PL206847B1 - Kombinacja zawieraj aca srodek przeciwbiegunkowy i pochodn a epotylonow a oraz zastosowanie tej kombinacji i zestaw handlowy - Google Patents

Description

Opis wynalazku Wynalazek dotyczy kombinacji farmaceutycznej, która zawiera (a) srodek przeciwbiegunkowy, w szczególno sci inhibitor dipeptydylopeptydazy - IV (DPP-IV), (b) pochodn a epotylonow a o wzorze I oraz ewentualnie co najmniej jeden farmaceutycznie akceptowalny no snik, do stosowania równocze- snego, oddzielnego lub kolejnego, w szczególno sci do leczenia choroby rozrostowej, szczególnie choroby w postaci sta lych nowotworów; kompozycji farmaceutycznej obejmuj acej tak a kombinacj e; zastosowania takiej kombinacji do wytwarzania leku do leczenia choroby rozrostowej; zastosowania srodka przeciwbiegunkowego w po laczeniu z pochodn a epotylonow a oraz zestawu handlowego za- wierajacego tak a kombinacj e w postaci preparatu z lo zonego do stosowania równoczesnego, oddziel- nego lub kolejnego. Dzia lanie epotylonów polegaj ace na stabilizacji mikrotubul opisa l po raz pierwszy Bollag i in. Cancer Research 55, 1995, 2325-33. Odpowiedni plan leczenia ró znego rodzaju nowotworów, szcze- gólnie nowotworów które s a oporne na leczenie innymi chemioterapeutykami, w szczególno sci TAXOL ® -em, opisano w WO 99/43320. Przedmiotem wynalazku jest kombinacja zawieraj aca (a) srodek przeciwbiegunkowy i (b) po- chodn a epotylonow a o wzorze I, w którym A oznacza O lub NR N , gdzie R N oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, R oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, a Z oznacza O lub wi azanie, w której aktywne sk ladniki (a) i (b) wy- st epuj a w ka zdym przypadku w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli, ewentualnie razem z co najmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym no snikiem; do stosowania jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego. W korzystnym wariancie kombinacja zawiera pochodn a epotylonow a o wzorze I, w którym A oznacza O, R oznacza ni zsz a grup e alkilow a lub wodór, a Z oznacza O lub wi azanie. W innym korzystnym wariancie kombinacji srodkiem przeciwbiegunkowym jest inhibitor dipepty- dylopeptydazy - IV. W kolejnym korzystnym wariancie kombinacji srodek przeciwbiegunkowy stanowi naturalny opioid, syntetyczny opioid, zasadowy salicylan bizmutawy, lanreotyd, wapreotyd, oktreotyd, inhibitor cyklooksygenazy-2, antagonista motyliny, kaolin, glutamina, talidomid, pektyna lub berberyna, lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole. Przedmiotem wynalazku jest równie z kompozycja farmaceutyczna, która zawiera ilo sc powy zej okre slonej kombinacji, która lacznie jest skuteczna leczniczo wobec choroby rozrostowej, oraz co najmniej jeden farmaceutycznie akceptowany no snik. Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie powy zej okre slonej kombinacji do wytwa- rzania leku do leczenia choroby rozrostowej. Nast epnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie srodka przeciwbiegunkowego w pola- czeniu z pochodn a epotylonow a o wzorze IPL 206 847 B1 3 w którym A oznacza O lub NR N , gdzie R N oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, R oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, a Z oznacza O lub wi azanie, do wytwarzania leku do leczenia choro- by rozrostowej. Przedmiotem wynalazku jest tak ze zestaw handlowy zawieraj acy (a) srodek przeciwbiegunkowy i (b) pochodn a epotylonow a o wzorze I w którym A oznacza O lub NR N , gdzie R N oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, R oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, a Z oznacza O lub wi azanie, razem z instrukcjami do jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego ich stosowania w leczeniu choroby rozrostowej. Zwi azek o wzorze I, w którym A oznacza O, R oznacza wodór i Z oznacza O jest znany jako epotylon A; zwi azek o wzorze I, w którym A oznacza O, R oznacza grup e metylow a i Z oznacza O jest znany jako epotylon B; zwi azek o wzorze I, w którym A oznacza O, R oznacza wodór i Z jest wi aza- niem, znany jest jako epotylon C; zwi azek o wzorze I, w którym A oznacza O, R oznacza grup e mety- low a, a Z jest wi azaniem, znany jest jako epotylon D. Okre slenie „preparat z lo zony” u zyte tutaj, okre sla szczególnie „zestaw cz esci” w takim rozumie- niu, ze elementy (a) i (b) kombinacji, okre slone powy zej, mo zna dozowa c niezale znie lub stosowa c jako ró zne kombinacje ustalone o odró zniaj acych si e ilo sciach elementów (a) i (b) kombinacji, tj. rów- nocze snie lub w ró znym czasie. Cz esci zestawu mog a by c nast epnie np. podawane równocze snie lub w ró znym czasie i w jednakowych lub róznych odst epach czasu dla dowolnej cz esci zestawu. Stosu- nek calkowitych ilo sci elementu (a) kombinacji, do elementu (b) kombinacji, podawanych w preparacie z lo zonym mo ze si e zmienia c, np. w celu zaspokojenia potrzeb