PL212682B1 - 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine) - Google Patents

3'-[(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)

Info

Publication number
PL212682B1
PL212682B1 PL372440A PL37244003A PL212682B1 PL 212682 B1 PL212682 B1 PL 212682B1 PL 372440 A PL372440 A PL 372440A PL 37244003 A PL37244003 A PL 37244003A PL 212682 B1 PL212682 B1 PL 212682B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
thrombocytopenia
cells
caused
ylidene
Prior art date
Application number
PL372440A
Other languages
Polish (pl)
Other versions
PL372440A1 (en
Inventor
Stephen Moore
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29584468&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL212682(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of PL372440A1 publication Critical patent/PL372440A1/en
Publication of PL212682B1 publication Critical patent/PL212682B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms

Abstract

An improved thrombopoietin mimetic, the bis-(monoethanolamine) salt of 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1-biphenyl]-3-carboxylic acid.

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

Wynalazek dotyczy ulepszonego płytkotwórczego mimetyka (dalej oznaczanego jako TPO), bis-(monoetanoloaminy) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego. Związek przedstawiony jest wzorem (I):The invention relates to an improved platelet-forming mimetic (hereinafter TPO), bis- (monoethanolamine) of 3 '- [(2Z) - [1- (3,4-dimethylphenyl) -1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo -4H-pyrazole-4-ylidene] hydrazino] -2'-hydroxy- [1,1'-biphenyl] -3-carboxylic acid. The relationship is represented by the formula (I):

Związek według wynalazku jest użyteczny jako agonista receptora TPO, w szczególności w zwiększaniu wytwarzania płytek krwi.The compound of the invention is useful as a TPO receptor agonist, in particular in increasing platelet production.

Kwas 3'-{N'-[1-(3,4-dimetylofenylo)-3-metylo-5-okso-1,5-dihydropirazolo-4-ylideno]hydrazyno}-2'-hydroksybifenylo-3-karboksylowy jest związkiem ujawnionym i zastrzeżonym, razem z jego farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, hydratami, solwatami i estrami, jako użyteczny agonista receptora TPO, w szczególności w zwiększaniu wytwarzania płytek krwi, a w zwłaszcza w leczeniu małopłytkowości, w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym PCT/US01/16863, data zgłoszenia 24 maja 2001; opublikowanym jako WO 01/89457 z datą publikacji 29 listopada 2001. W zgłoszeniu PCT/US01/ /16863 nie ujawniono specyficznie postaci soli dla żadnego z ujawnionych tam związków.3 '- {N' - [1- (3,4-dimethylphenyl) -3-methyl-5-oxo-1,5-dihydropyrazole-4-ylidene] hydrazino} -2'-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid is a compound disclosed and claimed, together with pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and esters thereof, as a useful TPO receptor agonist, in particular in increasing platelet production and in particular in treating thrombocytopenia, in international patent application PCT / US01 / 16863, filing date 24 May 2001; published as WO 01/89457 dated November 29, 2001. PCT / US01 / / 16863 does not specifically disclose salt forms for any of the compounds disclosed therein.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdziliśmy, że sól którą jest bis-(mono-etanoloamina) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego ma wiele korzyści w stosunku do wolnego kwasu. Wolny kwas jest słabo rozpuszczalny w wodzie (w przybliżeniu 5 mikrogramów na mililitr). Taka słaba rozpuszczalność niekorzystnie wpływa na przydatność wolnego kwasu do formułowania w farmaceutyczne postacie dawkowania, i zmniejsza biodostępność związku in vivo.We have now unexpectedly found that the salt of 3 '- [(2Z) - [1- (3,4-dimethylphenyl) -1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H -pyrazole-4-ylidene] hydrazino] -2'-hydroxy- [1,1'-biphenyl] -3-carboxylic acid has many advantages over the free acid. The free acid is slightly soluble in water (approximately 5 micrograms per milliliter). Such poor solubility adversely affects the suitability of the free acid for formulation into pharmaceutical dosage forms, and reduces the in vivo bioavailability of the compound.

Chociaż wolny kwas jest wysoce użyteczny jako agonista receptora TPO, w szczególności w zwiększaniu wytwarzania płytek krwi, a w szczególności w leczeniu małopłytkowości, to bis-(monoetanoloamina) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego ma dodatkowe korzyści w postaci zwiększonej rozpuszczalności i biodostępności.Although the free acid is highly useful as a TPO receptor agonist, in particular in increasing platelet production and in particular in treating thrombocytopenia, 3 '- [(2Z) - [1- (3,4-dimethylphenyl) acid bis- (monoethanolamine) -1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene] hydrazino] -2'-hydroxy- [1,1'-biphenyl] -3-carboxylic acid has the added benefit of increased solubility and bioavailability.

Przedmiotem wynalazku jest bis-(monoetanoloamina) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego.The present invention relates to 3 '- [(2Z) - [1- (3,4-dimethylphenyl) 1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-ylidene] hydrazine acid bis (monoethanolamine) ] -2'-hydroxy- [1,1'-biphenyl] -3-carboxylic acid.

Przedmiotem wynalazku jest także farmaceutyczna kompozycja zawierająca bis-(monoetanoloaminę) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik albo rozcieńczalnik.The invention also relates to a pharmaceutical composition containing 3 '- [(2Z) - [1- (3,4-dimethylphenyl) -1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole] acid bis- (monoethanolamine). 4-ylidene] hydrazino] -2'-hydroxy- [1,1'-biphenyl] -3-carboxylic acid and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

Przedmiotem wynalazku jest także wyżej określony związek do stosowania do leczenia małopłytkowości u ssaków, w tym u ludzi.The invention also relates to a compound as defined above for use in the treatment of thrombocytopenia in mammals, including humans.

Korzystnie ssakiem jest człowiek. Także korzystnie związek podaje się doustnie, albo związek podaje się pozajelitowo. Korzystnie w tym zastosowaniu małopłytkowość jest spowodowana przez zahamowanie czynności szpiku wywołane przez leczenie chemioterapią albo naświetleniami, alboPreferably, the mammal is human. It is also preferred that the compound is administered orally, or the compound is administered parenterally. Preferably in this application, the thrombocytopenia is caused by myelosuppression induced by treatment with chemotherapy or radiation, or

PL 212 682 B1 małopłytkowość jest spowodowana przez przeszczepienie organu, albo małopłytkowość jest spowodowana przez przeszczep szpiku kostnego, komórek macierzystych, albo wątroby, albo małopłytkowość jest spowodowana przez immunopochodną plamicę małopłytkową (ITP), albo małopłytkowość jest spowodowana przez zespół mielodysplastyczny (MDS), aplastyczną anemię albo leukemię, albo małopłytkowość jest spowodowana przez wirusowe, grzybicze, mikrobiologiczne albo pasożytnicze zakażenie, albo małopłytkowość jest spowodowana przez dysfunkcję wątroby, albo małopłytkowość jest spowodowana przez chirurgiczne procedury, albo małopłytkowość jest spowodowana przez leczenie środkami antywirusowymi albo antybiotykami.Thrombocytopenia is caused by organ transplantation, or thrombocytopenia is caused by bone marrow, stem cell, or liver transplantation, or thrombocytopenia is caused by immune-induced thrombocytopenic purpura (ITP), or thrombocytopenia is caused by myelodysplastic syndrome (MDS), aplastic anemia or leukemia, or thrombocytopenia is caused by viral, fungal, microbial or parasitic infection, or thrombocytopenia is caused by liver dysfunction, or thrombocytopenia is caused by surgical procedures, or thrombocytopenia is caused by treatment with antiviral agents or antibiotics.

Przedmiotem wynalazku jest także wyżej określony związek do stosowania do zwiększania wytwarzania płytek krwi u ssaków, w tym u ludzi.The invention also relates to a compound as defined above for use in increasing the production of platelets in mammals, including humans.

Korzystnie ssakiem jest człowiek. Korzystnie związek przeznaczony jest do stosowania do zwiększania wytwarzania płytek krwi uzyskiwanych od dawcy, obejmującego podawanie takiemu dawcy terapeutycznie skutecznej ilości związku przed ferezą płytek krwi, oddawaniem krwi albo oddawaniem płytek krwi.Preferably, the mammal is human. Preferably, the compound is for use in increasing the production of platelets obtained from a donor, comprising administering to such donor a therapeutically effective amount of the compound prior to platelet pheresis, donation, or platelet donation.

Przedmiotem wynalazku jest także wyżej określony związek do stosowania do agonizowania receptora TPO u pacjenta w leczeniu małopłytkowości.The invention also relates to a compound as defined above for use in agonizing the TPO receptor in a patient for the treatment of thrombocytopenia.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest także wyżej określony związek do stosowania do zwiększania liczby komórek macierzystych obwodowej krwi uzyskiwanej od dawcy, które obejmuje podawanie takiemu dawcy terapeutycznie skutecznej ilości związku przed usunięciem białych krwinek z ustroju.The invention also relates to a compound as defined above for use in increasing the number of peripheral blood stem cells obtained from a donor, which comprises administering to the donor a therapeutically effective amount of the compound prior to clearing the white blood cells from the body.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest także wyżej określony związek do stosowania w metodzie in vitro, albo ex vivo, zwiększania stymulowania dojrzewania megakariocytów i/albo wytwarzania krwinek krwi, które obejmuje dodawanie skutecznej ilości związku do hodowlanego medium komórek, które wyrażają receptor TPO.The invention also relates to a compound as defined above for use in an in vitro or ex vivo method for enhancing the stimulation of megakaryocyte maturation and / or blood cell production, which comprises adding an effective amount of the compound to the culture medium of cells that express the TPO receptor.

Korzystnie dojrzewania megakariocytów i/albo wytwarzania krwinek krwi obejmuje dodawanie skutecznej ilości związku do hodowlanego medium komórek macierzystych, komórek szpiku kostnego, komórek krwi pępowinowej albo komórek krwi obwodowej. W takim wykonaniu korzystnie megakariocyty, albo płytki krwi, zawraca się do ssaka po leczeniu chemioterapią, albo naświetleniami.Preferably, the maturation of megakaryocytes and / or the production of blood cells comprises adding an effective amount of a compound to the culture medium of the stem cells, bone marrow cells, umbilical cord blood cells, or peripheral blood cells. In such an embodiment, preferably the megakaryocytes or platelets are returned to the mammal following treatment with chemotherapy or radiation.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest także wyżej określony związek do stosowania w metodzie in vitro, albo ex vivo, zwiększania przeżywania i/albo proliferacji komórek macierzystych, komórek szpiku kostnego, komórek krwi pępowinowej, komórek krwi obwodowej, albo innego typu komórek wyrażających receptor TPO w hodowli, która obejmuje hodowanie takich komórek w medium zawierającym skuteczną ilość związku.The invention also relates to a compound as defined above for use in an in vitro or ex vivo method for increasing the survival and / or proliferation of stem cells, bone marrow cells, umbilical cord blood cells, peripheral blood cells, or any other type of cell expressing the TPO receptor in culture. which comprises culturing such cells in a medium containing an effective amount of the compound.

W tym sposobie korzystnie komórki macierzyste zawraca się do ssaka po leczeniu chemioterapią, albo naświetleniami.In this method, the stem cells are preferably returned to the mammal following treatment with chemotherapy or radiation.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest wyżej określony związek do stosowania do leczenia neutropenii u ssaków, w tym ludzi.The invention further relates to a compound as defined above for use in the treatment of neutropenia in mammals, including humans.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest także wyżej określony związek do stosowania w metodzie in vitro, albo ex vivo, zwiększania stymulowania wytwarzania krwinek białych obojętnochłonnych, które obejmuje dodawanie skutecznej ilości związku do hodowlanego medium komórek macierzystych, komórek szpiku kostnego, komórek krwi pępowinowej, komórek krwi obwodowej, albo innych typów komórek wyrażających receptor TPO.A further subject matter of the invention is also the above-defined compound for use in an in vitro or ex vivo method for increasing the stimulation of neutrophil production, which comprises adding an effective amount of the compound to the culture medium of stem cells, bone marrow cells, umbilical cord blood cells, peripheral blood cells, or other cell types expressing the TPO receptor.

W tym sposobie korzystnie krwinki białe obojętnochłonne zawraca się do ssaka po leczeniu chemioterapią albo naświetleniami.In this method, preferably the neutrophils are returned to the mammal following treatment with chemotherapy or radiation.

Związek według wynalazku, bis-(monoetanoloamina) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego (dalej oznaczana jako - „składnik aktywny”) jest użyteczna jako agonista receptora TPO, w szczególności w zwiększaniu wytwarzania płytek krwi a zwłaszcza w leczeniu małopłytkowości. Składnik aktywny może być podawany w konwencjonalnej postaci dawkowania wytworzonej przez połączenie składnika aktywnego z konwencjonalnym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem albo rozcieńczalnikiem, zgodnie z technikami znanymi fachowcom w tej dziedzinie, jak opisano w PCT/US01/ /16863. Sposób podawania może być doustny, pozajelitowy albo przezskórny. Określenie pozajelitowy jak tutaj stosowane obejmuje podawanie dożylne, domięśniowe, podskórne, donosowe, doodbytnicze, dopochwowe albo wewnątrzotrzewnowo. Ogólnie korzystne jest podawanie doustne.Compound of the invention, 3 '- [(2Z) - [1- (3,4-dimethylphenyl) -1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-ylidene acid bis- (monoethanolamine) ] hydrazino] -2'-hydroxy- [1,1'-biphenyl] -3-carboxylic acid (hereinafter - "active ingredient") is useful as a TPO receptor agonist, particularly in increasing platelet production and especially in treating thrombocytopenia . The active ingredient may be administered in a conventional dosage form made by combining the active ingredient with a conventional pharmaceutically acceptable carrier or diluent according to techniques known to those skilled in the art as described in PCT / US01 / / 16863. The method of administration can be oral, parenteral or transdermal. The term parenteral as used herein includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intranasal, rectal, vaginal or intraperitoneal administration. Oral administration is generally preferred.

Stosowane tutaj określenie „monoetanoloamina” oznacza „2-aminoetanol”.The term "monoethanolamine" as used herein means "2-aminoethanol".

Dawki składnika aktywnego według wynalazku w farmaceutycznych postaciach dawkowania jak wyżej opisane, będą skuteczne, nietoksyczne ilości korzystnie wybrane z zakresu od 0,001 doThe dosages of the active ingredient of the invention in the pharmaceutical dosage forms as described above will be effective, non-toxic amounts preferably selected from the range of 0.001

PL 212 682 B1PL 212 682 B1

100 mg/kg całej masy ciała, korzystnie od 0,001 do 50 mg/kg. Gdy leczy się ludzi potrzebujących mimetyka TPO, to wybraną dawkę podaje się korzystnie od 1 do 6 razy dziennie, doustnie albo pozajelitowo. Korzystne postaci do pozajelitowego podawania obejmują podawanie naskórne, dodobytnicze, przezskórne, przez wstrzykiwanie i przez ciągły wlew. Jednostkowe postacie dawkowania dla ludzi korzystnie zawierają od 0,05 do 3500 mg składnika aktywnego, a najbardziej korzystnie od 0,5 do 1000 mg składnika aktywnego. Korzystne jest podawanie doustne wykorzystujące niższe dawki. Jednak podawanie pozajelitowe, przy większych dawkach, także może być korzystne, jeżeli jest bezpieczne i wygodne dla pacjenta. Powyżej podane dawki dotyczą korzystnych ilości składnika aktywnego wyrażonego jak dla wolnego kwasu.100 mg / kg of total body weight, preferably from 0.001 to 50 mg / kg. When treating people in need of a TPO mimetic, the selected dose is preferably administered from 1 to 6 times daily, either orally or parenterally. Preferred forms for parenteral administration include epidermal, intramuscular, transdermal, injection and continuous infusion. Dosage unit forms for humans preferably contain from 0.05 to 3500 mg of active ingredient, most preferably 0.5 to 1000 mg of active ingredient. Oral administration using lower dosages is preferred. However, parenteral administration, at higher doses, may also be beneficial if it is safe and convenient for the patient. The above dosages are the preferred amounts of the active ingredient expressed as free acid.

Fachowiec rozpozna, że optymalną ilość i odstępy w podawaniu pojedynczych dawek składnika aktywnego będą zależne od natury i zakresu leczonej choroby, postaci, drogi i miejsca podawania, i danego leczonego pacjenta, i że takie optimum można określić konwencjonalnymi technikami. Należy także zwrócić uwagę, że fachowiec może określić optymalny sposób leczenia, tj. liczbę dawek składnika aktywnego na dzień przez określoną ilość dni, stosując konwencjonalne w sposobach leczenia testy.One skilled in the art will recognize that the optimal amount and interval for administering single doses of active ingredient will depend on the nature and extent of the disease being treated, the form, route and site of administration, and the particular patient to be treated, and that such optimum can be determined by conventional techniques. It should also be noted that one skilled in the art can determine the optimal treatment regimen, i.e. the number of doses of the active ingredient per day for a specified number of days, using tests which are conventional in the treatment methods.

Ogólnie mówiąc, związek według wynalazku wytwarza się przez rozpuszczanie wolnego kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego, w odpowiednim organicznym rozpuszczalniku, korzystnie tetrahydrofuranie (dalej oznaczanym jako THF), albo mieszance etanol/IMS (przemysłowy spirytus metylowany), filtrowanie otrzymanej mieszaniny dla usunięcia zanieczyszczeń, a potem dodawanie tego roztworu do roztworu dwóch, albo więcej, równoważników etanoloaminy w organicznym rozpuszczalniku, korzystnie w mieszającym się z wodą rozpuszczalniku, który może zawierać odmierzoną ilość wody, korzystnie aż do 5 objętości wody w stosunku do wolnego kwasu. Związek według wynalazku odfiltrowuje się i suszy, np. pod próżnią lub na powietrzu w podwyższonej temperaturze.Generally speaking, the compound of the invention is prepared by dissolving the free acid 3 '- [(2Z) - [1- (3,4-dimethylphenyl) -1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4 -ylidene] hydrazino] -2'-hydroxy- [1,1'-biphenyl] -3-carboxylic acid, in a suitable organic solvent, preferably tetrahydrofuran (hereinafter THF) or ethanol / IMS blend (industrial methylated spirit), filtering of the resulting mixture to remove impurities, and then adding this solution to a solution of two or more equivalents of ethanolamine in an organic solvent, preferably a water-miscible solvent, which may contain a measured amount of water, preferably up to 5 volumes of water based on the free acid . The compound of the invention is filtered off and dried, e.g. in vacuo or in air at elevated temperature.

Stosowano etanoloaminę, 99%, z firmy Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin.Ethanolamine, 99%, was used from Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin.

Stosowano tetrahydrofuran (THF) i przemysłowy spirytus metylowany 74 O.P. (IMS) z firmy BDH Laboratory Supplies, Poole, Anglia.Tetrahydrofuran (THF) and 74 O.P industrial methylated spirit were used. (IMS) from BDH Laboratory Supplies, Poole, England.

Poniższe przykłady bliżej ilustrują wynalazek. Przykłady nie mają na celu ograniczania zakresu opisanego powyżej i zastrzeżonego poniżej wynalazku.The following examples illustrate the invention in more detail. The examples are not intended to limit the scope of the invention described above and claimed below.

P r z y k ł a d 1:P r z k ł a d 1:

wytwarzanie: bis-(monoetanoloaminy) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowegoPreparation: 3 '- [(2Z) - [1- (3,4-dimethylphenyl) -1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-ylidene] hydrazine acid bis- (monoethanolamine) acid ] -2'-hydroxy- [1,1'-biphenyl] -3-carboxylic acid

Kwas 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowy, 1 g surowego pomarańczowego ciała stałego, w 16,75 ml THF mieszano w około 30°C. Powoli dodawano wodę (2,0 ml) i utrzymywano temperaturę powyżej 28°C. Gdy zakończono dodawanie, temperaturę ponownie ustalono na 30°C i roztwór przefiltrowano przez wkład z włókna szklanego (2x filtr Whatman GFC) dla usunięcia rozdrobnionej substancji. Filtrat przemyto THF (2,0 ml), który dodano do filtratu. Następnie filtrat pozostawiono do ochłodzenia do pokojowej temperatury. Etanoloaminę (0,324 g, 2,35 molowego równoważnika) rozpuszczano w IMS (26 ml) i mieszano w atmosferze azotu w pokojowej temperaturze. Filtrat zawierający wolny kwas dodawano do roztworu etanoloaminy w ciągu 20-30 minut. Otrzymaną ciemno czerwoną zawiesinę3 '- [(2Z) - [1- (3,4-dimethylphenyl) -1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene] hydrazino] -2'-hydroxy- acid [1,1'-Biphenyl] -3-carboxylic acid, 1 g of a crude orange solid, in 16.75 ml of THF was stirred at about 30 ° C. Water (2.0 ml) was slowly added and the temperature was kept above 28 ° C. When the addition was complete, the temperature was returned to 30 ° C and the solution was filtered through a glass fiber pad (2x Whatman GFC filter) to remove particulate matter. The filtrate was washed with THF (2.0 ml) which was added to the filtrate. The filtrate was then allowed to cool to room temperature. Ethanolamine (0.324 g, 2.35 mol equiv.) Was dissolved in IMS (26 mL) and stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature. The filtrate containing the free acid was added to the ethanolamine solution over 20-30 minutes. Dark red suspension obtained

PL 212 682 B1 mieszano przez 3 godziny i ciało stałe wydzielono przez filtrowanie i wysuszono w 50°C, w piecu próżniowym, przez noc, otrzymano 1,22 g (96%) tytułowego związku.After stirring for 3 hours, the solid was collected by filtration and dried at 50 ° C in a vacuum oven overnight to give 1.22 g (96%) of the title compound.

Protonowy NMR (400 MHz, DMSO-d6 + 20 ul TFA, odniesieniu do DMSO-d5 δ2,5): δProton NMR (400 MHz, DMSO-d6 + 20 µl TFA, referenced to DMSO-d5 δ2.5): δ

2,21(s,3H), 2,26(s,3H), 2,31(s,3H), 2,85(m,4H), 3,57(t,4H), 7,07(m), 7,14(s), 7,18(d, przesłonięty 3H), 7,61(t), 7,63(dd, przesłonięty 2H), ~7,7(m, przesłonięty 2H), 7,79(d), ~7,8(szeroki s, przesłonięty 2H), 7,96(d,2H), 8,13(s,1H), 13,8(szeroki s, niemierzalny, nałożony na sygnał TFA) i sygnały THF 1,76(m) i 3,60(przesłonięte przez sygnał etanoloaminy) całkowanie przy 1,05% wagowo/wagowo i dla etanolu 1,06(t) i 3,44(q) całkowanie przy 1,3% wagowo/wagowo.2.21 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.85 (m, 4H), 3.57 (t, 4H), 7.07 (m ), 7.14 (s), 7.18 (d, 3H masked), 7.61 (t), 7.63 (dd, 2H masked), ~ 7.7 (m, 2H masked), 7.79 (d), ~ 7.8 (broad s, 2H obscured), 7.96 (d, 2H), 8.13 (s, 1H), 13.8 (broad s, immeasurable, superimposed on TFA signal) and signals THF 1.76 (m) and 3.60 (blocked by ethanolamine signal) integration at 1.05% w / w and for ethanol 1.06 (t) and 3.44 (q) integration at 1.3% w / w / by weight.

Dane IR (rozcieranie z nujolem): 1636, 1506, 1466, 1378, 1348, 1294, 1273, 1255, 1228, 1194, 1127, 1118, 1066, 1015, 767, 747 cm-1.IR data (trituration with nujole): 1636, 1506, 1466, 1378, 1348, 1294, 1273, 1255, 1228, 1194, 1127, 1118, 1066, 1015, 767, 747 cm -1 .

P r z y k ł a d 2:P r z k ł a d 2:

wytwarzanie: bis-(monoetanoloaminy) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowegoPreparation: 3 '- [(2Z) - [1- (3,4-dimethylphenyl) -1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-ylidene] hydrazine acid bis- (monoethanolamine) acid ] -2'-hydroxy- [1,1'-biphenyl] -3-carboxylic acid

Kwas 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowy, 8 g surowego pomarańczowego ciała stałego, rozpuszczano w pokojowej temperaturze w THF (240 ml) w 500 ml okrągłodennej 3-szyjnej kolbie w atmosferze azotu. Przez strzykawkę dodawano etanoloaminę (2,2 ml, 2 molowe równoważniki) w ciągu 5 minut. Otrzymaną ciemno czerwoną zawiesinę mieszano w pokojowej temperaturze przez 1,5 godz. i stałą substancję oddzielono przez filtrowanie, przemyto THF (16 ml x2) i wysuszono w 50°C, w piecu próżniowym, przez noc, otrzymano 10,37 g tytułowego związku (więcej niż wydajność ilościowa ze względu na resztkowy rozpuszczalnik - w przybliżeniu 2,4% wagowo/wagowo THF, co określono za pomocą NMR, inaczej niż w Przykładzie 1).3 '- [(2Z) - [1- (3,4-dimethylphenyl) -1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene] hydrazino] -2'-hydroxy- acid [1,1'-Biphenyl] -3-carboxylic acid, 8 g of crude orange solid, was dissolved at room temperature in THF (240 mL) in a 500 mL round bottom 3-neck flask under nitrogen atmosphere. Ethanolamine (2.2 mL, 2 molar equiv.) Was added via syringe over 5 minutes. The resulting dark red suspension was stirred at room temperature for 1.5 h. and the solid was separated by filtration, washed with THF (16 ml x2) and dried at 50 ° C in a vacuum oven overnight, 10.37 g of the title compound was obtained (more than a quantitative yield due to residual solvent - approximately 2, 4% w / w THF as determined by NMR other than in Example 1).

P r z y k ł a d 3:P r z x l a d 3:

Wytwarzanie: bis-(monoetanoloaminy) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowegoPreparation: 3 '- [(2Z) - [1- (3,4-dimethylphenyl) -1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-ylidene] hydrazine acid bis- (monoethanolamine) ] -2'-hydroxy- [1,1'-biphenyl] -3-carboxylic acid

Kwas 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowy, 8 g surowego pomarańczowego ciała stałego, zawieszano w pokojowej temperaturze w etanolu (800 ml), w atmosferze azotu. Przez strzykawkę dodawano etanoloaminę (2,2 ml, 2 molowe równoważniki), w ciągu 5 minut. Otrzymaną ciemno czerwoną zawiesinę mieszano w pokojowej temperaturze przez 45 godz. i stałą substancję wydzielono przez filtrowanie, przemyto etanolem (10 ml x2) i wysuszono w 50°C, w piecu próżniowym, przez noc, otrzymano 9,83 g (96% wydajność) tytułowego związku. Widmo NMR podobne do Przykładu 1; zawartość etanolu 1,3% wagowo/wagowo, ale nie było THF.3 '- [(2Z) - [1- (3,4-dimethylphenyl) -1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene] hydrazino] -2'-hydroxy- acid [1,1'-Biphenyl] -3-carboxylic acid, 8 g of a crude orange solid, suspended at room temperature in ethanol (800 ml) under nitrogen atmosphere. Ethanolamine (2.2 mL, 2 molar equivalents) was added via syringe over 5 minutes. The resulting dark red suspension was stirred at room temperature for 45 h. and the solid was isolated by filtration, washed with ethanol (10 mL x2) and dried at 50 ° C in a vacuum oven overnight to give 9.83 g (96% yield) of the title compound. NMR spectrum similar to Example 1; ethanol content 1.3% w / w but no THF.

P r z y k ł a d 4:P r z x l a d 4:

wytwarzanie: bis-(monoetanoloaminy) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowegoPreparation: 3 '- [(2Z) - [1- (3,4-dimethylphenyl) -1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-ylidene] hydrazine acid bis- (monoethanolamine) acid ] -2'-hydroxy- [1,1'-biphenyl] -3-carboxylic acid

Kwas 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowy (259,0 g) mieszano w THF (4660 ml), w pokojowej temperaturze, aż do całkowitego rozpuszczenia. Roztwór filtrowano i reaktor przemyto dalszą porcją THF (520 ml) przez filtr. (Połączony filtrat = Roztwór 1).3 '- [(2Z) - [1- (3,4-dimethylphenyl) -1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene] hydrazino] -2'-hydroxy- acid [1,1'-Biphenyl] -3-carboxylic acid (259.0 g) was stirred in THF (4660 ml) at room temperature until complete dissolution. The solution was filtered and the reactor was washed with more THF (520 mL) through the filter. (Combined filtrate = Solution 1).

W międzyczasie, drugi reaktor ustawiono na proces destylacji atmosferycznej z mocowanym od góry mieszadłem. Reaktor załadowano IMS 74 O.P. (7770 ml) a potem dodano etanoloaminę (354 ml). Roztwór mieszano energicznie i ogrzewano aż zawartość zaczęła destylować (temperatura wrzenia 76-77°C).Meanwhile, the second reactor was set up for an overhead stirrer atmospheric distillation. The reactor was loaded with IMS 74 O.P. (7770 ml) and then ethanolamine (354 ml) was added. The solution was stirred vigorously and heated until the contents began to distill (bp 76-77 ° C).

Roztwór 1 przenoszono do rozdzielacza z kroplomierzem zamocowanego na tym reaktorze. Gdy zawartość reaktora destylowała ze stałą szybkością (zebrano około 50 ml destylatu), Roztwór 1 podawano z rozdzielacza z kroplomierzem z w przybliżeniu taką samą szybkością, albo nieznacznie wolniej niż szybkość destylacji. Po zakończeniu dodawania rozdzielacz z kroplomierzem przemyto IMS (260 ml x2) upewniając się, że cały wolny kwas przemyto do mieszaniny reakcyjnej. Urządzenie przestawiono na ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną i otrzymaną ciemno czerwoną zawiesinę mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, przez 30 minut. Pozostawiono do powolnego ochłodzenia (na noc) do pokojowej temperatury (około 20°C) z mieszaniem w atmosferze azotu.Solution 1 was transferred to a separating funnel with a dropper attached to this reactor. When the contents of the reactor distilled at a constant rate (about 50 ml of distillate collected), Solution 1 was fed from the dropper funnel at approximately the same rate, or slightly slower than the rate of distillation. After the addition was complete, the dropper funnel was rinsed with IMS (260 mL x2) making sure all free acid was washed into the reaction mixture. The equipment was turned to reflux and the resulting dark red suspension was stirred at reflux under nitrogen for 30 minutes. It was allowed to cool slowly (overnight) to room temperature (about 20 ° C) while stirring under a nitrogen atmosphere.

Zawiesinę przefiltrowano i ciemno purpurowe ciało stałe przemyto na filtrze IMS (520 ml x2).The slurry was filtered and the dark purple solid was washed through an IMS filter (520 mL x2).

Wysuszono pod próżnią w pokojowej temperaturze, a potem wysuszono w 50°C, w piecu próżniowym, przez noc. Wydajność wagowa = 323,9 g, 98%.Dried under vacuum at room temperature then dried at 50 ° C in a vacuum oven overnight. Yield by weight = 323.9 g, 98%.

PL 212 682 B1PL 212 682 B1

Resztkowe rozpuszczalniki (GCS) THF = <0,05%, etanol = 0,12%.Residual solvents (GCS) THF = <0.05%, ethanol = 0.12%.

Tytułowy związek miał widma NMR i IR zasadniczo jak przedstawione w Przykładzie 1 tylko ze śladami rozpuszczalnika.The title compound had NMR and IR spectra essentially as shown in Example 1 with only traces of solvent.

P r z y k ł a d 5:Example 5:

względne rozpuszczalnościrelative solubilities

Rozpuszczalność kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego jako wolnego kwasu (Związek A) i jako jego soli bis-(monoetanoloaminy) (Związek B) określono w trzech różnych układach: w wodzie, w 0,1 HCl i w metanolu.Solubility of 3 '- [(2Z) - [1- (3,4-dimethylphenyl) -1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene] hydrazino] -2'-hydroxy acid - [1,1'-biphenyl] -3-carboxylic acid as the free acid (Compound A) and as its bis- (monoethanolamine) salt (Compound B) were determined in three different systems: in water, in 0.1 HCl, and in methanol.

Wyniki przedstawiono w Tabeli 1.The results are shown in Table 1.

T a b e l a 1T a b e l a 1

Rozpuszczalnik rozpuszczalność w 25 stopniach Solvent solubility at 25 degrees Związek A mg/ml mg/ml Compound A mg / ml mg / ml Związek B mg/ml mg/ml Compound B mg / ml mg / ml Woda Water <0,001 <0.001 14,2 14.2 0,1% HCI 0.1% HCl <0,001 <0.001 <0,001 <0.001 metanol methanol 1,9 1.9 6,4 6.4

Wynalazek obejmuje farmaceutyczne kompozycje zawierające bis-(monoetanoloaminę) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego jako składnik aktywny, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, albo rozcieńczalnikiem. Związek według wynalazku może być podawany doustnie, albo pozajelitowo, i może być formułowany w postacie dawkowania odpowiednie dla każdej drogi podawania w tym jako kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich stałych postaciach dawkowania, składnik aktywny jest zmieszany z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem. Doustne postacie dawkowania mogą także zawierać, co jest normalnie praktykowane, dodatkowe substancje inne niż obojętne rozcieńczalniki, np. środki smarujące, nabłyszczające i przeciwutleniacze. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek, postacie dawkowania mogą także zawierać środki buforujące. Tabletki i pigułki można też wytwarzać jako preparaty do przedłużonego uwalniania.The invention includes pharmaceutical compositions containing 3 '- [(2Z) - [1- (3,4-dimethylphenyl) -1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4- acid bis- (monoethanolamine) acid. ylidene] hydrazino] -2'-hydroxy- [1,1'-biphenyl] -3-carboxylic acid as an active ingredient in association with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. The compound of the invention may be administered orally or parenterally, and may be formulated into dosage forms suitable for any route of administration including capsules, tablets, pills, powders, and granules. In such solid dosage forms, the active ingredient is mixed with at least one inert diluent. Oral dosage forms may also contain, as is normal practice, additional substances other than inert diluents, e.g., lubricants, polishes, and antioxidants. In the case of capsules, tablets, and pills, the dosage forms can also contain buffering agents. Tablets and pills can also be prepared as sustained release formulations.

Preparaty według wynalazku przeznaczone do pozajelitowego podawania obejmują sterylne wodne roztwory, chociaż niewodne zawiesiny emulsji mogą być stosowane. Takie postacie dawkowania mogą także zawierać środki pomocnicze /adiuwanty/, jak środki konserwujące, zwilżające, osmotyczne, buforujące, emulgujące i dyspergujące. Mogą być sterylizowane przez, np. filtrowanie na filtrze zatrzymującym bakterie, przez dodawanie do kompozycji środków sterylizujących, przez działanie promieniowaniem, albo ogrzewanie kompozycji.Preparations of the invention intended for parenteral administration include sterile aqueous solutions, although non-aqueous emulsion suspensions may be used. Such dosage forms may also contain adjuvants such as preserving, wetting, osmotic, buffering, emulsifying, and dispersing agents. They can be sterilized by, for example, filtering on a bacteria-retaining filter, by adding sterilizing agents to the composition, by treating with radiation, or by heating the composition.

Poniższe przykłady bliżej ilustrują farmaceutyczne kompozycje według wynalazku.The following examples further illustrate the pharmaceutical compositions of the invention.

P r z y k ł a d 6: kompozycja tabletekExample 6: composition of tablets

Laktozę, mikrokrystaliczną celulozę, skrobi glikolan sodu, stearynian magnezu i bis-(monoetanoloaminę) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego miesza się w ilościach podanych w Tabeli 2. Następnie mieszankę prasuje się w tabletki.Lactose, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, magnesium stearate and 3 '- [(2Z) - [1- (3,4-dimethylphenyl) -1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo] acid bis- (monoethanolamine) The -4H-pyrazole-4-ylidene] hydrazino] -2'-hydroxy- [1,1'-biphenyl] -3-carboxylic acid is mixed in the amounts shown in Table 2. The blend is then compressed into tablets.

T a b e l a 2T a b e l a 2

Składnik Ingredient mg mg bis-(monoetanoloamina) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1 '-bifenylo]-3-karboksylowego 3 '- [(2Z) - [1- (3,4-dimethylphenyl) -1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene] hydrazine] - acid bis (monoethanolamine) 2'-hydroxy- [1,1'-biphenyl] -3-carboxylic acid 8,45 8.45 Mikrokrystaliczna celuloza Microcrystalline cellulose 112 112 Laktoza Lactose 70 70 Skrobi glikolan sodu Sodium starch glycolate 8 8 Stearynian magnezu Magnesium stearate 2 2

PL 212 682 B1PL 212 682 B1

P r z y k ł a d 7:P r z x l a d 7:

kompozycja do pozajelitowego wstrzykiwaniacomposition for parenteral injection

Nadającą się do wstrzykiwania postać do podawania bis-(monoetanoloaminę) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego wytwarza się przez mieszanie 5,0 mg związku w 1,0 ml normalnej solanki.Injectable form of bis- (monoethanolamine) acid 3 '- [(2Z) - [1- (3,4-dimethylphenyl) -1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole- 4-ylidene] hydrazino] -2'-hydroxy- [1,1'-biphenyl] -3-carboxylic acid is prepared by mixing 5.0 mg of the compound in 1.0 mL of normal saline.

Claims (28)

