CN110128339B - 一种茚达特罗及其盐衍生物的合成方法和合成用中间体 - Google Patents

一种茚达特罗及其盐衍生物的合成方法和合成用中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN110128339B
CN110128339B CN201910473479.3A CN201910473479A CN110128339B CN 110128339 B CN110128339 B CN 110128339B CN 201910473479 A CN201910473479 A CN 201910473479A CN 110128339 B CN110128339 B CN 110128339B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
reaction
derivative
indacaterol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910473479.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110128339A (zh
Inventor
肖海英
马义成
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Zhiyu Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Suzhou Zhiyu Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Zhiyu Biotechnology Co ltd filed Critical Suzhou Zhiyu Biotechnology Co ltd
Priority to CN201910473479.3A priority Critical patent/CN110128339B/zh
Publication of CN110128339A publication Critical patent/CN110128339A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110128339B publication Critical patent/CN110128339B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种茚达特罗及其盐衍生物的合成方法和合成用中间体。所述茚达特罗的合成方法，其以通式IV化合物和式V化合物为原料经胺烷基化及脱保护一锅反应获得式I化合物，反应方程式如下：其中，R为硅烷基保护基。本发明提供的技术方案通过对氨基进行Boc保护，巧妙的避免了氨基上的多烷基化，在羟基和氨基都具有合适保护的情况下，烷基化反应有效避免了副产物的产生，并且在烷基化反应后可直接进行羟基和氨基脱保护，将多步反应在一个反应器中完成，节省了中间提纯分离的过程，也最大程度的提高了反应收率降低了生产成本。

