieszaninę reakcyjną podzielono na równe porcje, po czym każdą z porcji oddzielnie poddawano działaniu kwasu wybranego spośród kwasu benzoesowego, maleinowego, bursztynowego, fumarowego, winowego i solnego. Wyniki przedstawiono w skrócie w tabeli 1 poniżej.
T a b e l a 1
Sól Czystość [%(powierzchnia)] Wydajność [%]
benzoesan 96 60
maleinian 98 28
fumaran 97 48
bursztynian 98 30
winian 98 25
chlorowodorek 87 25
Jak pokazano powyżej w tabeli 1, wydajność procentową określono na podstawie ilości podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu, zaś czystość określono na podstawie soli o wzorze (II) i wyznaczono za pomocą metody HPLC.
PL 213 932 B1
Tak więc, nieoczekiwanie stwierdzono, że (a) wydajność soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu może być znacząco zwiększona poprzez utworzenie soli kwasowej 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-podstawionego oksy-(1H)-chinolin-2-onu z kwasem; oraz, że (b) sól kwasową można przekształcić w sól 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu bez wydzielania 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu w postaci wolnej zasady.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie 8-(fenylometoksy)-5-((R)-2-chloro-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu
W suchej kolbie czteroszyjnej o pojemności 3 I, zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz i chłodnicę zwrotną w atmosferze N2 umieszczono 50 g 8-(fenylometoksy)-5-(a-chloroacetylo)-(1H)-chinolin-2-onu oraz 600 ml suchego THF. Następnie dodano 15 ml 1-molowego roztworu (R)-tetrahydro-1-metylo-3,3-difenylo-(1H,3H)-pirolo[1,2-c][1,3,2]-oksazaborolu w toluenie. Mieszaninę schłodzono do temperatury wewnętrznej wynoszącej 0-2°C i utrzymując ją na tym poziomie w ciągu 1-2 godzin dodano 153 ml 1-molowego roztworu BH3 w THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez kolejną godzinę w temperaturze wewnętrznej wynoszącej 0-2°C, po czym zakończono reakcję przez dodanie 65 ml metanolu. Otrzymany roztwór ogrzano do 25°C i zatężono do objętości 250 ml 50°C/200 hPa (50°C/200 mbar). Do tego koncentratu dodano mieszaninę 713 ml wody i 37 g 37%-owego HCl. Podczas dodawania wytrącił się 8-(fenylometoksy)-5-((R)-2-chloro-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-on w postaci prawie bezbarwnego osadu. Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 30 minut w 25°C, przesączono i przemyto przy użyciu 220 ml wody w kilku porcjach. W wyniku suszenia w suszarce próżniowej w 50°C przez 12 godzin uzyskano 47,41 g 8-(fenylometoksy)-5-((R)-2-chloro-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu w postaci lekko żółtawego proszku.
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie 8-(fenylometoksy)-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu
W suchej kolbie czteroszyjnej o pojemności 3 I, zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne, termometr, wkraplacz i chłodnicę zwrotną umieszczono 50 g 8-(fenylometoksy)-5-((R)-2-chloro-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu, 52,42 g węglanu potasu, 2500 ml acetonu i 25 ml wody. Mieszaninę, mieszając, ogrzano do wrzenia. Stan wrzenia pod chłodnicą zwrotną utrzymywano przez 5-10 godzin dopóki prowadzona na bieżąco kontrola przebiegu procesu nie wykazała całkowitego przekształcenia 8-fenylometoksy-5-((R)-2-chloro-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu w 8-fenylometoksy-5-(R)oksiranylo-(1H)-chinolin-2-on. Po zakończeniu reakcji przesączono gorącą (45-50°C) mieszaninę reakcyjną w celu usunięcia soli nieorganicznych. Pozostałość przemyto kilkoma porcjami acetonu, po czym macierzystą ciecz połączoną z acetonem po przemywaniu zatężono do objętości 450 ml. Do otrzymanej zawiesiny dodano 235 ml heptanu w 25°C, a następnie zawiesinę schłodzono do temperatury wewnętrznej wynoszącej 0-2°C i mieszano w tej temperaturze przez 2-3 godziny. Po przesączePL 213 932 B1 niu i przemyciu uzyskano nieoczyszczony 8-fenylometoksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-on, który następnie rekrystalizowano z toluenu. Otrzymano w ten sposób 36,7 g 8-fenylometoksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu w postaci prawie bezbarwnego ciała stałego.

Claims (16)

1. Sposób wytwarzania soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu lub jej akceptowalnego solwatu, obejmujący:
(i) przeprowadzenie reakcji podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu o wzorze (I) z 2-amino-(5,6-dietylo)-indanem, z o wzorach (II), (III) i (IV) utworzeniem mieszaniny reakcyjnej zawierającej związki w których R oznacza grupę zabezpieczającą;
(ii) poddanie mieszaniny reakcyjnej otrzymanej w etapie (i) działaniu kwasu benzoesowego w obecności rozpuszczalnika do utworzenia soli o wzorze (V);
PL 213 932 B1 gdzie R oznacza grupę zabezpieczającą;
(iii) filtrację i krystalizację soli o wzorze (V) (iv) usunięcie, w obecności rozpuszczalnika, grupy zabezpieczającej z soli o wzorze (V) z utworzeniem soli o wzorze (VI):
oraz (v) poddanie soli o wzorze (VI) działaniu kwasu karboksylowego w obecności rozpuszczalnika do utworzenia soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu o wzorze (VII) w którym X- oznacza anion.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwasem karboksylowym stosowanym w etapie (v) jest kwas maleinowy.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że sól 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu ma wzór (XI):
4. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że grupa zabezpieczająca jest wybrana z grupy złożonej z grupy alkilowej, arylowej, alkoksylowej, alkenylowej, cykloalkilowej, benzocykloalkilowej, cykloalkiloalkilowej, aryloalkilowej, heterocyklicznej, heteroaryloalkilowej, fluorowcoalkilowej oraz podstawionej grupy sililowej.
PL 213 932 B1
5. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że grupą zabezpieczającą jest grupa benzylowa lub grupa t-butylodimetylosililowa.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że grupą zabezpieczającą w soli o wzorze (V) jest grupa benzylowa, którą usuwa się poprzez działanie na sól wodorem w obecności katalizatora.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że katalizator jest wybrany z grupy złożonej z palladu, wodorotlenku palladu, palladu na węglu aktywnym, palladu na tlenku glinu, palladu na sproszkowanym węglu, platyny, platyny na węglu aktywnym, niklu Raney'a oraz ich kombinacji.
8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że grupą zabezpieczającą w soli o wzorze (V) jest grupa t-butylodimetylosililowa, którą usuwa się przez działanie na sól fluorkiem t-butyloamoniowym lub fluorkiem potasu.
9. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że etap (i) prowadzi się w temperaturze od około 10°C do około 160°C, etap (ii) prowadzi się w temperaturze od -10°C do około 160°C, etap (iii) prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 70°C, etap (iv) prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 70°C, zaś etap (v) prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 70°C.
10. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że w etapie (i) 2-amino-(5,6-dietylo)-indan stosuje się w nadmiarze molowym w stosunku do ilości podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu.
11. Sposób według któregokolwiek z poprzednich zastrz., znamienny tym, że podstawiony w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-on o wzorze (I) wytwarza się w następujących etapach:
(a) przeprowadzenie reakcji podstawionego w pozycji 8 oksy-5-fluorowcoacetylo-(1H)-chinolin-2-onu z reduktorem w obecności katalizatora chiralnego z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu;
(b) poddanie podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu działaniu zasady w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że w etapie (a) prowadzi się reakcję podstawionego w pozycji 8 oksy-5-fluorowcoacetylo-(1H)-chinolin-2-onu z reagentem boranowym w obecności oksazaborolidynowego katalizatora chiralnego.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że reagent boranowy jest wybrany z grupy złożonej z kompleksu boran-tetrahydrofuran, kompleksu boran-N,N-dietyloanilina i kompleksu boransiarczek metylu, zaś katalizatorem chiralnym jest (R)-tetrahydro-1-metylo-3,3-difenylo-(1H,3H)-pirolo[1,2-c][1,3,2]-oksazaborol.
14. Sposób według dowolnego z zastrz. 11 do 13. znamienny tym, że etap (a) prowadzi się w temperaturze od około -10°C do około 80°C, zaś etap (b) prowadzi się w temperaturze od około 30°C do około 80°C.
15. Sposób wytwarzania soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu lub jej akceptowalnego solwatu według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje:
(a) przeprowadzenie reakcji podstawionego w pozycji 8 oksy-5-fluorowcoacetylo-(1H)-chinolin-2-onu z reduktorem w obecności katalizatora chiralnego z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu;
(b) poddanie podstawionego w pozycji 8 oksy-5-((R)-2-fluorowco-1-hydroksy-etylo)-(1H)-chinolin-2-onu działaniu zasady w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu;
(c) przeprowadzenie reakcji podstawionego w pozycji 8 oksy-5-(R)-oksiranylo-(1H)-chinolin-2-onu o wzorze (I)
PL 213 932 B1 z 2-amino-(5,6-dietylo)-indanem z utworzeniem mieszaniny reakcyjnej zawierającej związki o wzorach (II), (III) i (IV) w których R oznacza grupę zabezpieczającą;
(d) poddanie mieszaniny reakcyjnej otrzymanej w etapie (c) działaniu kwasu benzoesowego w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem soli o wzorze (V);
w którym R oznacza grupę zabezpieczającą;
(e) filtrację i krystalizację soli benzoesowej o wzorze (V) (f) usunięcie, w obecności rozpuszczalnika, grupy zabezpieczającej z soli o wzorze (V) z utworzeniem soli o wzorze (VI):
oraz
PL 213 932 B1 (g) poddanie soli o wzorze (VI) działaniu kwasu karboksylowego w obecności rozpuszczalnika z utworzeniem soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu o wzorze (VII) w którym X- oznacza anion.
16. Związek o wzorze (V) w którym R oznacza grupę zabezpieczającą.
PL378358A 2003-02-28 2004-02-27 Sposób wytwarzania soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu oraz zwiazki posrednie w tym sposobie PL213932B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45094503P 2003-02-28 2003-02-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL378358A1 PL378358A1 (pl) 2006-03-20
PL213932B1 true PL213932B1 (pl) 2013-05-31

Family

ID=32927689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL378358A PL213932B1 (pl) 2003-02-28 2004-02-27 Sposób wytwarzania soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu oraz zwiazki posrednie w tym sposobie

Country Status (30)

Country Link
US (1) US7534890B2 (pl)
EP (1) EP1599450B1 (pl)
JP (1) JP4802089B2 (pl)
KR (1) KR101076929B1 (pl)
CN (1) CN100363349C (pl)
AR (1) AR043406A1 (pl)
AT (1) ATE434609T1 (pl)
AU (1) AU2004215647B2 (pl)
BR (1) BRPI0407904B1 (pl)
CA (1) CA2517033C (pl)
CL (1) CL2004000381A1 (pl)
CY (1) CY1109442T1 (pl)
DE (1) DE602004021675D1 (pl)
DK (1) DK1599450T3 (pl)
EC (1) ECSP055977A (pl)
ES (1) ES2326974T3 (pl)
HK (1) HK1086255A1 (pl)
IL (1) IL170138A (pl)
MX (1) MXPA05009156A (pl)
MY (1) MY142491A (pl)
NO (1) NO331985B1 (pl)
NZ (1) NZ541727A (pl)
PE (1) PE20040956A1 (pl)
PL (1) PL213932B1 (pl)
PT (1) PT1599450E (pl)
RU (1) RU2332405C2 (pl)
SI (1) SI1599450T1 (pl)
TW (1) TWI324150B (pl)
WO (1) WO2004076422A1 (pl)
ZA (1) ZA200506060B (pl)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20050211A1 (es) * 2003-04-02 2005-04-27 Novartis Ag Procedimiento para preparar oxi-(1h)-quinolin-2-onas 5-(alfa-haloacetil)-8-sustituidas
BRPI0409198A (pt) * 2003-04-04 2006-05-02 Novartis Ag derivados quinolin-2-ona para o tratamento de doenças de vias aéreas
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0413960D0 (en) * 2004-06-22 2004-07-28 Novartis Ag Organic compounds
DK2044025T3 (da) 2006-06-30 2013-01-14 Novartis Ag Quinolinonderivater samt farmaceutiske sammensætninger deraf
JP2010520188A (ja) 2007-02-28 2010-06-10 シプラ・リミテッド カルモテロールの異性体を調製する方法
WO2011056929A1 (en) * 2009-11-04 2011-05-12 Massachusetts Institute Of Technology Continuous flow synthesis of amino alcohols using microreactors
US8680303B2 (en) 2010-03-01 2014-03-25 Massachusetts Institute Of Technology Epoxidation catalysts
WO2013132514A2 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Rao Davuluri Ramamohan A novel process for the preparation of (r)-5-[2-[(5, 6-diethyl-2, 3-dihydro-1h-inden-2-yl) amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy quinolin-2(1h)-one
WO2014008639A1 (zh) * 2012-07-11 2014-01-16 上海威智医药科技有限公司 制备茚达特罗的方法
CN104379566B (zh) * 2012-07-11 2016-08-24 上海威智医药科技有限公司 茚达特罗中间体及茚达特罗的合成方法
WO2014044288A1 (en) * 2012-09-21 2014-03-27 Crystal Pharma Sa Methods for the preparation of indacaterol and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP3138837B1 (en) 2012-09-21 2021-11-24 Crystal Pharma, S.A.U. Indacaterol free base in solid form
CZ306252B6 (cs) 2013-03-15 2016-10-26 Zentiva, K.S. Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu)
ES2626829T3 (es) * 2013-03-27 2017-07-26 Laboratorios Lesvi, S.L. Procedimiento para la fabricación de (R)-5[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona
WO2015104718A2 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Davuluri, Ramamohan Rao A novel process for preparation of indacaterol or its pharmaceutically acceptable salts
WO2016027283A2 (en) 2014-08-22 2016-02-25 Reddy G Pratap A process for preparing indacaterol and salts thereof
CN105693603B (zh) * 2014-11-24 2019-11-29 上海医药工业研究院 改良的马来酸茚达特罗制备工艺
WO2016161956A1 (zh) * 2015-04-09 2016-10-13 正大天晴药业集团股份有限公司 茚达特罗或其盐的制备方法
US20190185461A1 (en) * 2015-07-21 2019-06-20 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Benzocyclic derivative having b2-receptor agonist activity and m3-receptor antagonist activity and medical use thereof
WO2017055506A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Laboratorios Lesvi, S.L. Mixed solvate of (r)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl] -8-hydroxy-1h-quinolin-2-one l-tartrate
CN107021921A (zh) * 2016-02-02 2017-08-08 常州爱诺新睿医药技术有限公司 一种茚达特罗中间体的盐及其制备方法
CN107868045A (zh) * 2016-09-28 2018-04-03 四川海思科制药有限公司 一种茚达特罗中间体的制备方法
CN108101841B (zh) * 2016-11-24 2021-04-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种制备茚达特罗或其盐的方法
CN108264483A (zh) * 2016-12-31 2018-07-10 天津金耀集团有限公司 一种马来酸茚达特罗的制备方法
CN109516974B (zh) * 2017-09-19 2022-05-27 南京圣和药业股份有限公司 取代嘧啶类pi3k抑制剂的制备方法
WO2019135101A1 (en) 2018-01-02 2019-07-11 Deva Holding Anonim Sirketi A process for preparation of 5-(2-(substituted-amino)-1-hydroxyethyl)-8-(substituted-oxy) quinolin-2(1h)-one
CN109721534B (zh) * 2018-09-25 2022-05-20 四川海思科制药有限公司 一种马来酸茚达特罗中间体及其制备方法和用途
CN109988111A (zh) * 2019-05-06 2019-07-09 淮北师范大学 一种马来酸茚达特罗的杂质及其合成方法
CN110128339B (zh) * 2019-05-31 2022-03-08 苏州芝宇生物科技有限公司 一种茚达特罗及其盐衍生物的合成方法和合成用中间体
CN113731406B (zh) * 2021-10-12 2023-07-28 南京工业大学 一种提高钯碳活性加氢脱除保护基的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9405019D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6541669B1 (en) * 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
GB9913083D0 (en) * 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004215647B2 (en) 2006-12-21
ECSP055977A (es) 2006-01-16
AR043406A1 (es) 2005-07-27
PT1599450E (pt) 2009-08-31
RU2332405C2 (ru) 2008-08-27
PE20040956A1 (es) 2005-01-20
JP4802089B2 (ja) 2011-10-26
NO20054452D0 (no) 2005-09-26
TW200505864A (en) 2005-02-16
CN1753874A (zh) 2006-03-29
WO2004076422A1 (en) 2004-09-10
EP1599450B1 (en) 2009-06-24
SI1599450T1 (sl) 2009-12-31
NO20054452L (no) 2005-11-28
MXPA05009156A (es) 2005-10-20
MY142491A (en) 2010-11-30
KR101076929B1 (ko) 2011-10-26
DK1599450T3 (da) 2009-10-05
JP2006519206A (ja) 2006-08-24
CY1109442T1 (el) 2014-08-13
CL2004000381A1 (es) 2005-01-14
RU2005129547A (ru) 2007-04-10
US7534890B2 (en) 2009-05-19
DE602004021675D1 (de) 2009-08-06
ZA200506060B (en) 2006-07-26
PL378358A1 (pl) 2006-03-20
ES2326974T3 (es) 2009-10-22
HK1086255A1 (en) 2006-09-15
BRPI0407904A (pt) 2006-02-14
EP1599450A1 (en) 2005-11-30
AU2004215647A1 (en) 2004-09-10
CN100363349C (zh) 2008-01-23
KR20050105258A (ko) 2005-11-03
ATE434609T1 (de) 2009-07-15
IL170138A (en) 2011-09-27
TWI324150B (en) 2010-05-01
CA2517033C (en) 2011-11-15
CA2517033A1 (en) 2004-09-10
NZ541727A (en) 2008-07-31
BRPI0407904B1 (pt) 2016-09-20
US20060252794A1 (en) 2006-11-09
NO331985B1 (no) 2012-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL213932B1 (pl) Sposób wytwarzania soli 5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-(1H)-chinolin-2-onu oraz zwiazki posrednie w tym sposobie
EP2089388B1 (en) Process for the synthesis of moxifloxacin hydrochloride
US7230006B2 (en) Crystalline form III of anhydrous moxifloxacin hydrochloride and a process for preparation thereof
RU2339621C2 (ru) Способ получения 5-(альфа-галогенацетил)-8-(замещенный окси)-(1н)-хинолин-2-онов
KR20170102375A (ko) 신규한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 그의 제조 방법
AU2012347393B2 (en) Crystalline forms of 2-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1H-indole-5-carboxylic acid [(s)-1-carbamoyl-2-(phenyl-pyrimidin-2-yl-amino)-ethyl]-amide
US20140275146A1 (en) Morphine sulfate methanolic solvate, processes for making same and related compositions and methods for treating pain
CN111196782B (zh) 二氢化氮杂萘类化合物、其制备方法及用途
EP2938617B1 (en) Process for preparing meropenem trihydrate
JP2011529462A5 (pl)
JP2021517160A (ja) Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ阻害剤
WO2013089636A1 (en) Processes for manufacturing of a kinase inhibitor