PL203876B1 - Podwójne sole kwasu fumarowego z karnityną i aminokwasem i zawierające je środki do wzbogacania żywności, dodatki do pożywienia i leki - Google Patents

Podwójne sole kwasu fumarowego z karnityną i aminokwasem i zawierające je środki do wzbogacania żywności, dodatki do pożywienia i leki

Info

Publication number
PL203876B1
PL203876B1 PL363511A PL36351101A PL203876B1 PL 203876 B1 PL203876 B1 PL 203876B1 PL 363511 A PL363511 A PL 363511A PL 36351101 A PL36351101 A PL 36351101A PL 203876 B1 PL203876 B1 PL 203876B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carnitine
fumarate
isovaleryl
creatine
acid
Prior art date
Application number
PL363511A
Other languages
English (en)
Other versions
PL363511A1 (pl
Inventor
Antonietta Buononato
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Ind Farmaceuti filed Critical Sigma Tau Ind Farmaceuti
Publication of PL363511A1 publication Critical patent/PL363511A1/pl
Publication of PL203876B1 publication Critical patent/PL203876B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/30—Artificial sweetening agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/13—Nucleic acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/175—Amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/02—Monosaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy trwałych i niehygroskopijnych podwójnych soli kwasu fumarowego (określanych tu jako „podwójne fumarany”) z „karnityną”, przy czym przez „karnitynę” rozumie się albo L-karnitynę albo izowalerylo-L-karnitynę, i aminokwasu. Wynalazek dotyczy także środków do wzbogacania żywności, dodatków do pożywienia, środków odżywczych i leków zawierających te podwójne fumarany.
Kwas fumarowy [kwas (E)-2-butenodiowy] wykazuje interesujące właściwości, zarówno w dziedzinie odżywiania jak i w lecznictwie.
Jest on stosowany w napojach owocowych jako substytut zarówno kwasu winowego, który może wywoływać nieprzyjemne działania uboczne, spowodowane jego działaniem laksacyjnym, w przypadku sporządzania napojów i proszków do pieczenia, jak i kwasu cytrynowego.
Działanie ochronne kwasu fumarowego na mięsień sercowy oceniano na poddawanym perfuzji sercu szczura (La Plante et al. „Effects and metabolism of fumarate in the perfused rat heart. A 13C mass isotopomer study”, Am. J. Physiol. 272: E74-E82, 1997) i na niedojrzałym mięśniu sercowym (Pearl et al. „Fumarate enriched blood cardioplegia results in complete functional recovery of immature myocardium” Ann. Thorac. Surg. 57: 1636-41, 1993).
Ponadto, kwas fumarowy jest „kwasem farmakologicznie dopuszczalnym”: jego sole są w rzeczywistości objęte listą „FDA-approved commercially marketed salts” opublikowaną np. w Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, (1977) strony 1 - 19.
Konwersja leków w postacie ich odpowiednich farmakologicznie dopuszczalnych soli jest szeroko stosowanym środkiem do optymalizacji postaci do podawania lub pewnych właściwości leku, takich jak trwałość, higroskopijność, zdolność płynięcia, i podobne.
Zarówno kwaśny fumaran L-karnityny jak i kwaśny fumaran izowalerylu są związkami znanymi. (Kwas fumarowy jest kwasem dikarboksylowym: we wspomnianych poprzednio kwaśnych fumaranach tylko jedna z dwóch grup karboksylowych tworzy sól).
Kwaśny fumaran L-karnityny, którego wytwarzanie i właściwości fizykochemiczne ujawniono np. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Amryki nr 4, 602,039, został opracowany w celu przezwyciężenia kompleksowych trudności przechowywania i przetwarzania spowodowanych higroskopijnością wewnętrznej soli L-karnityny. Kwaśny fumaran L-karnityny jest rzeczywiście bardzo trwały, i nie prowokuje ubocznych działań żołądkowo-jelitowych, ma profil odporności na działanie wilgoci nawet lepszy niż winian L-karnityny, kolejna niehigroskopijna sól, którą także opracowano, aby przezwyciężyć trudności powodowane higroskopijnością L-karnityny.
Winian ma jednak tę zaletę, że obie jego grupy karboksylowe tworzą sól z L-karnityną, i w konsekwencji zawiera on większą procentowo ilość L-karnityny (68% wobec 58%).
Również kwaśny fumaran izowalerylo-L-karnityny, którego wytwarzanie ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5227518, jest związkiem trwałym o znacznej odporności na wilgoć.
Dotychczas wszelkie usiłowania przeprowadzenia w sól także wolnej grupy karboksylowej kwaśnych fumaranów, w których druga grupa karboksylowa tworzy sól z L-karnityną lub z izowalerylo-L-karnityną kończyły się niepowodzeniem. Np., próba wytwarzania fumaranu L-karnityny (to znaczy obojętnej soli, której zaletą byłaby bardzo duża procentowa zawartość L-karnityny, około 73,5% wobec 68% w winianie i 58% w kwaśnym fumaranie) dawała w rezultacie wysoce higroskopijną substancję, składającą się prawdopodobnie z mieszaniny kwaśnego fumaranu L-karnityny i wewnętrznej soli L-karnityny. To ta ostatnia nadaje dużą higroskopijność końcowemu produktowi jako całości.
Podobnie niepowodzeniem zakończyły się próby przeprowadzenia w sól wolnej grupy karboksylowej kwaśnych fumaranów za pomocą alkanoilo-L-karnityn, takich jak acetylo- i propionylo-L-karnityny.
Celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie trwałych, niehygroskopijnych podwójnych fumaranów, w których jedna z grup karboksylowych kwasu fumarowego ma postać soli albo z L-karnityną albo z izowalerylo-L-karnityną a druga grupa karboksylowa ma także postać soli ze związkiem mającym przydatne właściwości odżywcze, dietetyczne lub terapeutyczne.
Dlatego jasne jest, że sole według wynalazku stosuje się nie tylko ze względu na ich brak higroskopijności i dużą trwałość, ale także ze względu na udział obu ich reszt kationowych w działaniu odżywczym, energetycznym i/lub terapeutycznym soli jako całości. Skuteczność działania tych nowych soli nie jest więc związana tylko z obecnością reszty „karnityny” soli.
Wspomniany wyżej cel osiągnięto dzięki podwójnym fumaranom L-karnityny lub izowalerylo-L-karnityny i aminokwasu o wzorze (I):
PL 203 876 B1
Ί -ooc/'^co°· - A+
(I) w którym: R oznacza atom wodoru lub izowaleryl; a [A+] oznacza dodatnio naładowany aminokwas wybrany z grupy składającej się z kreatyny, ornityny, lizyny, argininy i histydyny.
Za objęte zakresem wynalazku należy uznać następujące związki o wzorze (I):
- fumaran L-karnityny i kreatyny;
- fumaran izowalerylo-L-karnityny i kreatyny;
- fumaran L-karnityny i ornityny;
- fumaran izowalerylo-L-karnityny i ornityny;
- fumaran L-karnityny i lizyny;
- fumaran izowalerylo-L-karnityny i lizyny;
- fumaran L-karnityny i argininy;
- fumaran izowalerylo-L-karnityny i argininy;
- fumaran L-karnityny i histydyny; and
- fumaran izowalerylo-L-karnityny i histydyny.
Lizyna, arginina i histydyna są aminokwasami występującymi w białkach, to znaczy są one trzema spośród dwudziestu aminokwasów otrzymywanych przez kontrolowaną hydrolizę naturalnie występujących białek (patrz np., J. David Rawn, Biochemistry, Chapter 3 „Amino acids and the primary structure of proteins”; McGraw-Hill, 1990).
Chociaż, w celu zilustrowania skuteczności odżywczej i terapeutycznej aminokwasów zwykle odwołuje się do obszernej znanej literatury opublikowanej przed datą tego zgłoszenia (patrz np., F. Fidanza i G. Liguori, Nutrizione umana, Chapter 3: „Le proteinę”, Casa Editrice Lihraria Idelson, 1995; i I. Goldberg (Ed.), Functional Foods. Chapter 12, „Amino acids, peptides and proteins” Chapman & Hall, Inc. 1994), uznano za pożyteczne krótko przedstawić temat w odniesieniu do kreatyny i ornityny, ze względu na ich szczególną rolę fizjologiczną.
Kreatyna jest aminokwasem występującym w znacznej ilości w tkance mięśni szkieletowych kręgowców, w której występuje ona w około 2/3 jako fosforan kreatyny.
