PL207535B1 - Nowy kamforosulfonian amlodypiny, sposób jego otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca kamforosulfonian amlodypiny - Google Patents
Nowy kamforosulfonian amlodypiny, sposób jego otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca kamforosulfonian amlodypinyInfo
- Publication number
- PL207535B1 PL207535B1 PL362667A PL36266702A PL207535B1 PL 207535 B1 PL207535 B1 PL 207535B1 PL 362667 A PL362667 A PL 362667A PL 36266702 A PL36266702 A PL 36266702A PL 207535 B1 PL207535 B1 PL 207535B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amlodipine
- camphorsulfonate
- camphorsulfonic acid
- acid
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- UXKMFEPPKJZDAR-STOWLHSFSA-N [(1r,4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl UXKMFEPPKJZDAR-STOWLHSFSA-N 0.000 title abstract 2
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 70
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims abstract description 67
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 14
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 7
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 8
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 2-aminoethoxymethyl Chemical group 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000004016 L-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000420 L-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 231100000668 minimum lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kamforosulfonian amlodypiny o wzorze (1), sposób jego otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna do leczenia choroby sercowo-naczyniowej zawierająca kamforosulfonian amlodypiny
Tło wynalazku
Amlodypina, nazwa rodzajowa związku o wzorze (2), 2-(2-aminoetoksymetylo)-4-(2-chlorofenylo)-6-metylo-1,4-dwuwodoropirydyno-3,5-dwukarboksylan 3-etylo-5-metylu, jest długotrwałym blokerem kanału wapniowego stosowanym przy leczeniu chorób sercowo-naczyniowych, takich jak dusznica bolesna, nadciśnienie i zastoinowe porażenie serca.
Z europejskiego opisu patentowego nr 89167 są znane różne rodzaje farmaceutycznie akceptowalnych soli amlodypiny. Farmaceutycznie akceptowalną sól otrzymuje się drogą dodawania farmaceutycznie akceptowalnego kwasu z utworzeniem nietoksycznej addycyjnej soli amlodypiny z kwasem i ich przykłady obejmują chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan albo kwaśny fosforan, octan, maleinian, fumaran, mleczan, winian, cytrynian i glukonian, przy czym spośród tych soli korzystny jest maleinian.
Amlodypina w postaci wolnej zasady jest użyteczna dla celów farmaceutycznych, przy czym jednak, ponieważ bezpostaciowa amlodypina wykazuje niską trwałość, to korzystne jest podawanie jej w postaci soli z farmaceutycznie akceptowalnym kwasem.
W koreańskim opisie patentowym nr 95-6710 sugeruje się, że farmaceutycznie akceptowalna sól musi spełniać cztery wymogi fizykochemiczne, a mianowicie dobrą rozpuszczalność, dobrą trwałość, brak higroskopijności i podatność na przetwarzanie w preparat w postaci tabletki.
Większość soli amlodypiny jest bezpostaciowa i trudno jest wytwarzać je w stanie czystym, a ponadto nie opracowano jeszcze addycyjnej soli amlodypiny z kwasem, która spełnia wszystkie powyższe wymagania. Na przykład ustalono, że nawet maleinian amlodypiny, który proponowano jako najkorzystniejszą farmaceutyczną postać amlodypiny, ma stosunkowo wysoką rozpuszczalność w wodzie, lecz w roztworze rozkłada się w ciągu kilku tygodni.
Z koreańskiego opisu patentowego nr 95-7228 wiadomo, że benzenosulfonian amlodypiny (nazywany tu „bezylanem amlodypiny) wykazuje wysoką rozpuszczalność i dobrą trwałość i ma odpowiednie właściwości do otrzymywania preparatu farmaceutycznego, przy czym jednak bezylan amlodypiny pochodzi z toksycznego kwasu benzenosulfonowego, a zatem istnieje problem bezpieczeństwa.
PL 207 535 B1
Wynalazcy próbowali opracować nową krystaliczną amlodypinę, która spełniałaby wszystkie wymagane właściwości.
Podsumowanie wynalazku
Zgodnie z powyższym głównym celem wynalazku jest opracowanie nowej krystalicznej soli amlodypiny, która ma niską toksyczność i ma farmaceutycznie akceptowalne właściwości.
Zgodnie z jednym z aspektów niniejszego wynalazku opracowano sposób otrzymywania krystalicznej soli amlodypiny stosując stosunkowo nisko toksyczny kwas kamforosulfonowy zamiast kwasu benzenosulfonowego.
Zgodnie z jeszcze innym aspektem niniejszego wynalazku opracowano kamforosulfonian amlodypiny o wzorze strukturalnym (1), który otrzymuje się sposobem według wynalazku.
Zgodnie z jeszcze dalszym aspektem niniejszego wynalazku opracowano kompozycję farmaceutyczną do leczenia chorób sercowo-naczyniowych, zawierającą jako składnik czynny kamforosulfonian amlodypiny.
Krótki opis rysunków
Powyższe i inne cele i cechy niniejszego wynalazku staną się widoczne na podstawie następującego opisu wynalazku w odniesieniu do załączonych rysunków, na których odpowiednio:
Figura 1 przedstawia rentgenowski skaningowy obraz dyfrakcyjny kamforosulfonianu amlodypiny według niniejszego wynalazku.
Figura 2 - rentgenowski skaningowy obraz dyfrakcyjny bezylanu amlodypiny.
Figura 3 - właściwości przyczepne kamforosulfonianu amlodypiny według wynalazku i bezylanu amlodypiny.
Szczegółowy opis wynalazku
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem opracowano sposób otrzymywania krystalicznej soli amlodypiny stosując niskotoksyczny kwas kamforosulfonowy.
Bardziej szczegółowo sposób według niniejszego wynalazku obejmuje etapy:
1) rozpuszczania amlodypiny o wzorze (2) w rozpuszczalniku organicznym,
2) dodawania roztworu kwasu kamforosulfonowego w rozpuszczalniku organicznym do roztworu amlodypiny i mieszania mieszaniny w ciągu okresu czasu wystarczającego do utworzenia substancji stałej,
3) filtrowania, przemywania i suszenia substancji stałej.
Krystaliczną sól amlodypiny według niniejszego wynalazku można otrzymywać drogą dodawania kwasu do roztworu amlodypiny albo drogą dodawania kwasu do mieszaniny reakcyjnej do otrzymywania amlodypiny.
W etapie 1) w celu skutecznego ułatwiania krystalizacji korzystne jest stosowanie amlodypiny o stężeniu od 3 do 60% wagowo, a zwłaszcza od 10 do 30% wagowo.
Kwas kamforosulfonowy, który można stosować w etapie 2) obejmuje, lecz nie tylko, kwas (1S)-(+)-10-kamforosulfonowy o wzorze (3), kwas (1R)-(-)-10-kamforosulfonowy o wzorze (4) i racemiczny kwas 10-kamforosulfonowy. Korzystne jest stosowanie kwasu kamforosulfonowego w ilości od 0,1 do 5,0 równoważników w stosunku do ilości amlodypiny, a zwłaszcza od 1,0 do 1,3 równoważnika.
Rozpuszczalnik organiczny stosowany w etapie 1) albo 2) obejmuje metanol, etanol, izopropanol i acetonitryl.
Substancję stałą w etapie 2) wytwarza się korzystnie w temperaturze od -10° do 50°C, a zwłaszcza od 0° do 25°C.
PL 207 535 B1
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem opracowano ponadto kamforosulfonian amlodypiny, otrzymany sposobem według wynalazku, który jest niskotoksyczny i ma farmaceutycznie akceptowalne właściwości.
Wykazano, że krystaliczna sól amlodypiny według wynalazku, kamforosulfonian amlodypiny, ma na podstawie rentgenowskiego skaningowego obrazu dyfrakcyjnego (patrz fig. 1 i 2) inną postać krystaliczną niż postać związku bezpostaciowego albo bezylanu amlodypiny i ma na podstawie analizy NMR strukturę o wzorze (1):
Dobrze wiadomo, że bezylan amlodypiny jest najbardziej odpowiedni do preparatu farmaceutycznego, lecz stwarza problem związany z trwałością na skutek stosowania toksycznego kwasu benzenosulfonowego. W celu rozwiązania tego problemu w niniejszym wynalazku stosuje się stosunkowo niskotoksyczny kwas kamforosulfonowy zamiast kwasu benzenosulfonowego.
PL 207 535 B1
Toksyczność kwasu kamforosulfonowego porównuje się z toksycznością kwasu benzenosulfonowego zgodnie z danymi Registry of Toxic Effects of Chemical Substances (RTECS), a wynik porównania jest przedstawiony w tabeli 1.
<T a b e l a>
Substancja | Droga podawania | Zwierzę doświadczalne | Dawka | Referencja |
Kwas benzenosulfonowy | doustnie | szczur | LD50 890 μΐ/kg | AIHAAP 23,95,1962 |
doskórnie | kot | LDlo10 g/kg | JPETAB 84,358,1945 | |
doustnie | dzikie ptaki | LD50 75 mg/kg | TXAPA9 21,315,1972 | |
Kwas (1S)-{+)-10- -kamforosulfonowy | podskórnie | mysz | LD50 2502 mg/kg | PHARAT 1,150,1946 |
Kwas (+)-10- -kamforosulfonowy | doustnie | przepiórka | LD50>316 mg/kg | EESADV 6, 149, 1982 |
# LD50: 50% dawka ś miertelna, LDLO: minimalna dawka ś miertelna
Jak przedstawiono w tabeli 1, ponieważ nie jest możliwe porównywanie wartości LD50 pomiędzy sobą w ramach tego samego gatunku, to trudno jest porównywać bezpośrednio toksyczność kwasu kamforosulfonowego z toksycznością kwasu beznenosulfonowego, przy czym jednak można potwierdzić, że kwas kamforosulfonowy stosowany w niniejszym wynalazku wykazuje niższą toksyczność niż kwas benzenosulfonowy.
Zgodnie z wynalazkiem opracowano ponadto kompozycję farmaceutyczną do leczenia choroby sercowo-naczyniowej, zawierającą jako składnik czynny kamforosulfonian amlodypiny według wynalazku i farmaceutycznie akceptowalne rozczynniki, nośniki albo rozcieńczalniki.
Kompozycję farmaceutyczną można wytwarzać według jakiegokolwiek konwencjonalnego sposobu postępowania. Przy otrzymywaniu kompozycji składnik czynny miesza się korzystnie albo rozcieńcza nośnikiem albo zamyka w osłonce nośnika, który może mieć postać kapsułki, saszetki albo innego zbiorniczka. Gdy jako rozcieńczalnik służy nośnik, to może on być materiałem stałym, półstałym albo ciekłym, działającym jako nośnik, rozczynnik albo medium dla składnika czynnego. Stąd preparaty mogą mieć postać tabletki, pigułki, proszku, saszetki, eliksiru, zawiesiny, emulsji, roztworu, syropu, aerozolu, kapsułki z miękkiej albo twardej żelatyny, sterylnego roztworu do zastrzyku, sterylnie zapakowanego proszku, itp.
Przykłady odpowiednich nośników, rozczynników i rozcieńczalników obejmują laktozę, dekstrozę, sacharozę, sorbit, mannit, skrobie, gumę arabską, alginiany, żelatynę, fosforan wapniowy, krzemian wapniowy, celulozę, metylocelulozę, celulozę mikrokrystaliczną, poliwinylopirolidon, wodę, hydroksybenzoesany metylu, hydroksybenzoesany propylu, talk, stearynian magnezowy i olej mineralny. Kompozycje mogą zawierać dodatkowo wypełniacze, środki przeciw aglutynacji, środki poślizgowe, środki zwilżające, środki smakowo-zapachowe, emulgatory, środki konserwujące, itp. Kompozycje według wynalazku można komponować w taki sposób, aby zapewnić szybkie, podtrzymywane albo opóźnione wydzielanie składnika czynnego po ich podaniu ssakowi drogą stosowania jakiegokolwiek sposobu postępowania dobrze znanego w tej dziedzinie.
Kompozycję według niniejszego wynalazku można podawać różnymi drogami, włącznie z wprowadzaniem doustnym, przezskórnym, podskórnym, doż ylnym i domięśniowym. W przypadku człowieka typowa dzienna dawka kamforosulfonianu amlodypiny może wynosić od około 1,0 do 10,0 mg/kg ciężaru ciała, a zwłaszcza od 5,0 do 8,0 mg/kg ciężaru ciała, i można go podawać w dawkach pojedynczych albo dzielonych.
Rozumie się jednak, że ilość rzeczywiście podawanego składnika czynnego powinna być określona w świetle różnych, związanych z tym czynników, włącznie z leczonym stanem chorobowym, wybraną drogą podawania, wiekiem, płcią i ciężarem ciała szczególnego pacjenta oraz ostrością objawów u pacjenta, co oznacza, że powyższa dawka nie powinna ograniczać w żaden sposób zakresu wynalazku.
PL 207 535 B1
P r z y k ł a d 1: Otrzymywanie kamforosulfonianu amlodypiny 1
12,25 g (0,03 mola) amlodypiny (Hanmi Pharm. Co. Ltd.) rozpuszczono w 50 ml metanolu, roztwór ochłodzono do temperatury 10°C, a następnie dodawano do niego stopniowo roztwór 7,8 g (0,336 mola) kwasu (1S)-(+)-10-kamforosulfonowego (Aldrich) w 19,5 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, a następnie utworzony stały związek odfiltrowano, przemyto za pomocą 25 ml metanolu i wysuszono otrzymując 16,7 g (wydajność 86,8%) związku tytułowego w postaci białych kryształów.
Temperatura topnienia 198-202°C 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,42 (s, 1H), 7,82 (szeroki sygnał, 4H), 7,35-7,13 (m, 4H, ArH), 5,30 (s, 1H), 4, 73-4, 55 (dd, 2H), 3,96 (q, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,90-2,35 (dd, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28-2,21 (m, 1H), 1,95-1,77 (m, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,26 (t, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,74 (s, 3H)
P r z y k ł a d 2: Otrzymywanie kamforosulfonianu amlodypiny 2
12,25 g (0,03 mola) amlodypiny rozpuszczono w 50 ml metanolu, roztwór ochłodzono do temperatury 10°C, a następnie dodawano do niego stopniowo roztwór 7,8 g (0,336 mola) kwasu (1R)-(-)-10-kamforosulfonowego (Aldrich) w 19,5 ml metanolu. Stosując sposób opisany w przykładzie 1 otrzymano 15,4 g (wydajność 80,0%) związku tytułowego w postaci białych kryształów.
Temperatura topnienia 198-204°C 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,42 (s, 1H), 7,82 (szeroki sygnał, 3H), 7,35-7,13 (m, 4H, ArH), 5,30 (s, 1H), 4, 73-4, 55 (dd, 2H), 3,96 (q, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,90-2,35 (dd, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28-2,21 (m, 1H), 1,95-1,77 (m, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,26 (t,- 3H), 1,05 (s, 3H), 0,74 (s, 3H)
P r z y k ł a d 3: Otrzymywanie kamforosulfonianu amlodypiny 3
12,25 g (0,03 mola) amlodypiny rozpuszczono w 50 ml metanolu, roztwór ochłodzono do temperatury 10°C, a następnie dodawano do niego stopniowo roztwór 7,8 g (0,336 mola) kwasu (+)-10-kamforosulfonowego (Aldrich) w 19,5 ml metanolu. Stosując sposób opisany w przykładzie 1 otrzymano 16,0 g (wydajność 83,-2%) związku tytułowego w postaci białych kryształów.
Temperatura topnienia 198-204°C 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,42 (s, 1H), 7,82 (szeroki sygnał, 3H), 7,35-7,13 (m, 4H, ArH), 5,30 (s, 1H), 4, 73-4,55 (dd, 2H), 3,96 (q, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,90-2,35 (dd, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28-2,21 (m, 1H), 1,95-1,77 (m, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,26 (t, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,74 (s, 3H)
Przykład doświadczalny 1: Próba rozpuszczalności
Sól amlodypiny ma korzystnie rozpuszczalność w wodzie większą niż 1 mg/ml przy pH od 1 do 7,5, a zwłaszcza przy wartości pH krwi 7,4. Zgodnie z tym rozpuszczalność i pH w stanie nasycenia każdego kamforosulfonianu amlodypiny otrzymanego w przykładzie 1 i 2 mierzono i porównywano z rozpuszczalnością i pH w stanie nasycenia bezylanu amlodypiny (koreański opis patentowy nr 95-7228). Pomiar prowadzono zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w farmakopei koreańskiej (Korean Ministry of Health and Welfare, General principle of medical supplies, tom 1, klauzula 29, 7 wydanie poprawione), który obejmuje etapy rozpuszczania każdego związku w destylowanej wodzie do stanu nasycenia, analizowania nasyconego roztworu drogą chromatografii cieczowej i pomiaru rozpuszczonej ilości każdego związku w stosunku do ilości amlodypiny.
<T a b e l a 2>
Sól | Rozpuszczalność (mg/ml) | pH w stanie nasycenia |
Bezylan amlodypiny | 1,398 | 6,2 |
Kamforosulfonian amlodypiny z przykładu 1 (S) | 1,225 | 6,0 |
Kamforosulfonian amlodypiny z przykładu 2 (R) | 1,250 | 6,2 |
Jak przedstawiono w tabeli 2, pH w stanie nasycenia kamforosulfonianu amlodypiny według wynalazku było podobne do pH w stanie nasycenia bezylanu amlodypiny, lecz jego rozpuszczalność była znacznie niższa niż rozpuszczalność bezylanu amlodypiny, ewentualnie na skutek różnicy ciężaPL 207 535 B1 rów cząsteczkowych pomiędzy kamforosulfonianem amlodypiny (c. cz. 641,18) i bezylanem amlodypiny (c.cz. 559,06).
Przykład doświadczalny 2: Próba trwałości
Zależna od czasu trwałość kamforosulfonianu amlodypiny według wynalazku, otrzymanego w przykładzie 1 i 2, mierzono i porównywano z trwałością bezylanu amlodypiny. Każdy związek przechowywano specyficznie w temperaturze 55°C przy wilgotności względnej około 50%, a po 1, 2, 3 i 4 tygodniach pozostałą ilość czynnej amlodypiny oznaczano drogą chromatografii cieczowej.
<T a b e l a 3>
Sól | początek | 1 tydzień | 2 tygodnie | 3 tygodnie | 4 tygodnie |
Bezylan amlodypiny | 1 | 0,992 | 0,996 | 0,993 | 1 |
Kamforosulfonian amlodypiny z przykładu 1 (S) | 1 | 1 | 0,998 | 1 | 1 |
Kamforosulfonian amlodypiny z przykładu 2 (R) | 1 | 1 | 1 | 1,002 | 1 |
Jak przedstawiono w tabeli 3, podczas gdy bezylan amlodypiny ulega nieznacznemu lecz wyraźnemu rozkładowi po 1 tygodniu, to kamforosulfonian amlodypiny według wynalazku był trwały w ciągu okresu czasu 4 tygodni. Stąd kamforosulfonian według wynalazku jest bardziej trwały niż bezylan amlodypiny.
Doświadczenie 3: Próba braku higroskopijności
Gdy lek ma być komponowany w postaci stałej, to ważne jest, aby lek nie był higroskopijny. Zgodnie z tym, higroskopijność kamforosulfonianu amlodypiny według wynalazku mierzono i porównywano z higroskopijnością bezylanu amlodypiny.
Każdy związek wystawiano na' działanie w dwóch warunkach: w temperaturze 37°C przy wilgotności względnej 75% w ciągu 24 godzin (Warunki 1) i w temperaturze 30°C przy wilgotności względnej 95% w ciągu 3 dni (Warunki 2), a następnie mierzono zawartość wilgoci w każdym związku metodą znaną z koreańskiego opisu patentowego nr 1995-7228.
<T a b e l a 4>
Sól | Wilgotność początkowa (%) | Warunki 1 (%) | Warunki 2 (%) |
Bezylan amlodypiny | 0,05 | 0,05 | 0,15 |
Kamforosulfonian amlodypiny z przykładu 1 (S) | 0,05 | 0,05 | 0,15 |
Kamforosulfonian amlodypiny z przykładu 2 (R) | 0,05 | 0,05 | 0,15 |
Wynik z tabeli 4 wskazuje, że nie był higroskopijny ani kamforosulfonian amlodypiny według wynalazku ani bezylan amlodypiny.
P r z y k ł a d doświadczalny 4: Próba porównawcza przyczepności
Właściwości przyczepne kamforosulfonianu amlodypiny według wynalazku mierzono i porównywano z bezylanem amlodypiny w sposób następujący:
Każdy związek poddawano tabletkowaniu zgodnie ze sposobem postępowania podanym w koreańskim opisie patentowym nr 95-7228, a pozostały związek przyklejony do stempla tabletkarki ekstrahowano metanolem przy różnych stopniach tabletkowania i jego ilość mierzono za pomocą spektrometru.
Średnią wartość z wielu pomiarów oznaczano z nachyleń linii prostych na fig. 3.
<T a b e l a 5>
Zaabsorbowana ilość tabletki ^g) | ||||||
Bezylan amlodypiny | Kamforosulfonian amlodypiny | Kamforosulfonian/-bezylan | ||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
Wielkość tabletki | AVG. | S.D. | AVG. | S.D. | AVG. | S.D. |
50 | 32,9 | 5,6 | 33,0 | 8,2 | 1,00 | 0,08 |
PL 207 535 B1 cd. tabeli 5
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
100 | 60,6 | 2,5 | 60,6 | 9,1 | 0,99 | 0,11 |
150 | 102,7 | 15,7 | 101,1 | 14,6 | 0,99 | 0,01 |
220 | 183,8 | 1,1 | 177,1 | 2,1 | 0,96 | 0,01 |
250 | 235,1 | 5,3 | 234,8 | 13,3 | 1,00 | 0,03 |
300 | 242,7 | 2,6 | 235,4 | 1,4 | 0,97 | 0,02 |
Jak widać z tabeli 5, kamforosulfonian amlodypiny według wynalazku i bezylan amlodypiny są takie same pod względem właściwości hamowania przyczepności (fig. 3).
Chociaż wynalazek został opisany w odniesieniu do powyższych specyficznych rozwiązań, to należy przyznać, że specjalista w tej dziedzinie może dokonać w wynalazku różnych zmian i modyfikacji, które także są objęte wynalazkiem, jak określono w załączonych zastrzeżeniach.
Claims (8)
1) rozpuszcza się amlodypinę o wzorze (2) w rozpuszczalniku organicznym,
1. Kamforosulfonian amlodypiny o wzorze (1):
2) dodaje się roztwór kwasu kamforosulfonowego w rozpuszczalniku organicznym do roztworu amlodypiny i miesza się mieszaninę w ciągu okresu czasu wystarczającym do utworzenia się substancji stałej,
2. Sposób otrzymywania kamforosulfonianu amlodypiny określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje etapy, w których:
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kwas kamforo-sulfonowy wybiera się z grupy obejmującej kwas (1S)-(+)-10-kamforosulfonowy o wzorze (3), kwas (1R)-(-)-10-kamforosulfonowy o wzorze (4) i racemiczny kwas 10-kamforosulfonowy:
PL 207 535 B1 (4)
3) filtruje się, przemywa i suszy substancję stałą
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stężenie amlodypiny w mieszaninie stosowanej w etapie 2) wynosi od 3 do 60% wagowych.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kwas kamforosulfonowy stosuje się w ilości od 0,1 do 5,0 równoważnej ilości w stosunku do ilości amlodypiny.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny stosowany w etapie 1) albo 2) wybiera się z grupy obejmującej metanol, etanol, izopropanol i acetonitryl.
7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że substancję stałą tworzy się w temperaturze od -10° do 50°C.
8. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia choroby sercowo-naczyniowej, znamienna tym, że zawiera jako składnik czynny kamforosulfonian amlodypiny określony w zastrz. 1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2001-0016514A KR100452491B1 (ko) | 2001-03-29 | 2001-03-29 | 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법 |
PCT/KR2002/000543 WO2002079158A1 (en) | 2001-03-29 | 2002-03-28 | Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL362667A1 PL362667A1 (pl) | 2004-11-02 |
PL207535B1 true PL207535B1 (pl) | 2010-12-31 |
Family
ID=36792806
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL362667A PL207535B1 (pl) | 2001-03-29 | 2002-03-28 | Nowy kamforosulfonian amlodypiny, sposób jego otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca kamforosulfonian amlodypiny |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6936625B2 (pl) |
EP (1) | EP1373207B1 (pl) |
JP (1) | JP4188088B2 (pl) |
KR (1) | KR100452491B1 (pl) |
CN (1) | CN1238342C (pl) |
AT (1) | ATE498612T1 (pl) |
AU (1) | AU2002243069B2 (pl) |
BR (1) | BRPI0208468B8 (pl) |
CA (1) | CA2441613C (pl) |
CZ (1) | CZ304489B6 (pl) |
DE (1) | DE60239193D1 (pl) |
DK (1) | DK1373207T3 (pl) |
ES (1) | ES2360787T3 (pl) |
HK (1) | HK1066545A1 (pl) |
HU (1) | HU227919B1 (pl) |
IL (2) | IL158082A0 (pl) |
MX (1) | MXPA03008675A (pl) |
NZ (1) | NZ528362A (pl) |
PL (1) | PL207535B1 (pl) |
PT (1) | PT1373207E (pl) |
RU (1) | RU2241701C1 (pl) |
WO (1) | WO2002079158A1 (pl) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4287752B2 (ja) * | 2002-04-13 | 2009-07-01 | ハンリム ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | アムロジピンニコチネート及びその製造方法 |
KR100462304B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2004-12-17 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
KR100496436B1 (ko) | 2002-07-30 | 2005-06-20 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
KR20040011751A (ko) * | 2002-07-30 | 2004-02-11 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
KR100538641B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2005-12-22 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
WO2004067512A1 (en) | 2003-01-27 | 2004-08-12 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Stable amorphous amlodipine camsylate, process for preparing same and composition for oral administration thereof |
WO2005042485A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-12 | Sk Chemicals, Co., Ltd. | Acid added salts of amlodipine |
KR100841409B1 (ko) * | 2003-12-16 | 2008-06-25 | 에스케이케미칼주식회사 | 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법 |
KR100632470B1 (ko) * | 2005-02-25 | 2006-10-12 | 민연식 | 결정성 시부트라민 캄실레이트염과 이의 제조방법 |
KR100913791B1 (ko) * | 2006-07-21 | 2009-08-26 | 한미약품 주식회사 | (s)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물 및 이를함유하는 약학적 조성물 |
KR100830003B1 (ko) | 2006-10-31 | 2008-05-15 | 씨제이제일제당 (주) | 결정성 s-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법 |
KR100843401B1 (ko) * | 2006-12-04 | 2008-07-04 | 씨제이제일제당 (주) | 결정성 s-(-)-암로디핀 캠실레이트 무수물 및 이의제조방법 |
KR100840069B1 (ko) * | 2007-01-23 | 2008-06-20 | 씨제이제일제당 (주) | 결정성 s-(-)-암로디핀 오로테이트 무수물 및 이의제조방법 |
KR100799821B1 (ko) * | 2007-02-05 | 2008-01-31 | 동화약품공업주식회사 | 신규한 이마티닙 캠실레이트 및 그의 제조방법 |
NZ594738A (en) * | 2009-01-23 | 2013-11-29 | Hanmi Science Co Ltd | Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan and process for producing same |
DK3150610T3 (da) | 2010-02-12 | 2019-11-04 | Pfizer | Salte og polymorfer af 8-fluor-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on |
US8415483B2 (en) | 2010-12-22 | 2013-04-09 | Astrazeneca Ab | Compounds and their use as BACE inhibitors |
CN102266333B (zh) * | 2011-08-19 | 2012-08-29 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种含有左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙的全新药用组合物及其制备方法 |
ES2566373T3 (es) | 2011-10-10 | 2016-04-12 | Astrazeneca Ab | Inhibidores monofluoro beta-secretasa |
US10548882B2 (en) * | 2012-06-21 | 2020-02-04 | Astrazeneca Ab | Camsylate salt |
KR101910901B1 (ko) | 2013-11-29 | 2018-10-24 | 한미약품 주식회사 | 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제 |
KR101914930B1 (ko) | 2015-03-31 | 2018-11-05 | 한미약품 주식회사 | 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합 제제 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
US6057344A (en) * | 1991-11-26 | 2000-05-02 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine |
KR100188391B1 (ko) | 1993-08-27 | 1999-06-01 | 류정열 | 전기자동차의 충전중 표시 장치 |
KR100374405B1 (ko) * | 2000-06-21 | 2003-03-04 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 암로디핀 베실레이트의 제조방법 |
EP1309556B1 (en) * | 2000-12-29 | 2004-11-24 | Pfizer Limited | Amlodipine fumarate |
-
2001
- 2001-03-29 KR KR10-2001-0016514A patent/KR100452491B1/ko active IP Right Grant
-
2002
- 2002-03-28 NZ NZ528362A patent/NZ528362A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 EP EP02708811A patent/EP1373207B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 ES ES02708811T patent/ES2360787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 AT AT02708811T patent/ATE498612T1/de active
- 2002-03-28 PT PT02708811T patent/PT1373207E/pt unknown
- 2002-03-28 DK DK02708811.1T patent/DK1373207T3/da active
- 2002-03-28 US US10/473,479 patent/US6936625B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 IL IL15808202A patent/IL158082A0/xx unknown
- 2002-03-28 RU RU2003131687/04A patent/RU2241701C1/ru active
- 2002-03-28 MX MXPA03008675A patent/MXPA03008675A/es active IP Right Grant
- 2002-03-28 JP JP2002577785A patent/JP4188088B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 DE DE60239193T patent/DE60239193D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 AU AU2002243069A patent/AU2002243069B2/en not_active Expired
- 2002-03-28 BR BRPI0208468A patent/BRPI0208468B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 PL PL362667A patent/PL207535B1/pl unknown
- 2002-03-28 CZ CZ2003-2583A patent/CZ304489B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 HU HU0303639A patent/HU227919B1/hu unknown
- 2002-03-28 CN CNB028074432A patent/CN1238342C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 CA CA002441613A patent/CA2441613C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 WO PCT/KR2002/000543 patent/WO2002079158A1/en active IP Right Grant
-
2003
- 2003-09-24 IL IL158082A patent/IL158082A/en unknown
-
2004
- 2004-12-01 HK HK04109527A patent/HK1066545A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL207535B1 (pl) | Nowy kamforosulfonian amlodypiny, sposób jego otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca kamforosulfonian amlodypiny | |
KR100543614B1 (ko) | 4-페닐피페리딘 화합물 | |
AU2002243069A1 (en) | Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof | |
US20060014795A1 (en) | S-(-) -amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof | |
US20070135488A1 (en) | Amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof | |
KR100841409B1 (ko) | 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법 | |
US20060128763A1 (en) | Stable amorphous amlodipine camsylate, process for preparing same and composition for oral administration thereof | |
EP1400512A1 (en) | Crystalline organic acid salt of amlodipine | |
JP2006500334A (ja) | アムロジピンの有機酸塩 | |
KR100496436B1 (ko) | 암로디핀의 유기산염 | |
JP2005538103A (ja) | アムロジピンの有機酸塩 | |
KR100539587B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘 계열 항고혈압제 및 그 제조 방법 | |
KR20050041282A (ko) | 암로디핀 니코티네이트 염과 이의 제조방법 | |
KR20050041283A (ko) | 암로디핀 메타자일렌 설폰산 염과 이의 제조방법 | |
KR20050041284A (ko) | 암로디핀 말로네이트 염과 이의 제조방법 | |
KR20050041287A (ko) | 암로디핀 말레이트 염과 이의 제조방법 | |
KR20050041279A (ko) | 암로디핀 피도레이트 염과 이의 제조방법 | |
KR20050060393A (ko) | 암로디핀 시클로헥산 디카르복실산 염과 이의 제조방법 | |
KR20050041285A (ko) | 암로디핀 글루타레이트 염과 이의 제조방법 | |
CZ12615U1 (cs) | Směsná sůl amlodipinfumarátu, farmaceutický prostředek, a použití | |
KR20050041281A (ko) | 암로디핀 히퓨레이트 염과 이의 제조방법 | |
SI21065A2 (sl) | Aspartatni derivat amlodipina | |
SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat | |
CZ12566U1 (cs) | Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek | |
SI21066A2 (sl) | Amlodipin fumarat |