PL207197B1 - Połączenie obejmujące inhibitor przekazywania sygnału i pochodną epotylonową, kompozycja farmaceutyczna zawierająca to połączenie oraz zastosowanie połączenia - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy połączenia, które obejmuje (a) inhibitor przekazywania sygnału będący inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego i (b) pochodną epotylonową, przeznaczone do jednoczesnego, oddzielnego lub następczego zastosowania, zaś w szczególności do opóźniania postępu lub do leczenia chorób rozrostowych. Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej, zawierającej przedmiotowe połączenie oraz zastosowania tego połączenia do wytwarzania leku do opóźniania postępu lub do leczenia chorób rozrostowych.

Znane jest od dawna fosforylowanie białek jako ważny etap w sterowaniu różnicowaniem i rozrostem komórek. Fosforylowanie jest katalizowane przez kinazy białkowe, które dzielą się na kinazy seryny/treoniny i kinazy tyrozynowe. Receptor czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego należy do grupy receptorów kinaz tyrozynowych. STI571 i STI571B zmniejszają aktywność kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego.

Efekt stabilizowania mikrotubuli przez epotylony został opisany po raz pierwszy przez Bollag'a i współpracowników, Cancer Research 55, 1995, 2325-33. Odpowiedni sposób leczenia różnych rodzajów guzów, szczególnie guzów które są oporne na leczenie innymi chemioterapeutykami, w szczególności preparatem TAXOL^TM, podano w opisie patentowym WO 99/43320.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że efekt przeciwrozrostowy, tj. szczególnie efekt opóźniania postępu lub efekt leczenia chorób rozrostowych wywoływany przez połączenie według wynalazku, jest większy niż efekt, jaki można osiągnąć pojedynczo przy użyciu któregokolwiek ze składników wchodzących w skład połączenia, tj. jest większy niż efekt monoterapii, w której wykorzystuje się tylko jeden z tworzących połączenie składników (a) lub (b) określonych w tym zgłoszeniu. W szczególności stwierdzono, że efekt wchodzącego w skład połączenia składnika (b) jest wzmagany w obecności inhibitora kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego.

Przedmiotem wynalazku jest połączenie obejmujące:

(a) inhibitor przekazywania sygnału, którym jest N-{5-[4-(4-metylo-piperazyno-metylo)-benzoilamido]-2-metylofenylo}4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoamina (STI571) i (b) epotylonową pochodną o wzorze (I)

w której grupa A oznacza atom tlenu lub NRN, gdzie RN oznacza atom wodoru lub grupę C1-C7-alkilową, R oznacza atom wodoru lub grupę C1-C7-alkilową, zaś Z oznacza atom tlenu lub wiązanie, w którym aktywne składniki (a) i (b) są obecne w każdym przypadku w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli i opcjonalnie obecny jest co najmniej jeden farmaceutycznie akceptowalny nośnik; do jednoczesnego, oddzielnego lub następczego stosowania.

W korzystnym wariancie połączenia, w związku o wzorze I, A oznacza atom tlenu, R oznacza grupę C1-C7-alkilową, zaś Z oznacza atom tlenu.

W innym korzystnym wariancie połączenia, związek o wzorze I stanowi epotylon B.

W kolejnym korzystnym wariancie połączenie jest preparatem złożonym lub kompozycją farmaceutyczną.

Wynalazek obejmuje również kompozycję farmaceutyczną, która zawiera przedmiotowe, określone wyżej, połączenie w łącznej ilości, która jest skuteczna terapeutycznie wobec chorób rozrostowych oraz dodatkowo zawiera co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie przedmiotowego połączenia do wytwarzania leku do opóźniania postępu lub do leczenia chorób rozrostowych.

W korzystnym wariancie połączenie stosuje się do wytwarzania leku do opóźniania postępu lub do leczenia guza litego.

PL 207 197 B1

Inhibitor kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego, może stanowić monometanosulfonian N-{5-[4-(4-metylo-piperazynometylo)-benzoilamido]-2-metylofenylo}4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy (STI571).

Związek o wzorze I, w którym A oznacza atom tlenu, R oznacza atom wodoru i Z oznacza atom tlenu jest znany pod nazwą epotylon A; związek o wzorze I, w którym A oznacza atom tlenu, R oznacza metyl i Z oznacza atom tlenu jest znany pod nazwą epotylon B; związek o wzorze I, w którym A oznacza atom tlenu, R oznacza atom wodoru i Z oznacza wiązanie jest znany pod nazwą epotylon C; związek o wzorze I, w którym A oznacza atom tlenu, R oznacza metyl i Z oznacza wiązanie jest znany pod nazwą epotylon D.

Wyrażenie „preparat złożony” stosowane w niniejszym zgłoszeniu określa w szczególności „zestaw składników” w takim sensie, że składniki połączenia (a) i (b), zdefiniowane jak powyżej, mogą być podawane niezależnie lub poprzez podawanie różnych ustalonych połączeń o charakterystycznych ilościach składników tworzących połączenie (a) i (b), tj. jednocześnie lub w różnych momentach w czasie. Składniki zestawu mogą więc np. być podawane jednocześnie lub w etapach następujących chronologicznie, to jest każdy ze składników połączenia może być podawany w różnych momentach w czasie, i w równych lub różnych odstępach czasu. Bardzo korzystnie odstępy czasu są wybrane w taki sposób, aby efekt leczenia choroby uzyskany dla połączonych składników był większy, niż efekt który można byłoby uzyskać podając którykolwiek z tworzących połączenie składników (a) i (b) pojedynczo, lub taki, że efekt wywierany przez składnik (b) jest wzmocniony dzięki obecności składnika połączenia (a). Stosunek całkowitych ilości składnika (a) do ilości składnika (b), jakie mają być podawane w połączonym preparacie może się zmieniać, np. zależnie od potrzeb subpopulacji pacjentów, którzy mają być leczeni lub potrzeb poszczególnych pacjentów; potrzeby te mogą być zróżnicowane z uwagi na wiek, płeć, masę ciała pacjentów, itp. W korzystnym przypadku, występuje co najmniej jeden korzystny efekt, np. wzajemne wzmacnianie się efektów działania składników połączenia (a) i (b), w szczególności - w postaci efektu, np. efektu większego od sumy efektów, dodatkowych korzystnych efektów, zmniejszenie efektów ubocznych, wzmaganie działania, np. połączony efekt terapeutyczny dla nieskutecznej dawki jednego lub obu składników połączenia (a) i (b); oraz bardzo korzystne występowanie silnego efektu synergicznego połączenia składników połączenia (a) i (b).

Stosowane wyrażenie „opóźnianie postępu” oznacza podawanie połączenia pacjentom we wczesnym stadium leczonej choroby rozrostowej.

Stosowane wyrażenie „nowotwór w postaci guza litego” w obecnym zgłoszeniu obejmuje, ale nie jest ograniczone, do wymienionych przypadków: glejaka, nowotworu tarczycy, nowotworu piersi, nowotworu jajnika, nowotworu okrężnicy i ogólnie nowotworów przewodu pokarmowego, nowotworu szyjki macicy, nowotworów płuc, a w szczególności drobnokomórkowych nowotworów płuc i niedrobnokomórkowych nowotworów płuc, nowotworów głowy i szyi, nowotworów pęcherza, nowotworów prostaty i mięsaka Kaposi'ego. Korzystnie połączenie według wynalazku stosuje się do leczenia choroby nowotworowej, którą jest glejak, nowotwór prostaty lub nowotwór tarczycy. Połączenie według wynalazku hamuje wzrost nowotworów w postaci guza litego, ale również nowotworów tkanek ciekłych. Ponadto, w zależności od rodzaju nowotworu i danego zastosowanego połączenia można uzyskać zmniejszenie się objętości nowotworu. Połączenie opisywane w obecnym zgłoszeniu jest także przeznaczone do zapobiegania rozprzestrzenianiu się choroby nowotworowej poprzez przerzuty i wzrostowi lub rozwojowi mikroprzerzutów.

W opisie przyjęto, że odwołanie do składników połączenia (a) i (b) oznacza, że połączenie zawiera również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Jeśli opisane składniki połączenia (a) i (b) mają, na przykład przynajmniej jedno centrum zasadowe, mogą tworzyć sole addycyjne z kwasami. Można również otrzymać odpowiednie sole addycyjne z kwasami, zawierające, jeżeli jest to pożądane, dodatkowe centrum zasadowe. Składniki połączenia (a) i (b) posiadają grupy kwasowe (na przykład grupę COOH) mogą również tworzyć sole z zasadami. Składniki połączenia (a) lub (b), lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą być wykorzystywane w postaci wodzianu, lub zawierać inne rozpuszczalniki wykorzystywane do krystalizacji.

Związki, które zmniejszają aktywność kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego i metody ich przygotowywania opisano zwłaszcza, zarówno w sposób ogólny jak i szczegółowy, w zgłoszeniach patentowych EP 0564409 A1 i WO 99/03854; w szczególności zastrzeżenia dotyczących związków i produktów końcowych opisanych w przykładach roboczych, informacje dotyczące produktów końcowych, preparatów farmaceutycznych i zastrzeżenia włączone są do obecnego zgłoszenia jako odnośniki do wymienionych dokumentów.

PL 207 197 B1

Pochodne epotylonowe o wzorze I, w którym grupa A oznacza atom tlenu lub NRN, w którym RN oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, R oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, zaś Z oznacza atom tlenu lub wiązanie, i sposoby wytwarzania takich pochodnych epotylonowych są opisane w następujących dokumentach: WO 93/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 i WO 00/31247; w każdym przypadku zwłaszcza zastrzeżenia dotyczące związków i produktów końcowych opisanych w przykładach roboczych, informacje dotyczące produktów końcowych, preparaty farmaceutyczne i zastrzeżenia są włączone do obecnego zgłoszenia jako odnośniki do wymienionych dokumentów. Dotyczy to również odpowiednich stereoizomerów jak i odpowiednich modyfikowanych form krystalicznych, np. solwatów lub form polimorficznych, opisanych w wymienionych dokumentach.

W dokumencie WO 99/02514, strony 31 i 32 oraz 48-50 opisano przekształcenie epotylonu B w odpowiedni laktam. Przekształ cenie zwią zku o wzorze I, który róż ni się od epotylonu B, w odpowiedni laktam można zrealizować w sposób analogiczny. Odpowiednią pochodną epotylonową o wzorze I, w którym RN oznacza niższą grupę alkilową moż na otrzymać wykorzystują c metody znane osobom biegłym w dziedzinie takie, jak reakcja alkilowania redukującego, wychodząc z pochodnej epotylonowej, w której RN oznacza atom wodoru.

Związki wykorzystywane jako składniki (a) i (b) połączenia opisanego w obecnym zgłoszeniu można otrzymywać i podawać, odpowiednio, tak jak opisano w cytowanych dokumentach. Inhibitor czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego, a zwłaszcza monometanosulfonian N-{5-[4-(4-metylo-piperazyno-metylo)-benzoilamido]-2-metylofenylo}-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminowy może być otrzymany tak, jak opisano w przykładzie 4 i 6 dokumentu WO 99/03854. Epotylonowa pochodna o wzorze I, a zwłaszcza pochodna epotylonu B, może być podawana jako składnik kompozycji farmaceutycznej opisanej w dokumencie WO 99/39694.

Połączenie obejmujące (a) inhibitor kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego, którym jest N-{5-[4-(4-metylo-piperazyno-metylo)-benzoilamido]-2-metylofenylo}-4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoamina (STI571) oraz (b) epotylonową pochodną o wzorze (I), w którym grupa A oznacza atom tlenu lub NRN, w którym RN oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, R oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, zaś Z oznacza atom tlenu lub wiązanie, i w którym składniki aktywne są obecne w każdym przypadku albo w postaci wolnej albo w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli i opcjonalnie zawiera co najmniej jeden farmaceutycznie akceptowalny nośnik w opisie są określane terminem „połączenie według wynalazku”.

Natura chorób rozrostowych takich jak nowotwory w postaci guzów litych jest wieloczynnikowa. W pewnych okolicznoś ciach można łączyć leki o różnych mechanizmach działania. Jednakże, rozważanie dowolnego połączenia leków charakteryzujących się różnym mechanizmem działania, niekoniecznie prowadzi do uzyskania połączenia charakteryzującego się korzystnym efektem terapeutycznym.

Nieoczekiwane było stwierdzenie w toku badań eksperymentalnych in vivo, że podawanie połączenia według wynalazku daje w efekcie nie tylko korzystny, a zwłaszcza synergiczny efekt terapeutyczny, ale również daje inne wyjątkowo korzystne efekty takie jak mniejsze niż sumaryczne efekty uboczne i zmniejszoną śmiertelność i zachorowalność, w porównaniu do równie skutecznej monoterapii wykorzystującej tylko jeden farmakologicznie aktywny składnik stosowany w połączeniu według wynalazku. W szczególności obserwowano zwiększone przyswajanie epotylonowej pochodnej o wzorze I w tkankach nowotworowych, jeśli epotylonową pochodna o wzorze I była stosowana w połączeniu z inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego, szczególnie spośród tych opisanych powyżej i poniżej w tym zgłoszeniu, nawet jeśli komórki nowotworowe jako takie nie posiadały receptorów czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego.

Dalsze uzyskane korzyści to możliwość zastosowania w połączeniu według wynalazku niższych dawek składników aktywnych, na przykład podawana dawka przynajmniej jednego składnika połączenia może często być nie tylko mniejsza, ale może być podawana rzadziej, tak aby zminimalizować efekty uboczne. Jest to zgodne z potrzebami i wymaganiami leczonych pacjentów.

Można wykazać, stosując uznane modele testowe, a szczególnie modele testowe opisane w obecnym dokumencie, że połączenie według wynalazku powoduje skuteczniejsze opóźnianie postępu lub leczenie choroby rozrostowej w porównaniu do efektów obserwowanych, kiedy składniki połączenia stosowane są pojedynczo. Osoba biegła w dziedzinie jest w pełni zdolna do wybrania odpowiedniego modelu testowego wykazania wymienionych w tym zgłoszeniu, zarówno powyżej jak i poniżej, teraPL 207 197 B1 peutycznych wskazań i korzystnych efektów. Aktywność farmakologiczna połączenia według wynalazku może na przykład być wykazana w badaniu klinicznym lub z zastosowaniem procedury testowej, jak zasadniczo opisano poniżej.

Odpowiednie badania kliniczne to w szczególności otwarte, oznaczone badania, nierandomizowane, przy zwiększającej się dawce prowadzone z udziałem pacjentów z zawansowanymi nowotworami w postaci guzów litych. Badania takie wykazały w szczególności efekt synergiczny składników aktywnych połączeń według wynalazku. Korzystne efekty w terapii choroby rozrostowej można wykazać bezpośrednio na podstawie wyników powyższych badań lub poprzez zmiany założeń prowadzonych badań, które są znane osobom biegłym w rozważanej dziedzinie. Takie badania są w szczególności odpowiednie do porównania efektów monoterapii prowadzonej z użyciem składników aktywnych i połączeń według wynalazku. W korzystnym preferowanym sposobie przeprowadzenia badania, inhibitor przekazywania sygnału podawany jest w stałej dawce a dawka epotylonowej pochodnej o wzorze I, np. epotylonu B, jest zwiększana aż do osiągnięcia wartości maksymalnej dawki tolerowanej.

W korzystnym wariancie realizacji badania każdy pacjent otrzymuje dawkę inhibitora kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego, podczas gdy epotylonowa pochodna o wzorze I podawana jest tylko raz w tygodniu, dożylnie, przez trzy tygodnie, po których następuje tydzień przerwy. Każdy czterotygodniowy przedział czasu będzie uważany za jeden cykl. Pierwszy dzień każdego cyklu jest zdefiniowany jako dzień, w którym podawana jest epotylonowa pochodna o wzorze I i inhibitor kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego. W opisanych badaniach można określić skuteczność terapii, np. po 18 i 24 tygodniach z wykorzystaniem oceny radiologicznej nowotworu wykonywanej co 6 tygodni. W alternatywnym wariancie realizacji opisanego badania klinicznego inhibitor kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego podawany jest jako przygotowanie do terapii, np. przed rozpoczęciem leczenia połączeniem według wynalazku, inhibitor kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego - samodzielnie - jest podawany pacjentowi przez określony okres czasu, np. inhibitor kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego samodzielnie jest podawany codziennie przez dwa lub trzy tygodnie.

Jednym z celów wynalazku jest dostarczenie kompozycji farmaceutycznej zawierającej ilości substancji aktywnych, które łącznie są terapeutycznie skuteczne wobec chorób rozrostowych, zawierającej połączenie według wynalazku. W kompozycji tej składniki tworzące połączenie (a) i (b) mogą być podawane łącznie, jeden po drugim lub oddzielnie w jednej połączonej postaci dawkowania zawierającej dawkę jednostkową lub też w postaci dwóch oddzielnych dawek jednostkowych. Dawka jednostkowa może być również ustalonym połączeniem wymienionych składników.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można przygotowywać w znany sposób i są to kompozycje przeznaczone do podawania dojelitowego takiego, jak doustne lub doodbytnicze, jak i do pozajelitowego podawania ssakom (zwierzętom stałocieplnym), w tym człowiekowi, zawierające terapeutycznie skuteczną ilość przynajmniej jednego farmakologicznie aktywnego składnika połączenia samodzielnie lub łącznie z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, zwłaszcza odpowiednim do podawania dojelitowego lub pozajelitowego.

Nowa kompozycja farmaceutyczna zawiera, przykładowo, od około 10% do około 100%, korzystnie od około 20% do około 60%, składników aktywnych. Preparatami farmaceutycznymi do terapii łączonej, przeznaczonymi do podawania dojelitowego lub pozajelitowego są, na przykład, preparaty w formie dawek jednostkowych, takie jak tabletki powlekane cukrem, tabletki, kapsułki lub czopki, i ponadto ampułki. Jeśli nie wskazano inaczej, przygotowuje się je wykorzystując znane sposoby, na przykład w typowych procesach mieszania, granulowania, powlekania cukrem, rozpuszczania lub liofilizacji. Należy zdać sobie sprawę, że jednostkowa zawartość składnika połączenia obecna w każdej dawce preparatu w każdej z wymienionych postaci dawkowania nie musi jako taka być terapeutycznie skuteczną ilością, ponieważ niezbędna terapeutycznie skuteczna ilość może być uzyskana poprzez podawanie wielu dawek jednostkowych.

Przy przygotowywaniu kompozycji przeznaczonej do podawania doustnego można wykorzystać jakiekolwiek ze znanych farmaceutycznych mediów, takich jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole, substancje smakowo-zapachowe, konserwanty, barwniki; lub nośniki takie jak skrobie, cukry, celuloza mikrokrystaliczna, rozcieńczalniki, substancje ułatwiające granulację, środki smarujące, wiążące, ułatwiające rozdrabnianie, jak w przypadku stałych preparatów przeznaczonych do podawania doustnego, takich jak na przykład proszki, kapsułki i tabletki; preferuje się preparaty w postaci stałej przeznaczone do podawania doustnego w stosunku do preparatów ciekłych. Z uwagi na łatwość po6

PL 207 197 B1 dawania, tabletki i kapsułki stanowią najbardziej korzystną postać jednostkową leku przeznaczonego do podawania doustnego, przy czym w tym przypadku wykorzystywane są oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne.

W szczególności, skuteczna z punktu widzenia terapeutycznego ilość każ dego ze składników połączenia według wynalazku może być podawana jednocześnie lub kolejno, i w dowolnym porządku, zaś składniki mogą być podawane oddzielnie lub jako połączenie o ustalonym składzie. Na przykład, sposób opóźniania postępu lub sposób leczenia choroby rozrostowej według wynalazku może obejmować (i) podawanie pierwszego ze składników połączenia w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli oraz (ii) podawanie drugiego ze składników połączenia w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli, równocześnie lub kolejno w dowolnym porządku, w ilościach łącznie skutecznych terapeutycznie; najlepiej w ilościach synergicznie skutecznych, np. w dawkach dziennych lub tygodniowych odpowiadających ilościom podanym w tym dokumencie. Poszczególne składniki połączenia według wynalazku mogą być podawane oddzielnie w różnym czasie podczas trwania terapii lub równocześnie w podzielonej lub pojedynczej postaci połączenia. Ponadto, używane określenie „podawanie” obejmuje także wykorzystywanie proleków zawierających składnik połączenia, który w warunkach in vivo jest przekształcany w składnik połączenia jako taki. Przedmiotowy wynalazek należy rozumieć jako obejmujący wszystkie reżimy jednoczesnego lub następczego leczenia.

Skuteczna dawka każdego ze składników połączenia wykorzystana w połączeniu według wynalazku może zmieniać się dla wykorzystywanych poszczególnych związków lub kompozycji farmaceutycznych, i w zależności od reżimu podawania leku, stanu chorobowego poddawanego leczeniu, stopnia zaawansowania leczonej choroby. Tak więc, reżim podawania połączenia według wynalazku jest wybierany biorąc pod uwagę różne czynniki w tym również drogę podawania leku, pracę nerek i wątroby pacjenta. Przeciętny lekarz, klinicysta, weterynarz może łatwo ustalić i przepisać skuteczną ilość pojedynczego składnika aktywnego stosowanego dla zapobiegania, przeciwdziałania, zatrzymania postępu stanu chorobowego. Natomiast uzyskanie optymalnej precyzji w osiąganiu stężenia składników aktywnych, w przedziale pozwalającym uzyskać skuteczne działanie bez efektów toksycznych wymaga zastosowania reżimu podawania uwzględniającego kinetykę przyswajania składników aktywnych w docelowych tkankach.

Kiedy składniki połączenia wykorzystywane w połączeniu według wynalazku są stosowane w postaci dostępnej handlowo jako pojedyncze leki, aby uzyskać korzystny efekt opisany w poniższym dokumencie, ich dawkowanie i tryb podawania może odbywać się zgodnie z informację podaną na ulotce informacyjnej dołączonej do opakowania odpowiedniego handlowo dostępnego leku.

Jeśli zwierzęciem stałocieplnym jest człowiek, korzystna dawka związku o wzorze I zawiera się w zakresie od około 0,25 do 75, preferowany zakres to od około 0,5 do 50, np. 2,5 mg/m², dawkowanie raz w tygodniu przez okres od dwóch do czterech tygodni, np. trzy tygodnie, po których następuje 6 do 8 dni przerwy w przypadku pacjentów dorosłych. W jednym z możliwych reżimów dawkowania epotylonu B stosuje się zgodnie z trybem leczenia opisanym w dokumencie US 6,302,838, którego zakres ujawnienia włączony jest tutaj jako odnośnik.

Inhibitor kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego korzystnie podaje się od jednego do czterech razy dziennie. Ponadto, inhibitor kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego, tj. monometanosulfonian N-{5-[4-(4-metylo-piperazynometylo)-benzoilamido]-2-metyło-fenylo}4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoaminy korzystnie podaje się zwierzętom stałocieplnym w dawce wynoszącej od około 2,5 do 1000 mg/dzień, korzystniejsza dawka wynosi od 5 do 750 mg/dzień, zaś najkorzystniejsza dawka wynosi od 25 do 300 mg/dzień, np. 100 mg lub 200 mg/dzień, jeśli zwierzęciem stałocieplnym jest człowiek.

Grupami zdolnymi do tworzenia soli w związku o wzorze I są grupy lub rodniki o właściwościach zasadowych lub kwasowych. Związki posiadające przynajmniej jedną grupę zasadową łub przynajmniej jeden rodnik zasadowy, na przykład wolne grupy aminowe, rodniki pirazynylowe lub rodniki pirydylowe mogą tworzyć sole addycyjne z kwasami, na przykład z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy łub z odpowiednimi organicznymi kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi, na przykład z alifatycznymi kwasami mono- i dikarboksylowymi takimi, jak kwas trójfluorooctowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas hydroksymaleinowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy lub szczawiowy, lub aminokwasami takimi jak arginina lub lizyna, aromatycznymi kwasami karboksylowymi takimi jak kwas benzoesowy, kwas 2-fenoksybenzoesowy, kwas 2-acetoksybenzoesowy, kwas salicylowy, kwas 4-aminosalicylowy, aromatyczno-alifatycznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak migPL 207 197 B1 dałowy lub cynamonowy, heteroaromatycznymi kwasami karboksylowymi takimi jak kwas nikotynowy lub kwas izonikotynowy, alifatycznymi kwasami sulfonowymi takimi jak kwasy metano-, etano- lub 2-hydroksyetanosulfonowe lub aromatycznymi kwasami sulfonowymi takimi jak na przykład kwasy benzeno-, p-tolueno- lub naftaleno-2-sulfonowe. Jeśli w związku jest obecnych kilka grup o charakterze zasadowym, mogą się tworzyć sole addycyjne z mono- lub polikwasami.

Do wyizolowania lub oczyszczania, jak również w przypadku związków, które w są wykorzystywane jako produkty przejściowe możliwe jest również wykorzystywanie soli farmaceutycznie niedopuszczalnych. Jednakże, do zastosowań terapeutycznych wykorzystywane są wyłącznie farmaceutycznie dopuszczalne sole, nietoksyczne, z tego względu korzystne są właśnie takie sole.

Połączenie według wynalazku może być podawane razem ze środkiem przeciwbiegunkowym, w celu zapobiegania, kontrolowania lub eliminowania biegunki, która czasem wystę puje przy podawaniu epotylonów, szczególnie epotylonu B. Środki przeciwbiegunkowe i sposoby ich podawania są znane osobom biegłym w dziedzinie. Środki przeciwbiegunkowe odpowiednie do stosowania z przedmiotowym połączeniem i w przedmiotowych kompozycjach farmaceutycznych obejmują wymienione substancje, jednak bez ograniczania się jedynie do nich: naturalne związki opioidów takich, jak nalewka z opium, nalewka makowcowo-kamforowa i kodeina oraz syntetyczne opioidy takie, jak difenoksylat, difenoksin i loperamid, salicylan bizmutawy zasadowy, oktreotyd (np. dostępny jako preparat SANDOSTATIN^TM), antagoniści motyliny i tradycyjnie środki przeciwbiegunkowe takie, jak kaolin, pektyna, berberys i muskaryna.

Poniższe przykłady ilustrują opisany powyżej wynalazek; nie jest jednak ich celem ograniczenie zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób. Korzystne efekty połączenia według wynalazku można również określić przy pomocy innych modeli testowych znanych osobom biegłym w dziedzinie.

P r z y k ł a d 1

Podawanie tylko STI571, tylko epotylonu B (EPO906) i połączenia STI571 z epotylonem B w przypadku heteroprzeszczepu komórek szczurzego glejaka C6 u samicy myszy BALB/c.

Powstanie guza zapoczątkowano przez podskórne wstrzyknięcie 1x10⁶ komórek szczurzego glejaka C6 (grupie o n = 8). Kiedy guzy osiągnęły wielkość ~75 mm³ rozpoczęto leczenie przy użyciu STI571, podając dawkę 200 mg/kg, do pyska, co 24 godziny. Drugi składnik połączenia, epotylon B podawano w trzecim i dziesiątym dniu w dawce 1 lub 2 mg/kg, dożylnie. Obserwowane objętości Delta guza (średnia mm³ ± SEM) były następujące: zwierzę kontrolne 1289 ± 178, STI571 200 mg/kg, podawane do pyska, co 24 godziny: 883 ± 169; EPO906 2 mg/kg, co 7 dni: 419 ± 116, EPO906 1 mg/kg, co 7 dni: 864 ± 115; STI571 200 mg/kg, do pyska co 24 godziny plus EPO906 2 mg/kg, co 7 dni: 122 ± 61, STI571 200 mg/kg, do pyska, co 24 godziny plus EPO906 1 mg/kg, co 7 dni: 589 ± 112.

Analiza wyników wskazuje na tendencję występowania działania synergicznego związków STI571 i EPO906: EPO906/zwierzę kontrolne = 0,325, STI571/zwierzę kontrolne = 0,685; EPO906 plus STI571/zwierzę kontrolne = 0,095. Ponieważ stosunek EPO906 plus STI571/zwierzę kontrolne < EPO906/zwierzę kontrolne x STI571/zwierzę kontrolne, obserwowany efekt okreś la się jako efekt synergiczny (Clark, Br. Can. Res. Treat, 1997, 46, 255).

Ponadto zmiana masy ciała nie jest wielkością addytywną, jeśli stosowane jest połączenie STI571 plus epotylon B.

P r z y k ł a d 2

Badanie efektów leczenia raka tarczycy KAT-4 u myszy połączeniem epotylonu B z STI571

Guzy KAT-4 wywołano u myszy SCID przed podskórne wstrzyknięcie 2 x 10⁶ komórek guza. Badania efektów leczenia rozpoczęto, kiedy guzy osiągnęły rozmiar 50-150 mm³. Epotylon B podawano podskórnie raz w tygodniu. STI571, w dawce 100 mg/kg podawano przez zgłębnik tylko raz dziennie. Objętość guza wyznaczano na podstawie pomiaru cyrklem.

W badaniu czterech grup myszy, u których wystę pował y guzy analizowano: grupę kontrolną leczonych myszy, myszy poddawane terapii albo tylko STI571 (100 mg/kg), albo tylko 0,3 mg/kg EPO906 i grupę myszy poddawanych leczeniu oboma lekami. Leczenie przeprowadzono wobec myszy o ś redniej, początkowej wielkości guza wynoszącej około 100 cm³. EPO906 podawano w dniu 6, 13 i 20; STI571 podawano raz dziennie począwszy od trzeciego dnia. Nie obserwowano zmniejszenia masy ciała u zwierząt leczonych oboma połączonymi lekami. Wyniki: leczenie tylko przy użyciu STI571 nie miało wpływu na wzrost guza. Leczenie EPO906 w dawce 0,3 mg/kg daje statystycznie istotne zmniejszenie wzrostu guza prowadzące do końcowego rozmiaru guza wynoszącego 69% rozmiaru guzów u populacji kontrolnej. Guzy u grupy poddawanej połączonej terapii oboma preparatami wykazywały statystycznie istotny, wolniejszy wzrost guza w porównaniu do guzów u myszy, które były leczone tylko

PL 207 197 B1 przy użyciu EPO906. Po zakończeniu eksperymentu wielkość guzów u myszy poddawanych połączonej terapii oboma preparatami wynosiła tylko 45% wielkości guzów u myszy grupy kontrolnej.

Na podstawie powyższych przykładów wykazano, że inhibitor PDGF-R STI571 wzmacnia przeciwnowotworowe działanie epotylonu B in vivo, równocześnie nie wpływając na toksyczność.

Claims (7)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Połączenie obejmujące:

   (a) inhibitor przekazywania sygnału, którym jest N-{5-[4-(4-metylo-piperazyno-metylo)-benzoilamido]-2-metylofenylo}4-(3-pirydylo)-2-pirymidynoamina (STI571) i (b) epotylonową pochodną o wzorze (I) w której grupa A oznacza atom tlenu lub NRN, gdzie RN oznacza atom wodoru lub grupę C1-C7-alkilową, R oznacza atom wodoru lub grupę C1-C7-alkilową, zaś Z oznacza atom tlenu lub wiązanie, w którym aktywne skł adniki (a) i (b) są obecne w każ dym przypadku w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli i opcjonalnie obecny jest co najmniej jeden farmaceutycznie akceptowalny nośnik;

   do jednoczesnego, oddzielnego lub następczego stosowania.
2. 2. Połączenie według zastrz. 1, znamienne tym, że w związku o wzorze I, A oznacza atom tlenu, R oznacza grupę C1-C7-alkilową , zaś Z oznacza atom tlenu.
3. 3. Połączenie według zastrz. 2, znamienne tym, że związek o wzorze I stanowi epotylon B.
4. 4. Połączenie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że jest preparatem złożonym lub kompozycją farmaceutyczną.
5. 5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera połączenie określone w zastrz. 1 w łącznej ilo ści, która jest skuteczna terapeutycznie wobec chorób rozrostowych oraz dodatkowo zawiera co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
6. 6. Zastosowanie połączenia określonego w zastrz. 1 albo 2, do wytwarzania leku do opóźniania postępu lub do leczenia chorób rozrostowych.
7. 7. Zastosowanie połączenia określonego w zastrz. 1 albo 2, do wytwarzania leku do opóźniania postępu lub do leczenia guza litego.