JP4287752B2 - アムロジピンニコチネート及びその製造方法 - Google Patents
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Description
しかし、アムロジピンベシレートは、光安定性が低い。さらにまた、飽和時のpHが血液のpH(pH7.4±0.5)に十分に近くない。
アムロジピン(10.0g、24.45mmole)の95%工業用メチル化酒精(40.0ml)溶液を、95%工業用メチル化酒精(10.0ml)にスラリー化させたニコチン酸(3.0g、24.37mmole)に加えた。この溶液を徐々に加熱して3時間還流させた。反応混合物を5℃に冷却してアムロジピンニコチネート水化物を形成させた後、これを濾過し、工業用イソプロパノ−ル(20.0ml)で洗浄した。
収率:79.3〜81.4%
融点:174〜176℃
H−NMR(CDCl3):9.17(s,1H),8.60(d,1H),8.19(d、1H),7.91(s,1H),6.99〜7.30(m,5H),5.31(s,1H),4.69(gq,2H),4.00(m,2H),3.76(bs,2H),3.55(s,3H),3.18(bs,2H),2.21(s,3H),1.15(t,3H)
95%メタノール及びイソプロパノ−ル(体積比1:9)の混合溶媒(40.0ml)の代わりに水及びイソプロパノ−ル(体積比5:95)の混合溶媒(40.0ml)を使用したことを除いては実施例1と同じ方法でアムロジピンニコチネートジヒドレート11.2〜11.4gを収得した。
実施例1で得たアムロジピンニコチネートジヒドレートを減圧下で115〜125℃で5時間乾燥してアムロジピンニコチネート無水物を得た。
融点:176〜177℃
計算値(Calc.):C;58.70 H;5.68 N;7.90
実測値(Found):C;58.62 H;5.65 N;7.94
米国特許第4,879,303号公報に従って製造したアムロジピンベシレートと実施例1で製造したアムロジピンニコチネートの水に対する溶解度を測定した。蒸溜水50mlと超音波とを利用して室温での最大溶解量を測定し、飽和時のpHをFischer Scientific Accument(PH meter 15)を使用して測定した。その結果を次の表1に示す。
(1)化学的安定性(苛酷条件での安定性試験)
化学的安定性を評価するために、アムロジピンベシレート及びアムロジピンニコチネートを粉末ビヒクルと混合して錠剤を成形した。錠剤のビヒクルは微細結晶性セルロースと無水第二燐酸カルシウムを50:50の割合でを含んでなるようにした。次いで、これらは密封瓶中で50℃、60%の相対湿度下で3週間貯蔵した。薬剤及びその分解生成物をメタノール及びクロロホルム(50:50)の混合溶媒で抽出し、シリカTLC板上で展開溶媒(CHCl3:MeOH:酢酸:H2O=40:10:5:2、体積比)を使用して分離した。
安定性試験の前:1.67ppm(bs、−NH2)にピーク存在
安定性試験の後:1.67ppmのピーク消滅、1.90ppm付近に広いピーク及び不純物ピークの出現
米国特許第4,879,303号公報に従って製造したアムロジピンベシレート1.0g及び実施例1で製造したアムロジピンニコチネートジヒドレート1.0gを透明なガラスシャーレ(100×20mm)に入れ、試料から30cmの高さに設置された白熱電球(220V、100W)の下に25〜30℃で2週間露出させた。その結果、アムロジピンベシレートは黄色に変色したが、アムロジピンニコチネートジヒドレートは変色しなかった。図6A及び図6Bは、それぞれアムロジピンベシレートの光安定試験の前後のH−NMRチャートである。アムロジピンベシレートのNMR上のピークは次の通りである。
光安定性試験の前:1.67ppm(bs、−NH2)にピーク存在
光安定性試験の後:1.67ppmのピーク消滅、2.15ppmに広いピークの出現
米国特許第4,879,303号公報に従って製造したアムロジピンベシレート1.0g及び実施例1で製造したアムロジピンニコチネートジヒドレート1.0gを50℃、60%の相対湿度下で14日間露出させた。その結果、アムロジピンニコチネートジヒドレートはそのままを維持し、アムロジピンベシレートも無水物形態をそのまま維持した。
通常の打錠機を使用して、硫酸カルシウムジヒドレート、微細結晶性セルロース及びアムロジピンニコチネートジヒドレート(47.5:47.5:5)を含有する錠剤50個を製造した。錠剤パンチに粘着された物質をメタノールを使用して抽出し、その量を分光計で測定した。前記工程を100、150、220、250及び300個の錠剤で繰り返した。それぞれの実行後に、錠剤パンチに粘着された物質の量を前記と同じ方法で測定した。その値をプロッティングし、これより作成された線の傾斜から平均値を計算した。前記のような工程をアムロジピンベシレートに対しても繰り返した。錠剤パンチに対して粘着性であると測定されたアムロジピンの量は、アムロジピンニコチネートジヒドレートのアムロジピンベシレートに対する相対的な比率で表2に示した。
米国特許第4,879,303号公報に従って製造したアムロジピンベシレートと実施例1で製造したアムロジピンニコチネートについての心臓循環系への効果、すなわち生体内での抗高血圧活性を、自然発症高血圧ラット(spontaneously hypertensive rats:SHRs)を使用して、韓国化学研究院(スクリーニング研究センター、大田広域市儒城区ジャン洞100番地)で測定した。
13〜14週齢の雄性SHR(Charles Rever社、日本)を使用した。これらは22.5±1℃の温度、55±5%の相対湿度及び12時間間隔に明暗が自動調節される清浄動物飼育室で安定化させた後、実験に使われた。
投与直前に試験物質を蒸溜水に溶解させて試験溶液を調製した。それぞれ1、3及び10mg/kgのアムロジピンベシレート及びアムロジピンニコチネートを蒸溜水(0.5ml/100g ラット)に溶解してアムロジピンベシレート及びアムロジピンニコチネートの試験溶液を調製した後、各試験群に経口投与した。対照群はビヒクル(蒸溜水)を投与した。
収縮期血圧をテールカフ方法を用いて、Multichannel 8000(TSE社製、ドイツ)で測定した。すなわち、各SHRの尾動脈の収縮期血圧を試験溶液の投与前及び試験溶液の投与後の2、4、6、8、10、24時間後に測定した。血圧測定を円滑にするために、測定前に各群の実験動物を37℃で約10分間暖めた。
得られた実験結果は、平均パーセント及び標準誤差(平均%±S.E.M.)で表した。実験結果の統計分析は、米国ジャンデル社のSigma Statプログラムを利用して、unpaired t−test及びone−way analysis of variance(ANOVA)で実行し、2次検定はDunnett multiple comparisons testで実行した。
実験結果は図8〜図10及び表3及び表4に示した。アムロジピンベシレート(図8及び表3)及びアムロジピンニコチネート(図9及び表3)の何れも用量依存的に血圧を降下させ、血圧降下様相は全ての試験群で類似していた。投与2時間後からは実質的な抗高血圧効果が現れ始めて、投与2−6時間の間に最大効果が現れた。これら抗高血圧効果は10時間以上持続された。10mg/kg用量投与群(試験群3及び6)では投与24時間後にも実質的な抗高血圧効果が持続された。
各試験群の最大抗高血圧効果は次の表3及び図10に示した。
前記表4に示されるように、アムロジピンニコチネートはアムロジピンベシレートに比べて1.13倍の抗高血圧効果を表した。
Claims (5)
- 結晶性アムロジピンニコチネートジヒドレート。
- 前記結晶性アムロジピンニコチネートジヒドレートが図2のX線回折パターンを有することを特徴とする請求項1に記載の結晶性アムロジピンニコチネートジヒドレート。
- 水分含有有機溶媒中でアムロジピンをニコチン酸と還流反応させる段階と、前記反応で生成する反応物を5℃以下に冷却する段階と、前記反応物をろ過して得られた塩をメタノール及びイソプロパノ−ルの混溶媒または水及びイソプロパノ−ルの混合溶媒で再結晶する段階と、を含む結晶性アムロジピンニコチネートジヒドレートの製造方法。
- 前記水分含有有機溶媒がC 1 〜C 5 アルカノールであることを特徴とする請求項3に記載の結晶性アムロジピンニコチネートジヒドレートの製造方法。
- 請求項1または2に記載の治療学的有効量の結晶性アムロジピンニコチネートジヒドレート、及び薬剤学的に許容可能な担体を含む、虚血または高血圧治療用の薬剤学的組成物。
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