leczonej podpopulacji pacjentów lub potrzeb pojedynczego pacjenta, w oparciu o ostrosc biegunki wyst epuj acej u pacjenta. Obecny wynalazek dotyczy w szczególno sci preparatu z lo zonego, który obejmuje: (a) jedn a lub wi ecej postaci dawki jednostkowej srodka przeciwbiegunkowego i, (b) jedn a lub wi ecej postaci dawki jednostkowej pochodnej epotylonowej o wzorze I, szczegól- nie epotylonu B. Srodek przeciwbiegunkowy podaje si e, aby zapobiega c, regulowa c lub usun ac biegunk e, która czasem towarzyszy podawaniu epotylonów, a szczególnie epotylonu B. Tak wi ec, obecny wynalazek dotyczy tak ze sposobu zapobiegania lub regulowania biegunki towarzysz acej pochodnej epotylonowej o wzorze I, obejmuj acego podawanie skutecznej ilo sci srodka przeciwbiegunkowego pacjentowi le- czonemu pochodn a epotylonowej. Okre slenie „sta ly nowotwór” oznacza w szczególno sci raka piersi, raka jajników, raka okr eznicy i ogólnie raka przewodu zo ladkowo-jelitowego (Gl), raka szyjki macicy, raka p luc, w szczególno sci drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego raka p luc, raka g lowy i szyi, raka p echerza, raka pro- staty lub mi esaka Kaposiego. Obecna kombinacja hamuje wzrost sta lych nowotworów lecz tak ze no- wotworów ciek lych. Ponadto, zale znie od rodzaju nowotworu i zastosowanej specyficznej kombinacji, mo zna uzyska c zmniejszenie objeto sci nowotworu. Kombinacje ujawnione tutaj s a te z odpowiednie dla zapobiegania przerzutowemu rozprzestrzenianiu si e nowotworów i wzrostowi lub rozwojowi mikro- przerzutów. Budow e srodków aktywnych, okre slonych przez liczby kodowe, nazwy rodzajowe lub handlowe mo zna znale zc w aktualnym wydaniu standardowego kompendium „The Merck Index” lub w bazach danych, np. Patents International (np. IMS World Publications). Ich odpowiadaj ac a tresc w laczono tu jako odno snik. Nale zy rozumie c, ze odno sniki do elementów (a) i (b) kombinacji zawieraj a tak ze farmaceutycz- nie akceptowalne sole. Je sli te elementy (a) i (b) kombinacji posiadaj a, na przyk lad, co najmniej jedno centrum zasadowe, to mog a tworzy c sole addycyjne z kwasami.PL 206 847 B1 4 Mo zna te z wytworzy c odpowiadaj ace sole addycyjne z kwasami posiadaj ace, w razie potrzeby, dodatkowo wyst epuj ace centrum zasadowe. Elementy (a) i (b) kombinacji posiadaj ace grup e kwaso- w a (na przyk lad COOH) mog a równie z tworzy c sole z zasadami. Elementy (a) i (b) kombinacji lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole mo zna te z stosowa c w postaci hydratów lub mog a one zawiera c inne rozpuszczalniki u zywane do krystalizacji. Pochodne epotylonowe o wzorze I, w którym A oznacza O lub NR N , gdzie R N oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, R oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, a Z oznacza O lub wi azanie oraz sposoby wytwarzania takich pochodnych epotylonowych s a w szczególno sci rodzajowo i specy- ficznie ujawnione w opisach patentowych i w zg loszeniach patentowych WO 93/10121, US 6.194.181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 i WO 00/31247, w ka zdym przypadku, za s szczególnie w zastrze zeniach zwi azków i w produktach ko ncowych przyk ladów roboczych, tak wi ec odpowiednie fragmenty materia lów dotycz ace produktów ko ncowych, preparatów farmaceutycznych oraz zastrze zenia wlaczone niniejszym do obecnego zg loszenia jako odno sniki do tych publikacji. Podobnie rozpatruje si e odpowiadaj ace stereoizomery jak równie z odpowiadaj ace modyfikacje krysta- liczne, np. solwaty i odmiany polimorficzne, które s a tam ujawnione. Przekszta lcenie epotylonu B w odpowiadaj acy laktam ujawniono na schemacie 21 (strona 31, 32) i w Przyk ladzie 3 zg loszenia WO 99/02514 (strony 48-50). Przekszta lcenie zwi azku o wzorze I, innego ni z epotylon B, w odpowiadaj acy laktam mo zna wykona c analogicznie. Odpowiadaj ace pochodne epotylonowe o wzorze I, w którym R N oznacza ni zsz a grup e alkilow a, mo zna wytworzy c sposobami znanymi w tej dziedzinie, takimi jak reakcja redukcyjnego alkilowania, stosuj ac jako zwi azek wyj sciowy pochodn a epotylonow a, w której R N oznacza wodór. Pochodne epotylonowe o wzorze I, szczególnie epotylon B, mo zna podawa c jako cz esc kom- pozycji farmaceutycznych ujawnionych w zg loszeniu WO 99/39694. Srodki przeciwbiegunkowe i przepisy ich podawania s a znane specjalistom w tej dziedzinie. Srodki przeciwbiegunkowe odpowiednie do stosowania w sposobach i kompozycjach wed lug wyna- lazku obejmuj a, ale bez ograniczenia, naturalne opioidy, takie jak nalewk e z opium, nalewk e makow- cowo-kamforow a, kodein e, syntetyczne opioidy, takie jak difenoksylan, difenoksyn e i loperamid, pod- salicylan bizmutu, lanreotyd, wapreotyd i oktreotyd, antagonistów motyliny, inhibitory COX2, jak cele- koksyb, glutamin e, talidomid i tradycyjne leki przeciwbiegunkowe, takie jak kaolin, pektyn e, berberyn e i srodki muskarynowe. W jednej z realizacji wynalazku, srodek przeciwbiegunkowy wybiera si e spo- sród kodeiny, nalewki z opium, nalewki makowcowo-kamforowej, difenoksylanu, difenoksyny i lopera- midu. W innej realizacji wynalazku, srodek przeciwbiegunkowy wybiera si e spo sród lanreotydu, va- preotydu i oktreotydu. Spo sród tych trzech zwi azków szczególnie korzystny jest oktreotyd. Ten ostatni zwi azek lub je- go octan mo zna otrzyma c i stosowa c zgodnie z opisem patentowym US 4.395.403 lub np. w postaci jego octanu lub pamoanu, zgodnie z opisem patentowym US 5.538.739. W szczególno sci, oktreotyd mo zna podawa c pacjentowi w postaci produktów handlowych pod nazw a SANDOSTATIN TM i SAN- DOSTATIN LAR TM . Srodek przeciwbiegunkowy stosowany w obecnym wynalazku mo ze by c tak ze inhibitorem DPP-IV. Inhibitory DPP-IV s a znane w tej dziedzinie jako s lu zace do leczenia cukrzyków. Przepisy ich poda- wania w leczeniu cukrzyków znane s a specjalistom w tej dziedzinie. Jednak ze, w obecnym wynalazku dzia lanie inhibitora DPP-IV zapobiega i/lub reguluje biegunk e, która czasem towarzyszy podawaniu pochodnych epotylonu. DPP-IV jest odpowiedzialny za unieczynnianie GLP-1. Bardziej szczegó lowo, DPP-IV wytwarza antagonist e receptora GLP-1 i przez to skraca reakcj e fizjologiczn a na GLP-1. GLP-1 jest g lównym stymulatorem wydzielania insuliny trzustkowej i ma bezpo sredni, korzystny wp lyw na usuwanie glukozy. Inhibitor DPP-IV mo ze by c peptydowy lub nie-peptydowy. Korzystnie, inhibitor DPP-IV jest nie- peptydowy. Korzystnie, w obecnym wynalazku stosuje si e inhibitory DPP-IV, które s a rodzajowo i szczegó- lowo ujawnione w zg loszeniach WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241 i WO 95/15309, w ka zdym przypadku w szczególno sci w zastrze zeniach dotycz acych zwi azków i produktów ko nco- wych w przyk ladach roboczych, przy czym temat produktów ko ncowych, preparatów farmaceutycz- nych oraz zastrze zenia wlaczone s a niniejszym do obecnego zg loszenia jako odno snik do tych publi- kacji. DPP 728 i LAF 237 ujawniono szczegó lowo, odpowiednio, w Przyk ladzie 3 zg loszenia WO 98/19998 i w Przyk ladzie 1 zg loszenia WO 00/34241. Kolejny odpowiedni inhibitor DPP-IVPL 206 847 B1 5 o wzorze VI (patrz poni zej) opisano specjalnie w Diabetes 1998, 47, 1253-1258. DPP 728 mo zna przygotowa c wed lug przepisu na stronie 20 zg loszenia WO 98/19998. N-peptydylo-O-aroilohydroksyloaminy, np. o wzorach VII i VII a (patrz poni zej) i ich wytwarzanie opisano w H. U. Demuth i in., J. J. Enzyme Inhibition 1988, Vil. 2, strony 129-142, szczególnie na stro- nach 130-132. O ile nie zaznaczono inaczej w obecnym ujawnieniu, rodniki organiczne okre slone jako „ni zsze” zawieraj a nie wi ecej ni z 7, korzystnie nie wi ecej ni z 4 atomy w egla, a nast epuj ace wyra zenia maj a poni zej podane znaczenia: Fluorowiec oznacza korzystnie fluor, chlor lub brom. Ni zsza grupa alkilowa, o ile nie stwierdzono inaczej, oznacza korzystnie grup e etylow a lub naj- korzystniej - metylow a. Grupa (C 1-8 ) alkilowa jest rozga lezion a lub korzystnie nierozgalezion a grup a alkilow a, korzystnie ni zsz a grup a alkilowa, np. metylow a lub etylow a. Ni zsza grupa alkilenowa oznacza korzystnie grup e metylenow a, etylenow a lub propylenow a. Mog a one by c niepodstawione lub podstawione, np. grup a hydroksylow a. Ni zsza grupa alkoksylowa oznacza korzystnie grup e metoksylow a lub etoksylow a. Grupa (C 2-4 ) alkoksylowa oznacza np. grup e etoksylow a lub propoksylow a. Grupa cykloalkilowa oznacza np. grup e C 3 -C 12 cykloalkilow a, korzystnie cyklopropylow a, cyklo- butylow a, cyklopentylow a, cykloheksylow a, cykloheptylow a lub cyklodecylow a; lub grup e bicykloalki- low a, tak a jak bicykloheptylowa. Grupa cykloalkenylowa oznacza korzystnie grup e 1-cyklo- heksenylow a, 2-cykloheksenylow a, 3-cykloheksenylow a, 1-cyklopentylow a lub 1-cyklopentenylow a. Grupa (C 1-3 ) hydroksyalkilowa oznacza np. grup e 3-hydroksypropylow a, 1-hydroksyetylow a lub hydroksymetylow a. Grupa C 4 -C 6 -alkilenoaminowa, niepodstawiona lub podstawiona jedn a lub dwiema ni zszymi grupami alkilowymi, oznacza, na przyk lad, grup e pirolidynylow a, metylopirolidynylow a, 1-pipe- rydynylow a, 2-piperydynylow a, 3-piperydynylow a, 2-metylo-1-piperydynylow a lub heksametylenoimi- now a. Korzystnie, grupa C 4 -C 6 -alkilenoiminiowa oznacza grup e 1-piperydynylow a. Cz esc karbocykliczna A[3.1.1]bicykliczna, ewentualnie podstawiona zgodnie z powy zszym okre sleniem, oznacza grup e bicyklo[3.1.1]hept-2-ylow a ewentualnie podstawion a w pozycji 6 grup a metylow a lub grup e bicyklo[3.1.1]hept-3-ylow a ewentualnie trójpodstawion a, jedn a grup a metylow a w pozycji 2 i dwiema grupami metylowymi w pozycji 6. Cz esc karbocykliczna A[2.2.1]bicykliczna ewentualnie podstawiona jak okre slono powy zej oznacza korzystnie grup e bicyklo[2.2.1]hept-2-ylow a. Grupa arylowa zawiera korzystnie 6 do 12 atomów w egla i oznacza np. grup e fenylow a, tolilow a lub naftylow a, z których ka zda mo ze by c podstawiona np. ni zsz a grup a alkilow a lub fluorowcem. Okre slenie „grupa heteroarylowa” dotyczy aromatycznego rodnika heterocyklicznego wybrane- go, na przyk lad, z grupy z lo zonej z grupy pirolidynylowej, pirolilowej, pirazolilowej, oksetanylowej, pirazolinylowej, imidazolilowej, imidazolinylowej, imidazolidynylowej, oksazolilowej, oksazolidynylowej, izoksazolinylowej, izoksazolilowej, tiazolilowej, tiadiazolilowej, tiazolidynylowej, izotiazolilowej, izotia- zolidynylowej, furylowej, tetrahydrofurylowej, tienylowej, oksadiazolilowej, piperydynylowej, piperazy- nylowej, azepinylowej, 4-piperydynylowej, pirydylowej, pirazynylowej, pirymidynylowej, pirydazynylo- wej, tetrahydropiranylowej, morfolinylowej, tiamorfolinylowej, sulfotlenku tiamorfolinylu, sulfonu tiamor- folinylu, 1,3-dioksolanu, indolilowej, benzotiazolilowej, benzoksazolilowej, benzotienylowej, chinuklidy- nylowej, chinolinylowej, tetrahydroizochinolinylowej, izochinolinylowej, benzimidazolilowej, benzopira- nylowej, indolizynylowej, benzofurylowej, chromonylowej, kumarynylowej, benzopiranylowej, cynoliny- lowej, chinoksalinylowej, indazolilowej, pirolopirydylowej, furopirydynylowej, dihydrobenzoizotiazolilo- wej, dihydroizo-indolilowej, dihydrochinazolinylowej i tetrahydrochinazolinylowej. Korzystnymi inhibitorami DPP-IV s a N-(N'-podstawione glicylo)-2-cyjanopirolidyny o wzorze (II), w którym R oznacza:PL 206 847 B1 6 a) grup e R 1 R 1a N(CH 2 )m w której R 1 oznacza cz es c pirydynylow a lub pirymidynylow a, ewentualnie mono- lub niezale znie dipod- stawion a ni zsz a grup a alkilow a, ni zsz a grup a alkoksylow a, fluorowcem, grup a trifluorometylow a, cyja- now a lub nitrow a; lub grup e fenylow a, ewentualnie mono- lub niezale znie dipodstawion a ni zsz a grup a alkilow a, ni zsz a grup a alkoksylow a lub fluorowcem; R 1a oznacza wodór lub grup e (C 1-8 ) alkilow a; i m równa si e 2 lub 3; b) grup e (C 3-12 ) cykloalkilow a, ewentualnie monopodstawion a w pozycji 1 grup a (C 1-3 ) hydro- ksyalkilow a; c) grup e R 2 (CH 2 ) n w której albo R 2 oznacza grup e fenylow a, ewentualnie mono- lub niezale znie di- lub niezale znie tri- podsta- wion a ni zsz a grup a alkilow a, ni zsz a grup a alkoksylowa, fluorowcem lub grup a fenylotiolow a, ewentu- alnie monopodstawion a w pier scieniu fenylowym grup a hydroksymetylow a; b ad z oznacza grup e (C 1-8 ) alkilow a; cz es c karbocykliczn a [3.1.1]bicykliczn a ewentualnie mono- lub wielopodstawion a grup a (C 1-8 ) alkilow a; czes c pirydynylow a lub naftylow a ewentualnie mono- lub niezale znie dipodstawion a ni zsz a grup a alkilow a, ni zsz a grup a alkoksylow a lub fluorowcem; grup e cykloheksenow a lub adamantylow a; i n równa si e 1 do 3; albo R 2 oznacza grup e fenoksylow a ewentualnie mono- lub niezale znie dipodstawion a ni zsz a grup a alkilow a, ni zsz a grup a alkoksylow a lub fluorowcem; i n równa si e 2 lub 3; d) grup e (R 3 ) 2 CH(CH 2 ) 2 , w której ka zde R 3 jest niezale znie grup a fenylow a ewentualnie mono- lub niezale znie dipodstawion a ni zsz a grup a alkilow a, ni zsz a grup a alkoksylow a lub fluorowcem; e) grup e R 4 (CH 2 ) p , w której R 4 oznacza grup e 2-oksopirolidynylow a lub (C 2-4 ) alkoksylow a i p równa si e 2 do 4; f) grup e izopropylow a ewentualnie monopodstawion a w pozycji 1 grup a (C 1-3 ) hydroksyalkilow a; g) R 5 , który oznacza: grup e indanylow a; cz es c pirolidynylow a lub piperydynylow a ewentualnie podstawion a grup a benzylow a; cz esc karbocykliczn a [2.2.1]- lub [3.1.1]bicykliczn a ewentualnie mono- lub wielopodstawion a grup a (C 1-8 ) alkilow a; grup e adamantylow a; lub grup e (C 1-8 ) alkilow a ewentual- nie mono- lub niezale znie wielopodstawion a grup a hydroksylow a, hydroksymetylow a lub grupe feny- low a ewentualnie mono- lub niezale znie dipodstawion a ni zsz a grup a alkilow a, ni zsz a grup a alkoksy- low a lub fluorowcem; h) podstawion a grup e adamantylow a w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem. W korzystnej realizacji wynalazku, N-(N'-podstawiona glicylo)-2-cyjanopirolidyna ma wzór (II), w którym R oznacza grup e R 1 R 1a N(CH 2 ) m w której R 1 oznacza cz es c pirydynylow a lub pirymidynylow a ewentualnie mono- lub niezale znie dipod- stawion a ni zsz a grup a alkilow a, ni zsz a grup a alkoksylow a, fluorowcem, grup a trifluorometylow a, cyja- now a lub nitrow a; lub grup e fenylow a, ewentualnie mono lub niezale znie dipodstawion a ni zsz a grup a alkilow a, ni zsz a grup a alkoksylow a lub fluorowcem; R 1a oznacza wodór lub grup e (C 1-8 ) alkilow a; i m równa si e 2 lub 3; w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem. Korzystniej, N-(N'-podstawiona glicylo)-2-cyjano-pirolidyna ma wzór (II), w którym R oznacza grup e R 1 R 1a N(CH 2 ) m w której R 1 oznacza czesc pirydynylow a ewentualnie mono- lub niezale znie dipodstawion a ni zsz a grup a alkilow a, ni zsz a grup a alkoksylow a, fluorowcem, grup a triflu- orometylow a, cyjanow a lub nitrow a; R 1a oznacza wodór lub grup e (C 1-8 ) alkilow a; i m równa si e 2 lub 3; w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem. Najkorzystniej N-(N'-podstawione glicylo)-2-cyjano-pirolidyna o wzorze II oznacza (S)-1-{2-[5-cyja- nopirydyn-2-ylo)amino]etylo-aminoacetylo}-2-cyjanopirolidyn a (DPP 728) lub (S)-1-[(3-hydroksy-1-ada- mantylo)amino]acetylo-2-cyjanopirolidyn e (LAF 237).PL 206 847 B1 7 W innej korzystnej realizacji, inhibitor DPP-IV wybiera si e spo sród zwi azków o wzorach III, IV, V i VI: gdzie B oznacza f równa si e 1 lub 2; g równa si e 0,1 lub 2; X oznacza CH 2 , O, S, SO, SO 2 , NH lub NR a 1 , gdzie R a 1 oznacza ni zsz a grup e alkilow a (C 1 do C 6 ); -Y oznacza -N, -CH lub -C= (gdy grupa CO z A jest zamieniona na -CH= lub -CF=); R a oznacza H, CN, CHO, B(OH) 2 , PO 3 H lub jego ester, CC-R a 7 lub CH=N-R a 8 , gdzie R a 7 oznacza H, F, ni zsz a grup e alkilow a (C 1 do C 6 ), CN, NO 2 , OR a 9 , CO 2 R a 9 lub COR a 9 ; R a 9 oznacza ni zsz a grup e alkilow a (C 1 do C 6 ); R a 8 oznacza Ph, OH, OR R a 9 lub OBn; A jest przy laczone do Y; i dla zwi azków grupy G1 (a) gdy R a oznacza H, to A oznacza grup e a-aminoacylow a pochodz ac a z a-aminokwasu po- siadaj acego cykloalifatyczny lancuch boczny lub oznacza grup e ß-aminoacylow a o wzorze ogólnym gdzie h równa si e 1 do 6, a pier scie n w ka zdym przypadku jest ewentualnie nienasycony i/lub jest podstawiony heteroatomem;PL 206 847 B1 8 (b) gdy R a oznacza CN, CC- R a 7 lub CH=N-R a 8 , to A ma znaczenie jak w (a) i dodatkowo mo- ze pochodzi c z dowolnego L- a-aminokwasu posiadaj acego lipofilowy lancuch boczny; (c) i gdy R a oznacza CHO lub B(OH) 2 , to A oznacza grup e ß-aminoacylow a okre slon a w (a); dla zwi azków grupy G2, R a oznacza H, CN, C=C-R a 7 lub –CH=N-R a 8 i A oznacza grupy o wzorach w których a równa si e 1-5; D 1 oznacza -G-(CH 2 ) b -(R a 4 ) q -R a 3 ; G oznacza O, NH lub NMe; b równa si e 0-12; q równa si e 0-5; D 2 oznacza D 1 , gdy G oznacza O; R a 4 oznacza Z-NH-(CH 2 ) c - lub NH-Z-(CH 2 ) c -, gdzie c równa si e 1-12 i Z oznacza CO, CH 2 lub SO 2 ; R a 3 oznacza CO 2 H lub jego ester; CONH 2 , CONHNH 2 , CONR a 5 R a 6 , CONHNR a 5 R a 6 , PO 3 H lub jego ester, SO 3 H, SO 2 NH 2 , SO 2 NR a 5 R a 6 , OH, OR a 5 , podstawion a lub niepodstawion a grup e arylow a lub heteroarylow a, NH 2 , NR a 5 R a 6 , NHCO 2 R a 5 , NHSO 2 NR a 5 R a 6 , NHCH(:NRa a 5 )NR a 5 R a 6 , NHCONHR a 5 R a 6 , cukier, CO- aminocukier, NHCO-aminocukier lub -NHCS-aminocukier; i R a 5 i R a 6 wybiera si e niezale znie spo sród H i ni zszej grupy alkilowej, fluoroalkilowej i cykloalkilowej posiadaj acej do 8 atomów i arylowej, hetero- arylowej i alkiloheteroarylowej posiadaj acych do 11 atomów lub R a 5 i R a 6 mog a razem obejmowa c lancuch (C 3 do C 8 ); lub oznacza grupy o wzorach: których R a 10 oznacza H lub Me, pier scie n mo ze zawiera c wi ecej heteroatomów, E oznacza J-(CH 2 ) b -(R a 4 ) q -R a 3 , J = CO, CH 2 lub SO 2 i a, b, q, R a 3 i R a 4 maj a znaczenia podane w (i); lub ozna- cza grupy o wzorach: w których R a 2 oznacza H lub Me, pier scie n mo ze zawiera c jeden lub wi ecej heteroatomów i L oznacza (CH 2 ) d -(CO) r ,-(CH 2 ) b -(R a 4 ) q -R a 3 lub (CH 2 ) e -NR a 10 -(CH 2 ) b -(R a 4 ) q -R a 3 , gdzie r równa si e 0 lub 1, d równa si e 0-4, e równa si e 2-4, a b, q, R a 3 i R a 4 maj a znaczenia podane w (i); i dla zwiazków grupy G3, ka zde B mo ze miec dowolne znaczenie podane powy zej, ka zde A mo zna wybra c z dowolnej grupy o budowie G2 o powy zszych wzorach (i), (ii) lub (iii) z ko ncowymi grupami R a 3 w resztach A zamienionymi na dzielon a grup e - e- ?- e- lub - e- e- lub - ? i e i ? wybranymi niezale znie spo sród CH 2 , O, NH, CO, S, SO 2 , Ph i NHMe; W grupach G2 i G3 co najmniej jedna grupa CH 2 w la ncuchach mo ze by c zamieniona na jej bio- izoster lub dowolna grupa amidowa, która laczy A i B w zwi azku grupy G1, G2 lub G3 lub która jest w bocznym la ncuchu A w zwi azku grupy G2 lub G3, mo ze by c zamieniona na amidowy bioizoster, w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.PL 206 847 B1 9 W innej korzystnej realizacji, inhibitorem DPP-IV jest zwi azek o wzorze VII w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem. W dalszej korzystnej realizacji, inhibitorem DPP-IV jest N-peptydylo-O-aroilohydroksyloamina lub jej sól akceptowalna farmaceutycznie. Grup a aroilow a jest, na przyk lad grupa naftylokarbonylowa; lub benzoilowa, niepodstawiona lub mono- lub dipodstawiona, na przyk lad, ni zsz a grup a alkoksylow a, ni zsz a grup a alkilow a, fluorowcem lub, korzystnie, grup a nitrow a. Cz esc peptydylowa obejmuje ko- rzystnie dwa a-aminokwasy, np. glicyn e, alanin e, leucyn e, fenyloalanin e, lizyn e lub prolin e, z których jeden, polaczony bezpo srednio z atomem azotu hydroksyloaminy jest korzystnie prolin a. Korzystnie, N-peptydylo-O-aroilohydroksyloamina jest zwi azkiem o wzorze VIII w którym j równa si e 0,1 lub 2; R e 1 oznacza boczny lancuch naturalnego aminokwasu; i R e 2 oznacza ni zsz a grup e alkoksylowa, ni zsz a grup e alkilow a, fluorowiec lub grupe nitrow a; lub jego sol a akceptowaln a farmaceutycznie. W bardzo korzystnej realizacji wynalazku, N-peptydylo-O-aroilohydroksyloanina jest zwi azkiem o wzorze VIIIa lub jego farmaceutycznie akceptowaln a sol a. W wysoce korzystnej realizacji, sk ladnikiem (a) inhibitora DPP-IV jest (S)-1-{2-[5-cyjanopirydyn- -2-ylo)amino]etylo-aminoacetylo}-2-cyjanopirolidyna (DPP 728), a sk ladnikiem (b) pochodnej epotylo- nowej jest epotylon B. W innej wysoce korzystnej realizacji, sk ladnikiem (a) inhibitora DPP-IV jest (S)-1-[(3-hydroksy- -1-adamantylo)amino]acetylo-2-cyjanopirolidyna (LAF 237), a sk ladnikiem (b) pochodnej epotylonowej jest epotylon B. Obecny wynalazek dotyczy szczególnie preparatu z lo zonego, który obejmuje (a) jedn a lub wi e- cej dawek jednostkowych inhibitora DPP-IV i (b) jedn a lub wi ecej dawek jednostkowych pochodnej epotylonowej o wzorze I, szczególnie epotylonu B. Kombinacj e, która obejmuje (a) srodek przeciwbiegunkowy i (b) pochodn a epotylonow a o wzo- rze I, w którym zwi azek A oznacza O lub NR N , gdzie R N oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, R oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, Z oznacza O lub wi azanie, w której sk ladniki aktywnePL 206 847 B1 10 wyst epuj a w ka zdym przypadku w postaci wolnej lub w postaci soli akceptowalnej farmaceutycznie razem z ewentualnie co najmniej jednym no snikiem akceptowalnym farmaceutycznie, okre sla si e dalej jako kombinacj e wed lug wynalazku. Gdy sk ladniki kombinacji, stosowane w kombinacji wed lug wynalazku, s a u zyte w handlowej postaci pojedynczych leków, ich dawkowanie i sposób podawania mo zna przyjac zgodnie z informacj a podan a na wk ladce do opakowania odpowiadaj acego handlowego leku, aby uzyska c korzystny skutek opisany tam, o ile nie zaznaczono inaczej. Srodek przeciwbiegunkowy podaje si e zapobiegawczo w ciagu ca lego cyklu lub w razie wyst apienia biegunki. Pacjent otrzymuje pochodn a epotylonow a o wzorze I korzystnie raz na tydzie n przez kilka tygo- dni, na przyk lad przez trzy tygodnie, po czym nast epuje przerwa jednego lub kilku tygodni, a srodek przeciwbiegunkowy podaje si e zapobiegawczo pacjentowi przed rozpocz eciem podawania pochodnej epotylonowej i kontynuuje podawanie srodka przeciwbiegunkowego przez ca ly cykl leczenia lub poda- je si e srodek przeciwbiegunkowy przez ca ly cykl bez wst epnego podawania lub podaje si e srodek przeciwbiegunkowy w razie potrzeby, gdy wyst epuje biegunka podczas cyklu leczenia, ze wst epnym podawaniem lub bez wst epnego podawania. Przyk ladowo, gdy pochodna epotylonu podaje si e raz na tydzie n przez trzy tygodnie z przerw a tygodniow a, ka zdy odst ep czasu czterotygodniowy uwa za si e za jeden cykl. Skuteczn a ilo sci a srodka przeciwbiegunkowego jest ilo sc wystarczaj aca do zapobiegania, regu- lacji lub likwidowania biegunki zwi azanej z podawaniem pochodnej epotylonowej, szczególnie jest to ilosc, która zwi eksza ilosc pochodnej epotylonowej, któr a mo zna podawa c ograniczaj ac toksyczno sc pochodnej epotylonowej, szczególnie epotylonu B. Kombinacja wed lug wynalazku mo ze by c preparatem z lo zonym lub kompozycj a farmaceutyczn a. Jednym z przedmiotów obecnego wynalazku jest przedstawienie kompozycji farmaceutycznej, obejmuj acej ilosc skuteczn a leczniczo, przeciwko chorobie rozrostowej, obejmuj acej kombinacj e we- d lug wynalazku, tj. w takiej kompozycji farmaceutycznej sk ladniki (a) i (b) kombinacji podaje si e razem w kombinacji ustalonej. Kompozycje farmaceutyczne wed lug wynalazku mo zna wytwarza c w sposób znany jako taki i s a one odpowiednie do podawania dojelitowego, takiego jak doustnie lub do odbytniczo i pozajelito- wego ssakom (zwierz etom ciep lokrwistym), w lacznie z lud zmi. Nowa kompozycja farmaceutyczna zawiera, na przyk lad, od oko lo 10% do oko lo 100%, ko- rzystnie od oko lo 20% do oko lo 60% sk ladników aktywnych. Preparaty farmaceutyczne do leczenia laczonego, do podawania dojelitowego lub pozajelitowego, wyst epuj a, na przyk lad, w postaciach daw- ki jednostkowej, takiej jak tabletki z otoczk a cukrow a, tabletki, kapsu lki lub czopki i ponadto - ampu lki. Je sli nie wskazano inaczej, postacie te wytwarza si e znanymi sposobami, na przyk lad przez ty- powe procesy zmieszania, granulowania, pokrycia cukrem, rozpuszczania lub liofilizowania. Nale zy uzna c, ze jednostkowa zawartosc sk ladnika kombinacji znajduj aca si e w pojedynczej dawce ka zdej postaci dawki nie musi sama obejmowa c skutecznej ilo sci, gdy z t e niezb edn a skuteczn a ilo sc mo zna osi agnac podaj ac szereg dawek jednostkowych. Przy wytwarzaniu kompozycji w postaci dawek doustnych mo zna stosowa c dowolne spo sród zwyk lych srodowisk farmaceutycznych, takie jak, na przyk lad, woda, glikole, olejki, alkohole, srodki aromatyzuj ace, konserwanty, srodki barwiace; lub no sniki, takie jak skrobie, cukry, celuloza mikrokry- staliczna, rozcie nczalniki, srodki granuluj ace, srodki smarne, srodki wiaz ace, srodki krusz ace i podob- ne w przypadku sta lych preparatów doustnych takich jak na przyk lad, proszki, kapsu lki i tabletki, przy czym sta le preparaty doustne s a korzystniejsze ni z preparaty ciek le. Z uwagi na latwo sc ich podawa- nia, tabletki i kapsu lki stanowi a najkorzystniejsz a posta c dawki jednostkowej i w tym przypadku stosu- je si e oczywi scie sta le no sniki farmaceutyczne. W szczególno sci, skuteczn a leczniczo ilosc ka zdego ze sk ladników kombinacji wed lug wyna- lazku mo zna podawa c oddzielnie, tj. sk ladniki mo zna podawa c jednocze snie lub kolejno w dowolnej kolejno sci. Na przyk lad, sposób leczenia choroby rozrostowej mo ze obejmowa c (i) podawanie pierw- szego sk ladnika kombinacji w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli i (ii) podawanie drugiego sk ladnika kombinacji w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akcep- towalnej soli, jednocze snie lub kolejno w dowolnej kolejno sci, w ilo sciach lacznie skutecznych syner- gicznie, np. w dawkach dziennych odpowiadaj acych ilo sciom tutaj opisanym. Pojedyncze sk ladniki kombinacji wed lug wynalazku mo zna podawa c oddzielnie w ró znym czasie podczas trwania leczenia lub równocze snie w postaci podzielonej lub pojedynczej kombinacji. Jeden srodek mo ze by c np. pre- paratem dojelitowym, a inny mo ze by c podawany pozajelitowo. Ponadto, okre slenie „podawanie”PL 206 847 B1 11 obejmuje równie z u zycie pro-leku sk ladnika kombinacji, który przekszta lca si e in vivo we w la sciwy sk ladnik kombinacji. Nale zy wi ec uwa za c, ze obecny wynalazek obejmuje wszystkie takie sposoby jednoczesnego lub zmiennego leczenia, a okre slenie „podawanie” nale zy interpretowa c zgodnie z tym stwierdzeniem. Skuteczna dawka ka zdego ze sk ladników kombinacji wed lug wynalazku mo ze zmienia c si e za- le znie od u zytego poszczególnego zwi azku lub kompozycji farmaceutycznej, sposobu podawania, leczonego stanu i ciezko sci tego leczonego stanu. Dlatego tryb dawkowania kombinacji wed lug wynalazku wybiera si e zgodnie z wachlarzem czynników lacznie z drog a podawania i czynno sci a nerek i w atroby pacjenta. Przeci etny lekarz klinicysta lub weterynarz mo ze latwo okre sli c i przepisa c skuteczn a ilo sc po- jedynczych sk ladników aktywnych wymagan a dla zapobiegania, przeciwdzia lania lub zahamowania rozwoju stanu choroby. Optymalna dok ladno sc w osi aganiu stezenia pochodnej epotylonowej w za- kresie skutecznym, bez toksyczno sci, wymaga trybu opartego na kinetyce mo zliwego osi agania wy- znaczonych miejsc przez sk ladniki aktywne. Laczy si e to z rozwa zeniem rozdzielania, zrównowa zenia i usuwania skladników aktywnych. Je sli leczonym sta locieplnym osobnikiem jest cz lowiek, to dawkowanie zwi azku o wzorze I mie- sci si e korzystnie w zakresie oko lo 0,25 do 75, korzystnie 0,5 do 50, np. 2,5 mg/m 2 raz na tydzie n przez dwa do czterech tygodni, np. przez trzy tygodnie, po czym nast epuje przerwa od 6 do 8 dni w przypadku doros lego pacjenta. Srodek przeciwbiegunkowy podaje si e korzystnie jeden do czterech razy dziennie zgodnie z ustalonymi przepisami dla srodka przeciwbiegunkowego. Inhibitor DPP-IV, je sli jest stosowany, podaje si e korzystnie zgodnie ze znanymi przepisami le- czenia cukrzyków. Korzystnie, dawka mie sci si e w zakresie od 25 mg do 1000 mg dziennie. Ponadto, obecny wynalazek przedstawia zestaw handlowy obejmuj acy aktywne sk ladniki kom- binacji wed lug wynalazku, razem z instrukcjami do ich jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania w leczeniu choroby rozrostowej. Nast epuj ace przyk lady obejmuja zastosowanie kombinacji wed lug wynalazku do leczenia, nie maja one jednak na celu ograniczania wynalazku w zaden sposób. Korzystne skutki dzia lania kombi- nacji wed lug wynalazku mo zna te z okre sli c, przy pomocy innych wzorcowych bada n znanych specjali- scie w tej dziedzinie techniki. P r z y k l a d 1 Zastosowanie kombinacji wed lug wynalazku do leczenia pacjenta cierpi acego na chorob e roz- rostow a, przez zastosowanie 6 cykli epotylonu B, przy czym ka zdy cykl polega na podawaniu raz na tydzie n, przez trzy tygodnie, 2,5 mg epotylonu B w postaci dawki podawanej w ci agu 5 minut, lub dawki podawanej w ci agu 15 minut, po czym nast epuje 14 dni odpoczynku. Podczas leczenia pacjent otrzymuje od 2 mg do 16 mg loperamidu dziennie, w postaci chlorowodorku, aby regulowa c biegunk e. P r z y k l a d 2 Zastosowanie kombinacji wed lug wynalazku do leczenia pacjenta cierpi acego na chorob e roz- rostow a, przez zastosowanie 6 cykli epotylonu B, przy czym ka zdy cykl polega na podawaniu 2,5 mg epotylonu B w postaci dawki podawanej w ci agu 5 minut raz na tydzie n, przez trzy tygodnie, po czym nast epuje 14 dni odpoczynku. Pacjent otrzymuje do 16 mg loperamidu dziennie, w postaci chlorowo- dorku, gdy wyst epuje biegunka. P r z y k l a d 3 Zastosowanie kombinacji wed lug wynalazku do leczenia pacjenta cierpi acego na chorob e roz- rostow a, przez zastosowanie 6 cykli epotylonu B, przy czym ka zdy cykl polega na podawaniu 2,5 mg epotylonu B w ci agu 5 minut raz na tydzie n, przez trzy tygodnie, po czym nast epuje 14 dni odpo- czynku. Podczas leczenia pacjent otrzymuje od jednej do sze sciu 50 mg dawek dipeptydylopepty- dazy - IV DPP 728 dziennie, aby regulowa c biegunk e. P r z y k l a d 4 Zastosowanie kombinacji wed lug wynalazku do leczenia pacjenta cierpi acego na chorob e roz- rostow a, przez zastosowanie 6 cykli epotylonu B, przy czym ka zdy cykl polega na podawaniu 2,5 mg epotylonu B w ci agu 5 minut raz na tydzie n, przez trzy tygodnie, po czym nast epuje 14 dni odpoczyn- ku. Podczas leczenia pacjent otrzymuje do 300 mg dipeptydylopeptydazy - IV DPP 728 dziennie, gdy wyst api biegunka.PL 206 847 B1 12 P r z y k l a d 5 Zastosowanie kombinacji wed lug wynalazku do leczenia pacjenta cierpi acego na chorob e roz- rostow a, przez zastosowanie 6 cykli epotylonu B, przy czym ka zdy cykl polega na podawaniu 2,5 mg epotylonu B w ci agu 15 minut raz na tydzie n, przez trzy tygodnie, po czym nast epuje 14 dni odpo- czynku. Podczas leczenia pacjent otrzymuje od jednej do szesciu 50 mg dawek (S)-1-[(3-hydroksy- -1-adamantylo)amino]acetylo-2-cyjanopirolidyna (LAF 237) dziennie, aby regulowa c biegunk e. P r z y k l a d 6 Zastosowanie kombinacji wed lug wynalazku do leczenia pacjenta cierpi acego na chorob e roz- rostow a, przez zastosowanie 6 cykli epotylonu B, przy czym ka zdy cykl polega na podawaniu 2,5 mg epotylonu B w ci agu 5 minut raz na tydzie n, przez trzy tygodnie, po czym nast epuje 14 dni odpoczyn- ku. Podczas leczenia pacjent otrzymuje do 300 mg (S)-1-[(3-hydroksy-1-adamantylo)amino]acetylo- -2-cyjanopirolidyna (LAF 237) dziennie, gdy wyst api biegunka. PL PL PL

Claims (8)

1. Zastrze zenia patentowe 1. Kombinacja zawieraj aca (a) srodek przeciwbiegunkowy i (b) pochodn a epotylonow a o wzorze I w którym A oznacza O lub NR N , gdzie R N oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, R oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, a Z oznacza O lub wiazanie, w której aktywne sk ladniki (a) i (b) wyst epuj a w ka zdym przypadku w postaci wolnej lub w po- staci farmaceutycznie akceptowalnej soli, ewentualnie razem z co najmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym no snikiem; do stosowania jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego.

2. Kombinacja wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze zawiera pochodn a epotylonow a o wzorze I, w którym A oznacza O, R oznacza ni zsz a grup e alkilow a lub wodór, a Z oznacza O lub wi azanie.

3. Kombinacja wed lug zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, ze srodkiem przeciwbiegunkowym jest inhibitor dipeptydylopeptydazy - IV.

4. Kombinacja wed lug zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, ze srodek przeciwbiegunkowy stanowi naturalny opioid, syntetyczny opioid, zasadowy salicylan bizmutawy, lanreotyd, wapreotyd, oktreotyd, inhibitor cyklooksygenazy-2, antagonista motyliny, kaolin, glutamina, talidomid, pektyna lub berberyna, lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole.

5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera ilosc kombinacji okre slonej w za- strz. 1 albo 2 albo 3, która lacznie jest skuteczna leczniczo wobec choroby rozrostowej, oraz co naj- mniej jeden farmaceutycznie akceptowany no snik.

6. Zastosowanie kombinacji okre slonej w zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 do wytwarzania leku do leczenia choroby rozrostowej.

7. Zastosowanie srodka przeciwbiegunkowego w po laczeniu z pochodn a epotylonow a o wzorze IPL 206 847 B1 13 w którym A oznacza O lub NR N , gdzie R N oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, R oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, a Z oznacza O lub wi azanie, do wytwarzania leku do leczenia cho- roby rozrostowej.

8. Zestaw handlowy zawieraj acy (a) srodek przeciwbiegunkowy i (b) pochodn a epotylonow a o wzorze I w którym A oznacza O lub NR N , gdzie R N oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, R oznacza wodór lub ni zsz a grup e alkilow a, a Z oznacza O lub wi azanie, razem z instrukcjami do jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego ich stosowania w leczeniu choroby rozrostowej.PL 206 847 B1 14 Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 z l. PL PL PL