Kreatyna jest wytwarzana na drodze biosyntezy głównie w wątrobie i w nerkach z trzech aminokwasów: glicyny, zapewniającej szkielet węglowy, argininy, uwalniającej grupę amidynową i metioniny uwalniającej grupę metylową. Kreatyna jest wydalana z moczem jako kreatynina. Kreatynę można przyjmować z pożywieniem, gdyż zasadniczo występuje w mięsie. Aby jednak przyjąć 10 grams/day kreatyny, trzeba zjeść 2,5 kg mięsa. Egzogenne dostarczanie i endogenna biosynteza musi kompensować dzienne przekształcenie kreatyny w kreatyninę, co u mężczyzny o ciężarze ciała 70 kg można ocenić na około dwa gramy.
Fizjologiczna rola kreatyny jest bardzo ważna: głównie w mięśniach szkieletowych, ale także w mózgu, wątrobie i w nerkach, kreatyna - dzięki odwracalnemu wychwytywaniu grup fosforanowych ATP - odgrywa rolę rezerwuaru bogatych w energię rodników fosforanowych. Reakcja ta ma krytyczne znaczenie, gdyż ATP nie mogą być przechowywane w tkankach powyżej bardzo ograniczonego progu. To fosforan kreatyny, którego zawartość w tkankach jest pięciokrotnie większa od zawartości ATP, zapewnia dostarczanie grup fosforanowych. Po umiarkowanie męczących ćwiczeniach fizycznych, zawartość fosforanu kreatyny w mięśniach szkieletowych zmniejsza się znacznie bardziej niż odpowiednia ilość ATP, pokazując tym samym, że fosforan kreatyny powoduje refosforylację ADP, podczas gdy ATP ulega defosforylacji.
Gdy szybkość metabolicznego wytwarzania ATP przewyższa zużycie ATP, powoduje to tworzenie fosforanu kreatyny. Dlatego fosforan kreatyny stanowi rezerwuar natychmiast dostępnej energii, odpowiedniej do zbilansowania zapotrzebowania na energię przekraczającego szybkość syntezy ATP w procesie metabolicznej fosforylacji.
PL 203 876 B1
Kreatynę przyjmują głównie atleci i sportowcy, gdyż zwiększa ona muskulaturę szkieletową jeśli jej przyjmowaniu towarzyszy trwały wysiłek fizyczny. Przyjmowanie kreatyny powoduje zmniejszenie otłuszczenia, podczas gdy zwiększa umięśnienie szkieletowe. Ostatnie badania wykazały, że łączne przyjmowanie kreatyny i węglowodanów zwiększa skuteczność kreatyny dzięki wytwarzaniu insuliny, stymulowanym przez proste cukry, które prawdopodobnie odgrywają rolę w transporcie kreatyny do komórek mięśni.
Ornityna, aminokwas nieproteogeniczny, jest niższym homologiem lizyny i ważnym związkiem pośrednim w cyklu biosyntezy mocznika, w którym jest syntetyzowana przez transguanidynizację argininy. Ornityna może być także przekształcana w kwas glutaminowy.
Fumarany o wzorze (I) w pełni spełniają cel niniejszego wynalazku, jeśli nie tylko są związkami trwałymi, niehigroskopijnymi, które korzystnie dają się wytwarzać w postaci stałej, korzystnej w środkach odżywczych i pokarmowych i w dodatkach do pożywienia, ale także łączą w jednej soli uzupełniające się działania fizjologiczne „karnityny” i wspomnianych wyżej aminokwasów.
Np., te fumarany, które łączą synergicznie w jednym związku kreatynę i „karnitynę”, z jednej strony stymulują wytwarzanie energii we włóknach mięśniowych, zwłaszcza we włóknach mięśniowych typu I, pozwalając na wnikanie do mitochondriów ważnych nośników energii (kwasów tłuszczowych), a z drugiej strony, stymulują ATP utworzone przez oddychanie komórkowe (oksydacyjna fosforylacja) do opuszczenia tych samych organów wewnątrzkomórkowych. ATP zapewniają energię mechaniczną potrzebną do skurczu mięśni.
Następujące nieograniczające przykłady ilustrują wytwarzanie i właściwości fizykochemiczne niektórych związków według wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Fumaran L-karnityny i kreatyny (BS/231).
C15H27N4O9
M.C. 407,35
W 500 ml wody rozpuszczono 14,9 g (0,1 mola) monohydratu kreatyny i 16,1 g (0,1 mola) wewnętrznej soli L-karnityny.
Do powstałego roztworu dodano, mieszając, 11,6 g (0,1 mola) kwasu fumarowego. Po całkowitym rozpuszczeniu dodano izobutanol i mieszaninę destylowano w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość roztarto z acetonem i mieszaninę pozostawiono, mieszając ją, na kilka godzin.
Następnie mieszaninę filtrowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymane ciało stałe suszono przez noc w suszarce z termostatem w temperaturze 30°C. Otrzymano 40,5 g fumaranu L-karnityny i kreatyny w postaci białego, krystalicznego ciała stałego, które okazało się być niehigroskopijne i miało przyjemny smak.
Wydajność 96%.
Temperatura topnienia = 134°C (z rozkładem)
K.F. = 0,7%
[α]0 = -10,7(c = 1% H2O) pH
Skład procentowy
L-karnityna
Kreatyna
Kwas fumarowy = 5,5 (c = 1% H2O)
40%
32%
28%
PL 203 876 B1
Analiza elementarna: C% H% N%
Obliczono 44,22 6,67 13,75
Znaleziono 44,01 6,59 13,68
NMR: D2O δ = 6,6 (2H, s, /X/ ); 4,6 - 4,4 (1H, m, -CH-);
3,9 (2H, s, N-CH2-COOH); 3,4 - 3,3 (2H, d, N-CH2-CH); 3,2 (9H, s, (CHs)s-N); 2,9 (3H, s, N-CH3); 2,5 - 2,4 (2H, d, CH2-COOH)
HPLC:
Kolumna: Hypersil APS-2 (5 μm) 200 x 4,6
Temperatura: = 30°C
Faza ruchoma: CH3CN/H2O + 0,05 M KH2PO4/CH3CN (65 - 35 objętościowo) pH: 4,7 z H3PO4
Szybkość przepływu: 0,7 ml/minutę
Rt = kwas fumarowy 12,5; kreatyna 7,4; L-karnityna 10,8.
P r z y k ł a d 2
Fumaran izowalerylo-L-karnityny i kreatyny (BS/232).
C20H35N4O10 M.C. 491
W 500 ml wody rozpuszczono 14,9 g (0,1 mola) monohydratu kreatyny i 24,5 g (0,1 mola) wewnętrznej soli izowalerylo-L-karnityny.
Do powstałego roztworu dodano, mieszając, 11,6 g (0,1 mola) kwasu fumarowego. Po całkowitym rozpuszczeniu dodano izobutanol i mieszaninę destylowano w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość roztarto z acetonem i powstałą mieszaninę pozostawiono, mieszając, na kilka godzin.
Następnie mieszaninę filtrowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymane ciało stałe suszono przez noc w suszarce z termostatem w temperaturze 30°C. Otrzymano 47,2 g fumaranu izowalerylo-L-karnityny i kreatyny w postaci białego, krystalicznego ciała stałego, które okazało się być niehigroskopijne i można je było krystalizować z 95% etanolu.
Wydajność 97%.
Temperatura topnienia = 25 - 127°C (z rozkładem)
K.F. = 0,5%
[“]2>° = -8 (c = 1% H2O)
pH = 5,3 (c = 1% H2O)
Analiza elementarna: C% H% N%
Obliczono 48,9 7,13 11,4
Znaleziono 48,7 7,11 10,98
NMR: D2O δ = 6,6 (2H, s, 4,6 - 4,4 (1H, m,-CH-);
3,9 (2H, s, N-CH2-COOH) ; 3,4 - 3,3 (2H, d, N-CH2-CH); 3,2 (9H, s, (CH3K-N); 2,9 (3H, s, N-CH3); 2,5 2,4 (2H, d, CH2-COOH); 2,4 - 2,2 (2H, d, CH2-CH<); 2,2 - 2,19 (1H, m, CH<); 1-0,8 (6H, d, CH<CH2
PL 203 876 B1
HPLC:
Kolumna: Hypersil APS-2 (5 μm) 200 x 4,6
Temperatura: = 30°C
Faza ruchoma: CH3CN/H20 + 0,05 M KH2PO4/CH3CN (65 - 35 objętościowo) pH =4,7 z H3PO4
Szybkość przepływu: =0,7 ml/minutę λ =205 nm
Rt = kwas fumarowy 12,5; kreatyna 7,4; izowalerylo-L-karnityna 6,3
Skład procentowy:
Izowalerylo-L-karnityna 50%
Kreatyna 27%
Kwas fumarowy 23%.
Przykład 3
Fumaran L-karnityny i L-ornityny (BS/238).
W 7,5 ml wody w temperaturze 60°C rozpuszczono 8 g (0,05 mola) wewnętrznej soli L-karnityny, 5,8 g (0,05 mola) kwasu fumarowego i 6,6 g L-ornityny, i powstałą gęstą, klarowną masę powoli wylano, podczas intensywnego mechanicznego mieszania, do roztworu acetonu (800 ml). Wytrącił się osad, który odfiltrowano i suszono. Otrzymano 17 g tytułowego związku w postaci białego, niehigroskopijnego ciała stałego.
Wydajność 92%.
Temperatura topnienia = 185 - 187°C (z rozkładem)
K. F. = 0,9%
[a]D0 = -7,5 (c = 1% H2O) pH = 4,7
NMR: D2O δ = 6,6 (2H, s, CH=CH); 4,6 - 4,4 (1H, m, -CH-) 3,8 - 3,6 (1H, t, -CH-NH2); 3,4 - 3,3 (2H, d, N-CH2); 3,2 (9H, s, (CH3)3); 3 - 2,9 (2H, t, CH2-NH2); 2,6 -2,5 (2H, d, CH2-COOH) ; 2-1,8 (2H, m, CH2- CH2-NH2); 1,8 - 1,6 (2H, q, CH2-CH2-CH).
Hypersil APS-2 (5 nm) 200 x 4,6 = 30°C
CH3CN/H2O + 0,05 M KH2PO4/CH3CN (65 - 35 objętościowo) 4,7 z H3PO4 0,7 ml/minutę = kwas fumarowy 12,5; kreatyna 10,8; L-ornityna 9.
28,3%
39,4%
32,3%
23%.
HPLC:
Kolumna:
Temperatura:
Faza ruchoma: pH:
Szybkość przepływu:
Rt:
Skład procentowy:
Kwas fumarowy
L-karnityna
L-ornityna
Kwas fumarowy
P r z y k ł a d 4
Fumaran L-karnityny i lizyny/fumaran izowalerylo-L-karnityny (BS/239. BS/240).
Postępując jak w przykładach 1 i 2, i zastępując 0,1 mola monohydratu kreatyny, L-karnityny i fumaranu lizyny 0,1 mola lizyny, odpowiednio, otrzymano fumaran izowalerylo-L-karnityny i lizyny w postaci białych, niehigroskopijnych związków.
W następującej tabeli 1 przedstawiono przyrost wagowy (%) i wygląd niektórych związków według wynalazku w porównaniu z wewnętrznymi solami L-karnityny i izowalerylo-L-karnityny i bezwodną kreatyną po wystawieniu tych związków na wilgotność względną 60 ± 5% w 25%, w ciągu 24 godzin. Odnośnik: Pharmaeuropa, November 1996.
PL 203 876 B1
T a b e l a 1
Związek Przyrost wagowy % Wygląd
Sól wewnętrzna L-karnityny 19 chłonie wodę z atmosfery
Sól wewnętrzna izowalerylo-L-karnityny 20 chłonie wodę z atmosfery
Bezwodna kreatyna 3 rozpływa się
Związek z przykładu 1 (BS/231) 0,18 bez zmian
Związek z przykładu 2 (BS/232) 0,19 bez zmian
Związek z przykładu 3 (BS/238) 0,16 bez zmian
Wytwarzanie kompozycji zawierających co najmniej jeden z podwójnych fumaranów o wzorze (I) jest łatwe dla każdego fachowca w dziedzinie technologii farmaceutycznej lub farmacji.
Kompozycje mogą ponadto zawierać inne składniki, takich jak antyutleniacze, koenzymy i substancje mineralne i mogą mieć postać tabletek, tabletek do żucia, pigułek, kołaczyków, cukierków, kapsułek, granulatów lub proszków.
W postaci dawki jednostkowej, mogą one zawierać ilość fumaranu o wzorze (I), zapewniającą 50 - 2000 mg, korzystnie 100 - 1000 mg L-karnityny lub izowalerylo-L-karnityny jako soli wewnętrznej.

Claims (7)

1. Fumaran o wzorze (I) Ί -ooc/'^co°· - A+ (I) w którym: R oznacza atom wodoru lub izowaleryl; a [A+] oznacza dodatnio naładowany aminokwas wybrany z grupy składającej się z kreatyny, ornityny, lizyny, argininy i histydyny.
2. Fumaran według zastrz. 1, wybrany z grupy składającej się z:
- fumaranu L-karnityny i kreatyny;
- fumaranu izowalerylo-L-karnityny i kreatyny;
- fumaranu L-karnityny i ornityny;
- fumaranu izowalerylo-L-karnityny i ornityny;
- fumaranu L-karnityny i lizyny;
- fumaranu izowalerylo-L-karnityny i lizyny;
- fumaranu L-karnityny i argininy;
- fumaranu izowalerylo-L-karnityny i argininy;
- fumaranu L-karnityny i histydyny; and
- fumaranu izowalerylo-L-karnityny i histydyny.
3. Kompozycja, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną fumaran o ogólnym wzorze (I), taki jak zastrzeżono w zastrz. 1 - 2, i farmakologicznie dopuszczalną zaróbkę.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że ma postać tabletek, tabletek do żucia, pigułek, kołaczyków, cukierków, kapsułek, granulatów lub proszków.
5. Kompozycja według zastrz. 3 albo 4, znamienna tym, że ma postać dawki jednostkowej, zawierającej jako substancję czynną fumaran o wzorze (I), zawierający 50 - 2000 mg, korzystnie 100 - 1000 mg L-karnityny lub izowalerylo-L-karnityny jako soli wewnętrznej.
PL 203 876 B1
6. Kompozycja według zastrz. 3 albo 4, albo 5, znamienna tym, że stosuje się ją u ludzi jako środek do wzbogacania żywności, dodatek do pożywienia lub lek.
7. Kompozycja według zastrz. 3 albo 4, znamienna tym, że stosuje się ją w weterynarii jako dodatek do pasz.
PL363511A 2000-06-14 2001-04-24 Podwójne sole kwasu fumarowego z karnityną i aminokwasem i zawierające je środki do wzbogacania żywności, dodatki do pożywienia i leki PL203876B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000RM000322A IT1317042B1 (it) 2000-06-14 2000-06-14 Fumarati doppi di una carnitina e creatina, e integratori alimentari,dietetici e farmaci che li contengono.
PCT/IT2001/000199 WO2001096281A1 (en) 2000-06-14 2001-04-24 Double salts of fumaric acid with a carnitine and an amino acid and food supplements, dietary supplements and drugs containing same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL363511A1 PL363511A1 (pl) 2004-11-29
PL203876B1 true PL203876B1 (pl) 2009-11-30

Family

ID=11454785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL363511A PL203876B1 (pl) 2000-06-14 2001-04-24 Podwójne sole kwasu fumarowego z karnityną i aminokwasem i zawierające je środki do wzbogacania żywności, dodatki do pożywienia i leki

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6730693B2 (pl)
EP (1) EP1289931B1 (pl)
JP (1) JP4430301B2 (pl)
KR (1) KR100596732B1 (pl)
CN (1) CN1326832C (pl)
AT (1) ATE286016T1 (pl)
AU (1) AU783291B2 (pl)
BR (1) BR0111579A (pl)
CA (1) CA2412055C (pl)
CZ (1) CZ302371B6 (pl)
DE (1) DE60108122T2 (pl)
DK (1) DK1289931T3 (pl)
ES (1) ES2233635T3 (pl)
HK (1) HK1056549A1 (pl)
HU (1) HU228837B1 (pl)
IT (1) IT1317042B1 (pl)
MX (1) MXPA02012265A (pl)
PL (1) PL203876B1 (pl)
PT (1) PT1289931E (pl)
WO (1) WO2001096281A1 (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140099364A2 (en) 2004-10-08 2014-04-10 Forward Pharma A/S Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
US20080227847A1 (en) * 2005-07-07 2008-09-18 Aditech Pharma Ab Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use
CN101209975B (zh) * 2006-12-29 2010-12-01 沈阳科硕营养科技有限公司 左旋肉碱富马酸钙及其制备方法与用途
PT2379063E (pt) 2009-01-09 2013-05-03 Forward Pharma As Formulação farmacêutica compreendendo um ou mais ésteres de ácido fumárico numa matriz de erosão
RS57497B1 (sr) 2013-03-14 2018-10-31 Alkermes Pharma Ireland Ltd Prolekovi fumarata i njihova upotreba u lečenju raznih bolesti
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
EP3110793B1 (en) 2014-02-24 2019-08-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0150688B1 (en) * 1983-12-28 1987-04-22 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitines and process for preparing same
FR2635264B1 (fr) 1988-08-12 1992-02-28 Bellon Labor Sa Roger Compositions pharmaceutiques et/ou dietetiques contenant de la l-carnitine et de la l-lysine
IT1245699B (it) * 1991-05-29 1994-10-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati della l-carnitina quali agenti terapeutici per il trattamento delle miopatie, della degenarazione neuronale e per inibire la proteolisi
US5994581A (en) * 1998-03-09 1999-11-30 Amt Labs, Inc. Carnitine creatinate

Also Published As

Publication number Publication date
BR0111579A (pt) 2003-03-18
IT1317042B1 (it) 2003-05-26
US6730693B2 (en) 2004-05-04
EP1289931B1 (en) 2004-12-29
KR20030017536A (ko) 2003-03-03
CZ20023949A3 (cs) 2003-04-16
KR100596732B1 (ko) 2006-07-04
EP1289931A1 (en) 2003-03-12
DE60108122D1 (de) 2005-02-03
US20030171417A1 (en) 2003-09-11
CN1436166A (zh) 2003-08-13
WO2001096281A1 (en) 2001-12-20
AU6060301A (en) 2001-12-24
HUP0301568A3 (en) 2004-12-28
PL363511A1 (pl) 2004-11-29
ATE286016T1 (de) 2005-01-15
CN1326832C (zh) 2007-07-18
ES2233635T3 (es) 2005-06-16
ITRM20000322A1 (it) 2001-12-14
AU783291B2 (en) 2005-10-13
ITRM20000322A0 (it) 2000-06-14
DE60108122T2 (de) 2005-12-29
JP4430301B2 (ja) 2010-03-10
CA2412055C (en) 2009-02-03
HUP0301568A2 (hu) 2003-08-28
CZ302371B6 (cs) 2011-04-13
CA2412055A1 (en) 2001-12-20
HK1056549A1 (en) 2004-02-20
MXPA02012265A (es) 2004-02-27
HU228837B1 (en) 2013-06-28
JP2004503521A (ja) 2004-02-05
PT1289931E (pt) 2005-03-31
DK1289931T3 (da) 2005-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK17292002A3 (sk) Doplnky potravy, doplnky výživy a lieky obsahujúce podvojné soli kyseliny fumárovej s karnitínom a aminokyselinou
EP1292570B1 (en) Creatine salt having enhanced nutritional and therapeutic efficacy and compositions containing same
PL203876B1 (pl) Podwójne sole kwasu fumarowego z karnityną i aminokwasem i zawierające je środki do wzbogacania żywności, dodatki do pożywienia i leki
KR100764155B1 (ko) 타우린 클로라이드와의 ｌ-카르니틴 및 알카노일 ｌ-카르니틴의 비 흡습성 염을 함유하는 경구 투여에 적합한 고형 조성물
EP1208078B1 (en) Non-hygroscopic salts of active ingredients having therapeutical and/or nutritional activities and orally administrable compositions containing same
KR100562055B1 (ko) 2-아미노에탄설폰산과 결합된 ｌ-카르니틴 및 알카노일-ｌ-카르니틴의 비흡습성 염을 함유하는 경구 투여용 고체 조성물
AU2001295893A1 (en) Solid compositions suitable for oral administration containing non-hygroscopic salts of L-carnitine and the alkanoyl L-carnitines with taurine chloride and glycine chloride
EP1093451B1 (en) Solid compositions suitable for oral administration containing non-hygroscopic salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitines
WO2005089734A2 (en) Creatine salt enhanced nutritional and therapeutic efficacy and compositions containing same