PL204102B1 - Zastosowanie inhibitorów αvß₃ i/lub αvß₅ do otrzymywania leku do profilaktyki i/lub terapii chorób oczu. - Google Patents

Zastosowanie inhibitorów αvß₃ i/lub αvß₅ do otrzymywania leku do profilaktyki i/lub terapii chorób oczu.

Info

Publication number
PL204102B1
PL204102B1 PL360366A PL36036601A PL204102B1 PL 204102 B1 PL204102 B1 PL 204102B1 PL 360366 A PL360366 A PL 360366A PL 36036601 A PL36036601 A PL 36036601A PL 204102 B1 PL204102 B1 PL 204102B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
eye
angiogenesis
sclera
treatment
nanoparticles
Prior art date
Application number
PL360366A
Other languages
English (en)
Other versions
PL360366A1 (pl
Inventor
Hans-Markus Bender
Jutta Haunschild
Matthias Wiesner
Ulrich Lang
Martin Friedlander
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29551237&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL204102(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL360366A1 publication Critical patent/PL360366A1/pl
Publication of PL204102B1 publication Critical patent/PL204102B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Dziedzina techniki
Przedmiot wynalazku jest związany z medycyną, a szczególnie z metodami i kompozycjami do terapii chorób oczu przy wykorzystaniu antagonistów receptorów integryn ανβ3 i/lub ανβ5. Przedmiotem wynalazku są zwłaszcza sposoby i kompozycje do terapii chorób oczu z zastosowaniem antagonistów receptorów integryn ave3 i/lub ave5, przy czym kompozycje te są podawane przez wstrzyknięcie do twardówki oka.
Stan techniki
Integryny są klasą receptorów komórkowych znanych z wiązania pozakomórkowych białek macierzy, dlatego też pośredniczą w interakcjach komórka-komórka i komórka-macierz pozakomórkowa, odnoszących się zwykle do przypadków adhezji. Receptory integryny tworzą rodzinę protein na błonach komórkowych o wspólnej charakterystyce strukturalnej heterodimerowych kompleksów glikoproteinowych utworzonych z podjednostek α i β.
Jedna z klas receptorów integryny, receptor witronektyny, nazywana tak ze względu na charakterystyczne selektywne wiązanie do witronektyny, obejmuje trzy różne integryny: ave1, ave3 i ave5 (Horton, Int. J. Exp. Pathol., 71: 741 -759 (1990)). ave1 wiąże fibronektynę i witronektynę. ave3 wiąże różnorodne ligandy, włączając w to fibrynę, fibrynogen, lamininę, trombospondynę, witronektynę, czynnik von Willebrand'a, osteospontynę i sialoproteinę kostną I. ave5 wiąże witronektynę. Rola jaką odgrywa specyficzna adhezja komórkowa tych trzech integryn w wielu interakcjach komórkowych w tkance jest wciąż badana, ale z pewnością są to różne integryny o różnych funkcjach biologicznych.
Jednym z ważnych miejsc rozpoznawania w ligandzie dla wielu integryn jest sekwencja tripeptydu arginina - kwas glicynoaspartanowy (RGD). RGD znajduje się we wszystkich ligandach wskazanych powyżej dla integryn receptora witronektyny.
Miejsce rozpoznawania RGD może być naśladowane przez polipeptydy („peptydy”), które zawierają sekwencję RGD, dlatego też takie peptydy RGD są znanymi inhibitorami o funkcji integryny.
Inhibitory integryny zawierające sekwencję RGD przedstawiono, na przykład w opisie patentowym EP 0 770 622 A2. Opisane tam związki inhibitują zwłaszcza interakcje receptorów integryny β3 i/lub β5 z ligandami i są szczególnie aktywne w przypadku integryn ave3, ave5 i αΝβ3, ale odnoszą się również do receptorów ave1, ave6 i ave8. To działanie można przedstawić, na przykład sposobem opisanym przez J.W. Smith et al. w J. Biol. Chem. 265, 12267- 12271 (1990). Ponadto, związki te posiadają również działanie przeciwzapalne.
Na podstawie inhibitorów integryny zawierających sekwencję RGD opracowano wiele antagonistów bez sekwencji RGD. Inhibitory integryny nie zawierające sekwencji RGD przedstawiono, na przykład w opisch patentowych: WO 96/00730 A1, WO 96/18602 A1, WO 97/37655 A1, WO 97/06791 A1,
WO 97/45137 A1, WO 97/23451 A1, WO 97/23480 A1, WO 97/44333 A1, WO 98/00395 A1,
WO 98/14192 A1, WO 98/30542 A1, WO 99/11626 A1, WO 99/15178 A1, WO 99/15508 A1,
WO 99/26945 A1, WO 99/44994 A1, WO 99/45927 A1, WO 99/50249 A2, WO 00/03973 A1,
WO 00/09143 A1, WO 00/09503 A1, WO 00/33838 A1.
Opis patentowy DE 1970540 A1 przedstawia aromatyczne bicykliczne aminokwasy, które działają jako inhibitory integryny receptorów integryny av, szczególnie integryn ave3 i ave5. Związki te są szczególnie aktywne jako antagoniści receptora adhezji do receptora witronektyny ave3. Efekt ten można zademonstrować na przykład sposobem opisanym przez J.W. Smith et al. w J. Biol. Chem. 265, 11008 - 11013 i 12267- 12271 (1990).
Opis patentowy WO 00/26212 A1 ujawnia pochodne chromenonu i chromanonu działające jako inhibitory integryny receptorów integryny av, szczególnie integryn ave3 i ave5. Związki te są również szczególnie aktywne jako antagoniści receptora adhezji receptora witronektyny ave3.
Inhibitory integryny są zalecane jako farmaceutycznie aktywne cząstki w medycynie i weterynarii, szczególnie w profilaktyce i terapii wielu zaburzeń. Zaleca się ich stosowanie zwłaszcza w terapii i profilaktyce krążenia, zakrzepicy, zawału serca, arteriosklerozy, zapaleń, apopleksji, dusznicy bolesnej, chorób nowotworowych, chorób osteolitycznych, szczególnie osteoporozy, angiogenezy i chorób wywołanych angiogenezą, na przykład retinopatii cukrzycowej oka, zwyrodnienia plamki żółtej, krótkowzroczności, histoplazmozy ocznej, reumatoidalnego zapalenia stawu, osteoartretyzmu, jaskry, oraz również wrzodziejącego zapalenia jelit, choroby Crohn'a, stwardnienia rozsianego, łuszczycy i restenozy po angioplastyce.
PL 204 102 B1
Choroby oczu wywołane angiogenezą są główną przyczyną utraty wzroku w Ameryce. Chociaż w przypadku populacji osób w wieku ponad 65 lat utrata wzroku jest przeważnie skutkiem zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem (agerelated macular degeneration - AMD), w przypadku populacji osób w wieku poniżej 65 lat jest ona przeważnie spowodowana przez retinopatię cukrzycową.
W Wall Street Journal z dnia 6 marca, 2000 r. przedstawiono przeglą d, dotyczą cy wystę powania i obecnych terapii AMD. Zgodnie z tym, na AMD cierpi obecnie 12 milionów Amerykanów. AMD sukcesywnie niszczy plamkę żółtą, która jest odpowiedzialna za centralne widzenie i widzenie kolorowe. W niektórych przypadkach, pogorszenie centralnego widzenia do nieostrej plamy może następować gwałtownie w przeciągu tygodni lub miesięcy. Występują dwie postaci choroby nazywane „zanikiem” oraz „wysiękiem”. Pomimo, że wysiękowe AMD dotyka tylko 10% całkowitej populacji AMD, odpowiada za 90% każdej utraty wzroku związanej z AMD.
Do niedawna, jedyną terapią wysiękowego AMD było kierowanie silnej wiązki laserowej na uszkodzone naczynie krwionośne w celu jego ogrzania i koagulacji. Jednak, tylko około 15% pacjentów z wysiękowym AMD nadawało się do takiej chirurgii laserowej. Inne terapie znajdują się obecnie dopiero w fazie eksperymentalnej. W jednej z nich, zwanej terapią fotodynamiczną, laser o niskiej mocy jest połączony z barwnikiem absorbującym światło. Inna terapia jest podejściem bardziej chirurgicznym i zwana jest „ograniczoną translokacją siatkówki”. W terapii tej nieszczelne naczynia są niszczone zą pomocą lasera o dużej mocy po oddzieleniu i rotacji siatkówki od zewnętrznej ściany oka.
Opis patentowy US 5,766,591 przedstawia zastosowanie antagonistów ανβ3 zawierających RGD do terapii pacjentów, u których występuje neowaskularyzacja w tkance siatkówki. Szczególnie sugeruje się zastosowanie tych antagonistów do terapii pacjentów z retinopatią cukrzycową, zwyrodnieniem plamki żółtej i jaskrą neovascularną. Nie przedstawiono jednak żadnych przykładów związanych z tą sugestią. Przedstawiono jedynie ogólne informacje dotyczące sposobu podawania, szczególnie: dożylnie, dootrzewnowe domięśniowo, intracavital i przezskórnie. We wszystkich przypadkach antagoniści ave3 wykazują korzystnie wyższą selektywność względem ave3 niż wobec innych integryn takich jak ave5.
Opis patentowy WO 97/06791 A1 przedstawia możliwość zastosowania antagonistów ave5 także do inhibicji angiogenezy. Podobnie jak proponowano dla antagonistów ave3 w opisie patentowym US 5,766,591, antagoniści ave5 zalecane są do terapii pacjentów z retinopatią cukrzycową, zwyrodnieniem plamki żółtej i jaskrą neovasular. Przedstawiono tam zwłaszcza drogi podawania: dożylnie, śródgałkowo, dostawowo (intrasynovial), domięśniowo, przezskórnie i doustnie.
Opis patentowy WO 00/07565 A1 przedstawia sposób podawania farmaceutycznie aktywnych substancji do oka poprzez wstrzyknięcie dotwardówkowe do warstwy twardówkowej. Całe ujawnienie opisu WO 00/07565 A1 zostało włączone do obecnego zgłoszenia poprzez odniesienie. Wiele substancji aktywnych przytoczono w opisie patentowym WO 00/07565 A1 jako substancje aktywne, włączając w to blokery integryny. Jednak termin „bloker integryny” nie oznacza tam typu receptora, a wszystkie substancji o działaniu inhibitującym na którykolwiek z dużej klasy heterodimerowych form receptorów utworzonych z podjednosek α i β. Ponadto, nie podano przykładów blokerów integryny.
Istota wynalazku
Okazało się, że inhibitory receptorów integryny ave3 i/lub ave5 mają szczególnie korzystne własności farmakologiczne i fizykochemiczne przy dobrej tolerancji, szczególnie, mogą być zastosowane w profilaktyce i terapii pacjentów z chorobami oczu będącymi wynikiem angiogenezy w oczach, przez wstrzyknięcie inhibitora do warstwy twardówkowej oka.
Istotą wynalazku jest zastosowanie inhibitorów ave3 i/lub ave5 jakimi są kwas (2S)-2-(2,2-dimetylopropyloksykarboksyamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolilo)karbamoiloetylo]-(2S)-2H-1,4-benzoksazyno-3-ono-6-ylo}propionowego i jego fizjologicznie tolerowane sole do otrzymywania leku do profilaktyki i/lub terapii chorób oczu wynikających z angiogenezy w oku, przy czym lek ten wstrzykuje się w warstwę twardówkową oka pacjenta przez miejsce w zewnętrznej powierzchni twardówki, która otacza tkankę siatkówki i zawiera on skuteczną terapeutycznie ilość rzeczonego inhibitora, która jest dostateczna do inhibicji angiogenezy w oku.
Terapeutycznie skuteczną jest ilość inhibitora wystarczająca do wytworzenia mierzalnej inhibicji angiogenezy w tkance oka po wstyrzyknięciu do warstwy twardówkowej oka, co z reguły następuje w przypadku gdy inhibitor według wynalazku stosuje się w ilości od około 0.5 μg do około 5 mg.
Wynalazek jest szczególnie użyteczny w profilaktyce i/lub terapii retinopatii cukrzycowej, zwyrodnienia plamki żółtej, krótkowzroczności i histoplazmozy.
PL 204 102 B1
Szczególną przydatność związków opisanych do stosowania w terapii chorób oczu potwierdzono eksperymentalnie dla niektórych związków reprezentatywnych.
Inhibicję angiogenezy po dotwardówkowym podaniu związków można przedstawić przez kwantyfikację neowaskularyzacji w oku po stymulowaniu angiogenezy i następnie dotwardówkowym podaniu inhibitora ανβ3 i/lub ανβ5. Odpowiednim modelem do przedstawienia hamujących efektów inhibitora ανβ3 i/lub ave5 na angiogenezę jest, na przykład, model mikrokieszonki rogówki królika opisany przez Shaffer R.W. et al., w: Molecular, Cellular, and Clinical Aspects of Angiogenesis, Maragoudakis E. (ed.), Plenum Press, New York, 241ff. (1996). W tym modelu angiogenezę stymuluje się przez implantację tabletki Hydron zawierającej cytokinę stymulującą angiogenezę, na przykład, czynnik wzrostu fibroblastu (FGF) lub czynnik wzrostu naczyń śródbłonkowych (VEGF) do rogówki. Po implantacji podaje się testowany związek aktywny przez wstrzyknięcie paralimbal do twardówki. Wpływ na neowaskularyzację mierzy się po ustalonych odstępach czasu przy poprzez ocenę wzrokową za pomocą mikroskopu, fotografowania i wspomaganej komputerowo kwantyfikacji fotografii.
Jako alternatywę stosowania angiogenezy indukowanej cytokiną, można również wywołać angiogenezę fotokoagulacją laserową, na przykład, opisaną przez Murata T. et al., IOVS, 41, 2309ff. (2000).
Ponadto wynalazek dotyczy kompozycji odpowiedniej do profilaktyki i terapii chorób oczu wywoływanych angiogenezą, wstrzykiwanej do warstwy twardówki oka pacjenta, kompozycji zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość inhibitora ave3 i/lub ave5 według wynalazku wystarczającą do inhibicji angiogenezy oka.
Formułą odpowiednią do podawania związku do warstwy twardówki oka może być odpowiednia forma do podawania do twardówki przez wstrzyknięcie przez kaniulę o małej średnicy odpowiedniej do wstrzykiwania do warstwy twardówkowej. Przykładami postaci wstrzykiwalnych są roztwory, zawiesiny lub zawiesiny koloidalne. Twardówka jest cienką warstwą naczyniową, składającą się z wysokouporządkowanej sieci kolagenowej otaczającej większość oka u kręgowców. Ponieważ twardówka jest naczyniem, może służyć jako naturalny magazyn, z którego wstrzyknięty materiał nie może być szybko usunięty lub zmyty z oka.
W zależności od formy podawania związek aktywny uwalnia się natychmiast lub w sposób spowolniony. Spowolnione uwalnianie jest korzystne ponieważ można wówczas zredukować częstość wstrzykiwania.
Jedną z możliwości osiągnięcia kinetyki spowolnionego uwalniania jest umieszczenie lub zakapsułkowanie związku aktywnego w nanocząsteczkach. Nanocząsteczki mogą być podawane w postaci proszku, jako mieszanina proszku z dodatkami lub jako zawiesina. Korzystne są zawiesiny koloidalne nanocząsteczek ponieważ mogą być łatwo podawane przez kaniulę o małej średnicy.
Nanocząsteczki to cząsteczki o średnicy około 5 nm do około 1000 nm. Termin „nanocząsteczki” oznacza tu cząsteczki utworzone przez macierz polimerową, w której rozproszony jest związek aktywny, znane również jako „nanosfery” i oznacza również nanocząsteczki, które utworzone są z rdzenia zawierającego związek aktywny, który jest otoczony przez membranę polimerową, znane również jako „nanokapsułki”. Do podawania do twardówki oka korzystne są nanocząsteczki o średnicy około 50 nm do około 500 nm, szczególnie od około 100 nm do około 200 nm.
Nanocząsteczki mogą być otrzymane in situ przez polimeryzację rozproszonych monomerów lub za pomocą wcześniej utworzonych polimerów. Ponieważ polimery otrzymane in situ często nie są biodegradowalne i/lub zawierają toksyczne współprodukty, korzystne są nanocząsteczki z przygotowanych polimerów. Nanocząsteczki z wcześniej przygotowanych polimerów można otrzymać różnymi technikami, to jest poprzez odparowanie emulsji, rugowanie rozpuszczalnika, wysalanie i przez emulgowaną dyfuzję.
Odparowanie emulsji jest klasyczną techniką otrzymywania nanocząsteczek z wcześniej utworzonych polimerów. Zgodnie z tą techniką, polimer i związki aktywne są rozpuszczane w niemieszającym się z wodą rozpuszczalniku organicznym, który jest emulgowany w roztworze wodnym. Surową emulsję poddaje się działaniu źródła o wysokiej enargii takiego jak urządzenia ultradźwiękowe lub przepuszcza się przez wysokociśnieniowy homogenizator lub microfluidyzator w celu redukcji rozmiaru cząsteczki. Następnie usuwa się rozpuszczalnik organiczny przez ogrzewanie i/lub próżnię otrzymując nanocząsteczki o średnicy około 100 nm do około 300 nm. Zwykle, jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się chlorek metylenu i chloroform z uwagi na ich nierozpuszczalność w wodzie, dobre własności solubilizujące, łatwość emulgowania i wysoką lotność. Rozpuszczalniki te są jednak krytyczne z punktu widzenia ich fizjologicznej tolerancji. Ponadto, wysokie siły ścinania potrzebne do redukcji rozmiaru cząsteczek mogą prowadzić do zniszczenia polimeru i/lub związku aktywnego.
PL 204 102 B1
Proces rugowania rozpuszczalnika przedstawiono w opisie patentowym EP 0 274 961 A1. W procesie tym zwią zek aktywny i polimer rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym, który jest mieszalny z wodą w każdej proporcji. Roztwór ten wprowadza się, łagodnie mieszając do roztworu wodnego zawierającego stabilizator otrzymując spontanicznie tworzone nanocząsteczki. Przykładami odpowiednich rozpuszczalników organicznych i stabilizatorów są aceton lub etanol odpowiednio alkohol poliwinylowy. Korzystnie można tym samym uniknąć chlorowanych rozpuszczalników i sił ścinania.
Mechanizm tworzenia nanocząsteczek wyjaśniono turbulencjami międzyfazowymi wywoływanymi przy rugowaniu rozpuszczalnika (Fessi H. et al., Int. J. Pharm. 55 (1989) R1 - R4). Ostatnio, techniki rugowania rozpuszczalnika przedstawiono w opisie patentowym WO 97/03657 A1, gdzie jak opisano rozpuszczalnik organiczny zawierający związek aktywny i polimer wprowadza się do roztworu wodnego bez mieszania.
Technikę wysalania przedstawiono po raz pierwszy w opisie patentowym WO 88/08011 A1. W technice tej roztwór woda-nierozpuszczalny polimer i związek aktywny w wodzie-rozpuszczalnym rozpuszczalniku organicznym, szczególnie acetonie, miesza się ze stężonym lepkim roztworem wodnym lub żelem zawierającym koloidalny stabilizator i czynnik wysalający. Do otrzymanej emulsji olej-w-wodzie dodaje się wodę, w ilości wystarczającej do dyfuzji do fazy wodnej i do wywołania gwałtownej dyfuzji rozpuszczalnika organicznego do fazy wodnej prowadzącego do turbulencji międzyfazowych i tworzenia nanocząsteczek. Rozpuszczalnik organiczny i czynnik wysalający pozostające w zawiesinie nanocząsteczek są następnie usuwane przez powtarzane przemywanie wodą. Alternatywnie, rozpuszczalnik i czynnik wysalający można wyeliminować przez filtrację typu cross-flow.
W procesie emulgacji-dyfuzji polimer rozpuszcza się w nasyconym wodą częściowo rozpuszczalnym w wodzie rozpuszczalniku organicznym. Roztwór miesza się z roztworem wodnym zawierającym stabilizator otrzymując emulsję olej-w-wodzie. Do tej emulsji dodaje się wodę powodując dyfuzję rozpuszczalnika do zewnętrznej fazy wodnej, której towarzyszy tworzenie nanocząsteczek. Podczas tworzenia cząsteczek z każdej kropli emulsji tworzy się kilka nanocząsteczek. Jako że ten fenomen nie może być całkowicie wyjaśniony przez efekt konwekcji spowodowany przez turbulencje międzyfazowe, zasugerowano, że dyfuzja rozpuszczalnika organicznego z kropel surowej emulsji przenosi cząsteczki związku aktywnego i fazę polimerową do fazy wodnej w miejsca supernasycone, z których polimer agreguje do postaci nanocząsteczek (Quintanar-Guerrero D. et al. Colloid. Polim. Sci. 275 (1997) 640-647). Korzystne farmaceutycznie tolerowane rozpuszczalniki, takie jak węglan propylenu lub octan etylu mogą być stosowane jako rozpuszczalniki organiczne.
Opisanymi powyżej sposobami nanocząsteczki można tworzyć z różnych typów polimerów. W zastosowaniu według wynalazku, które obejmuje wstrzyknięcie formuły do twardówki oka, korzystnie stosuje się nanocząsteczki utworzone z biokompatybilnych polimerów. Termin „biokompatybilny” oznacza materiał, który po wprowadzeniu do środowiska biologicznego, nie powoduje poważnych skutków dla środowiska biologicznego. Wśród biokompatybilnych polimerów szczególnie korzystne są te, które są również biodegradowalne. Termin „biodegradowalny” oznacza materiał który, po wprowadzeniu do środowiska biologicznego, jest enzymatycznie lub chemicznie degradowany do mniejszych cząsteczek, które mogą być następnie eliminowane.
Biodegradowalne polimery są dobrze znane znawcom dziedziny. Przykładami są poliestry kwasów hydroksykarboksylowych takich jak poli (kwas mlekowy) (PLA), poli (kwas glikolowy) (PGA), polikaprolakton (PCL), kopolimery kwasu mlekowego i kwasu glikolowego (PLGA), kopolimery kwasu mlekowego i kaprolakton, poliepsilon kaprolaktonu, polihydroksy kwas masłowy i poli (orto) estry, poliuretany, polibezwodniki, poliacetale, polidihydropirany, policyjanoakrylany, polimery naturalne takie jak alginiany i inne polisacharydy włączając dekstran i celulozę, kolagen i albuminę.
Lipozomy są kolejnym systemem dystrybucji leku, który jest łatwy do wstrzykiwania. Odpowiednio, w zastosowaniu według wynalazku związki aktywne mogą być również podawane do twardówki oka w postaci lipozomalnego systemu dystrybucji. Lipozomy są dobrze znane w tej dziedzinie. Lipozomy można tworzyć z różnych fosfolipidów, takich jak cholesterol, stearyloamina fosfatydylocholiny. Lipozomy stosowane według wynalazku obejmują wszystkie typy lipozomów, ale nie ograniczają się do małych pęcherzyków unilamelarnych, dużych pęcherzyków unilamelarnych i pęcherzyków multilamelarnych.
Przykład
Wpływ dotwardówkowego podawania inhibitora ave3 i/lub ave5 według wynalazku badano na modelu mikrokieszonek rogówkowych królików jak opisano przez Shaffer R.W. (patrz powyżej). W eksperymencie stosowano kwas (2S)-2-(2,2-dimetylopropyloksykarboksyamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolilo)karbamoiloetylo]-(2S)-2H-1,4-benzoksazyno-3-ono-6-ylo}propionowy. Dla zapoczątkowania
PL 204 102 B1 angiogenezy stosowano tabletki Hydron zawierające podstawowy czynnik wzrostu fibroblastu (bFGF). Przygotowanie implantów zawierających bFGF przeprowadzano przez odlewanie Hydron [poli(hydroksyetylo)metakrylanu] w specjalnie przygotowane teflonowe dołki o rdzeniu 5 mm drążonym w powierzchni.
W każ dym z doł ków umieszcza się okoł o 12 μ l materiał u odlewniczego i polimeryzuje przez noc w sterylnych warunkach, następnie sterylizuje się przez napromieniowanie ultrafioletem.
Eksperyment przeprowadzono na 12 zwierzętach; w każde z oczu zwierząt implantowano tabletkę w chirurgicznie przygotowaną „kieszonkę” w środkowym zrębie rogówki królika. Zabieg chirurgiczny wykonano sterylną techniką za pomocą modelu Wild M691 za pomocą sprzętu mikroskopowego ze zwierciadłem półprzezroczystym i aparatem do fotograficznego zapisywania rogówek. W celu wykonania „kieszonki” o wymiarach 3 mm na 5 mm do głębokości połowy grubości rogówki stosowano nóż A 69 Beaver. Zrąb rozcina się obwodowo za pomocą łopatki i implantuje się tabletkę w odległości mm od obwodówki (limbus). Natychmiast po implantacji tabletki zawierają cej bFGF Hydron, 6 z 12 zwierząt podaje się do oka 100 μΐ roztworu leku składającego się z 2.0 mg/ml kwasu (2S)-2-(2,2-dimetylopropyloksykarboksyamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolilo)karbamoiloetylo]-(2S)-2H-1,4-benzoksazyno-3-ono-6-ylo}propionowego solubilizowano w buforowanym fosforanie saliny (PBS) przez paralimbiczny zastrzyk w twardówkę. Dla porównania tę samą procedurę przeprowadzono na 6 innych zwierzętach stosując tylko PBS. Po implantacji oczy sfotografowano i zmierzono obszary neowaskularyzacji w ustalonych odstępach. Wyniki otrzymane 5 i 7 dni po implantacji przedstawiono w tabelch 1 i 2.
T a b e l a 1
Wpływ pojedynczego (dzień 0) wstrzyknięcia do twardówki kwasu (2S)-2-(2,2dimetylopropyloksykarboksyamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolilo)karbamoiloetylo]-(2S)-2H-1,4-benzoksazyno-3-ono-6-ylo}propionowego na angiogenezę rogówki stymulowaną bFGF, 5 dni po implantacji.
bFGF + roztwór leku (100 gl; 2.0 mg/ml) bFGF + PBS (100 gl)
Królik Obszar (mm2) Królik Obszar (mm2)
6290 R 3.47 6296 R 8.90
6290 L 26.79 6296 L 12.15
6291 R 14.76 6297 R 42.95
6291 L 7.70 6297 L 8.63
6292 R 1.00 6298 R 19.86
6292 L 0.88 6298 L 4.61
6293 R 8.19 6299 R 21.20
6293 L 2.26 6299 L 12.75
6294 R 0.0 6300 R 34.13
6294 L 7.31 6300 L 18.01
6295 R 15.85 6301 R 31.61
6295 L 12.45 6301 L 16.59
MEAN 8.39 19.28
S.D. 7.96 11.58
S.E.M. 2.30 3.34
dni po implantacji inhibitowano neowaskularyzację o 56.5% (p < .01) w grupie zwierząt otrzymujących roztwór leku w porównaniu do grupy zwierząt otrzymujących tylko PBS.
PL 204 102 B1
T a b e l a 2
Wpływ pojedynczego (dzień 0) dotwardówkowego wstrzyknięcia kwasu (2S)-2-(2,2-dimetylopropyloksykarboksyamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolilo)karbamoiloetylo]-(2S)-2H-1,4-benzoksazyno-3-ono-6-ylo}propionowego na angiogenezę rogówki stymulowaną bFGF, 7 dni po implantacji.
bFGF + roztwór leku (100 gl; 2.0 mg/ml) bFGF + PBS (100 gl)
Królik Obszar (mm2) Królik Obszar (mm2)
6290 R 6.69 6296 R 11.37
6290 L 27.96 6296 L 15.01
6291 R 15.58 6297 R 51.08
6291 L 11.32 6297 L 14.96
6292 R 2.09 6298 R 21.73
6292 L 1.91 6298 L 6.01
6293 R 11.93 6299 R 24.08
6293 L 3.51 6299 L 16.96
6294 R 0.0 6300 R 22.30
6294 L 11.56 6300 L 23.85
6295 R 16.90 6301 R 33.00
6295 L 14.40 6301 L 19.27
MEAN 10.32 21.64
S.D. 8.03 11.57
S.E.M. 2.32 3.34
dni po implantacji inhibitowano neowaskularyzację o 52.3% (p < .01) w grupie zwierz ą t otrzymujących roztwór leku w porównaniu do grupy zwierząt otrzymujących tylko PBS.
Uzyskane wyniki przedstawiają korzystny efekt wynalazku. Pomimo, że podano tylko pojedynczą dawkę inhibitora ανβ3 i/lub ανβ5 według wynalazku a receptura leku była tylko roztworem, obserwowano silną inhibicję neowaskularyzacji przez wiele dni.

Claims (6)

1. Zastosowanie kwasu (2S)-2-(2,2-dimetylopropyloksykarboksyamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolilo)karbamoiloetylo]-(2S)-2H-1,4-benzoksazyno-3-ono-6-ylo}propionowego lub jego fizjologicznie tolerowanych soli do otrzymywania leku do profilaktyki i/lub terapii chorób oczu wynikających z angiogenezy w oku, przy czym lek ten wstrzykuje się w warstwę twardówkową oka pacjenta przez miejsce w zewnętrznej powierzchni twardówki, która otacza tkankę siatkówki i zawiera on skuteczną terapeutycznie ilość rzeczonego inhibitora, która jest dostateczna do inhibicji angiogenezy w oku.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że rzeczona ilość skuteczna terapeutycznie wynosi od około 0.5 μg do 5 mg.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że rzeczoną chorobą oczu jest retinopatia cukrzycowa.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że chorobą oczu jest zwyrodnienie plamki żółtej.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że chorobą oczu jest krótkowzroczność.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że chorobą oczu jest histoplazmoza oczna.
PL360366A 2000-11-01 2001-10-30 Zastosowanie inhibitorów αvß₃ i/lub αvß₅ do otrzymywania leku do profilaktyki i/lub terapii chorób oczu. PL204102B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24460600P 2000-11-01 2000-11-01
EP00124817 2000-11-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL360366A1 PL360366A1 (pl) 2004-09-06
PL204102B1 true PL204102B1 (pl) 2009-12-31

Family

ID=29551237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL360366A PL204102B1 (pl) 2000-11-01 2001-10-30 Zastosowanie inhibitorów αvß₃ i/lub αvß₅ do otrzymywania leku do profilaktyki i/lub terapii chorób oczu.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7648959B2 (pl)
EP (1) EP1381382B1 (pl)
JP (1) JP5054274B2 (pl)
KR (1) KR20030061390A (pl)
AR (1) AR031288A1 (pl)
AT (1) ATE415163T1 (pl)
AU (2) AU2002238408B2 (pl)
BR (1) BR0115077A (pl)
CA (1) CA2427334C (pl)
CZ (1) CZ20031332A3 (pl)
DE (1) DE60136748D1 (pl)
DK (1) DK1381382T3 (pl)
ES (1) ES2315312T3 (pl)
HU (1) HUP0302718A3 (pl)
MX (1) MXPA03003741A (pl)
NO (1) NO20031963D0 (pl)
PL (1) PL204102B1 (pl)
PT (1) PT1381382E (pl)
RU (1) RU2003115425A (pl)
SI (1) SI1381382T1 (pl)
SK (1) SK5902003A3 (pl)
WO (1) WO2002041910A2 (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0307627A (pt) * 2002-02-14 2005-01-11 Merck Patent Gmbh Métodos e composições para o tratamento de doenças do olho
DE10337863A1 (de) 2003-08-18 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Verwendung von Chromen-4-on-Derivaten
ATE551060T1 (de) * 2004-06-04 2012-04-15 Scripps Research Inst Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von neovaskulären erkrankungen
EP1893216A4 (en) * 2005-06-08 2012-08-08 Targegen Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF EYE DISEASES
MX2010004366A (es) * 2007-11-05 2010-05-05 Bausch & Lomb Materiales inmiscibles en agua como vehiculos para suministro de farmacos.
AU2009331955B2 (en) 2008-12-23 2015-09-24 Merck Patent Gmbh Biomarkers for inhibitors with anti-angiogenic activity
WO2011106702A2 (en) 2010-02-25 2011-09-01 The Johns Hopkins University Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment
US9327037B2 (en) 2011-02-08 2016-05-03 The Johns Hopkins University Mucus penetrating gene carriers
EP2825207B1 (en) 2012-03-16 2020-08-19 The Johns Hopkins University Non-linear multiblock copolymer-drug conjugates for the delivery of active agents
JP5883539B2 (ja) 2012-03-16 2016-03-15 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー Ｈｉｆ−１阻害剤の送達のための放出制御製剤
RU2639483C2 (ru) 2012-03-19 2017-12-21 Сидара Терапьютикс, Инк. Режимы дозирования для соединений класса эхинокандинов
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
US9533068B2 (en) 2012-05-04 2017-01-03 The Johns Hopkins University Drug loaded microfiber sutures for ophthalmic application
WO2014124006A1 (en) 2013-02-05 2014-08-14 The Johns Hopkins University Nanoparticles for magnetic resonance imaging tracking and methods of making and using thereof
US9394285B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
AU2016211696B2 (en) 2015-01-27 2018-05-10 The Johns Hopkins University Hypotonic hydrogel formulations for enhanced transport of active agents at mucosal surfaces

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2678168B1 (fr) * 1991-06-28 1993-09-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules ayant un temps de capture par le dysteme reticulo endothelial allonge.
UA43823C2 (uk) 1992-07-06 2002-01-15 Мерк Патент Геселлшафт Міт Бесшренктер Хафтунг ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ІНТЕГРИН <font face="Symbol">a</font><sub>V</sub><font face="Symbol">b</font><sub>3</sub>-ОПОСЕРЕДКОВАНОЇ КЛІТИННОЇ АДГЕЗІЇ КЛІТИН ССАВЦІВ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНОГО З ПОРУШЕННЯМ АДГЕЗІЇ КЛІТИН, СПОСІБ БЛОКУВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ФІБРИНОГЕНОМ ІНТЕГРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЗАГОЄННЯ РАН
US6143211A (en) 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
DE19534177A1 (de) * 1995-09-15 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
JP3309175B2 (ja) * 1996-03-25 2002-07-29 参天製薬株式会社 タンパク性薬物含有強膜プラグ
DE19613933A1 (de) 1996-04-06 1997-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
BR9709514A (pt) 1996-05-31 1999-08-10 Scripps Research Inst Processo e composições úteis para a inibição de angiogénese mediada por alfa beta
US6559144B2 (en) * 1997-02-13 2003-05-06 Merck Patent Gesellschaft Mit Bicyclic amino acids
DE19705450A1 (de) * 1997-02-13 1998-08-20 Merck Patent Gmbh Bicyclische aromatische Aminosäuren
US6378526B1 (en) * 1998-08-03 2002-04-30 Insite Vision, Incorporated Methods of ophthalmic administration
DE19850131A1 (de) * 1998-10-30 2000-05-04 Merck Patent Gmbh Chromenon- und Chromanonderivate
JP2000247871A (ja) * 1999-02-25 2000-09-12 Santen Pharmaceut Co Ltd 網膜または硝子体への薬物放出制御システム
DE10006139A1 (de) * 2000-02-11 2001-08-16 Merck Patent Gmbh Indol-3-yl-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
JP5054274B2 (ja) 2012-10-24
CZ20031332A3 (cs) 2003-09-17
ATE415163T1 (de) 2008-12-15
US20060223746A1 (en) 2006-10-05
WO2002041910A3 (en) 2003-11-20
ES2315312T3 (es) 2009-04-01
DK1381382T3 (da) 2009-02-02
HUP0302718A3 (en) 2011-03-28
SK5902003A3 (en) 2003-08-05
HUP0302718A2 (hu) 2003-12-29
SI1381382T1 (sl) 2009-04-30
WO2002041910A8 (en) 2004-02-26
CA2427334C (en) 2013-06-11
RU2003115425A (ru) 2004-11-27
KR20030061390A (ko) 2003-07-18
JP2004516254A (ja) 2004-06-03
PT1381382E (pt) 2009-03-03
US7648959B2 (en) 2010-01-19
NO20031963D0 (no) 2003-04-30
CA2427334A1 (en) 2002-05-30
PL360366A1 (pl) 2004-09-06
WO2002041910A2 (en) 2002-05-30
EP1381382A2 (en) 2004-01-21
EP1381382B1 (en) 2008-11-26
AU2002238408B2 (en) 2006-12-21
MXPA03003741A (es) 2003-07-28
AR031288A1 (es) 2003-09-17
BR0115077A (pt) 2003-12-23
DE60136748D1 (de) 2009-01-08
AU3840802A (en) 2002-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7645736B2 (en) Integrin inhibitors for the treatment of eye diseases
US7648959B2 (en) Methods and compositions for the treatment of diseases of the eye
Herrero-Vanrell et al. The potential of using biodegradable microspheres in retinal diseases and other intraocular pathologies
Bravo-Osuna et al. Pharmaceutical microscale and nanoscale approaches for efficient treatment of ocular diseases
US10772885B2 (en) Composition for treating ocular diseases and methods of usage and making
AU2002319282A1 (en) Integrin inhibitors for the treatment of eye diseases
JP2004516254A6 (ja) 眼の疾患を治療するための方法および組成物
AU2002238408A1 (en) Methods and compositions for the treatment of diseases of the eye
US20050085415A1 (en) Methods and compositions for the treatment of eye diseases
Everaert Evaluation of newly developed HPMC ophthalmic inserts with sustained release properties as a carrier for thermolabile therapeutics
US20040029788A1 (en) Methods and compositions for the treatment of diseases of the eye
CN100571772C (zh) 整联蛋白受体αvβ3和/或αvβ5的拮抗剂在制备用于治疗眼疾的药物中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20101030