1. Bis-(monoetanoloamina) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego.1. 3 '- [(2Z) - [1- (3,4-dimethylphenyl) -1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-ylidene] hydrazine acid bis- (monoethanolamine) ] -2'-hydroxy- [1,1'-biphenyl] -3-carboxylic acid. 2. Farmaceutyczna kompozycja zawierająca bis-(monoetanoloaminę) kwasu 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimetylofenylo)-1,5-dihydro-3-metylo-5-okso-4H-pirazolo-4-ylideno]hydrazyno]-2'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik albo rozcieńczalnik.2. A pharmaceutical composition containing 3 '- [(2Z) - [1- (3,4-dimethylphenyl) -1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4- acid bis- (monoethanolamine) ylidene] hydrazino] -2'-hydroxy- [1,1'-biphenyl] -3-carboxylic acid and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. 3. Związek określony w zastrz. 1 do stosowania do leczenia małopłytkowości u ssaków, w tym u ludzi.3. A compound as defined in claim 1 for use in the treatment of thrombocytopenia in mammals, including humans. 4. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że ssakiem jest człowiek.4. The compound according to p. The method of claim 3, wherein the mammal is a human. 5. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że związek podaje się doustnie.5. The compound according to p. The process of claim 3, wherein the compound is administered orally. 6. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że związek podaje się pozajelitowo.6. A compound according to p. The method of claim 3, wherein the compound is administered parenterally. 7. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że małopłytkowość jest spowodowana przez zahamowanie czynności szpiku wywołane przez leczenie chemioterapią, albo naświetleniami.7. The compound of claim 1 The method of claim 3, wherein the thrombocytopenia is caused by myelosuppression induced by treatment with chemotherapy or radiation. 8. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że małopłytkowość jest spowodowana przez przeszczepienie organu.8. The compound of claim 1 The method of claim 3, wherein the thrombocytopenia is caused by organ transplantation. 9. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że małopłytkowość jest spowodowana przez przeszczep szpiku kostnego, komórek macierzystych, albo wątroby.9. The compound of claim 1 The method of claim 3, wherein the thrombocytopenia is caused by a bone marrow, stem cell, or liver transplant. 10. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że małopłytkowość jest spowodowana przez immunopochodną plamicę małopłytkową (ITP).10. The compound of claim 1 The method of claim 3, wherein the thrombocytopenia is caused by immunogenic thrombocytopenic purpura (ITP). 11. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że małopłytkowość jest spowodowana przez zespół mielodysplastyczny (MDS), aplastyczną anemię albo leukemię.11. The compound of claim 1 The method of claim 3, wherein the thrombocytopenia is caused by myelodysplastic syndrome (MDS), aplastic anemia or leukemia. 12. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że małopłytkowość jest spowodowana przez wirusowe, grzybicze, mikrobiologiczne albo pasożytnicze zakażenie.12. The compound of claim 1 The method of claim 3, wherein the thrombocytopenia is caused by a viral, fungal, microbial or parasitic infection. 13. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że małopłytkowość jest spowodowana przez dysfunkcję wątroby.13. The compound of claim 1 The method of claim 3, wherein the thrombocytopenia is caused by a liver dysfunction. 14. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że małopłytkowość jest spowodowana przez chirurgiczne procedury.14. The compound of claim 1 The method of claim 3, wherein the thrombocytopenia is caused by surgical procedures. 15. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że małopłytkowość jest spowodowana przez leczenie środkami antywirusowymi albo antybiotykami.15. The compound of claim 1 The method of claim 3, wherein the thrombocytopenia is caused by treatment with antiviral agents or antibiotics. 16. Związek określony w zastrz.1 do stosowania do zwiększania wytwarzania płytek krwi u ssaków, w tym u ludzi.16. A compound as defined in claim 1 for use in increasing platelet production in mammals, including humans. 17. Związek według zastrz.16, znamienny tym, że ssakiem jest człowiek.17. A compound according to claim 16 wherein the mammal is a human. 18. Związek według zastrz.16, do stosowania do zwiększania wytwarzania płytek krwi uzyskiwanych od dawcy, obejmującego podawanie takiemu dawcy terapeutycznie skutecznej ilości związku przed ferezą płytek krwi, oddawaniem krwi albo oddawaniem płytek krwi.A compound according to claim 16, for use in increasing the production of platelets obtained from a donor, comprising administering to such donor a therapeutically effective amount of the compound prior to platelet pheresis, donation, or donation of platelets. 19. Związek określony w zastrz.1 do stosowania do agonizowania receptora TPO u pacjenta w leczeniu małopłytkowości.19. A compound as defined in claim 1 for use in agonizing the TPO receptor in a patient in the treatment of thrombocytopenia. 20. Związek określony w zastrz.1, do stosowania do zwiększania liczby komórek macierzystych obwodowej krwi uzyskiwanej od dawcy, które obejmuje podawanie takiemu dawcy terapeutycznie skutecznej ilości związku przed usunięciem białych krwinek z ustroju.20. A compound as defined in claim 1 for use in increasing the number of peripheral blood stem cells obtained from a donor, which comprises administering to the donor a therapeutically effective amount of the compound prior to clearing the white blood cells from the body. 21. Związek określony w zastrz.1 do stosowania w metodzie in vitro, albo ex vivo, zwiększania stymulowania dojrzewania megakariocytów i/albo wytwarzania krwinek krwi, które obejmuje dodawanie skutecznej ilości związku do hodowlanego medium komórek, które wyrażają receptor TPO.21. A compound as defined in claim 1 for use in an in vitro or ex vivo method to enhance the stimulation of megakaryocyte maturation and / or blood cell production which comprises adding an effective amount of the compound to the culture medium of cells that express the TPO receptor. 22. Związek według zastrz. 21, znamienny tym, że dojrzewanie megakariocytów i/albo wytwarzanie krwinek krwi obejmuje dodawanie skutecznej ilości związku do hodowlanego medium komórek macierzystych, komórek szpiku kostnego, komórek krwi pępowinowej albo komórek krwi obwodowej.22. The compound of claim 1 The process of claim 21, wherein the maturation of the megakaryocytes and / or the production of blood cells comprises adding an effective amount of the compound to the culture medium of the stem cells, bone marrow cells, umbilical cord blood cells, or peripheral blood cells. 23. Związek według zastrz. 22, znamienny tym, że megakariocyty, albo płytki krwi, zawraca się do ssaka po leczeniu chemioterapią, albo naświetleniami.23. The compound of claim 1 The method of claim 22, wherein the megakaryocytes or platelets are recycled to the mammal following treatment with chemotherapy or radiation. PL 212 682 B1PL 212 682 B1 24. Związek określony w zastrz.1 do stosowania w metodzie in vitro, albo ex vivo, zwiększania przeżywania i/albo proliferacji komórek macierzystych, komórek szpiku kostnego, komórek krwi pępowinowej, komórek krwi obwodowej, albo innego typu komórek wyrażających receptor TPO w hodowli, która obejmuje hodowanie takich komórek w medium zawierającym skuteczną ilość związku.24. A compound as defined in claim 1 for use in an in vitro or ex vivo method to enhance the survival and / or proliferation of stem cells, bone marrow cells, umbilical cord blood cells, peripheral blood cells, or any other type of cell expressing the TPO receptor in culture. which comprises culturing such cells in a medium containing an effective amount of the compound. 25. Związek według zastrz. 24, znamienny tym, że komórki macierzyste zawraca się do ssaka po leczeniu chemioterapią, albo naświetleniami.25. The compound of claim 1 The method of claim 24, wherein the stem cells are returned to the mammal following treatment with chemotherapy or radiation. 26. Związek określony w zastrz.1 do stosowania do leczenia neutropenii u ssaków, w tym ludzi.26. A compound as defined in claim 1 for use in the treatment of neutropenia in mammals, including humans. 27. Związek określony w zastrz.1 do stosowania w metodzie in vitro, albo ex vivo, zwiększania stymulowania wytwarzania krwinek białych obojętnochłonnych, które obejmuje dodawanie skutecznej ilości związku do hodowlanego medium komórek macierzystych, komórek szpiku kostnego, komórek krwi pępowinowej, komórek krwi obwodowej, albo innych typów komórek wyrażających receptora TPO.27. A compound as defined in claim 1 for use in an in vitro or ex vivo method for increasing the stimulation of neutrophil production which comprises adding an effective amount of the compound to the culture medium of stem cells, bone marrow cells, umbilical cord blood cells, peripheral blood cells, or other types of cells expressing the TPO receptor. 28. Związek według zastrz. 27, znamienny tym, że krwinki białe obojętnochłonne zawraca się do ssaka po leczeniu chemioterapią, albo naświetleniami.28. The compound of claim 1 The method of claim 27, wherein the neutrophils are returned to the mammal following treatment with chemotherapy or radiation.
PL372440A 2002-05-22 2003-05-21 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine) PL212682B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38287102P 2002-05-22 2002-05-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL372440A1 PL372440A1 (en) 2005-07-25
PL212682B1 true PL212682B1 (en) 2012-11-30

Family

ID=29584468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL372440A PL212682B1 (en) 2002-05-22 2003-05-21 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)

Country Status (29)

Country Link
US (6) US7547719B2 (en)
EP (2) EP1534390B1 (en)
JP (2) JP4612414B2 (en)
KR (2) KR101090643B1 (en)
CN (1) CN100542530C (en)
AR (1) AR040083A1 (en)
AT (1) ATE452683T1 (en)
AU (1) AU2003241587B2 (en)
BR (1) BRPI0310094B8 (en)
CA (1) CA2486697C (en)
CY (1) CY1109912T1 (en)
DE (1) DE60330674D1 (en)
DK (1) DK1534390T3 (en)
ES (1) ES2338108T3 (en)
HK (1) HK1078039A1 (en)
IL (2) IL164966A0 (en)
IS (1) IS2770B (en)
LT (1) LTC1534390I2 (en)
MX (1) MXPA04011522A (en)
MY (1) MY142390A (en)
NO (1) NO330160B1 (en)
NZ (1) NZ536272A (en)
PL (1) PL212682B1 (en)
PT (1) PT1534390E (en)
RU (1) RU2284994C9 (en)
SI (1) SI1534390T1 (en)
TW (1) TWI280128B (en)
WO (1) WO2003098992A2 (en)
ZA (1) ZA200408701B (en)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110212054A1 (en) * 2000-05-25 2011-09-01 Glaxosmithkline Llc. Thrombopoietin mimetics
CY2010012I2 (en) 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag THROMBOPOIETIN MIMETICS
AR040083A1 (en) 2002-05-22 2005-03-16 Smithkline Beecham Corp BIS- (MONOETHANOLAMINE) ACID COMPOUND 3 '- [(2Z) - [1- (3,4-DIMETHYLPHENYL) -1,5-DIHIDRO-3-METHYL-5-OXO-4H-PIRAZOL-4-ILIDEN] HYDRAZINE ] -2'-HYDROXI- [1,1'-BIFENIL] -3-CARBOXILICO, PROCEDURE TO PREPARE IT, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT INCLUDES IT, PROCEDURE TO PREPARE SUCH FARMAC COMPOSITION
WO2004096154A2 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Smithkline Beecham Corporation Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
US20090048318A1 (en) * 2003-04-29 2009-02-19 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20100004302A1 (en) * 2003-04-29 2010-01-07 Connie Erickson-Miller Methods for Treating Degenerative Diseases/Injuries
US20090143453A1 (en) * 2003-04-29 2009-06-04 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
SE0302486D0 (en) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200526638A (en) 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2005118551A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
MX2007004765A (en) * 2004-10-25 2007-07-09 Ligand Pharm Inc Thrombopoietin activity modulating compounds and methods.
US20080286865A1 (en) * 2005-10-13 2008-11-20 Connie Lynn Erickson-Miller Methods for the Preservation of Platelet Efficacy During Storage
AU2006318527A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
US10499937B2 (en) 2006-05-19 2019-12-10 Recor Medical, Inc. Ablation device with optimized input power profile and method of using the same
US20090304634A1 (en) * 2006-12-12 2009-12-10 Smithkline Beecham Corporation Novel Combinations
US20110129550A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-02 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
UY30915A1 (en) 2007-02-16 2008-09-02 Smithkline Beecham Corp CANCER TREATMENT METHOD
US20110160130A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-30 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
AU2012201288B2 (en) * 2007-05-03 2014-05-01 Novartis Ag Novel pharmaceutical composition
ECSP077628A (en) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp NEW PHARMACEUTICAL COMPOSITION
WO2009029682A1 (en) * 2007-08-28 2009-03-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with syk kinase inhibitor
US8530508B2 (en) * 2007-10-09 2013-09-10 Glaxosmithkline Llc Thrombopoietin receptor agonist (TpoRA) kills acute human myeloid leukemia cells
CN101481352A (en) * 2008-01-10 2009-07-15 上海恒瑞医药有限公司 Bicycle substituted pyrazolone azo derivative, preparation thereof and use in medicine
CN102448942A (en) * 2009-04-01 2012-05-09 普利瓦赫尔瓦茨卡有限公司 Polymorphs of eltrombopag and eltrombopag salts and processes for preparation thereof
US8476249B2 (en) 2009-05-07 2013-07-02 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
EP3127427B1 (en) * 2009-05-29 2020-01-08 Novartis Ag Methods of administration of thrombopoietin agonist compounds
CN101921232A (en) 2009-06-11 2010-12-22 上海恒瑞医药有限公司 Salt of 2-ring substituted pyrazolone azo derivatives, and preparation method and application thereof in medicaments
WO2013072921A2 (en) * 2011-09-13 2013-05-23 Glenmark Generics Limited Process for preparation of substituted 3'-hydrazino-biphenyl-3-carboxylic acid compounds
GB201210857D0 (en) 2012-06-19 2012-08-01 Cambridge Entpr Ltd Transcription factor mediated programming towards megakaryocytes
CA2896053A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Ocata Therapeutics, Inc. Methods for production of platelets from pluripotent stem cells and compositions thereof
EP3041511B1 (en) 2013-09-02 2021-06-02 Hetero Research Foundation Compositions of eltrombopag
WO2015111085A2 (en) 2014-01-27 2015-07-30 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of eltrombopag and pharmaceutically acceptable salts, solvates and intermediates thereof
US10298884B2 (en) * 2014-05-09 2019-05-21 Honeywell International Inc. System and method of precision remote PTZ control of IP cameras
WO2016035018A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Hetero Research Foundation Crystalline form of eltrombopag free acid
WO2016055935A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
WO2017042839A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Actavis Group Ptc Ehf. Novel eltrombopag salt and preparation thereof
EP3374349A1 (en) * 2015-11-10 2018-09-19 Amneal Pharmaceuticals Company GmbH Process for the preparation of eltrombopag olamine
CN106361719A (en) * 2016-08-25 2017-02-01 浙江万晟药业有限公司 Eltrombopag liquid capsule and preparation method thereof
CN106966984A (en) * 2017-04-01 2017-07-21 常州制药厂有限公司 The preparation method of eltrombopag olamine diethanolamine salt
EP3395331B1 (en) 2017-04-26 2019-08-21 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising eltrombopag olamine
EP3692021A1 (en) 2017-10-06 2020-08-12 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of eltrombopag choline
EP3409272B1 (en) 2018-03-07 2020-06-24 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising eltrombopag olamine, reducing sugar, and polymeric binder
EP3604284B1 (en) 2018-08-02 2020-11-11 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d
ES2815924T3 (en) 2018-08-02 2021-03-31 Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa Highly stable crystalline form D1 of the monoethanolamine salt of eltrombopag
TR202014694A1 (en) 2020-09-16 2022-03-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi ELTROMBOPAG A SOLID ORAL PHARMACEUTICAL FORMULATION CONTAINING OLAMINE
WO2023111187A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Galenicum Health, S.L.U Pharmaceutical compositions comprising eltrombopag

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE193350C (en)
US851444A (en) 1905-11-13 1907-04-23 Agfa Ag Amido-oxy-sulfonic acid of phenylnaphthimidazol and process of making same.
GB779880A (en) 1953-02-27 1957-07-24 Ciba Ltd Functional derivatives of azo-dyestuffs containing sulphonic acid groups and processfor making them
US2809963A (en) 1954-10-26 1957-10-15 Ciba Ltd Azo-dyestuffs
DE1046220B (en) 1956-04-21 1958-12-11 Bayer Ag Process for the production of monoazo dyes and their metal complex compounds
GB826207A (en) 1956-07-23 1959-12-31 Bayer Ag ú´-ú´-dihydroxy-monoazo dyestuffs containing pyrrolidonyl residues and their metal complex compounds
US2950273A (en) 1956-11-20 1960-08-23 Agfa Ag Process for the production of symmetrical and unsymmetrical azo compounds
US3366619A (en) 1965-04-09 1968-01-30 Interchem Corp Disazo pyrazolone pigments
US4435417A (en) 1981-02-20 1984-03-06 Gruppo Lepetit S.P.A. Antiinflammatory 3H-naphtho[1,2-d]imidazoles
JPS58103432A (en) * 1981-12-14 1983-06-20 富士写真フイルム株式会社 Endoscope apparatus using fixed photographing element
ES8503669A1 (en) 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia N-Imidazolyl derivatives containing naphthalene or indene nucleus
SU1162799A1 (en) * 1982-07-09 1985-06-23 Витебский государственный медицинский институт Method of obtaining 4-arylhydrazones of pyrazolidinetrion-3,4,5
FR2559483B1 (en) 1984-02-10 1986-12-05 Sandoz Sa HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING BASIC AND / OR CATIONIC GROUPS, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS DYES
US4582831A (en) 1984-11-16 1986-04-15 Pfizer Inc. Anti-inflammatory polymorphic monoethanolamine salt of N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide compound, composition, and method of use therefor
FI91869C (en) 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Process for the preparation of benzoxazole derivatives as antidiabetic agents
US4880788A (en) 1987-10-30 1989-11-14 Baylor College Of Medicine Method for preventing and treating thrombosis
WO1993017681A1 (en) 1992-03-02 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
IL109570A0 (en) 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
EP0638617A1 (en) 1993-08-13 1995-02-15 Ciba-Geigy Ag Pigment salts
US5532202A (en) 1993-12-28 1996-07-02 Dai Nippon Printing Co., Ltd. Thermal transfer sheet
US5482546A (en) 1994-03-30 1996-01-09 Canon Kabushiki Kaisha Dye, ink containing the same, and ink-jet recording method and instrument using the ink
US5760038A (en) 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5746821A (en) 1995-02-13 1998-05-05 Engelhard Corporation Pigment compositions
EP1961760A3 (en) 1995-06-07 2008-09-03 Glaxo Group Limited Peptides and compounds that bind to a thrombopoietin receptor
US5622818A (en) 1995-11-29 1997-04-22 Eastman Kodak Company Color photographic elements containing yellow colored magenta dye forming masking couplers
US5669967A (en) 1996-05-30 1997-09-23 Engelhard Corporation Pigment compositions
PE91698A1 (en) * 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche SUBSTITUTED PYRROLES
US5932546A (en) 1996-10-04 1999-08-03 Glaxo Wellcome Inc. Peptides and compounds that bind to the thrombopoietin receptor
SE9701398D0 (en) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB9715830D0 (en) 1997-07-25 1997-10-01 Basf Ag Reactive dyes containing piperazine
WO1999011262A1 (en) 1997-09-02 1999-03-11 Roche Diagnostics Gmbh Mpl-receptor ligands, process for their preparation, medicaments containing them and their use for the treatment and prevention of thrombocytopaenia and anaemia
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
US20010016568A1 (en) 1997-10-31 2001-08-23 Juan I. Luengo Novel metal complexes
DE19851389A1 (en) 1998-11-07 2000-05-11 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Yellow dye mixtures of water-soluble fiber-reactive azo dyes and their use
GC0000177A (en) 1998-12-17 2006-03-29 Smithkline Beecham Thrombopoietin mimetics
US6265578B1 (en) * 1999-02-12 2001-07-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine-2,4,6-triones
CO5210907A1 (en) 1999-05-12 2002-10-30 Novartis Ag SOLVATOS OF POMETROZINA, INSECTICIDLY ACTIVE, COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND METHODS BOTH TO PRODUCE THESE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS TO CONTROL ANIMAL PESTS WITH THESE COMPOSITIONS
AU6023300A (en) 1999-07-26 2001-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Drug compositions exhibiting thrombopoietin agonism
DE60025632T2 (en) 1999-09-10 2006-08-10 Smithkline Beecham Corp. Thrombopoietin mimetics
EP1223944B1 (en) 1999-09-24 2007-01-03 SmithKline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
JP2003513965A (en) 1999-11-05 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics
ES2160560T1 (en) 1999-11-10 2001-11-16 Curacyte Ag COLORS OR, O'-DIHIDROXI-AZOIC AS CONSTITUENTS OF MEDICINES FOR THE TREATMENT OF TROMBOPENIAS.
GB9928805D0 (en) * 1999-12-07 2000-02-02 Karobio Ab Compounds active at the Glucocorticoid and Thyroid Hormone Receptors
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
HUP0001417A2 (en) 2000-04-07 2002-12-28 Sanofi-Synthelabo New pharmaceutically applicable salts, process for their production and medicaments containing them
US6436915B1 (en) 2000-04-07 2002-08-20 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
US6214813B1 (en) 2000-04-07 2001-04-10 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
CY2010012I2 (en) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag THROMBOPOIETIN MIMETICS
JP2004513364A (en) 2000-11-13 2004-04-30 コーニンクレッカ　フィリップス　エレクトロニクス　エヌ　ヴィ Measurement of surface defects
US7241783B2 (en) 2000-12-19 2007-07-10 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
JP2004532614A (en) 2000-12-21 2004-10-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Regulation of cell membrane receptor activation by metal chelating agonists
JP4145654B2 (en) 2001-01-26 2008-09-03 塩野義製薬株式会社 Cyclic compound having thrombopoietin receptor agonist activity
CA2435143A1 (en) 2001-01-26 2002-08-01 Shionogi & Co., Ltd. Halogen compounds having thrombopoietin receptor agonism
WO2002085343A1 (en) 2001-03-01 2002-10-31 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
JP3927001B2 (en) 2001-06-15 2007-06-06 三菱化学株式会社 Dye set, ink set and recording method
CN1671379A (en) 2001-11-30 2005-09-21 Qlt公司 Hydrazonopyrazole derivatives and their use as therapeutics
US20040176372A1 (en) 2002-03-01 2004-09-09 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
AR040083A1 (en) 2002-05-22 2005-03-16 Smithkline Beecham Corp BIS- (MONOETHANOLAMINE) ACID COMPOUND 3 '- [(2Z) - [1- (3,4-DIMETHYLPHENYL) -1,5-DIHIDRO-3-METHYL-5-OXO-4H-PIRAZOL-4-ILIDEN] HYDRAZINE ] -2'-HYDROXI- [1,1'-BIFENIL] -3-CARBOXILICO, PROCEDURE TO PREPARE IT, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT INCLUDES IT, PROCEDURE TO PREPARE SUCH FARMAC COMPOSITION
AU2003248630A1 (en) 2002-06-06 2003-12-22 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
AU2003297925A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2004096154A2 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Smithkline Beecham Corporation Methods for treating degenerative diseases/injuries
TW200526638A (en) 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0310094B1 (en) 2018-10-23
EP1534390B1 (en) 2009-12-23
CA2486697A1 (en) 2003-12-04
US20110081312A1 (en) 2011-04-07
US20120189576A1 (en) 2012-07-26
RU2284994C2 (en) 2006-10-10
IL164966A0 (en) 2005-12-18
AU2003241587B2 (en) 2007-10-04
KR20110113216A (en) 2011-10-14
IS2770B (en) 2011-12-15
JP2005526143A (en) 2005-09-02
CY1109912T1 (en) 2014-09-10
JP2010265317A (en) 2010-11-25
LTPA2010007I1 (en) 2019-11-11
US20090291995A1 (en) 2009-11-26
DE60330674D1 (en) 2010-02-04
LTC1534390I2 (en) 2020-06-10
ES2338108T3 (en) 2010-05-04
KR20040106569A (en) 2004-12-17
IS7573A (en) 2004-11-30
BR0310094A (en) 2005-02-15
CN1652842A (en) 2005-08-10
EP1534390A4 (en) 2008-03-12
TW200407128A (en) 2004-05-16
US7547719B2 (en) 2009-06-16
NO20045561L (en) 2004-12-20
WO2003098992A2 (en) 2003-12-04
HK1078039A1 (en) 2006-03-03
US8846024B2 (en) 2014-09-30
IL199438A (en) 2011-06-30
PL372440A1 (en) 2005-07-25
EP1534390A2 (en) 2005-06-01
SI1534390T1 (en) 2010-05-31
AR040083A1 (en) 2005-03-16
JP4612414B2 (en) 2011-01-12
US20140037580A1 (en) 2014-02-06
DK1534390T3 (en) 2010-04-26
MXPA04011522A (en) 2005-02-14
NZ536272A (en) 2007-08-31
BRPI0310094B8 (en) 2021-05-25
US20060178518A1 (en) 2006-08-10
NO330160B1 (en) 2011-02-28
EP2206533A2 (en) 2010-07-14
RU2284994C9 (en) 2021-02-24
US7795293B2 (en) 2010-09-14
TWI280128B (en) 2007-05-01
PT1534390E (en) 2010-03-08
EP2206533A3 (en) 2010-09-15
CN100542530C (en) 2009-09-23
ATE452683T1 (en) 2010-01-15
MY142390A (en) 2010-11-30
CA2486697C (en) 2009-01-06
ZA200408701B (en) 2006-02-22
US20150079030A1 (en) 2015-03-19
US8088813B2 (en) 2012-01-03
KR101090643B1 (en) 2011-12-07
AU2003241587A1 (en) 2003-12-12
WO2003098992A3 (en) 2004-03-25
RU2004137491A (en) 2005-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL212682B1 (en) 3&#39;-[(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2&#39;-hydroxy-[1,1&#39;-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
US7414040B2 (en) Thrombopoietin mimetics
US6498155B1 (en) Methods of treating thrombocytopenia
ZA200602901B (en) 2-3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3&#39; (1H-tetrazol-5-yl)bl-phenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihdropyrozol-3-one choline
US6720345B1 (en) Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics