PL212421B1 - Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny kwasowego leku i sposób jej wytwarzania oraz sposób maskowania gorzkiego lub innego nieprzyjemnego smaku leku - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny kwasowego leku i sposób jej wytwarzania oraz sposób maskowania gorzkiego lub innego nieprzyjemnego smaku leku

Info

Publication number
PL212421B1
PL212421B1 PL373570A PL37357003A PL212421B1 PL 212421 B1 PL212421 B1 PL 212421B1 PL 373570 A PL373570 A PL 373570A PL 37357003 A PL37357003 A PL 37357003A PL 212421 B1 PL212421 B1 PL 212421B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
drug
suspension
arginine
water
bitter taste
Prior art date
Application number
PL373570A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373570A1 (pl
Inventor
Ismat Ullah
Gary J. Wiley
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL373570A1 publication Critical patent/PL373570A1/pl
Publication of PL212421B1 publication Critical patent/PL212421B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny kwasowego leku i sposób jej wytwarzania oraz sposób maskowania gorzkiego lub innego nieprzyjemnego smaku leku. A więc, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej w postaci doustnej zawiesiny o przyjemnym smaku, która zawiera zawieszone cząstki łatwo rozpuszczalnego w wodzie leku, takiego jak będący środkiem przeciwbakteryjnym des-chinolon, którego normalnie gorzki smak jest zamaskowany. Suchy proszek utworzony z wyżej wspomnianego leku i środka modyfikującego pH, którego to proszku rozpuszczalność po zmieszaniu z wodą ulega in situ zmniejszeniu, lub który wytrąca się z utworzeniem zawiesiny wspomnianego proszku, zasadniczo pozbawionej gorzkiego smaku, sposobu wytwarzania takiej doustnej zawiesiny i sposobu maskowania smaku podawanych drogą doustną łatwo rozpuszczalnego leku o gorzkim smaku, bez potrzeby użycia nierozpuszczalnych powłok polimerowych lub woskowych albo zastosowania metod mikrokapsułkowania.
Zdyscyplinowanie chorego jest głównym uwarunkowaniem stosowania preparatów farmaceutycznych w postaci doustnych roztworów. Na ogół, doustne roztwory leków mają gorzki, lub inny nieprzyjemny smak. W zamiarze uczynienia doustnych preparatów płynnych smaczniejszymi, sugeruje się mieszanie leku w postaci proszku z rozmaitymi polimerowymi lub woskowymi środkami powlekającymi, albo mikrokapsułkowanie cząstek leku, tak, aby można było je zawiesić, lub zabezpieczyć przez solubilizacją, w płynie przeznaczonym do stosowania doustnego.
Jak stanie się to widoczne z poniższego opisu, metody te są skomplikowane, kosztowne i nastręczają mnóstwo rozmaitych problemów produkcyjnych i związanych z dostarczeniem leku. W U.S. Patent No. 4656027 (Sjoovist i in.; Astra Lakemedel) ujawniono doustny preparat farmaceutyczny wytworzony przez zakapsułkowanie mieszaniny leku (normalnie o nieprzyjemnym smaku) i substancji zasadowej w nierozpuszczalnym w wodzie polimerze z otrzymaniem mikrokapsułek nierozpuszczalnych przy wysokim pH, i dodanie do nich wody z utworzeniem preparatu doustnego. W alternatywnym wykonaniu wynalazku, substancję zasadową miesza się z lekiem już zakapsułkowanym. Sjoovist i in. wskazują na to, że połączenie użycia leku już zakapsułkowanego z użyciem substancji zasadowej powoduje skuteczne zamaskowanie smaku leku. Przykładowymi, użytymi przez nich substancjami zasadowymi są różne wodorofosforany, cytrynian sodu i wodorotlenek magnezu.
W europejskim zgł oszeniu patentowym 0069097 (Astra Lakemedel) ujawniono doustną zawiesinę utworzoną z mikrokapsułkowanego chlorowodorku bakampicyliny i substancji zasadowej, takiej jak węglan, na przykład wodorowęglan, fosforan lub cytrynian sodu, przy czym gorzki skądinąd smak chlorowodorku bakampicyliny zostaje zamaskowany przez kapsułkujący polimer i substancję zasadową.
W U.S. Pat. No. 4865851 (James i in.) ujawniono powłokę cząstek estru acetoksyetylowego cefuroksymu pokrytych lipidem w celu zamaskowania gorzkiego smaku, przy czym cząstki te można zmieszać z wodą z utworzeniem zawiesiny wodnej.
W U.S. Pat. No. 5498447 (Nishii i in.) ujawniono powłokę wosku umieszczoną na cząstkach leku w celu zamaskowania nieprzyjemnego i gorzkiego smaku.
W U.S. Pat. No. 5409711 (Mapelli i in.; Eurand International) ujawniono preparat farmaceutyczny przeznaczony do stosowania doustnego obejmujący rdzeń, który zawiera lek i który jest pokryty błoną polimerową rozpuszczalną jedynie przy pH 5 lub wyższym. Związek kwasowy miesza się z powleczonym rdzeniem w celu zmniejszenia rozpuszczania błony w jamie ustnej. Lek zostaje uwalniany jedynie wtedy, gdy powleczone rdzenie przechodzą przez żołądek i osiągają jelito, w którym pH wynosi 5 lub jest wyższe. Dodanie środka stanowiącego związek kwasowy wprowadza się w celu zmniejszenia rozpuszczalności błony polimerowej. Z kolei, błona polimerowa zapewnia jakość opartą na zamaskowaniu smaku.
W U.S. Pat. No. 5653993 (Ghanta i in.; Eurand America) podano sposób postę powania przy mikrokapsułkowaniu leku typu NSAID z użyciem octano-ftalanu celulozy i żelatyny dla zamaskowania smaku leku.
W każdym z powyżej przytoczonych patentów i zgłoszeń patentowych wytworzone preparaty wymagają dodatkowej obróbki i zastosowania fizycznej błony lub bariery polimerowej w postaci warstewki, albo kapsułkowania, które to zabiegi zapewniają nierozpuszczanie się składników a także zamaskowanie ich smaku. Główną wadą użycia błony polimerowej jest to, że zastosowany sposób jest skomplikowany i kosztowny, a rozpuszczenie się leku może nie być całkowite tak, że uwalnianie leku może zostać zahamowane, czego wynikiem jest jego mniejsza dostępność biologiczna.
PL 212 421 B1
Oprócz kapsułkowania, często stosowane są typowe metody maskowania smaku, takie jak użycie środków słodzących i aromatyzujących. Jednakże, jeżeli nie zastosuje się dodatkowo innego mechanizmu maskowania smaku, liczne tradycyjne środki słodzące okazują się nieskuteczne pod względem maskowania smaku leków o szczególnie nieprzyjemnym smaku. Tak więc, użytecznym uzupełnieniem dotychczasowego stanu techniki będzie mniej skomplikowane podejście do maskowania smaku łatwo rozpuszczalnych substancji aktywnych.
W U.S. Patent No. 6025370 (Todo i in., Toyama Chemical Co.) ujawniono szereg róż nych pochodnych kwasu chinolonokarboksylowego obejmujący des-chinolon {jednowodzian metanosulfonianu kwasu 1-cyklopropylo-8-(difluorometoksy)-7-[(1R)-1-metylo-2,3-dihydro-1H-5-izoindolilo]-4-okso-1,4-dihydro-3-chinolonokarboksylowego}. Jest to łatwo rozpuszczalny w wodzie związek o gorzkim smaku.
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej w postaci doustnej zawiesiny kwasowego leku, którym jest związek o wzorze
jednowodzian metanosulfonianu kwasu 1-cyklopropylo-8-(difluorometoksy)-7-[(1R)-1-metylo-2,3-dihydro-1H-5-izoindolilo]-4-okso-1,4-dihydro-3-chinolinokarboksylowego (des-chinolon), która to zawiesina jest pozbawiona gorzkiego smaku, która według wynalazku zawiera cząstki kwasowego leku, który w roztworze ma gorzki smak, wodę dla utworzenia doustnej zawiesiny i L-argininę zmieszaną z czą stkami leku, która czyni i utrzymuje lek w nierozpuszczalnej postaci w doustnej zawiesinie tak, że gorzki smak leku jest zamaskowany bez zastosowania lub potrzeby powłok polimerowych lub woskowych albo mikrokapsułkowania, przy czym L-arginina doprowadza pH zawiesiny do wartości powodującej zmniejszenie rozpuszczalności lub wytrącanie in-situ leku w zawiesinie, przy czym wspomniana zawiesina zawiera 10 - 600 mg, na 5 ml zawiesiny, leku i 3 - 200 mg L-argininy.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku dodatkowo zawiera jeden lub wiele przeciwutleniaczy, środków poślizgowych i/lub środków suspendujących w zawiesinie.
Szczególnie korzystna jest kompozycja według wynalazku, która w postaci doustnej zawiesiny, na 5 ml utworzonej zawiesiny, zawiera:
- 10-600 mg leku,
- 3-200 mg L-argininy,
- 0-20 mg przeciwutleniacza,
- 0-100 mg ś rodka poś lizgowego,
- 0-24 mg ś rodka suspendują cego, i
- wodę w użytą w ilości dostatecznej do otrzymania 5 ml zawiesiny.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku jako przeciwutleniacz zawiera wodorosiarczan (IV) sodu, jako środek poślizgowy zawiera ditlenek krzemu, a jako środek suspendujący zawiera sól sodową karboksymetylocelulozy.
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania doustnej zawiesiny leku, która jest pozbawiona gorzkiego smaku, który według wynalazku polega na tym, że łatwo rozpuszczalny w wodzie lek, który w roztworze ma gorzki smak, którym to lekiem jest związek o wzorze
PL 212 421 B1 jednowodzian metanosulfonianu kwasu 1-cyklopropylo-8-(difluorometoksy)-7-[(1R)-1-metylo-2,3-dihydro-1H-5-izoindolilo]-4-okso-1,4-dihydro-3-chinolinokarboksylowego (des-chinolon), miesza się z L-argininą zdolną do utworzenia w wodzie środowiska powodującego zmniejszenie rozpuszczalności lub wytracenia in-situ leku, po czym miesza się lek i L-argininę z wodą z utworzeniem zawiesiny doustnej, która jest pozbawiona gorzkiego smaku, bez zastosowania lub potrzeby powłoki polimerowej lub woskowej albo mikrokapsułkowania, przy czym zawiesina zawiera 10-600 mg, na 5 ml zawiesiny, leku i 3-200 mg L-argininy.
Innym aspektem wynalazku jest sposób maskowania gorzkiego lub innego nieprzyjemnego smaku leku rozpuszczalnego w wodzie do podawania doustnego, który według wynalazku polega na tym, że łatwo rozpuszczalny w wodzie lek w postaci drobnych cząstek, którym to lekiem jest związek o wzorze
jednowodzian metanosulfonianu kwasu 1-cyklopropylo-8-(difluorometoksy)-7-[(1R)-1-metylo-2,3-dihydro-1H-5-izoindolilo]-4-okso-1,4-dihydro-3-chinolinokarboksylowego (des-chinolon), miesza się z L-argininą i wodą przez co L-arginina zapewnia powstanie środowiska o takim pH, które doprowadza lek do stanu nierozpuszczalności i utrzymuje lek w stanie nierozpuszczalnym w zawiesinie tak, że gorzki smak leku zostaje zamaskowany i/lub osłabiony, po podaniu zawiesiny, bez zastosowania lub potrzeby powłoki polimerowej lub woskowej albo mikrokapsułkowania, przy czym zawiesina zawiera 10 - 600 mg, na 5 ml zawiesiny, leku i 3 - 200 mg L-argininy.
Tak więc, wynalazek niniejszy dotyczy nowej doustnej zawiesiny leku normalnie mającego nieprzyjemny smak, przy czym zawiesina ta jest zasadniczo pozbawiona gorzkiego smaku i jest utworzona z cząstek łatwo rozpuszczalnego leku, który w roztworze normalnie ma smak gorzki, oraz wody potrzebnej do utworzenia zawiesiny doustnej, tak, że cząstki leku są i utrzymują się zasadniczo nie rozpuszczone w doustnej zawiesinie, przy czym gorzki smak leku jest zamaskowany bez użycia, lub potrzeby zastosowania, powłoki polimerowej lub woskowej albo mikrokapsułkowania. Cząstki leku są i utrzymują się w postaci zasadniczo nierozpuszczalnej korzystnie dzięki użyciu L-argininy - ś rodka modyfikujących pH zmieszanego z cząstkami leku. I tak, w przypadku zmieszania leku i środka modyfikującego pH z wodą w celu sformułowania i utworzenia zawiesiny, środek modyfikujący pH doprowadza pH zawiesiny do wartości, przy której następuje zmniejszenie rozpuszczalności leku, a tym samym powoduje osłabienie lub zamaskowanie gorzkiego smaku normalnie towarzyszącego lekowi będącemu w roztworze.
W rezultacie, gdy lek i środek modyfikują cy pH zostają zmieszane z wodą z utworzeniem doustnej zawiesiny, lek wytrąca się in situ i pozostaje zasadniczo nie rozpuszczony, a przez to pozbawiony gorzkiego smaku, aż do momentu, gdy doustna zawiesina zostanie spożyta.
Jak to powyżej opisano, wynalazek niniejszy dotyczy maskowania gorzkiego smaku łatwo rozpuszczalnego w wodzie leku przez użycie L-argininy - środka modyfikujących pH, polegającego na tym, że po sformułowaniu leku z wodą środek modyfikujący pH tworzy środowisko o takim pH, które zapewnia powstanie wodnej zawiesiny in situ wytrąconego leku lub zmniejszenie rozpuszczalności leku, co skutkuje zasadniczym zamaskowaniem smaku leku. Lek pozostaje zasadniczo nierozpuszczalny podczas spożywania aż do osiągnięcia pH, przy którym staje się rozpuszczalny, takiego, jak pH w kwasowym zakresie w ż o łądku lub pH w alkalicznym zakresie w jelicie cienkim, zależ nie od okoliczności. Gdy lek zostanie spożyty, niższy poziom pH w żołądku zapewnia warunki niezbędne do ponownego rozpuszczenia się leku, przejścia jego do roztworu i wchłonięcia przez organizm.
Ta metoda maskowania smaku stanowi szczególnie przydatny postęp w dziedzinie środków leczniczych łatwo rozpuszczalnych w wodzie i o gorzkim smaku. Dla specjalistów w tej dziedzinie techniki będzie oczywiste, że łatwo rozpuszczalny lek o gorzkim smaku stanowi poważne wyzwanie dla usiłowania opracowania doustnych preparatów płynnych o przyjemnym smaku. Następnie, należy podkreślić, że preparat w postaci proszku zawiera mieszaninę łatwo rozpuszczalnego leku w postaci
PL 212 421 B1 drobnych cząstek i L-argininy - środka modyfikującego pH. Nie zachodzi tu potrzeba mikrokapsułkowania lub powlekania leku o gorzkim smaku polimerami lub substancjami woskowymi, albo korzystania z nierozpuszczalnej postaci leku, gdyż lek oddziałuje wzajemnie z substancją modyfikującą pH z utworzeniem indywiduum chemicznego zasadniczo nierozpuszczalnego i pozbawionego smaku. Przy wytwarzaniu doustnej zawiesiny według wynalazku, nie wykorzystuje się i nie potrzebuje kosztownych i złożonych etapów powlekania i mikrokapsułkowania. Zamiast nich, dobiera się wstępnie środek modyfikujący pH tak, aby zapewniał pH, przy którym lek jest tylko minimalnie lub prawie minimalnie rozpuszczalny w warunkach formułowania preparatu w postaci proszku przy użyciu wody. Tak więc, podczas spożywania zawiesiny, pH środowiska, którego wpływowi lek zostaje poddany przy połykaniu, czyni go nierozpuszczalnym, maskując większość lub całość gorzkiego smaku. Gdy zawiesina osiąga poziom niskiego pH w żołądku, lub pH w jelitach, zależnie od okoliczności, lek znowu rozpuszczalny przy nowym pH przechodzi do roztworu, po czym zostaje wykorzystany układowo.
Należy zaznaczyć, że leki o smaku gorzkim, gdy są nawet słabo rozpuszczalne w wodzie, będą wykazywać gorycz.
Des-chinolon jest więc lekiem nadającym się do użycia zgodnie z niniejszym wynalazkiem, ponieważ jest lekiem wprawdzie rozpuszczalnym w wodzie, ale który jest zasadniczo nierozpuszczalny przy wyższym lub niższym pH i którego rozpuszczalność może zostać zmniejszona przez dodanie środka modyfikującego pH, powodującego zmniejszoną rozpuszczalność lub wytrącenie się in situ tego leku po sformułowaniu go z wodą. W ten sposób, dodanie L-argininy - środka modyfikującego pH czyni lek zasadniczo nierozpuszczalnym, a stąd zasadniczo pozbawionym smaku w obszarze ust i gardła, ale rozpuszczalnym i dostępnym układowo w organizmie pacjenta, gdy pH żołądka lub jelit wpłynie na zmianę pH środowiska tworzonego przez lek.
Aczkolwiek niniejszy wynalazek dotyczy w największej mierze polepszenia odnoszącego się do des-chinolonu, leku łatwo rozpuszczalnego w wodzie, to jednak dla jakiegokolwiek leku, w przypadku którego zmniejszenie rozpuszczalności w wodzie spowoduje wzmożenie zamaskowania smaku, korzystne będzie wykorzystanie pomysłów ujawnionych w niniejszym opisie.
Des-chinolon jest metanosulfonianem o rozpuszczalności w wodzie wynoszącej około 17,4 mg/ml w otaczającej temperaturze pokojowej. Roztwór des-chinolonu ma smak gorzki z utrzymującym się gorzkim posmakiem. Stwierdzono, że rozpuszczalność des-chinolonu zmniejsza się po jego zobojętnieniu z utworzeniem jonu obojnaczego, przy najmniejszej rozpuszczalności wynoszącej około 0,07 mg/ml przy pH mieszczącym się w zakresie od około 5,5 do 8. Zgodnie z wynalazkiem, gdy deschinolon zostanie zmieszany z L-argininą - środkiem alkalicznym, to po sformułowaniu z wodą L-arginina spowoduje in situ utworzenie nierozpuszczalnego jonu obojnaczego, względnie pozbawionego smaku, a przez to łatwiejszego do zamaskowania smaku leku.
Do przykładowych, łatwo rozpuszczalnych leków tworzących wytrącony osad w obecności kwasowego środka modyfikującego pH, należą, ale bez ograniczania się tylko do nich, jednowodzian soli sodowej kloksacyliny, jednowodzian soli sodowej dikloksacyliny lub sól sodowa ifetrobanu.
Przez określenie „łatwo rozpuszczalny lub „łatwo rozpuszczalny w wodzie rozumie się to, że lek jest zasadniczo, lub co najmniej częściowo rozpuszczalny w wodzie, tak, że po podaniu doustnym ujawni się jakikolwiek samoistnie występujący w leku smak gorzki. Sądzi się, że im większa rozpuszczalność leku w wodzie, tym bardziej dobroczynne okażą się skutki maskującego jego smak zastosowania niniejszego wynalazku.
Rozpuszczalność leku zależy także od dostępności przeciwjonów w roztworze, co ma ważne znaczenie przy doborze środków modyfikujących pH, które mogą zawierać przeciwjony, mogące zniwelować zamierzone oddziaływania obniżające rozpuszczalność.
Termin „zasadniczo nierozpuszczalny, stosowany w odniesieniu do opisania skutku oddziaływania środka modyfikującego pH na lek, odnosi się do takiego działania, które powoduje, że po dodaniu wody (sformułowaniu) lek, co najmniej częściowo, stanie się nierozpuszczalny, przy czym co najmniej część leku ulegnie wytrąceniu. Korzystnie, po dodaniu wody wytrąca się maksymalna ilość leku, przy minimalnej ilości leku pozostającej w roztworze, co prowadzi do maksymalnego zamaskowania gorzkiego smaku leku. Jak długo część leku pozostaje wytrącona, tak długo osłabiony jest jego gorzki smak.
Termin wytrąca się „in situ użyty do opisania stanu leku pozostającego w zawiesinie odnosi się do tego, że część lub zasadniczo całość leku ulega, po dodaniu wody, wytrąceniu.
Terminy „zasadniczo pozbawiony gorzkiego smaku lub „zasadniczo bez gorzkiego smaku używane w odniesieniu do leku poddanego działaniu środka modyfikującego pH, dotyczą leku, którego
PL 212 421 B1 smak jest zmodyfikowany w kierunku osłabienia lub zasadniczego wyeliminowania smaku gorzkiego lub innego nieprzyjemnego smaku. Tak więc, pacjent będzie tolerował smak zawiesiny takiego leku lub uzna go za smaczny.
Preparat farmaceutyczny w postaci proszku może, ewentualnie, zawierać zaróbki i inne składniki, takie jak jeden, lub większa ilość środków słodzących, środków aromatyzujących, dodatkowych środków modyfikujących smak, środków suspendujących, środków poślizgowych, przeciwutleniaczy, środków konserwujących i innych typowych zaróbek, użytych w miarę potrzeby.
Doustna zawiesina według wynalazku może, ewentualnie, zawierać, jeżeli jest to potrzebne, jeden, lub większą ilość środków modyfikujących smak, środków słodzących, środków poślizgowych, środków suspendujących i środków konserwujących.
Należy zdawać sobie sprawę z tego, że powyższe, ewentualnie użyte, składniki można dodawać do preparatu w postaci proszku i/lub do doustnej zawiesiny według wynalazku.
Do przeciwutleniaczy nadających się do użycia zgodnie z wynalazkiem należą jakiekolwiek dogodne środki znane w tej dziedzinie techniki ze stosowania w takim przeznaczeniu i są to związki takie jak disiarczan(IV) sodu, wodorosiarczan(IV) sodu, chlorowodorek cysteiny, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas askorbinowy, askorbinian sodu, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas jabłkowy i EDTA, przy czym korzystny jest disiarczan(IV) sodu lub wodorosiarczan(IV) sodu.
Przeciwutleniaczy można używać w ilościach zabezpieczających lek z wyboru przez utlenieniem, jak to jest wiadome specjalistom w tej dziedzinie techniki.
Środkami słodzącymi nadającymi się do użycia w składzie preparatów według wynalazku mogą być jakiekolwiek dogodne środki znane w tej dziedzinie techniki ze stosowania w takim przeznaczeniu i moż na je wybrać z grup obejmujących dowolne, zgodne środki słodzące, takich jak grupa naturalnych środków słodzących, takich jak sacharoza, fruktoza, D-glukoza, ksylitol, sorbitol lub mannitol, jak również grupa sztucznych środków słodzących, takich jak aspartam, acesulfam K i sukroloza. Korzystnymi środkami słodzącymi są ksylitol i aspartam. W celu dalszego poprawienia smaku można użyć także środków aromatyzujących i środków modyfikujących aromat. Mogą to być jakiekolwiek dogodne środki znane w tej dziedzinie techniki ze stosowania w takim przeznaczeniu. Należą do nich, ale bez ograniczania się tylko do nich, aromat pomarańczowy, aromat waniliowy, aromat lukrecjowy, aromat pomarańczowo-waniliowy, creme de mint (likier miętowy), aromat wiśniowy, aromat wiśniowowaniliowy, mieszany aromat jagodowy, aromat z owoców męczennicy jadalnej, aromat mandarynkowy, aromat gumy do żucia „balonówki”, aromat ponczu tropikalnego, pikantna mieszanka do wina, aromat winny, sztuczny aromat winny, aromat winny dla gumy do żucia „balonówki”, i aromat tutti-frutti, a także ich kombinacje, przy czym korzystny jest sztuczny aromat winny.
Ewentualnie, można także posłużyć się środkami poślizgowymi. Korzystnym środkiem poślizgowym dla omawianego preparatu jest ditlenek krzemu, aczkolwiek do innych odpowiednich środków poślizgowych należą talk i ditlenek tytanu.
Jako środki suspendujące można wykorzystać dowolne dogodne środki znane w tej dziedzinie techniki ze stosowania w takim przeznaczeniu. Można je wybrać z grupy obejmującej takie substancje, jak guma ksantanowa, guma guar, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, poliwinylopirolidon, alginiany i sól sodowa karboksymetylocelulozy, przy czym korzystna jest sól sodowa karboksymetylocelulozy (Na CMC). Środki suspendujące można stosować w ilości mieszczącej się w zakresie od okoł o 0 do okoł o 20% wag w przeliczeniu na mas ę preparatu w postaci proszku, oraz w zakresie od okoł o 0 do okoł o 10% wag w przeliczeniu na masę doustnej zawiesiny.
Środkami konserwującymi mogą tu być jakiekolwiek dogodne środki znane w tej dziedzinie techniki ze stosowania w takim przeznaczeniu. Można je wybrać z grupy obejmującej dowolny związek zgodny z lekiem, taki jak hydroksybenzoesan metylu i hydroksybenzoesan propylu, kwas benzoesowy, benzoesan sodu, sorbat potasu, przy czym korzystny jest hydroksybenzoesan metylu.
Tak więc, korzystnym środkiem modyfikującym pH dla des-chinolonu jest L-arginina. Dla hamowania możliwego utlenienia des-chinolonu, do preparatu może wprowadzić przeciwutleniacz, korzystnie wodorosiarczan(IV) sodu. Oprócz tego, preparat może zawierać środki słodzące, takie jak ksylitol i aspartam, środki modyfikujące smak oraz rozmaite środki aromatyzujące.
Korzystnie, preparat zawiera także jeden, lub większą liczbę środków poślizgowych, takich jak ditlenek krzemu, jeden, lub większą ilość środków suspendujących, takich jak karboksymetyloceluloza, oraz jeden lub większą liczbę środków konserwujących, takich jak hydroksybenzoesan metylu.
Lek można włączyć w jakikolwiek reżym dawkowania dogodnego i stosownego pod względem zawartości lub stężenia leku.
PL 212 421 B1
Des-chinolon można podawać osobie dorosłej w ilości mieszczącej się w zakresie od 50 do 1000 mg/dzień, w jednej dawce lub w dawkach podzielonych. Zawiesina doustna może zawierać des-chinolon w stężeniu mieszczącym się w zakresie od 10 mg do 400 mg/5 ml, korzystnie w zakresie od 100 do 200 mg/5 ml (~40 mg/ml).
Preparaty w postaci proszku można wytwarzać z zastosowaniem jakiejkolwiek metody miksowania i/lub mieszania znanej w tej dziedzinie techniki. Jak doceniają to specjaliści w dziedzinie techniki farmaceutycznej, przy miksowaniu czy mieszaniu istotne jest uzyskanie wysokiego poziomu jednorodności, dzięki któremu środek modyfikujący pH i inne środki, takie jak środki konserwujące i przeciwutleniacze, są równomiernie rozproszone w całej masie proszku.
W następującej tabeli podane s ą korzystne sposoby wykonania wynalazku. Podano zakresy dla szerokiej grupy obejmującej pokazany składnik lub dla korzystnego pokazanego składnika.
Korzystny sformułowany preparat (mg/5 ml)
Składnik (korzystny) Zakres ilości składnika (mg) Korzystny zakres ilości składnika (mg)
Lek (des-chinolon) 10 - 600 12,7 - 508
Środek modyfikujący pH (L-arginina) 3 - 200 4,2 - 170
Przeciwutleniacze (wodorosiarczan(IV) sodu) 0 - 20 0,4 - 14
Środki suspendujące (karboksymetyloceluloza) 0 - 24 6 - 10
Środki poślizgowe w postaci proszku (ditlenek krzemu) 0 - 100 20 - 60
Środki konserwujące (hydroksybenzoesan metylu) 0 - 16 6 - 10
Środki słodzące 0 - 3000 2500 - 2800
(ksylitol) (aspartam) 0 - 400 50 - 300
Środki aromatyzujące i środki modyfikujące smak 0 - 200 10 - 100
Następujące przykłady przedstawiają korzystne sposoby wykonania niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Preparat w postaci suchego proszku i preparat w postaci zawiesiny, oba zawierające deschinolon (3,301 kg mieszanki dla stężenia 100 mg/5 ml)
Wytworzono suchy proszek zawierający des-chinolon w procesie mieszanie-mielenie-mieszanie. W mieszarce bębnowej zmieszano ze sobą, w ciągu 15 minut, użyte w podanych ilościach następujące składniki: 126,9 g des-chinolonu, 3,5 g (200 mesh lub równoważnie przesianego) wodorosiarczanu(IV) sodu, 20 g ditlenku krzemu, 200 g aspartamu, 42 g L-argininy, 8,0 g Na CMC, 8,0 g hydroksybenzoesanu metylu, 18,0 g Magnasweet 100, 3 0,0 g Natural Special Compound, 4 5,0 g aromatu winnego i 2800,0 g ksylitolu.
Proszek wyjęto z mieszarki i zmielono w młynie Fitza (płyta #00, młotki w położeniu przodowym, duża prędkość, średnia szybkość zasilania). Zmielony proszek ponownie mieszano w mieszarce bębnowej w ciągu 20 minut. Następnie, proszek wyjęto z mieszarki i napełniono nim 60 cm3 buteleczki z HDPE do pożądanego ciężaru. Zawartość każ dej buteleczki po sformułowaniu z wodą użytą w stosownej ilości tworzyła zawiesinę o przyjemnym smaku i o stężeniu leku wynoszącym 100 mg/5 ml.
P r z y k ł a d y 2-5
Preparaty pediatrycznego proszku do zawiesin doustnych (POS) zawierające des-chinolon i L-argininę
P r z y k ł a d 2 (3,317 kg mieszanki dla stężenia 200 mg/5 ml)
Wytwarzanie suchego proszku.
PL 212 421 B1
Suchy proszek zawierający des-chinolon wytworzono w procesie mieszanie-mielenie-mieszanie sposobem opisanym w powyższym przykładzie 1.
Kompozycje stanowiące produkty 10, 100, 200 i 400 mg/5 ml jako wolna zasada (ilości w g/5 ml)
Przykład nr 2 3 4 5
Składniki 10 mg/5 ml 100 mg/5 ml 2 00 mg/5 ml 400 mg/5 ml
Des-chinolon 0,0127 (10 mg czynnika aktywnego) 0,1265 (100 mg czynnika aktywnego) 0,2540 (200 mg czynnika aktywnego) 0,5080 (400 mg czynnika aktywnego)
Wodorosiarczan(IV) sodu 0,0004 0,0035 0,0070 0,0140
Ditlenek krzemu 0,0200 0,0200 0,0600 0,0600
Aspartam 0,0500 0,2000 0,3000 0,3000
L-Arginina 0,0042 0,0420 0,0850 0,1700
Sól sodowa CMC 0,0080 0,0080 0,0880 0,0080
Hydroksybenzoesan metylu 0,0080 0,0080 0,0080 0,0080
Magnasweet 100 0,0100 0,0180 0,0200 0,0220
Nat. Special Compound 0,0300 0,0300 0,0300 0,0300
Sztuczny aromat winogronowy 0,0450 0,0450 0,0450 0,0450
Ksylitol 2,8000 2,8000 2,5000 2,5000
Ciężar netto 2,9883 3,301 3,317 3,665
Każdy preparat po sformułowaniu z wodą użytą w stosownej ilości utworzył zawiesinę o przyjemnym smaku i o wskazanym stężeniu leku.
P r z y k ł a d 6 (200 mg/5 ml jako wolna zasada po odpowiednim sformułowaniu)
W nastę pują cy sposób wytworzono 215 kg mieszanki w proszku stanowią cej preparat deschinolonu w postaci suchego proszku według wynalazku.
Substancje wyszczególnione poniżej przepuszczono przez młyn Fitza wyposażony w płytę 2B (wielkość otworów: 2,74 mm; szybkość średnia, udar przodowy). Mielenie rozpoczynano z użyciem części ksylitolu, z następującym po tym mieleniem reszty składników, które łączyły się z ksylitolem, podczas mielenia, w koszu. Zmielony materiał zebrano do bębnów z włókna wyłożonych polietylenem. Mieleniu poddano użyte w wyszczególnionych ilościach następujące substancje:
Ksylitol (Xylisorb 300) 162,0664 kg
Des-chinolon 16,4337 kg
Wodorosiarczan(IV) sodu (200 mesh lub równoważnie zmielony) 0,4539 kg
Ditlenek krzemu 3,8898 kg
Aspartam, w proszku 19,4493 kg
L-Arginina 5,5107 kg
Sól sodowa karboksymetylocelulozy 0,5186 kg
Hydroksybenzoesan metylu 0,5186 kg
Magnasweet 100 1,2967 kg
Natural Special Compound 1,9449 kg
Sztuczny aromat winogronowy 2,9173 kg
Powyższe zmielone substancje przeniesiono do konicznej mieszarki o objętości 20 stóp sześciennych (20 x 28,317·10-3 m3) i mieszano w ciągu 15 ± 2 min przy 10 obr/min. Następnie, tak zmielony
PL 212 421 B1 materiał poddano jeszcze mieleniu w młynie Fitza wyposażonym w płytę #00 (wielkość otworów 0,61 mm, udar przodowy, duża szybkość). Zmielony materiał przeniesiono do konicznej mieszarki o objętości 20 stóp sześciennych (20 x 28,317·10-3 m-3) i mieszano w ciągu 20 ± 3 min przy 10 obr/min. Mieszankę zebrano w bębny z włókna wyłożone polietylenem, a następnie napełnioną nią butelki o odpowiedniej wielkoś ci.
Po sformułowaniu z wodą utworzyła się zawiesina des-chinolonu zasadniczo pozbawiona gorzkiego smaku.

Claims (6)

1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci doustnej zawiesiny kwasowego leku, którym jest związek o wzorze jednowodzian metanosulfonianu kwasu 1-cyklopropylo-8-(difluorometoksy)-7-[(1R)-1-metylo-2,3-dihydro-1H-5-izoindolilo]-4-okso-1,4-dihydro-3-chinolinokarboksylowego (des-chinolon), która to zawiesina jest pozbawiona gorzkiego smaku, znamienna tym, że zawiera cząstki kwasowego leku, który w roztworze ma gorzki smak, wodę dla utworzenia doustnej zawiesiny i L-argininę zmieszaną z cząstkami leku, która czyni i utrzymuje lek w nierozpuszczalnej postaci w doustnej zawiesinie tak, że gorzki smak leku jest zamaskowany bez zastosowania lub potrzeby powłok polimerowych lub woskowych albo mikrokapsułkowania, przy czym L-arginina doprowadza pH zawiesiny do wartości powodującej zmniejszenie rozpuszczalności lub wytrącanie in-situ leku w zawiesinie, przy czym wspomniana zawiesina zawiera 10 - 600 mg, na 5 ml zawiesiny, leku i 3 - 200 mg L-argininy.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera jeden lub wiele przeciwutleniaczy, środków poślizgowych i/lub środków suspendujących w zawiesinie.
- 3-200 mg L-argininy,
- 0-20 mg przeciwutleniacza,
- 0-100 mg ś rodka poś lizgowego,
- 0-24 mg ś rodka suspendują cego, i
- wodę w uż ytą w ilości dostatecznej do otrzymania 5 ml zawiesiny.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w postaci doustnej zawiesiny, na 5 ml utworzonej zawiesiny, zawiera:
- 10-600 mg leku,
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jako przeciwutleniacz zawiera wodorosiarczan (IV) sodu, jako środek poślizgowy zawiera ditlenek krzemu, a jako środek suspendujący zawiera sól sodową karboksymetylocelulozy.
5. Sposób wytwarzania doustnej zawiesiny leku, która jest pozbawiona gorzkiego smaku, znamienny tym, że łatwo rozpuszczalny w wodzie lek, który w roztworze ma gorzki smak, którym to lekiem jest związek o wzorze
PL 212 421 B1 jednowodzian metanosulfonianu kwasu 1-cyklopropylo-8-(difluorometoksy)-7-[(1R)-1-metylo-2,3-dihydro-1H-5-izoindolilo]-4-okso-1,4-dihydro-3-chinolinokarboksylowego (des-chinolon), miesza się z L-argininą zdolną do utworzenia w wodzie środowiska powodującego zmniejszenie rozpuszczalności lub wytracenia in-situ leku, po czym miesza się lek i L- argininę z wodą z utworzeniem zawiesiny doustnej, która jest pozbawiona gorzkiego smaku, bez zastosowania lub potrzeby powłoki polimerowej lub woskowej albo mikrokapsułkowania, przy czym zawiesina zawiera 10 - 600 mg, na 5 ml zawiesiny, leku i 3 - 200 mg L-argininy.
6. Sposób maskowania gorzkiego lub innego nieprzyjemnego smaku leku rozpuszczalnego w wodzie do podawania doustnego, znamienny tym, że łatwo rozpuszczalny w wodzie lek w postaci drobnych cząstek, którym to lekiem jest związek o wzorze
OH •ch3so3h ·η2ο jednowodzian metanosulfonianu kwasu 1-cyklopropylo-8-(difluorometoksy)-7-[(1R)-1-metylo-2,3-dihydro-1H-5-izoindolilo]-4-okso-1,4-dihydro-3-chinolinokarboksylowego (des-chinolon), miesza się z L-argininą i wodą przez co L-arginina zapewnia powstanie środowiska o takim pH, które doprowadza lek do stanu nierozpuszczalności i utrzymuje lek w stanie nierozpuszczalnym w zawiesinie tak, że gorzki smak leku zostaje zamaskowany i/lub osłabiony, po podaniu zawiesiny, bez zastosowania lub potrzeby powłoki polimerowej lub woskowej albo mikrokapsułkowania, przy czym zawiesina zawiera 10 - 600 mg, na 5 ml zawiesiny, leku i 3 - 200 mg L-argininy.
PL373570A 2002-03-12 2003-03-06 Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny kwasowego leku i sposób jej wytwarzania oraz sposób maskowania gorzkiego lub innego nieprzyjemnego smaku leku PL212421B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36370402P 2002-03-12 2002-03-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373570A1 PL373570A1 (pl) 2005-09-05
PL212421B1 true PL212421B1 (pl) 2012-09-28

Family

ID=28041802

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373570A PL212421B1 (pl) 2002-03-12 2003-03-06 Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny kwasowego leku i sposób jej wytwarzania oraz sposób maskowania gorzkiego lub innego nieprzyjemnego smaku leku

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7175856B2 (pl)
EP (1) EP1482789A4 (pl)
JP (1) JP4619658B2 (pl)
CN (1) CN100337630C (pl)
AR (1) AR038947A1 (pl)
AU (1) AU2003220058B2 (pl)
BR (1) BR0308343A (pl)
CA (1) CA2478411C (pl)
MX (1) MXPA04008720A (pl)
NO (1) NO20043986L (pl)
NZ (1) NZ534746A (pl)
PE (1) PE20030885A1 (pl)
PL (1) PL212421B1 (pl)
TW (1) TW200304832A (pl)
WO (1) WO2003077842A2 (pl)
ZA (1) ZA200406585B (pl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE478564T1 (de) * 2004-10-15 2010-09-15 Suedzucker Ag Verbessertes trommelcoating-verfahren
US8653145B2 (en) * 2005-09-22 2014-02-18 Eaton Scientific Systems, Ltd. Method for alleviating climacteric symptoms
MX2009010407A (es) 2007-03-28 2009-12-01 Apotex Technologies Inc Derivados fluorados de deferiprona.
US20110021469A1 (en) 2007-06-13 2011-01-27 Meythaler Jay M baclofen solution for low-volume therapeutic delivery
US20100210604A1 (en) * 2007-06-13 2010-08-19 Meythaler Jay M Zwitterion solution for low-volume therapeutic delivery
JP5009707B2 (ja) * 2007-07-10 2012-08-22 東和薬品株式会社 不快な味がマスキングされたキノロン系抗菌剤の経口投与用液剤
US7884227B2 (en) * 2007-10-26 2011-02-08 Navinta Llc Felbamate with improved bulk density
WO2009092002A1 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Duquesne University Of The Holy Spirit Antiretroviral drug formulations for treatment of children exposed to hiv/aids
CN102014904B (zh) * 2008-04-25 2013-02-06 阿普泰克斯科技公司 具有适口味道的去铁酮液体配制品
ES2335334B1 (es) * 2008-09-23 2011-02-09 Laboratorio Jaer, S.A. Utilizacion del xilitol para el enmascaramiento gustativo de amargantes en alimentos para animales.
EP2343089A4 (en) 2008-09-23 2013-05-01 Jaer S A Lab USE OF XYLITOL OR DERIVATIVES THEREOF FOR MASKING THE TASTE OF CHEMOTHERAPEUTIC MEDICAMENTS OF THE CHINOLO-N-NAPHTHYRIDONE-CARBOXYLIC ACID GROUP FOR PIG DICULTINATION
ES2351643B1 (es) * 2009-07-27 2011-09-15 Laboratorio Jaer,S.A. Utilización de xilitol o sus derivados para el enmascaramiento gustativo de quimioterápicos del grupo del ácido quinolon-o-naftiridoncarboxílico administrados en alimentos destinados a ganado porcino.
WO2011000104A1 (en) 2009-07-03 2011-01-06 Apotex Technologies Inc. Fluorinated derivatives of 3-hydroxypyridin-4-ones
US20110236494A1 (en) * 2010-03-04 2011-09-29 Ranbaxy Laboratories Limited Ciprofloxacin oral suspension
GB201006218D0 (en) * 2010-04-14 2010-06-02 Ayanda As Composition
CN102397552B (zh) * 2010-09-10 2016-06-08 广州自远生物科技有限公司 一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用
CN102397546A (zh) * 2010-09-10 2012-04-04 广州自远生物科技有限公司 一种用于嗅觉或味觉敏感型动物的药物给药方法
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
KR102329681B1 (ko) 2014-08-28 2021-11-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
BR112017017428A2 (pt) * 2015-02-25 2018-04-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. ?método para supressão do amargor de derivado de quinolina?
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
EP3694488A4 (en) * 2017-10-13 2021-07-07 Research Triangle Institute HYDROXYCHLOROQUIN SULPHATE FORMULATIONS AND METHODS FOR THEIR MANUFACTURE AND USE
CN110151704A (zh) * 2019-07-05 2019-08-23 华裕(无锡)制药有限公司 阿奇霉素干混悬剂的制备方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8103843L (sv) 1981-06-18 1982-12-19 Astra Laekemedel Ab Farmaceutisk mixtur
CA1239349A (en) * 1983-10-10 1988-07-19 Eberhard F. Gottwald Pharmaceutical composition containing cimetidine
JPS61180771A (ja) * 1985-01-05 1986-08-13 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 安定な抗バクテリア剤水溶液
GB8623557D0 (en) * 1986-10-01 1986-11-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
NL193682C (nl) * 1987-05-14 2000-07-04 Glaxo Group Ltd Beklede cefuroximaxetilsamenstelling.
DE3719764A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-22 Bayer Ag Ionenaustauscherharze beladen mit chinoloncarbonsaeurederivaten, ihre herstellung und verwendung
DE3902079A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Bayer Ag I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren
DE3831514A1 (de) * 1988-09-16 1990-03-22 Bayer Ag Ph-neutrale waessrige loesungen von chinoloncarbonsaeuren
US4975465A (en) * 1989-03-28 1990-12-04 American Home Products Corporation Orally administrable ibuprofen compositions
US5262179A (en) * 1989-09-13 1993-11-16 Nicholas Kiwi Pty Ltd. Non-effervescent ibuprofen compositions
IE63986B1 (en) * 1989-12-30 1995-06-28 Akzo Nv Pharmaceutical preparation for oral administration in fluid form
IT1246383B (it) * 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per il mascheramento del sapore di farmaci
JP3184239B2 (ja) * 1991-04-25 2001-07-09 京都薬品工業株式会社 矯味経口用医薬組成物
DE4200821A1 (de) * 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
US5272137A (en) * 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
JPH05309314A (ja) * 1992-05-07 1993-11-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd コーティング方法
ZA945944B (en) * 1993-08-13 1996-02-08 Eurand America Inc Procedure for encapsulating nsaids
KR100371723B1 (ko) * 1994-08-12 2003-03-15 도야마 가가쿠 고교 가부시키가이샤 신규한퀴놀론-또는나프틸리돈-카복실산유도체또는그의염
MX9702506A (es) * 1994-10-14 1997-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Suspensiones orales de sabeluzol.
US5738875A (en) * 1994-10-28 1998-04-14 R.P. Scherer Corporation Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms
EA003736B1 (ru) * 1995-02-08 2003-08-28 Яманучи Юроп Б.В. Лекарственная форма для перорального введения, содержащая бета-лактамный антибиотик
US5972379A (en) * 1995-02-14 1999-10-26 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Liposome composition and method for administering a quinolone
CA2242242C (en) * 1996-02-09 2001-08-07 Toyama Chemical Co., Ltd. Quinolonecarboxylic acid derivatives or salts thereof
AUPN969796A0 (en) * 1996-05-07 1996-05-30 F.H. Faulding & Co. Limited Taste masked liquid suspensions
JP3424038B2 (ja) * 1996-06-17 2003-07-07 株式会社日本点眼薬研究所 合成抗菌剤水性組成物
NZ514764A (en) * 1999-05-27 2004-04-30 Pfizer Prod Inc Ziprasidone suspension, which is taste-masked and may be used to treat psychosis
US6239141B1 (en) * 1999-06-04 2001-05-29 Pfizer Inc. Trovafloxacin oral suspensions

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003077842A3 (en) 2004-03-25
CN1642415A (zh) 2005-07-20
WO2003077842A2 (en) 2003-09-25
EP1482789A4 (en) 2010-12-29
JP2006504620A (ja) 2006-02-09
NO20043986L (no) 2004-09-23
BR0308343A (pt) 2006-06-06
CA2478411C (en) 2010-09-28
ZA200406585B (en) 2005-11-30
AU2003220058A1 (en) 2003-09-29
NZ534746A (en) 2006-06-30
MXPA04008720A (es) 2004-12-06
PL373570A1 (pl) 2005-09-05
TW200304832A (en) 2003-10-16
US7175856B2 (en) 2007-02-13
AR038947A1 (es) 2005-02-02
US20030187019A1 (en) 2003-10-02
JP4619658B2 (ja) 2011-01-26
CA2478411A1 (en) 2003-09-25
CN100337630C (zh) 2007-09-19
PE20030885A1 (es) 2003-10-23
AU2003220058B2 (en) 2008-05-01
EP1482789A2 (en) 2004-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL212421B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna w postaci zawiesiny kwasowego leku i sposób jej wytwarzania oraz sposób maskowania gorzkiego lub innego nieprzyjemnego smaku leku
JP5122984B2 (ja) 改良された薬物動態学的特性を有する製剤
EP1194153B1 (en) Taste masked pharmaceutical liquid formulations
JP6092629B2 (ja) リファキシミン使用準備済懸濁液
JP2021169504A (ja) アプレピタント経口液体製剤
JPS63112514A (ja) スプレードライしたアセトアミノフェン
FR2832635A1 (fr) Composition a base de cefuroxime axetil et son utilisation
KR100963051B1 (ko) 입자크기가 조절된 술포데히드로아비에트산을 함유한쓴맛이 저감된 경구용 액상 조성물
EP2741750A1 (en) Pharmaceutical composition comprising cefuroxime
AU2019269159A1 (en) Oral solution formulation
US9040089B2 (en) Oral compositions of clindamycin
JP3341770B1 (ja) 分岐鎖アミノ酸を含有するゼリー剤
WO2009112800A1 (en) Losartan composition
EP2558079B1 (en) Ciprofloxacin dry syrup composition