PL205952B1

PL205952B1 - Sposób wytwarzania związków oksazolidynonowych

Info

Publication number: PL205952B1
Application number: PL363864A
Authority: PL
Inventors: Xiaoyong Fu; Timothy L. Mcallister; T.K. Thiruvengadam; Chou-Hong Tann
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2001-03-28
Filing date: 2002-03-25
Publication date: 2010-06-30
Also published as: WO2002079174A2; ATE305459T1; UA75644C2; MXPA03008803A; EA006898B1; IL157552A; EE05453B1; CZ304929B6; US6627757B2; JP4145663B2; CN1500083A; JP2004532210A; CN1275949C; CZ20032610A3; ZA200306612B; BRPI0208384B1; DE60206365T2; RS50386B; BR0208384A; EP1373230B1

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków oksazolidynonowych będących związkami pośrednimi do wytwarzania hydroksyalkilo podstawionych azetydynonów. Hydroksyalkilo podstawione azetydynony, na przykład 1-(4-fluoro-fenylo)-3(R)-[3(S)-hydroksy-3-(4-fluorofenylo)-propylo)]-4(S)-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon, są opisane w publikacji US-5767115. Takie związki są użyteczne, jako środki hipocholesterolemiczne do leczenia i do zapobiegania miażdżycy tętnic.

Sposób wytwarzania odpowiedniego azetydynonu bez podstawnika 3-hydroksylowego jest zastrzeżony w US-5728827 i US-5561227. Inne sposoby wytwarzania 1-(4-fluoro-fenylo)-3(R)-[3(S)-hydroksy-3-(4-fluorofenylo)propylo)]-4(S)-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynonu są ujawnione w US-5631365,

US-5739321 i US-6207822 B1 (dalej określany jako patent '822).

W procedurze opisanej w patencie '822 związek pośredni o wzorze I jest chroniony odpowiednią grupą chroniącą podstawnik hydroksylowy, jak sililowa grupa chroniąca, jak pochodząca z chlorotrimetylosilanu (TMSCl) lub chlorku t-butylodimetylosililu (TBDMSCl). Taki silowany produkt dalej poddaje się reakcji sililo-enoloeterowym czynnikiem sililującym, jak bis-trimetylosililoacetamid (BSA). Potem dodaje się czynnik cyklizujący, jak czwartorzędowa alkilo-, aryloalkilo- lub aryloalkiloamoniowa sól fluorku, dla spowodowania wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji wcześniej sililowanego związku o wzorze I. Na koniec, usuwa się grupy chroniące ze zcyklizowanego związku stosując konwencjonalne metody, jak traktowanie rozcieńczonym kwasem, w celu wytworzenia hipocholesterolemicznego azetydononu o wzorze

OH

Wynalazek przedstawia ulepszony, prosty i o dużej wydajności sposób wytwarzania związku pośredniego użytecznego do wytwarzania azetydynonów.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków oksazolidynonowych o wzorze I

OH wzór I obejmujący:

a) rozpuszczanie związku o wzorze II wzór II w tetrahydrofuranie ewentualnie w obecności kwasu, z wytworzeniem roztworu;

PL 205 952 B1

b) łączenie roztworu z etapu a) z katalizatorem wybranym z albo (A) związku wybranego z grupy związków przedstawionych wzorem III, albo (B) związku o wzorze IV,

ralnych węgli;

c) redukowanie grupy karbonylowej sąsiadującej z p-fluorofenylem za pomocą kompleksu boran-tetrahydrofuran; i

d) gaszenie reakcji za pomocą MeOH.

Korzystnie kwasem w etapie a) jest BF3.OEt2, BCI3, kwas p-toluenosulfonowy, trifluorooctowy, metanosulfonowy lub kamforosulfonowy, w takim przypadku korzystnie katalizator o wzorze IV stosuje się w obecności trialkiloboranu, zwłaszcza gdy trialkiloboranem jest trimetyloboran.

Korzystnie w sposobie według wynalazku kwas występuje w stosunku 1-10% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II, a zwłaszcza w stosunku 1-5% molowych, a korzystniej kwas występuje w stosunku 2-3% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II.

Korzystnie w sposobie według wynalazku katalizator występuje w stosunku 0,1-10% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II, a zwłaszcza w stosunku 1-5% molowych, a korzystniej katalizator występuje w stosunku 2-3% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II.

Korzystnie w sposobie według wynalazku temperatura w etapie redukcji c) wynosi między -15 a 65°C, a zwłaszcza między -10 a 55°C, korzystnie między 0 a 30°C, a korzystniej temperatura w etapie redukcji c) wynosi między 23 a 28°C.

Korzystnie w sposobie według wynalazku kwas występuje w etapie a).

W innym korzystnym wykonaniu kwas nie wystę puje w etapie a). W takim przypadku temperatura w etapie redukcji c) wynosi między 23 a 28°C. A także katalizator występuje w stosunku 0,1-10% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II, zwłaszcza w stosunku 1-5% molowych, a korzystniej katalizator występuje w stosunku 2-3% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II.

W korzystnym wykonaniu sposób obejmuje:

a) mieszanie związku o wzorze II w tetrahydrofuranie w obecności kwasu, z wytworzeniem roztworu;

b) łączenie roztworu z etapu a) z katalizatorem wybranym z, albo (A) związku wybranego z grupy związków przedstawionych wzorem III, albo (B) związku o wzorze IV,

reochemię chiralnych węgli;

d) gaszenie reakcji za pomocą MeOH.

Jeżeli nie podano inaczej to w opisie i zastrzeżeniach stosuje się poniższe określenia. Podane definicje stosuje się niezależnie od tego czy określenie występuje pojedynczo czy w kombinacji z innymi. „Grupa alkilowa”, „alkil” stosuje się zarówno do samej grupy alkilowej jak i do „alkilowej” części grupy „alkoksylowej”, „alkiloaminowej” itp.

PL 205 952 B1 „Grupa alkilowa”, „alkil” oznacza prosty lub rozgałęziony nasycony łańcuch węglowodorowy o podanej liczbie atomów węgla. Gdy ilość atomów węgla nie jest podana to w zamierzeniu oznacza to 1 do 6 atomów węgla.

W innym wykonaniu wynalazku, opisano sposób wytwarzania zwią zku o wzorze I, w którym to sposobie w etapie a) nie stosuje się kwasu. Ten sposób obejmuje:

a) rozpuszczanie związku o wzorze II w tetrahydrofuranie z wytworzeniem roztworu;

reochemię chiralnych węgli;

d) gaszenie reakcji za pomocą MeOH.

W korzystnym wykonaniu alternatywnego procesu (bez kwasu w etapie (a)) opisanego powyż ej, temperatura procesu redukcji etap c) wynosi pomiędzy 23 a 28°C.

W innym wykonaniu alternatywnego procesu (bez kwasu w etapie (a)) opisanego powyż ej, stosunek katalizatora do związku o wzorze II w etapie b) w % molowych wynosi 0,1 do 10%, korzystnie 1

Wynalazek przedstawia nową chemoselektywną i stereoselektywną redukcję grupy karbonylowej sąsiedniego do p-fluorofenylu za pomocą kompleksu BH3-THF. W znanym sposobie według

US-6207822 B1 (patent '822), ujawniono redukcje tej grupy za pomocą kompleksu BH₃ Me₂S (BMS) jako środka redukującego. Jednak stosowanie kompleksu BMS może prowadzić do zagrożeń środowiskowych. Zastąpienie BMS przez kompleks borantetrahydrofuran eliminuje środowiskowe zagrożenia wywoływane przez stosowanie kompleksu BMS.

Jednak zwykłe zastąpienie BH3 Me2S przez BH3-THF w procesie redukcji daje znacząco nadmierną redukcję wiązania amidowego, w porównaniu z redukcją ketonu sąsiedniego do p-fluorofenylu, a zatem daje słabą selektywność. Zatem początkowe doświadczenia z BH3-THF dawały żądany % żądanego enancjomeru (SS) w stosunku do niepożądanego enancjomeru (SR) jednak wytworzony roztwór nie był optymalny ze względu na wytwarzanie z amidu, wyżej wspomnianego nadmiernie zredukowanego produktu ubocznego. Twórcy wynalazku stwierdzili, że w obecnie zastrzeganym sposobie odwrócenie sekwencji dodawania nieoczekiwanie pozwala na unikanie słabej chemoselektywności procesu redukcji. Wytwarzanie nadmiernie zredukowanego produktu ubocznego z amidu zostało znacznie zmniejszone przy jednoczesnym uzyskaniu dużej diastereoselektywności produktu.

Nowy sposób obejmuje dodawanie BH3-THF do roztworu związku o wzorze II i katalizatora (R)-tetrahydro-1-metylo-3,3-difenylo-1H,3H-pirolo[1,2-c]oksaborolidynu (skrótowo (R)-MeCBS) w THF (z firmy Sigma-Aldrich, St. Louis, Missuri).

PL 205 952 B1

W kilku doświadczeniach uzyskano zminimalizowanie nadmiernie zredukowanego produktu ubocznego do ilości <1% z diastereoselektywnością 97:3. Stosowano molowy równoważnik (eq) BH3-THF ok. 0,6 eq, podczas gdy wydajność w % molowych wynosiła na ogół powyżej 97%. Podobne wyniki można uzyskać z katalizatorem wytwarzanym „in-situ” stosując związek o wzorze IV (R-difenyloprolinol) i trimetyloboran. Patrz odnośnik literaturowy M. Masui, T. Shioiri, Synlett, 1997, 273.

Poniższe przykłady opisują wytwarzanie związku o wzorze I i ilustrują wynalazek. Alternatywne reagenty i analogiczne procesy mieszczące się w zakresie wynalazku będą oczywiste dla fachowców w tej dziedzinie. Roztwory produktów z poniższych przykładów (zawierające związek o wzorze I) można bezpośrednio stosować jako takie w kolejnych etapach procesu wytwarzania hydroksy-alkilo- podstawionych azetydynonów, albo alternatywnie, związki o wzorze I można krystalizować, lub wydzielać stosując znane metody oczywiste dla fachowców w tej dziedzinie.

P r z y k ł a d y

W opisie schematów, w przykł adach pomocniczych i przykł adach wedł ug wynalazku stosowano następujące skróty:

(R)-MeCBS=(R)-tetrahydro-1-metylo-3,3-difenylo-1H,3H-pirolo[1,2-c][1,3,2]oksaborolidyn

THF = tetrahydrofuran

HPLC = wysokosprawna chromatografia cieczowa

MeOH = metanol ml = mililitry g = gramy

PTSA = kwas p-toluenosulfonowy

CSA = kwas (1S)-(+)-kamforosulfonowy

TFA = kwas trifluorooctowy de = różnica pomiędzy %SS a %SR

P r z y k ł a d 1 (bez obecności kwasu w etapie (a))

Pięćdziesiąt (50) g związku o wzorze II wprowadza się do 1000 ml trójszyjnej okrągłodennej kolby wyposażonej w termometr, wlot N2 i dodatkowy lejek. Wprowadza się 500 ml THF dla rozpuszczenia 50 g związku o wzorze II w temperaturze około 20°C do 25°C. Roztwór zatęża się pod ciśnieniem 101,33 kPa (1 atmosfery) do objętości około 150 ml. Temperaturę ustala się na około 20°C do 25°C. Wprowadza się 4,2 ml wytworzonego w laboratoryjnej skali katalizatora (R)-MeCBS w toluenie (3% molowych). Powoli, w ciągu 1,5 godziny, w temperaturze między około 23°C a 28°C wprowadza się 70,4 ml 1M kompleksu boran-THF w roztworze THF (z firmy Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin). Próbki mieszaniny sprawdza się za pomocą HPLC dla monitorowania postępu reakcji. Po ocenieniu, że reakcja zakończyła się, dla jej zgaszenia powoli dodaje się 20 ml MeOH, utrzymując temperaturę poniżej 25°C. Mieszaninę zatęża się pod próżnią dla uzyskania objętości około 100 ml w temperaturze poniżej 40°C. Potem dodaje się 250 ml toluenu i roztwór 5 ml kwasu siarkowego w 100 ml wody. Mieszaninę miesza się przez około 10 minut i pozostawia do ustania. Usuwa się górną kwasową warstwę. Dodaje się 100 ml wody dla przemycia mieszaniny, dwukrotnie. Mieszaninę zatęża się pod próżnią w temperaturze poniżej 50°C dla otrzymania objętości około 100 ml. Otrzymywano zmieniające się wyniki, ale ogólnie, wydajność wynosiła ok. 99% i 95% de.

P r z y k ł a d 2 (z kwasem (pTSA) w etapie (a))

Pięćdziesiąt (50) kg związku o wzorze II i 0,8 kg kwasu p-toluenosulfonowego (PTSA) wprowadza się do 1,136 m³ (300 galonowego) szklanego rurowego reaktora wyposażonego w termoparę, wlot N2 i zbiornik załadowczy. Wprowadza się 267 kg suchego THF dla rozpuszczenia 50 kg związku o wzorze II i kwasu p-toluenosulfonowego w temperaturze około 20°C do 25°C. Roztwór zatęża się pod ciśnieniem 101,33 kPa (1 atmosfery) do objętości około 185 litrów. Temperaturę ustala się na około 20°C do 25°C. Do zbiornika wprowadza się 200 litrów THF. Roztwór zatęża się pod ciśnieniem 101,33 kPa (1 atmosfery) do objętości około 185 litrów. Temperaturę ustala się na około 20°C do 25°C. Dodaje się 3,4 kg wstępnie wytworzonego katalizatora (R)-MeCBS w toluenie (3% molowych). Powoli, w ciągu 1,5 godziny, w temperaturze pomiędzy około 23°C a 28°C wprowadza się 70,3 kg 1M kompleksu boran-THF w roztworze THF. Próbki mieszaniny sprawdza się za pomocą HPLC dla monitorowania postępu reakcji. Po ocenieniu że reakcja zakończyła się, stosuje się taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 1 (tj. gaszenie MeOH, zatężanie pod próżnią, itd. ale reagenty stosuje się w ilo6

PL 205 952 B1 ściach odpowiednich dla tego przykładu), otrzymano związek o wzorze I ze średnią wydajnością 98,4; procentowa wydajność ok. 97%, wydajność roztworu 100% i 93,6% de.

P r z y k ł a d 3 (z kwasem w etapie (a))

Piętnaście (15) kg związku o wzorze II wprowadza się do 0,189 m³ (50 galonowego) szklanego rurowego reaktora wyposażonego w termoparę, wlot N2 i zbiornik załadowczy. Wprowadza się 150 litrów suchego THF dla rozpuszczenia 15 kg związku o wzorze II w temperaturze około 20°C do 25°C. Roztwór zatęża się pod ciśnieniem 101,33 kPa (1 atmosfery) do objętości około 55 litrów. Temperaturę ustala się na około 20°C do 25°C. Dodaje się 1,5 kg wstępnie wytworzonego katalizatora (R)-MeCBS w toluenie (3% molowych). Powoli, w ciągu 1,5 godziny, w temperaturze pomiędzy około 23°C a 28°C wprowadza się 18,55 kg 1M kompleksu boran-THF w roztworze THF. Próbki mieszaniny sprawdza się za pomocą HPLC dla monitorowania postępu reakcji. Po ocenieniu, że reakcja zakończyła się, stosuje się taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 1 (tj. gaszenie MeOH, zatężanie pod próżnią, itd. ale reagenty stosuje się w ilościach odpowiednich dla tego przykładu), otrzymano związek o wzorze I z wydajnością 100% i 95,4% de.

P r z y k ł a d 4 (z kwasem (CSA) w etapie (a))

Trzydzieści (30) g związku o wzorze II i 0,386 g (2% molowych) kwasu (1S)-(+)-10-kamforosulfonowego (CSA) wprowadza się do 500 ml trójszyjnej okrągłodennej kolby wyposażonej w termometr, wlot N2 i dodatkowy lejek. Wprowadza się 111 ml suchego THF dla rozpuszczenia 30 g związku o wzorze II i kwasu (1S)-(+)-10-kamforosulfonowego w temperaturze około 20°C do 25°C. Dodaje się 2,2 ml wstępnie wytworzonego katalizatora (R)-MeCBS w toluenie (3% molowych). Powoli, w ciągu 1,5 godziny, w temperaturze pomiędzy około 23°C a 28°C wprowadza się 39,9 ml 1M kompleksu boran-THF w roztworze THF. Próbki mieszaniny sprawdza się za pomocą HPLC dla monitorowania postępu reakcji. Po ocenieniu, że reakcja zakończyła się, stosuje się taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 1 (tj. gaszenie MeOH, zatężanie pod próżnią, itd. ale reagenty stosuje się w ilościach odpowiednich dla tego przykładu), otrzymano związek o wzorze I. Otrzymano zmieniające się wyniki, ale ogólnie wydajność wynosiła ok. 99% i ok. 94% de.

P r z y k ł a d 5

Stosując metodę opisaną w powyższym przykładzie 4 stosowano inne kwasy zastępujące CSA. Ta grupa innych kwasów obejmowała BF₃OEt₂, BCI₃, kwas trifluorooctowy (TFA) lub kwas metanosulfonowy. Otrzymywano zmienne wyniki, ale ogólnie wszystkie wydajności dawały korzystne stosunki SS:RS wynoszące od ok. 95-97% do ok. 3-5%, i % de w zakresie od ok. 91 do ok. 93,8%. Na ogół, otrzymywano chemiczną wydajność bliską 97% i powyżej.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania związków oksazolidynonowych o wzorze I obejmujący:

PL 205 952 B1

a) rozpuszczanie związku o wzorze II w tetrahydrofuranie ewentualnie w obecności kwasu, z wytworzeniem roztworu;

b) łączenie roztworu z etapu a) z katalizatorem wybranym z albo (A) związku wybranego z grupy związków przedstawionych wzorem III, albo (B) związku o wzorze IV, wzór IV ₁ gdzie R¹ we wzorze III oznacza (C1-6)alkil i przy czym R i S wykazują pokazaną stereochemię chiralnych węgli;

c) redukowanie grupy karbonylowej sąsiadującej z p-fluorofenylem za pomocą kompleksu boran-tetrahydrofuran; i

d) gaszenie reakcji za pomocą MeOH.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwasem w etapie a) jest BF₃ OEt₂, BCI₃, kwas p-toluenosulfonowy, trifluorooctowy, metanosulfonowy lub kamforosulfonowy.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że katalizator o wzorze IV stosuje się w obecności trialkiloboranu.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że trialkiloboranem jest trimetyloboran.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kwas występuje w stosunku 1-10% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kwas występuje w stosunku 1-5% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II.
7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kwas występuje w stosunku 2-3% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizator występuje w stosunku 0,1-10% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizator występuje w stosunku 1-5% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizator występuje w stosunku 2-3% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura w etapie redukcji c) wynosi między -15 a 65°C.
12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura w etapie redukcji c) wynosi między -10 a 55°C.
13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura w etapie redukcji c) wynosi między 0 a 30°C.
14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura w etapie redukcji c) wynosi między 23 a 28°C.
15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas występuje w etapie a).
16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas nie występuje w etapie a).
17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że temperatura w etapie redukcji c) wynosi między 23 a 28°C.

PL 205 952 B1
18. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że katalizator występuje w stosunku 0,1-10% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II.
19. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że katalizator występuje w stosunku 1-5% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II.
20. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że katalizator występuje w stosunku 2-3% molowych w odniesieniu do związku o wzorze II.