Description

一种茚达特罗及其盐衍生物的合成方法和合成用中间体
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种茚达特罗及其盐衍生物的合成方法和合成用中间体。
背景技术
茚达特罗(Indacaterol)，化学名称(R)-5-[2-(5,6-二乙基二氢茚-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮，分子式为C24H28N2O3，结构式I如下所示：
Figure BDA0002081400550000011
茚达特罗是一种长效的β2-肾上腺素受体激动剂。吸入茚达特罗后其在肺内局部发挥支气管扩张剂的作用，适用于成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗。
茚达特罗是由5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐(式II化合物)和
R-8-(苄氯基)-5-(2-溴-1-羟乙基)喹啉酮(式III化合物)胺烷基化获得。具体合成过程主要有以下两条：
其一，专利WO2005123684中提供了一种方案，具体见如下反应方程式：
Figure BDA0002081400550000012
该路线通过形成三元环来对手性羟基进行保护，然后开环的同时与氨基胺烷基化，但胺烷基化过程中的选择性不太理想，另外会在氨基上接上两个喹啉酮，使得式I化合物的收率只有63.5％，并且产生的两个主要副产物与目标化合物性质相近，导致分离困难，最终导致生产成本提高且质量很难控制。
其二，美国专利US2016326118中公开了另外一条路线，反应方程式如下：
Figure BDA0002081400550000021
该路线通过叔丁基二甲基硅烷对手性羟基进行保护，克服了路线一中选择性的问题，但却无法克服控制氨基进一步反应的问题，从而仍然存在收率低，提纯难，成本高的问题。
发明内容
本发明提供了一种茚达特罗及其盐衍生物的合成方法和合成用中间体，用以解决目前茚达特罗合成中存在副产物多，收率低，提纯困难的问题。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案是：所述茚达特罗的合成方法，其以硅烷保护式II化合物的通式IV化合物和2-叔丁氧羰基-氨基-(5,6-二乙基)茚满即式V化合物为原料经胺烷基化及脱保护一锅反应获得式I化合物，反应方程式如下：
Figure BDA0002081400550000022
其中，R为硅烷基保护基。
可选地，所述硅烷基保护基选自二甲基叔丁基硅烷基、三甲基硅硅烷基或二苯基叔丁基硅烷基，优选二甲基叔丁基硅烷基。
可选地，所述胺烷基化反应中碱性试剂为叔丁醇钾或叔丁醇钠，添加碱性试剂过程中控制体系温度在0℃以下，优选-5℃-0℃，添加完毕后常温搅拌反应。
常温是指不人为对体系进行温度(加热或降温)控制。
可选地，所述胺烷基化反应中的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)。
可选地，脱保护反应所用酸性试剂选自无机酸或有机酸，所述无机酸选自盐酸、硫酸或硝酸，所述有机酸选自甲酸或乙酸，并最终获得茚达特罗相应的盐衍生物。
可选地，所述通式IV化合物与式V化合物的投料摩尔比为1:(1-1.1)。
本发明还提供茚达特罗盐衍生物的合成方法，将上述合成方法制备的式I化合物，在溶剂中以游离态加入酸形成相应的盐衍生物。
可选地，所述溶剂选自二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、异戊醇、***或氯仿；所述茚达特罗盐衍生物为马来酸盐衍生物、硫酸盐衍生物、盐酸盐衍生物、甲磺酸盐衍生物、苯甲酸盐衍生物、甲酸盐衍生物或磷酸盐衍生物。
本发明还提供了一种合成茚达特罗的中间体，其化学名称为2-叔丁氧羰基-氨基-(5,6-二乙基)茚满，化学式为式V化合物。
可选地，所述式V化合物是由2-氨基-(5,6-二乙基)茚满即式II化合物与碳酸二叔丁酯反应获得的。
本发明提供的技术方案通过对式II化合物中的氨基进行Boc保护，巧妙的避免了氨基上的多烷基化，在羟基和氨基都具有合适保护的情况下，烷基化反应有效避免了副产物的产生，并且在烷基化反应后可直接进行羟基和氨基脱保护，将多步反应在一个反应器中完成，节省了中间提纯分离的过程，也最大程度的提高了反应收率降低了生产成本。
具体实施方式
为了便于理解，下面结合实施例阐述所述一种茚达特罗及其盐衍生物的合成方法和合成用中间体，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
下述实施例中所用试剂均为市售商品，其中核磁共振数据由Fourier 300测定，其中质谱由GCMS6800测定。
实施例1
8-苄氧基-5-((R)-2-溴-1-(叔丁基二甲基硅基)氧基-乙基)-1H-喹啉-2-酮(式IV化合物)的合成
在1000mL三颈瓶中加入式III化合物50g，二氯甲烷600ml，室温搅拌溶解，溶解后加入三乙胺17g，冰浴冷却至0℃，搅拌下，滴加叔丁基二甲基氯硅烷24.8g，加毕，恢复至常温反应2～4h。反应结束后，冷却至0℃，慢慢滴加浓度为1N HCl溶液，分层，水相用200ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，浓缩得目标化合物78g，收率99.3％，
实施例2
2-叔丁氧羰基-氨基-(5,6-二乙基)茚满(式V化合物)的合成
于1000ml三颈瓶中加入式II化合物40g，二氯甲烷600ml，室温搅拌，冰浴冷却至0～5℃，搅拌下，加入三乙胺37.6g，慢慢滴加碳酸二叔丁酯39.4g,约0.5小时滴毕，于0～5℃下搅拌反应4小时，将反应液倒入500ml冰水中分层，水相用200ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，浓缩得式V化合物49.1g，收率96％。H1NMR(300MHz，CD3OD)ppm:7.20(s,2H),4.15(t,1H),2.90-3.15(m,4H),2.83(q,4H)，1.41(s,9H)，1.28(t,6H)；MS:290.4(M+)。
实施例3
(R)-5-[2-(5,6-二乙基二氢茚-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-苄氧基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐(式I化合物盐酸盐)的合成
于1000ml三颈瓶中加入实施例1制备的式IV化合物48.8g(约0.1mol)和实施例2制备的式V化合物29g(约0.1mol)，加入500ml DMF，冰盐浴冷却至-5～0℃搅拌下，慢慢加入叔丁醇钾12.3g，温度保持在0℃以下。加完慢慢将温度恢复到常温，搅拌4个小时后，将反应液倒入1000ml冰水，用乙酸乙酯300ml萃取2次，合并有机相浓缩干，加入无水乙醇500mL，加入浓盐酸40mL，室温下搅拌2小时，抽滤得式I化合物盐酸盐45.67g，产率88％。
实施例4
(R)-5-[2-(5,6-二乙基二氢茚-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-苄氧基-1H-喹啉-2-酮苯甲酸盐(式I化合物苯甲酸盐)
于1000ml三颈瓶中加入实施例3制备的式I化合物盐酸盐40g和400ml乙酸乙酯，冰水浴冷却下，分批加入1N碳酸钾溶液，调节pH约9，分液移去水相，有机相搅拌下慢慢加入苯甲酸10.3g，搅拌2小时析晶，过滤，用100mL乙酸乙酯淋洗2次，固体烘干得到式I化合物的苯甲酸盐41.8g，收率90％。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制。尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换，而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (12)

1.一种茚达特罗的合成方法，其特征在于，以通式IV化合物和式V化合物为原料经胺烷基化及脱保护一锅反应获得式I化合物，反应方程式如下：
Figure FDA0003438410930000011
其中，R为硅烷基保护基。
2.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述硅烷基保护基选自二甲基叔丁基硅烷基、三甲基硅硅烷基或二苯基叔丁基硅烷基。
3.根据权利要求2所述合成方法，其特征在于，所述硅烷基保护基为二甲基叔丁基硅烷基。
4.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述胺烷基化反应中碱性试剂为叔丁醇钾或叔丁醇钠，添加碱性试剂过程中控制体系温度在0℃以下，添加完毕后常温搅拌反应。
5.根据权利要求4所述合成方法，其特征在于，添加碱性试剂过程中控制体系温度在-5℃-0℃。
6.根据权利要求4所述合成方法，其特征在于，所述胺烷基化反应中的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
7.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述通式IV化合物与式V化合物的投料摩尔比为1:(1-1.1)。
8.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述脱保护反应所用酸性试剂选自盐酸、硫酸、硝酸、甲酸或乙酸。
9.根据权利要求1所述合成方法，其特征在于，所述式V化合物由式II化合物与碳酸二叔丁酯反应获得的，反应方程式如下：
Figure FDA0003438410930000021
10.一种茚达特罗盐衍生物的合成方法，其特征在于，首先采用权利要求1-6任意一项所述合成方法制备出式I化合物，然后式I化合物在溶剂中以游离态加入酸形成相应的盐衍生物。
11.根据权利要求10所述合成方法，其特征在于，所述溶剂选自二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、异戊醇、***或氯仿；所述茚达特罗盐衍生物选自马来酸盐衍生物、硫酸盐衍生物、盐酸盐衍生物、甲磺酸盐衍生物、苯甲酸盐衍生物、甲酸盐衍生物或磷酸盐衍生物。
12.一种合成茚达特罗的中间体，其特征在于，化学名称为2-叔丁氧羰基-氨基-(5,6-二乙基)茚满，化学式为式V化合物:
Figure FDA0003438410930000022
CN201910473479.3A 2019-05-31 2019-05-31 一种茚达特罗及其盐衍生物的合成方法和合成用中间体 Active CN110128339B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910473479.3A CN110128339B (zh) 2019-05-31 2019-05-31 一种茚达特罗及其盐衍生物的合成方法和合成用中间体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910473479.3A CN110128339B (zh) 2019-05-31 2019-05-31 一种茚达特罗及其盐衍生物的合成方法和合成用中间体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110128339A CN110128339A (zh) 2019-08-16
CN110128339B true CN110128339B (zh) 2022-03-08

Family

ID=67579692

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910473479.3A Active CN110128339B (zh) 2019-05-31 2019-05-31 一种茚达特罗及其盐衍生物的合成方法和合成用中间体

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110128339B (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100363349C (zh) * 2003-02-28 2008-01-23 诺瓦提斯公司 可用作肾上腺素受体激动剂的5－[(r)－2－(5,6－二乙基－茚满－2－基氨基)－1－羟基－乙基]－8－羟基－(1h)－喹啉－2－酮盐的制备方法
WO2014044566A1 (en) * 2012-09-21 2014-03-27 Crystal Pharma S.A.U. Methods for the preparation of indacaterol and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2014154841A1 (en) * 2013-03-27 2014-10-02 Laboratorios Lesvi, S.L. Process for the manufacture of (r)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one
CN104744360A (zh) * 2013-12-26 2015-07-01 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成茚达特罗的新方法
WO2017055506A1 (en) * 2015-09-29 2017-04-06 Laboratorios Lesvi, S.L. Mixed solvate of (r)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl] -8-hydroxy-1h-quinolin-2-one l-tartrate
CN108409650A (zh) * 2018-02-09 2018-08-17 南京法恩化学有限公司 一种马来酸茚达特罗的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100363349C (zh) * 2003-02-28 2008-01-23 诺瓦提斯公司 可用作肾上腺素受体激动剂的5－[(r)－2－(5,6－二乙基－茚满－2－基氨基)－1－羟基－乙基]－8－羟基－(1h)－喹啉－2－酮盐的制备方法
WO2014044566A1 (en) * 2012-09-21 2014-03-27 Crystal Pharma S.A.U. Methods for the preparation of indacaterol and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2014154841A1 (en) * 2013-03-27 2014-10-02 Laboratorios Lesvi, S.L. Process for the manufacture of (r)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one
CN104744360A (zh) * 2013-12-26 2015-07-01 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成茚达特罗的新方法
WO2017055506A1 (en) * 2015-09-29 2017-04-06 Laboratorios Lesvi, S.L. Mixed solvate of (r)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl] -8-hydroxy-1h-quinolin-2-one l-tartrate
CN108409650A (zh) * 2018-02-09 2018-08-17 南京法恩化学有限公司 一种马来酸茚达特罗的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN110128339A (zh) 2019-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8796459B2 (en) Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
KR101488550B1 (ko) 인테그라제 억제제 제조를 위한 방법 및 중간체
JP4802089B2 (ja) アドレノセプターアゴニストとして有用な５−［（ｒ）−２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−（１ｈ）−キノリン−２−オン塩の製造法
CN107163038B (zh) 化学方法
US20060194839A1 (en) Process for the preparation of Montelukast
TWI443097B (zh) 噻托銨鹽（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ ｓａｌｔｓ）之新穎製法
JP6269508B2 (ja) 精製されたアミン化合物の製造方法
JP5916721B2 (ja) 集中的還元的アミノ化によるフェロキンの合成方法
CN110128339B (zh) 一种茚达特罗及其盐衍生物的合成方法和合成用中间体
WO2016027283A2 (en) A process for preparing indacaterol and salts thereof
MXPA03001470A (es) Procesos para preparar cilostazol.
US20100069641A1 (en) Process for the preparation of sodium salt of 1-(((1(r)-(3-(2-(7-chloro-2-quinolinyl)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)sulfanyl)methyl)cyclopropaneacetic acid
JPH09512522A (ja) ７−トリアルキルシリルバッカチン▲ｉｉｉ▼の製造法
CN105683186A (zh) 工业上适用的用于制备高纯度阿地溴铵的方法
EP2260024B1 (en) Process for the manufacture of [phenylsulfanylphenyl] piperidines
EP2598485B1 (en) Novel montelukast 4-halobenzylamine salt and method for preparing montelukast sodium salt by using the same
WO2002004430A1 (fr) Procedes relatifs a l'elaboration de composes de triazine et de sels d'ammonium quaternaire
CN108727214B (zh) 一种麻醉剂丁哌卡因杂质的合成方法
CN108250140B (zh) 一种马来酸茚达特罗的制备方法
KR20140071474A (ko) 5-[2-[7-(트라이플루오로메틸)-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]에틴일]-2-피리딘아민의 제조 방법
CN116063318A (zh) 一种瑞卢戈利及其中间体的制备方法
JP5711669B2 (ja) スピロケタール誘導体の製造方法
KR100920314B1 (ko) 몬테루카스트 신규한 염 및 그의 제조방법
CN107056810B (zh) 一种喹诺酮羧酸衍生物的制备方法
CN116332919A (zh) 一种alk抑制剂化合物及其中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant