CN102266333B - 一种含有左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙的全新药用组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙的全新药用组合物及其制备方法，该药用组合物包括药物活性成分左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙，以及药用辅料填充剂、崩解剂和润滑剂，其中，所述的左旋氨氯地平为苯磺酸左旋氨氯地平晶体。晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。该晶体改善了苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性，从而使苯磺酸左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙的协同、累加、互补作用强，体外溶出优良，其生物利用度高，疗效更加显著。

Description

一种含有左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙的全新药用组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种含有左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙的全新药用组合物及其制备方法。

背景技术

苯磺酸左旋氨氯地平为白色或类白色粉末，其化学名称为(s)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式C₂₀H₂₅N₂O₅Cl·C₆H₆O₃S，分子量567.1，结构式为：

苯磺酸左旋氨氯地平属于长效二氢吡啶(DHP)类钙拮抗药，是在氨氯地平基础上拆分出的，其药效是消旋氨氯地平的2倍，苯磺酸左旋氨氯地平有保护EH患者肾功能的作用，不仅依赖于***血压的下降。还由于该药能持久扩张肾小球的入球小动脉，改善肾脏缺血，阻止肾血管和肾小球结构和功能的紊乱，减轻肾脏肥大，减小系膜组织对大分子物质捕获，抑制自由基形成，减弱生长因子有丝***反应，改善线粒体钙负荷及降低肾单位代谢均对肾脏有益。苯磺酸左旋氨氯地平具备起效缓慢、作用时间长、谷峰比值高的特点，临床已广泛应用于高血压、心绞痛等心脑血管疾病的治疗。苯磺酸左旋氨氯地平可改变血管平滑肌细胞钙离子跨膜转移，减少钙离子内流，使心肌及血管平滑肌松弛，调节血管内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞对脂蛋白的摄取，调节细胞胆固醇代身，减少胆固醇在动脉壁的沉积，抑制生长因子促血管平滑肌增生，减慢单核细胞侵润及血小板聚集，增加红细胞的变形能力，降低血液粘稠度，延缓动脉粥样硬化的形成和发展。苯磺酸左旋氨氯地平主要作用于周血管，也可作用于冠状动脉和肾动脉，与受体部位作用缓慢，血管扩张作用平稳，对心脏传导***和心肌收缩力均无明显的抑制作用，可降低心脏负荷，逆转心室肥厚，并对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。

阿托伐他汀钙，分子式：C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀，分子量：1253.53.。阿托伐他汀钙是3-羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，可竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性而具有调酯作用，另外阿托伐他汀钙能降低单核细胞趋化蛋白-1和致炎细胞因子的表达生成，显著降低人类粥样斑块巨噬细胞和T细胞、降低氧化型LDL(ox-LDL)-C和胶原水平而具有抗炎作用。他汀类药物可通过多条途径改善内皮功能，阿托伐他汀钙抑制OX-LDL降低内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)mRNA及蛋白质表达，并可上调eNOS mRNA的表达，增强内皮eNOS的活性，迅速改善内皮依赖的血管舒张功能，而具有保护血管内皮功能的作用，因此阿托伐他汀钙治疗RA患者具有多重益处。

血脂升高可导致全身小动脉发生硬化、管壁增厚，使周围动脉阻力增高，引起血压升高。血压增高时血管活性胺、血管紧张素都可损伤内皮细胞并刺激其收缩，使间隙扩大，脂蛋白易进入血管壁。研究显示他汀类药物具有独立于降低胆固醇之外的协助降压作用，联合降压调脂治疗可有效恢复高血压患者动脉弹性。

2007年欧洲高血压指南、美国高血压指南及中国高血压防治指南均提出，2级以上的高血压，需要联合治疗。近来研究认为，为了最大程度取得治疗高血压的疗效，要求更大程度的降低血压，而单药治疗常常不能达到这个目的，而且剂量增大易出现不良反应。大规模临床试验表明降压药联合应用，即联合两种或两种以上的降压药可增强降压效果，而且发挥药物的协同作用和互补作用，可以减少用药剂量，又能抵消不良反应。在这种情况下，许多学者又重新提出以联合用药方式治疗高血压，认为联合用药在治疗高血压时存在明显优势：(1)作用机制不同的药物降压作用可能累加、协同或互补；(2)小剂量联合可减少单一用药时剂量较大导致的不良作用；(3)并用药物可钝化反调节，互相限制另一药物诱导的不良代偿；(4)有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病；(5)改善患者依从性与生活质量；同时发现联合治疗有很好的耐受性，因此，合理地联合应用抗高血压药物在高血压的治疗中极其重要。

“氨氯地平联合阿托伐他汀钙对高血压颈动脉内膜中层厚度的影响”研究了苯磺酸左旋氨氯地平联合应用阿托伐他汀钙对高血压患者颈动脉内膜中层厚度(IMT)的影响，结果表明高血压患者苯磺酸左旋氨氯地平联合阿托伐他汀钙治疗能更好的延缓颈动脉IMT进展。

CN102000075A涉及一种新型的药物组合物，它由5～160mg的阿托伐他汀钙无水物和0.5～20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体组成；其中所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、盐酸氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平等；用于预防或治疗心脑血管疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，降低药物的不良反应，同时改善患者服药的顺应性。实施例4具体公开了一种包含阿托伐他汀钙无水物和苯磺酸左旋氨氯地平的双层片剂，其制备方法为先分别制备阿托伐他汀钙无水物颗粒和苯磺酸左旋氨氯地平颗粒，再压制成双层片剂，其制备工艺复杂，对设备要求过高，难以工业化生产，且上下双层片连接面则难以释放出药物。

ZL200710007667.4涉及一种阿托伐他汀钙与左旋氨氯地平的组合物，主要由左旋氨氯地平或其可药用盐、阿托伐他汀钙或其可药用盐、碱性金属盐、环糊精及其衍生物组成，保证了阿托伐他汀钙和左旋氨氯地平复方的稳定性和生物利用度。其实施例中具体公开了阿托伐他汀钙和苯磺酸左旋氨氯地平片。该片剂联合使用碱金属和β-环糊精，配合适当的辅料，阿托伐他汀钙和左旋氨氯地平组合物的稳定性的各项指标和溶出度好。

CN1857726A公开了一种治疗高血压合并高血脂心脑血管疾病的药物组合物，其技术方案是，以左旋氨氯地平及其可药用盐、HMG-COA还原酶抑制剂及其可药用盐为主要成分、及可用药物的载体组成，各组分含量为，左旋氨氯地平1.25-20mg，HMG-COA还原酶抑制剂2.5-100mg。其实施例还具体公开了一种包含β-环糊精的苯磺酸左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙的片剂组合物。

但是经过对现有技术的检索分析发现，苯磺酸左旋氨氯地平难溶于水，其在水中的溶解度为0.053mg/mL，使其在人体中吸收慢，用药后达峰浓度(Cmax)的时间较长，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低，该药起效非常慢，作用缓慢；而阿托伐他汀钙在给药后1-2小时即可达到血药浓度峰值，药效起效快，两种药物在同时给药后各自达到血药浓度峰值时的时间相差较远，协同、累积、互补作用非常有限，从而影响其疗效。

发明内容

为克服上述缺陷，本发明人从难溶于水的苯磺酸左旋氨氯地平入手，经过大量的精制试验制得了一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，该晶体能在一定程度上改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解度，而且更为惊喜地发现采用该晶体与阿托伐他汀钙的药用组合物能够很好地克服上述缺陷，使两者更好地发挥协同作用，其疗效更加显著。因此，本发明的首要目的就在于提供这种含有苯磺酸左旋氨氯地平晶体和阿托伐他汀钙的全新药用组合物。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种含有左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙的全新药用组合物，包括药物活性成分左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙，以及药用辅料填充剂、崩解剂、润滑剂，其中，所述的左旋氨氯地平为苯磺酸左旋氨氯地平晶体。

根据前述的全新药用组合物，其中，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。

根据前述的全新药用组合物，其中，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体采用如下方法制备：

1)将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；

2)在超声场下向步骤1)所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；

3)关闭超声场，静置养晶，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。

根据前述的全新药用组合物，其中，步骤1)中所述的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的10～20倍；所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为5～8∶1。

根据前述的全新药用组合物，其中，步骤2)中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。

根据前述的全新药用组合物，其中，步骤3)中所述的静置养晶为在20～25℃下养晶4-8小时。

根据前述的全新药用组合物，其中，所述的药物活性成分由2～20份的苯磺酸左旋氨氯地平晶体和5～120份的阿托伐他汀钙组成，优选由2.5～20份的苯磺酸左旋氨氯地平晶体和5～80份的阿托伐他汀钙组成，更优选由2.5份苯磺酸左旋氨氯地平晶体和5份阿托伐他汀钙，或者5份苯磺酸左旋氨氯地平晶体和10份阿托伐他汀钙，或者5份苯磺酸左旋氨氯地平晶体和20份阿托伐他汀钙，或者5份苯磺酸左旋氨氯地平晶体和40份阿托伐他汀钙，或者10份苯磺酸左旋氨氯地平晶体和10份阿托伐他汀钙，或者20份苯磺酸左旋氨氯地平晶体和60份阿托伐他汀钙，其中苯磺酸左旋氨氯地平晶体的量以左旋氨氯地平计。

根据前述的全新药用组合物，其中，所述的填充剂为乳糖和微晶纤维素，所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素，所述润滑剂为硬脂酸镁和微粉硅胶；按重量份计，所述药用组合物中：微晶纤维素为10～50份、乳糖为10～50份、低取代羟丙基纤维素为1～10份、微粉硅胶为2～8份、硬脂酸镁为1～6份。

同时，本发明还提供一种所述药用组合物的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

1)先将阿托伐他汀钙和辅料分别过60目筛，备用；

2)分别称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平晶体和50％处方量的填充剂、崩解剂和润滑剂，按照等量递增法混合均匀后，得到苯磺酸左旋氨氯地平可直接压片的混合物粉末；

3)再分别称取处方量的阿托伐他汀钙和50％处方量的填充剂和崩解剂，按照等量递增法混合均匀后，20目筛干法制粒后，整粒得到干颗粒，干颗粒与余量的润滑剂总混后，得阿托伐他汀钙颗粒；

4)分别将步骤2)的苯磺酸左旋氨氯地平可直接压片的混合物粉末和步骤3)的阿托伐他汀钙颗粒置于混合机中混合，检测合格后进行压片，开启压片机，制得苯磺酸左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯；

5)薄膜包衣。

以下对本发明作进一步的详述：

苯磺酸左旋氨氯地平难溶于水，其在水中的溶解度为0.053mg/mL，使其在人体中吸收慢，用药后6～12h达到血药浓度峰值，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低，该药起效非常慢，作用缓慢；而阿托伐他汀钙在给药后1-2小时即可达到血药浓度峰值，药效起效快，两种药物在同时给药后各自达到血药浓度峰值时的时间相差较远，协同、累积、互补作用非常有限，从而影响其疗效。

本发明人从难溶于水的苯磺酸左旋氨氯地平入手，经过大量的精制试验制得了一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，该晶体能在一定程度上改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解度，而且更为惊喜地发现采用该晶体与阿托伐他汀钙的药用组合物能够很好地克服上述缺陷，使两者更好地发挥协同作用，其疗效更加显著。因此，本发明的首要目的就在于提供这种含有苯磺酸左旋氨氯地平晶体和阿托伐他汀钙的全新药用组合物。

具体地说，本发明所提供的含有左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙的全新药用组合物，包括药物活性成分左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙，以及药用辅料填充剂、崩解剂和润滑剂，其中，所述的左旋氨氯地平为苯磺酸左旋氨氯地平晶体。

本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。

由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。多晶型药物在不同晶型之间，理化性质的差异影响其稳定性。同一个药物由于晶型不同，药物分子在晶格上的排列方式不同，造成晶格内部分子间作用力的不同，引起多晶型药物不同晶型间各种理化性质的不同。而药物的理化性质和溶出度与其稳定性和生物利用度有很大关系。本发明人从原料药苯磺酸左旋氨氯地平入手，对其进行精制——重结晶，在进行了大量的试验后，得到了一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，从溶解性试验表明本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体与现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平相比具有更好的溶解性，能显著改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性。

本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体采用如下方法制备：

1)将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；

2)在超声场下向步骤1)所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；

3)关闭超声场，静置养晶，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。

本发明人在进行了大量的试验后，发现首先采用二氯甲烷和乙醇的混合溶剂对其进行溶解，再在超声的条件下滴加反溶剂——正庚烷，得到了一种晶型稳定的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。并进一步通过溶解性试验表明本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体与现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平相比具有更好的溶解性，能显著改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性。

本发明所提供的苯磺酸左旋氨氯地晶体的粒径为80～120μm。

此外，由于在本发明的制备方法中引入了超声波，所制得的晶体粒径较小，比表面积增大，其溶解性能得到了改善，在随后进行的含有该晶体的片剂的研究中更加惊喜地发现采用本发明的晶体所制备的复方制剂由于含有所述粒径较小的晶体，从而加快了在人体内的吸收，提高了生物利用度，从而提高了疗效。

其中，步骤1)中所述的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的10～20倍；所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为5∶1～8∶1。

步骤2)中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。

步骤3)中所述的静置为在20～25℃下静置4-8小时。

本发明还在于提供所述药用组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)先将阿托伐他汀钙和辅料分别过60目筛，备用；

2)分别称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平晶体和50％处方量的填充剂、崩解剂、润滑剂，按照等量递增法混合均匀后，得到苯磺酸左旋氨氯地平可直接压片的混合物粉末；

3)再分别称取处方量的阿托伐他汀钙和50％处方量的填充剂、崩解剂，按照等量递增法混合均匀后，20目筛干法制粒后，整粒得到干颗粒，干颗粒与余量的润滑剂总混后，得阿托伐他汀钙颗粒；

4)分别将步骤2)的苯磺酸左旋氨氯地平可直接压片的混合物粉末和步骤3)的阿托伐他汀钙颗粒置于混合机中混合，检测合格后进行压片，开启压片机，制得苯磺酸左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯；

5)薄膜包衣。

步骤5)中薄膜包衣具体为：

a、配制薄膜衣层，充分搅拌至呈均匀乳状；

b、取氨氯地平水合物晶体和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯，放置包衣锅内，包衣锅缓慢转动，同时加热，等芯片温度升高至45℃；

c、用喷枪将雾化的包衣液缓慢均匀喷洒在滚动的片芯表面，随着包衣锅和片芯持续受热，溶剂蒸发，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣层，直至形成干燥均匀的薄膜衣。

本发明制备方法，可以使得主药成份充分混匀并能均匀分散，使得该组合物具有很好的稳定性、具有较好的崩解时限和溶出度。

与现有技术相对，本发明提供的一种由氨氯地平和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物及其制备方法的有益效果为：

(1)处方合理，所用辅料安全可靠，大大提高了患者的用药安全；

(2)所制得片芯外观好，同时具有更优良的溶出性能；

(3)质量稳定，不易分解变质，也不会因运输颠簸而对药片产生破坏；

(4)成本低，效益好；

(5)本发明所提供的药用组合物含有本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，该晶体改善了苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性，从而使苯磺酸左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙的协同、累加、互补作用强，体外溶出优良，其生物利用度高，疗效更加显著。

附图说明

图1为本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的X-射线粉末衍射谱图。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。

【实施例1】苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备

1)将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；

2)在超声场下向步骤1)所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；

3)关闭超声场，静置，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。

所得的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示，如图1所示。

以下为实施例2-9，制备方法同实施例1，其具体的工艺参数见表1：

表1

注：A为二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的倍数；

B为二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比。

对实施例2-9所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

【制剂实施例1】苯磺酸左旋氨氯地平水合物晶体/阿托伐他汀钙片

处方：规格(苯磺酸左旋氨氯地平水合物晶体/阿托伐他汀钙2.5mg/5mg)

苯磺酸左旋氨氯地平晶体

制备工艺：

1)先将阿托伐他汀钙和辅料分别过60目筛，备用；

2)分别称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平晶体和50％处方量的乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁和微粉硅胶，按照等量递增法混合均匀后，得到苯磺酸左旋氨氯地平可直接压片的混合物粉末；

3)再分别称取处方量的阿托伐他汀钙和50％处方量的乳糖、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素，按照等量递增法混合均匀后，20目筛干法制粒后，整粒得到干颗粒，干颗粒与余量的硬脂酸镁和微粉硅胶总混后，得阿托伐他汀钙颗粒；

4)分别将步骤2)的苯磺酸左旋氨氯地平可直接压片的混合物粉末和步骤3)的阿托伐他汀钙颗粒置于混合机中混合，检测合格后进行压片，开启压片机，制得苯磺酸左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯；

5)配制薄膜衣层，充分搅拌至呈均匀乳状；取苯磺酸左旋氨氯地平晶体和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯，放置包衣锅内，包衣锅缓慢转动，同时加热，等芯片温度升高至45℃，用喷枪将雾化的包衣液缓慢均匀喷洒在滚动的片芯表面，随着包衣锅和片芯持续受热，溶剂蒸发，包衣材料在片芯表面形成薄膜包衣层，直至形成干燥均匀的薄膜衣，即得所述的苯磺酸左旋氨氯地平水合物晶体/阿托伐他汀钙片。

其中苯磺酸左旋氨氯地平晶体为本发明实施例1所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。

以下为制剂实施例2-9，其处方见表2所示，制备工艺同制剂实施例1。

表2、制剂实施例2-9

注：制剂实施例29中所用的苯磺酸左旋氨氯地平分别对应为实施例29所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。

试验例1

溶解度试验

试验方法参照《苯磺酸左旋氨氯地平氯沙坦钾控释片的研究》(山东大学硕士学位论文)第19页“4.LB和LP在不同介质中溶解度的测定”测定现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平(山东新时代药业有限公司，临沂，中国)和本发明实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体在水中的溶解度。

表3、本发明与现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平溶解度比较

	溶解度(mg/mL)
		现有技术	0.053
实施例1	21.312
		实施例2	21.408
实施例3	21.413
		实施例4	21.416
实施例5	21.389
		实施例6	21.397
实施例7	21.420
		实施例8	21.386
实施例9	21.421

从上表可以看出本发明实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的溶解度大于现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平，可见本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体可显著改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性。

试验例2

药效学试验

1、资料与方法

1.1研究对象

选择高血压患者168例，随机分成三组，将服用对照制剂的56例患者作为对照组，男性29例，女性27例，年龄66～84岁(68.1±4.0)岁，其中高血压I级31例，II级25例；将服用实验制剂A的56例患者作为实验A组，男性30例，女性26例，年龄66～82岁(67.1±3.6)岁，其中高血压I级29例，II27例；将服用实验制剂B的56例患者作为实验B组，男性30例，女性26例，年龄66～82岁(67.1±3.6)岁，其中高血压I级29例，II27例；入选者符合2005年中国高血压防治指南制定的高血压诊断及分级标准，除继发性高血压、严重的心脑血管疾病、肝、胆、胰、肾、糖尿病等患者。两组患者的年龄、性别构成比、吸烟、血脂水平、高血压病史以及治疗前的收缩压和舒张压等均无统计学差异，具有可比性。所有患者近10周内，均未服用钙拮抗剂。

1.2方法

实验A组、实验B组和对照组分别服用实验制剂A、实验制剂B和对照制剂，1次/d，实验制剂A、实验制剂B和对照制剂如下：

实验制剂A：本发明制剂实施例4制备的苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀钙片；

实验制剂B：按照本发明制剂实施例4的处方和制备工艺制备，所不同的是所用的苯磺酸左旋氨氯地平为现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平(山东新时代药业有限公司，临沂，中国)；

对照制剂：按照ZL200710007667.4实施例3制备的阿托伐他汀和苯磺酸左旋氨氯地平片；

4周后，未达到降压治疗目标者予以剔除，疗程共12个月，治疗期间，避免应用其他能影响血压和血脂的药物。两者患者均达到目标血压，均完成治疗和随访。

1.3观察指标

入选者分别在治疗前、治疗12个月后，测量血压。血压采用标准台式水银柱血压计，以Koroto-koff第I音和第V音定义为收缩压和舒张压。测量时，要求患者在室内安静休息10min，坐位测量右侧肱动脉血压，连续测量4次，每次间隔5min，取后3次平均值并记录。

1.4统计学方法

应用SPSS 11.0软件进行数据处理。计量资料以

表示，三样本均数的比较采用t检验，计数资料比较采用x²检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2、结果

两种患者治疗前后血压变化比较见表4。

表4、三组患者治疗前后血压变化比较

从上表可以看出，与对照组相比，实验A组和实验B组具有更好的降压效果，而与实验B组相比，则实验A组降压效果更加显著，可见采用本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体制备的苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀钙片的疗效更好。

对本发明其它实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平/阿托伐他汀钙片也进行了上述试验，其获得的结果相似。

Claims (8)

1.一种含有左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙的药用组合物，包括药物活性成分左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙，以及药用辅料填充剂、崩解剂和润滑剂，其特征在于，所述的左旋氨氯地平为苯磺酸左旋氨氯地平晶体，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示；所述的药物活性成分由2~20份的苯磺酸左旋氨氯地平晶体和5~120份的阿托伐他汀钙组成，其中苯磺酸左旋氨氯地平晶体的量以左旋氨氯地平计。

2.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体采用如下方法制备：

1）将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；其中，所述的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的10～20倍；所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为5～8:1；

2）在超声场下向步骤1）所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；

3）关闭超声场，静置养晶，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。

3.根据权利要求2所述的药用组合物，其特征在于，步骤2）中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。

4.根据权利要求2所述的药用组合物，其特征在于，步骤3）中所述的静置养晶为在20～25℃下养晶4-8小时。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的药用组合物，其特征在于，所述的药物活性成分由2.5~20份的苯磺酸左旋氨氯地平晶体和5~80份的阿托伐他汀钙组成，其中苯磺酸左旋氨氯地平晶体的量以左旋氨氯地平计。

6.根据权利要求5所述的药用组合物，其特征在于，所述的药物活性成分由2.5份苯磺酸左旋氨氯地平晶体和5份阿托伐他汀钙，或者5份苯磺酸左旋氨氯地平晶体和10份阿托伐他汀钙，或者5份苯磺酸左旋氨氯地平晶体和20份阿托伐他汀钙，或者5份苯磺酸左旋氨氯地平晶体和40份阿托伐他汀钙，或者10份苯磺酸左旋氨氯地平晶体和10份阿托伐他汀钙，或者20份苯磺酸左旋氨氯地平晶体和60份阿托伐他汀钙组成，其中苯磺酸左旋氨氯地平晶体的量以左旋氨氯地平计。

7.根据权利要求6所述的药用组合物，其特征在于，所述的填充剂为乳糖和微晶纤维 素，所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素，所述润滑剂为硬脂酸镁和微粉硅胶，按重量份计，所述药用组合物中：微晶纤维素为10～50份、乳糖为10～50份、低取代羟丙基纤维素为1～10份、微粉硅胶为2～8份、硬脂酸镁为1～6份。

8.一种权利要求1~7任一项所述的药用组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

1）先将阿托伐他汀钙和辅料分别过60目筛，备用；

2）分别称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平晶体和50%处方量的填充剂、崩解剂和润滑剂，按照等量递增法混合均匀后，得到苯磺酸左旋氨氯地平可直接压片的混合物粉末；

3）再分别称取处方量的阿托伐他汀钙和50%处方量的填充剂和崩解剂，按照等量递增法混合均匀后，20目筛干法制粒后，整粒得到干颗粒，干颗粒与余量的润滑剂总混后，得阿托伐他汀钙颗粒；

4）分别将步骤2）的苯磺酸左旋氨氯地平可直接压片的混合物粉末和步骤3）的阿托伐他汀钙颗粒置于混合机中混合，检测合格后进行压片，开启压片机，制得苯磺酸左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙作为活性成份的药用组合物片芯；

5）薄膜包衣。