PL201782B1 - Sposób wytwarzania powlekanych granul o zamaskowanym smaku i niezwłocznie uwalniających składnik czynny, powlekana granula, szybko krusząca się wielocząstkowa tabletka oraz szybko rozpadająca się tabletka - Google Patents

Sposób wytwarzania powlekanych granul o zamaskowanym smaku i niezwłocznie uwalniających składnik czynny, powlekana granula, szybko krusząca się wielocząstkowa tabletka oraz szybko rozpadająca się tabletka

Info

Publication number
PL201782B1
PL201782B1 PL354257A PL35425700A PL201782B1 PL 201782 B1 PL201782 B1 PL 201782B1 PL 354257 A PL354257 A PL 354257A PL 35425700 A PL35425700 A PL 35425700A PL 201782 B1 PL201782 B1 PL 201782B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
granule
granules
mixture
coated
disintegrant
Prior art date
Application number
PL354257A
Other languages
English (en)
Other versions
PL354257A1 (pl
Inventor
Noureddine Nouri
Jean-Marc Zuccarelli
Charles Chauveau
Etienne Bruna
Original Assignee
Ethypharm Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ethypharm Sa filed Critical Ethypharm Sa
Publication of PL354257A1 publication Critical patent/PL354257A1/pl
Publication of PL201782B1 publication Critical patent/PL201782B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2991—Coated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2991—Coated
    • Y10T428/2998—Coated including synthetic resin or polymer

Abstract

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania powlekanych granul o zamaskowanym smaku i nie- zw locznie uwalniajacych sk ladnik czynny, obejmuj acy wymieszanie cz esci sk ladników na sucho, prze- prowadzenie granulacji uzyskanej mieszaniny, powlekanie otrzymanych ziaren zawiesin a i suszenie otrzymanych granul powlekanych, a tak ze powlekanych granul otrzymanych tym sposobem, szybko krusz aca si e wielocz astkowa tabletka zawieraj aca granule wed lug wynalazku, szybko rozpadaj aca si e tabletka zawieraj aca granule wed lug wynalazku. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania granul o zamaskowanym smaku, niezwłocznie uwalniających składnik czynny, a także powlekanych granul zawierających składnik czynny, otrzymany tym sposobem, jak również szybko kruszącej się wielocząstkowej tabletki zawierającej granule oraz szybko rozpadającej się tabletki zawierającej granule.
W poniższym opisie określenie „niezwłoczne uwalnianie składnika czynnego oznacza, że kinetyka uwalniania składnika czynnego nie jest zasadniczo zmieniona przez postać i/lub parametry sposobu otrzymywania (patrz w szczególności dokument z European Drug Agency „wskazania dla zmodyfikowanego uwalniania doustnych i podskórnych postaci dawki z dnia 22/04/1998). W konsekwencji profil rozpuszczania składnika czynnego zależy zasadniczo od jego właściwości.
Dla otrzymania niezwłocznie uwalniającego się składnika czynnego w EP 0 237 506 zaproponowano złożony sposób otrzymywania szybko rozpadającej się granuli, w którym najpierw sporządza się roztwór składnika czynnego jako mieszaniny wody i alkoholu, do którego dodaje się emulgator, a otrzymaną mieszaninę poddaje się gwał townej homogenizacji. Tak otrzymaną kompozycję napyla się na podłoże z proszku zawierającego obojętny nośnik taki, jak celuloza mikrokrystaliczna i ś rodek rozsadzający. Otrzymane agregaty na koniec suszy się uzyskują postać zbliż oną do kulistej. Podstawowym celem tego sposobu nie jest wytworzenie granul składnika czynnego o zamaskowanym smaku.
W szczególnoś ci dobrze znany jest fakt, ż e szereg skł adników czynnych posiada nieprzyjemny smak, tak że istotne jest zamaskowanie smaku cząsteczek składnika czynnego, przynajmniej, gdy są one w jamie ustnej, przez co zmniejsza się niedogodności związane z przyjmowaniem leku i dąży do optymalizacji efektów leczenia i zadowolenia pacjenta.
W jednym z rozwiązań zaproponowano użycie składnika czynnego powleczonego polimerem celulozowym. Jednakże, choć smak obecnego w granulach składnika czynnego zamaskowano w sposób zadowalający, to mała przepuszczalność i mała rozpuszczalność polimerów celulozy, dla wszystkich wartości pH, powoduje wolne uwalnianie składnika czynnego, co jest niepożądane w przypadku kinetyki preparatów o natychmiastowym uwalnianiu.
Aby rozwiązać ten problem we francuskim zgłoszeniu patentowym FR 98/14033, nieopublikowanym w dacie zgłoszenia przedmiotowego wynalazku, powlekanie przez napylanie cząsteczek ibuprofenu roztworem opartym na etylocelulozie i hydroksypropylometylocelulozie, zawierającym również substancję ułatwiającą rozpuszczanie ibuprofenu.
Inne rozwiązanie polega na powlekaniu składnika czynnego polimerami akrylowymi. Wśród tych polimerów, które mogą być rozważane, są polimery zależne od pH, tzn. polimery, których rozpuszczalność zależy od pH i polimery pH-niezależne, tzn. takie polimery, których rozpuszczalność nie zależy od pH.
Zależnie od zakresu ich rozpuszczalności, polimery pH zależne mogą zapewniać opóźnione uwalnianie składnika czynnego aż do momentu dostarczenia go do końcowego odcinka jelita. Innymi słowy, takie powlekanie jest nieodpowiednie dla składnika czynnego, który jest uwalniany niezwłocznie.
Niezależne od pH polimery akrylowe są z definicji nierozpuszczalne tak, że nawet jeśli są w peł ni satysfakcjonują ce pod względem maskowania smaku, to s ą nieuż yteczne dla niezwł ocznego uwalniania składnika czynnego z uwagi na nieprzepuszczalność.
Użycie tego typu polimerów jest dokładniej opisane w dokumencie US-A-4 726 966 i WO 98/47493.
W opisie US-A-4 726 966 opisano sposób otrzymywania mikrokulek ibuprofenu przez rozpuszczanie cząsteczek ibuprofenu w alkoholu alifatycznym, następnie rekrystalizację do postaci mikrokulek, przy pomocy różnych rozpuszczalników i żywic akrylowych. Ten sposób otrzymywania, realizowany za pomocą różnych specyficznych technik, umożliwia zamaskowanie smaku stopniu w zasadniczo zadowalającym.
Podobnie, w WO 98/47493 opisano kompozycję farmaceutyczną w postaci granul powlekanych cienką powłoką z polimeru akrylowego co zgodnie z oczekiwaniami prowadzi do opóźnionego uwalniania składnika czynnego.
Z kolei w EP-A-0 255 725 opisano uż ycie adiuwantów (ś rodków wiążących i substancji rozsadzających) w zewnętrznej warstwie granul o przedłużonym uwalnianiu, wchodzących w skład tabletek. W tym przypadku adiuwantów stosowane w preparacie obejmują sól sodową kroskarmelozy i pochodne powidonu użyte dla zachowania, przez granule o przedłużonym uwalnianiu, dostatecznej spójności podczas tabletkowania i jednocześnie zapewnienia szybkiego rozpadu tabletki.
PL 201 782 B1
W EP-A-0 525 389 opisano proces otrzymywania szybko rozpadających się tabletek złożonych z wielu cząstek, które to tabletki sporządzone są z aktywnych granul, powlekanych, w szczególności powlekanych krospowidonem. Związek ten jest wprowadzony tu dla uzyskania szybko rozpadającej się tabletki, która równocześnie zachowuje dostateczną spójność.
Jednakże, w obu tych dokumentach szybki rozpad tabletki nie oznacza automatycznie niezwłocznego uwolnienia składnika czynnego.
Celem przedmiotowego wynalazku jest zaproponowanie sposobu otrzymywania powlekanych granul, w których smak składnika czynnego jest zamaskowany i które niezwłocznie uwalniają składnik czynny, niezależnie od charakteru polimeru powlekającego.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania powlekanych granul o zamaskowanym smaku i niezwłocznie uwalniających składnik czynny, obejmujący wymieszanie części składników na sucho, przeprowadzenie granulacji uzyskanej mieszaniny, powlekanie otrzymanych ziaren zawiesiną i suszenie otrzymanych granul powlekanych, charakteryzują cy się tym, ż e najpierw miesza się na sucho składniki proszku obejmujące przynajmniej składnik czynny i środek rozsadzający granulę, następnie uzyskany proszek granuluje się w obecności mieszaniny składników obejmującej przynajmniej jeden środek wiążący zdolny do wiązania ze sobą cząsteczek do uzyskania ziaren i nie zawierający środka rozsadzającego błonę, po czym otrzymane ziarna powleka się następnie przez napylanie zawiesiną zawierającą przynajmniej jeden środek powlekający i środek rozsadzający błonę.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji sposobu wedł ug wynalazku ś rodki rozsadzają ce granulę i błonę są wysokowydajnymi środkami rozsadzającymi wybranymi z grupy obejmującej sól sodową karboksymetylocelulozy, usieciowany poliwinylopirolidon i karboksymetyloskrobię. W innym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku środek wiążący i środek powlekający są wybrane z grupy obejmującej polimery celulozy i polimery akrylowe. W szczególnie korzystnym przypadku polimer celulozy jest wybrany z grupy obejmującej etylocelulozę, hydroksypropylocelulozę (HPC), karboksymetylocelulozę (CMC) i hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) same lub jako mieszaninę. W innym szczególnie korzystnym przypadku polimer akrylowy jest wybrany z grupy obejmującej polimery akrylowe i polimery metakrylanowe, kopolimery amono-metakrylanowe, poliakrylany i kopolimery kwasu metakrylowego.
W kolejnym korzystnym wariancie realizacji sposobu wedł ug wynalazku zawiesina zawiera również środek wspomagający przenikanie. W innym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku mieszanina składników stosowana w etapie granulacji zawiera również środek wspomagający przenikanie. W szczególnie korzystnym przypadku środek wspomagający przenikanie jest wybrany z grupy obejmującej powidon i jego pochodne, poli(glikol etylenowy), krzemionkę, poliole i polimery celulozowe o niskiej lepkości.
W następnym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku zawiesina napylana w czasie powlekania zawiera również słodzik. W dalszym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku sucha mieszanina składników zawiera również słodzik. W szczególnie korzystnym przypadku słodzik jest wybrany z grupy obejmującej aspartam, acesulfam potasowy, sacharynian sodu, neohesperydynę dichydrochalkonu, glicyryzynian monoamonowy, cukry i pochodne, jak również poliole i ich pochodne, same lub jako mieszanina.
W kolejnym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku suche mieszanie wyjściowego proszku, granulowanie i suszenie przeprowadza się w złożu fluidalnym.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania powlekanych granul o zamaskowanym smaku i niezwłocznie uwalniających składnik czynny, obejmujący wymieszanie części składników na sucho, przeprowadzenie granulacji uzyskanej mieszaniny, powlekanie otrzymanych ziaren i suszenie otrzymanych granul powlekanych, charakteryzujący się tym, że najpierw miesza się na sucho składniki proszku obejmujące przynajmniej składnik czynny i środek rozsadzający granulę; następnie uzyskany proszek granuluje się, a otrzymane ziarna powleka się w obecności tej samej mieszaniny składników obejmującej przynajmniej jeden środek wiążący zdolny do wiązania ze sobą cząsteczek do uzyskania ziaren, przynajmniej jeden środek powlekający i środek rozsadzający błonę, przy czym szybkość napylania mieszaniny składników jest większa w czasie granulowania niż w czasie powlekania i ciśnienie rozpylania mieszaniny składników jest niższe w czasie granulowania niż podczas powlekania.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji sposobu według wynalazku od 10% do 20% mieszaniny składników napyla się podczas granulowania, a pozostałość napyla się podczas powlekania. W innym korzystnym wariancie realizacji sposobu wedł ug wynalazku ś rodki rozsadzające granulę
PL 201 782 B1 i błonę są wysokowydajnymi środkami rozsadzającymi wybranymi z grupy obejmującej sól sodową karboksymetylocelulozy, usieciowany poliwinylopirolidon i karboksymetyloskrobię. W kolejnym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku środek wiążący i środek powlekający są wybrane z grupy obejmującej polimery celulozy i polimery akrylowe. W szczególnie korzystnym przypadku polimer celulozy jest wybrany z grupy obejmującej etylocelulozę, hydroksypropylocelulozę (HPC), karboksymetylocelulozę (CMC) i hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) same lub jako mieszaninę. W innym, szczególnie korzystnym przypadku polimer akrylowy jest wybrany z grupy obejmującej polimery akrylowe i polimery metakrylanowe, kopolimery amono-metakrylanowe, poliakrylany i kopolimery kwasu metakrylowego. W kolejnym szczególnie korzystnym przypadku mieszanina skł adników zawiera również środek wspomagający przenikanie. Korzystnie środek wspomagający przenikanie jest wybrany z grupy obejmującej powidon i jego pochodne, poli(glikol etylenowy), krzemionkę, poliole i polimery celulozowe o niskiej lepkości.
W innym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku sucha wstę pna mieszanina składników zawiera również słodzik. W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku mieszanina składników zawiera również słodzik. W szczególnie korzystnym przypadku słodzik jest wybrany z grupy obejmującej aspartam, acesulfam potasowy, sacharynian sodu, neohesperydynę dichydrochalkonu, glicyryzynian monoamonowy, cukry i pochodne, jak również poliole i ich pochodne, same lub jako mieszanina.
W kolejnym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku suche mieszanie wyjściowego proszku, granulowanie i suszenie przeprowadza się w złożu fluidalnym.
Przedmiotem wynalazku jest również powlekana granula z cienką warstwą zawiesiny zawierającą co najmniej środek wiążący i środek rozsadzający granulę, którą to granulę otrzymuje się zgodnie ze sposobem według pierwszego wariantu wynalazku. Powlekana granula według wynalazku charakteryzuje się tym, że środek rozsadzający błonę i środek rozsadzający granulę są identyczne. W jednym z korzystnych wariantów realizacji powlekana granula według wynalazku zawiera:
- od 5 do 70% polimeru powlekającego,
- od 0,5 do 15% ś rodka rozsadzają cego granulę ,
- od 1 do 20% ś rodka rozsadzają cego b ł onę ,
- od 1 do 20% ś rodka zwię kszają cego przenikanie, przy czym zawartość każdego z wymienionych składników podano w procentach wagowych względem całkowitej masy powlekanej granuli. W szczególnie korzystnym przypadku powlekana granula według wynalazku zawiera również od 1 do 20% wagowych słodzika. W jeszcze korzystniejszym przypadku powlekana granula według wynalazku zawiera:
- od 10 do 40% etylocelulozy,
- od 3 do 10% usieciowanego poliwinylopirolidonu,
- od 2 do 10% poli(glikolu etylenowego),
- od 2 do 10% aspartamu, przy czym zawartość każdego z wymienionych składników podano w procentach wagowych względem całkowitej masy powlekanej granuli.
Przedmiotem wynalazku jest również szybko krusząca się wielocząstkowa tabletka zawierająca granule otrzymane według pierwszego wariantu sposobu według wynalazku, charakteryzująca się tym, że granule są granulami o zamaskowanym smaku smak, a tabletka cechuje się natychmiastowym uwalnianiem składnika czynnego.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest szybko rozpadająca się tabletka zawierająca granule otrzymane według pierwszego wariantu sposobu według wynalazku, charakteryzująca się tym, że granule są granulami o zamaskowanym smaku smak, a tabletka cechuje się natychmiastowym uwalnianiem składnika czynnego.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest powlekana granula z cienką warstwą zawiesiny zawierającą co najmniej środek wiążący i środek rozsadzający granulę, którą to granulę otrzymuje się sposobem według drugiego wariantu wynalazku. Powlekana granula według wynalazku charakteryzuje się tym, że środek rozsadzający błonę i środek rozsadzający granulę są identyczne. W jednym z korzystnych wariantów realizacji powlekana granula według wynalazku zawiera:
- od 5 do 70% polimeru powlekają cego,
- od 0,5 do 15% ś rodka rozsadzają cego granulę ,
- od 1 do 20% środka rozsadzają cego błonę ,
- od 1 do 20% ś rodka zwię kszającego przenikanie,
PL 201 782 B1 przy czym zawartość każdego z wymienionych składników podano w procentach wagowych względem całkowitej masy powlekanej granuli. W szczególnie korzystnym przypadku powlekana granula według wynalazku zawiera również od 1 do 20% wagowych słodzika. W jeszcze korzystniejszym przypadku powlekana granula według wynalazku zawiera:
- od 10 do 40% etylocelulozy,
- od 3 do 10% usieciowanego poliwinylopirolidonu,
- od 2 do 10% poli(glikolu etylenowego),
- od 2 do 10% aspartamu, przy czym zawartość każdego z wymienionych składników podano w procentach wagowych względem całkowitej masy powlekanej granuli.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest szybko krusząca się wielocząstkowa tabletka zawierająca granule otrzymane według drugiego wariantu sposobu według wynalazku, charakteryzująca się tym, że granule są granulami o zamaskowanym smaku, a tabletka cechuje się natychmiastowym uwalnianiem składnika czynnego.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest szybko rozpadająca się tabletka zawierająca granule otrzymane według drugiego wariantu sposobu według wynalazku, charakteryzująca się tym, że granule są granulami o zamaskowanym smaku, a tabletka cechuje się natychmiastowym uwalnianiem składnika czynnego.
W opisie wyrażenie „środek rozsadzający błonę określa składnik zdolny zwiększyć prędkość rozpadu otrzymanej po etapie powlekania warstwy powlekającej granule.
Podobnie wyrażenie „środek rozsadzający granule określa składnik przyspieszający oddzielanie od siebie cząsteczek składnika czynnego po rozpuszczeniu warstwy powlekającej granule.
„Superdezintegranty znane również jako wysokowydajne substancje rozsadzające są użyte jako zewnętrzne substancje rozsadzające (AGM) i wewnętrzne substancje rozsadzające (AGG). Superdezintegranty są szeroko znane naukowcom i dokładniej są opisane w publikacji w Journal of Pharmaceutical Sciences (tom 85, Nr. 11, listopad 1996).
W sposobie według wynalazku substancje rozsadzające granule i błonę są korzystnie wybrane z grupy obejmują cej sól sodową karboksymetylocelulozy, krospowidon i karboksymetyloskrobię .
Nieoczekiwanie sposób według wynalazku umożliwia rozwiązanie dwóch problemów o skrajnie przeciwnych wymaganiach, konkretnie dotyczących zamaskowania smaku składnika czynnego, przez powleczenie, jednak bez opóźnienia rozpuszczania składnika czynnego. Efekt ten uzyskuje się poprzez wprowadzenie - zarówno na etapie tworzenia granulatu, jak i na etapie powlekania - nie tylko odpowiednio - środka wiążącego i substancji powlekającej, ale również środków rozsadzających (granulę i błonę).
Rozróżnienie pomiędzy etapami otrzymywania granulatu i powlekania ma raczej znaczenie teoretyczne, bowiem choć pierwotnym zadaniem środka wiążącego użytego w etapie sporządzania granul jest łączenie ze sobą cząsteczek składnika czynnego i AGG, to niezależnie od tego powstają granule już częściowo powleczone.
Podobnie, choć zasadniczą funkcją substancji powlekającej, użytej w danym etapie powlekania, jest uzyskanie całkowitego powlekania każdej granuli, to może się on losowo wiązać z innymi powlekanymi granulami, przez mechanizm sklejania się granul.
W pierwszej postaci sposobu wedł ug wynalazku ś rodek wiążący i czynnik powlekający są wybrane z grupy obejmującej polimery celulozy i polimery akrylowe.
Jednak nawet, gdy środek wiążący i czynnik powlekający są wybrane z tej samej grupy związków mogą różnić się od siebie, jak to wcześniej wspomniano, z uwagi na funkcję.
Wśród korzystnych polimerów celulozowych stosowanych w sposobie według wynalazku są: etyloceluloza, hydroksypropyloceluloza (HPC), karboksymetyloceluloza (CMC) i hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), same lub jako mieszanina.
Wśród korzystnych polimerów akrylowych stosowanych w sposobie według wynalazku są: kopolimer amono-metakrylanowy (Eudragit® RL lub RS), poliakrylan (Eudragit® NE) i kopolimer kwasu metakrylowego (Eudragit® L lub S), Eudragit® jest znakiem towarowy firmy Rohn.
W korzystnej postaci środek wiążący ma ten sam charakter co czynnik powlekający.
Dla dalszego przyspieszenia uwalniania składnika czynnego zawiesina powlekająca zawiera również środek ułatwiający przenikanie, który dzięki swoim właściwościom zwiększa rozpuszczalność, powoduje perforację powlekającej błony, a przez to pozwala na uwolnienie składnika czynnego.
PL 201 782 B1
Wśród środków ułatwiających przenikanie, które mogą być użyte, wyróżnia się powidon i jego pochodne, poli(glikol etylenowy), krzemionkę, poliole i polimery celulozowe o niskiej lepkości.
Jako polimery celulozowe o niskiej lepkości stosuje się przykładowo polimery w rodzaju hypromelozy, których lepkość odpowiada 6 rnPa^s.
Dla osiągnięcia podobnego działania na poziomie granul, to znaczy dla zapewnienia uwalniania składnika czynnego związanego w ziarnach utworzonych po etapie granulacji, składniki mieszaniny użytej podczas granulacji zawierają również środek zwiększający przenikanie takiego rodzaju, jak środki opisane powyżej.
Ponadto, dla optymalizowania maskowania smaku składnika czynnego zawiesina napylana podczas powlekania zawiera również słodzik.
Podobnie, w celu osiągnięcia maskowania smaku składnika czynnego podczas rozpadu powleczonej granuli, tj. nie tylko w odniesieniu do stopniowego rozpadu warstwy powlekającej granule, lecz również dotyczy dalszego rozdziału cząsteczek składnika czynnego, sucha mieszanina stanowiąca proszek wyjściowy może również zawierać słodzik.
Słodziki, które mogą być użyte, obejmują aspartam, acetosulfam potasu, sacharynian sodu, dihydrochalkon neohesperydyny, glicyryzynian monoamonowy, cukry i ich pochodne, jak również poliole i ich pochodne, pojedynczo lub w postaci mieszaniny.
Ponadto, aby zawiesinie powlekającej i suchej mieszaninie stanowiącej wyjściowy proszek nadać właściwości antystatyczne, zawierają one środki antystatyczne wybrane z grupy obejmującej krzemionkę wytrąconą lub koloidalną oraz talk.
Etapy granulowania i powlekania mogą być przeprowadzone w różnych urządzeniach lub w tym samym urządzeniu i w obecności, na każdym etapie, mieszaniny składników o takim samym lub różnym charakterze.
W pierwszym wariancie realizacji postaci suche mieszanie wyjściowego proszku i etapy granulowania, powlekania i suszenia są przeprowadzone w suszarce fluidalnej.
W tym przypadku proszek będący wyjściową mieszaniną jest najpierw poddawany fluidyzacji przed granulowaniem przez rozpylanie wspomnianego proszku, mieszaniny składników zawierającej przynajmniej środek wiążący, a uzyskane ziarna następnie powleka się przez napylanie zawiesiną powlekającą. Ostatecznie utworzone powleczone granule suszy się w złożu fluidalnym.
W pewnej korzystnej postaci mieszanina składników użytych podczas granulacji i zawiesina powlekająca użyta podczas powlekania jest jedną mieszaniną. W tym przypadku granulowanie różnić się będzie od napylania różnymi parametrami, takimi jak szybkość napylania mieszaniny i ciśnienie rozpylające wspomnianą mieszaninę. Tak więc, jedynie pewne mieszaniny składników będą użyte podczas etapu granulowania, a inna ich część będzie użyta podczas powlekania.
Tak więc, szybkość rozpylania zawiesiny powlekającej jest większa podczas granulowania niż podczas powlekania, podczas gdy ciśnienie rozpylania zawiesiny powlekającej jest niższe podczas granulowania niż podczas powlekania.
W praktyce, na skalę laboratoryjną w urządzeniu ze złożem fluidalnym, przykładowo takim, jak Glatt GPCG1 podczas granulowania szybkość napylania zawiesiny powlekającej jest pomiędzy 10 i 25 gramów/minutę i ciśnienie rozpylania wynosi od 100 do 180 kPa.
Podczas powlekania szybkość napylania mieszaniny powlekającej wynosi od 5 do 15 gramów/minutę, podczas gdy ciśnienie rozpylania wynosi od 150 do 250 kPa.
W korzystnej postaci pomiędzy 10 i 20% mieszaniny składników jest rozpylone podczas granulowania, pozostałe do 100% jest napylone podczas powlekania.
Innymi słowy, zgodnie z korzystnym sposobem po wymieszaniu na sucho składnika czynnego, środka rozsadzającego granule i - korzystnie - słodziku, w złożu fluidalnym rozpyla się zawiesinę zaróbek zawierającą środek rozsadzający błonę, środek powlekający, środek wiążący i środek zwiększający przenikanie, przy różnej szybkości rozpylania i ciśnieniu rozpylania wspomnianej zawiesiny, tak aby najpierw uzyskać granulowanie, a następnie powlekanie utworzonych ziaren.
Jednakże, w innej postaci, w tym samym urządzeniu pierwsza mieszanina składników ma inny charakter niż druga, a w szczególności nie zawiera środka rozsadzającego błonę.
W innej postaci etap granulowania i etap powlekania przeprowadza się w różnych urządzeniach.
W związku z tym możliwe będzie, przykładowo, przeprowadzenie granulacji w granulatorze łopatowym lub w granulatorze lemieszowym, podczas gdy powlekanie może być przeprowadzone
PL 201 782 B1 w złożu fluidalnym. Podobnie jak wcześniej, mieszanina składników użyta podczas granulowania i podczas powlekania moż e stanowić tę samą mieszanin ę lub dwie odrę bne mieszaniny.
Dla polimeru powlekającego stężenie mniejsze niż 5% substancji powlekającej jest niewystarczające dla zapewnienia dobrego maskowania smaku. Dla stężenia większego niż 70% opóźnione jest uwalnianie składnika czynnego.
Podobnie, dla ilości środków rozsadzających granulę i błonę w ilości mniejszej niż 1% uwalnianie nie jest natychmiastowe. Podobnie dla stężeń większych niż 20% maskowanie smaku jest niewystarczające.
Równocześnie przy stężeniu środka zwiększającego przenikanie mniejszym niż 1% opóźnione jest uwalnianie, podczas gdy dla stężeń większych niż 20% niedostateczne jest maskowanie smaku.
W celu umożliwienia optymalizacji maskowania smaku granule zawierają również od 1 do 20% słodziku.
Powlekający polimer, środki rozsadzające, środek rozsadzający i słodzik są wybrane spośród wyżej opisanych związków.
Powlekane granule otrzymane sposobem według wynalazku mogą być użyte zależnie od wyboru podstawowego polimeru i właściwości powlekania w dowolnej użytecznej postaci podawania.
Wśród tych postaci, które będą korzystnie wybrane, są szybko kruszące się tabletki z wielu cząstek, jakie opisali zgłaszający w dokumencie FR-A-2 679 541, zgodnie z monografią dotyczącą tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, zawartą w European Pharmacopea.
Jednakże, powlekające granule według wynalazku mogą być również użyte w tabletkach „szybko rozpadających się co oznacza, że są to tabletki ulegające szybkiemu rozpadowi w wodzie, zdolne do rozłożenia się w krótkim czasie, krótszym niż 1 minuta i korzystnie krótszym niż 15 sekund, w minimalnej objętości wody, która będzie zależała od masy tabletki.
Ostatecznie powlekane granule mogą być użyte w typowych postaciach podawania, takich jak saszetka, zawiesina, itp.
Przedmiot wynalazku w przykładach wykonania zilustrowano za pomocą rysunku, na którym:
Fig. 1 przedstawia krzywą rozpuszczalności szybko kruszących się wielocząstkowych tabletek eletriptanu otrzymanych z granul powlekanych lub niepowlekanych i środka rozsadzającego błonę (AGG i AGM);
Fig. 2 przedstawia krzywą rozpuszczalności szybko kruszących się wielocząstkowych tabletek ibuprofenu otrzymanych z granul powlekanych lub niepowlekanych i środka rozsadzającego błonę (AGG i AGM);
Fig. 3 przedstawia krzywą rozpuszczalności szybko kruszących się wielocząstkowych tabletek pregabaliny otrzymanych z granul powlekanych lub niepowlekanych i środka rozsadzającego błonę (AGG i AGM);
Etapy granulowania i powlekania przeprowadzone w każdym z tych trzech przykładów wykonano w złożu fluidalnym, w tym samym urządzeniu sprzedawanym przez firmę Glatt, pod nazwą Glatt GPCG1.
Ponadto, dla każdego z poniższych przykładów test na maskowanie smaku przeprowadzono na tej samej próbie osób. Wyniki podano jako zależność zgodnie z poniższą skalą:
- smak składnika czynnego nie wykryty,
- ledwo wyczuwalny smak składnika czynnego,
- obecny smak skł adnika czynnego,
- smak składnika czynnego na granicy akceptacji,
- smak składnika czynnego nie do zaakceptowania.
P r z y k ł a d 1: Powleczona granula z eletriptanem włączona do szybko kruszącej się tabletki wielocząstkowej.
Jak podano wcześniej szybko kruszące się wielocząsteczkowe tabletki są znane i zostały bardziej szczegółowo opisane przez zgłaszających, w dokumencie FR-A-2 679 451.
Proces wytwarzania tych tabletek rozpoczyna się wytworzeniem powlekanych granul składnika czynnego, której kompozycja jest jak poniżej:
PL 201 782 B1
Skład powlekanej granuli
składnik czynny eletriptan (sól) 98,5 mg (równoważnik 80 g podstawowego składnika czynnego)
AGG sól sodowa kroskarmelozy1 4,90 mg
środek powlekający etyloceluloza 20,40 mg
środek zwiększający przenikanie poli(glikol oksyetylenowy) 6000 4 mg
AGM sól sodowa kroskarmelozy 3,70 mg
środek poprawiający płynność/antystatyczny wytrącona krzemionka 1,4 mg
słodzik aspartam 3,90 mg
1: Ac-Di-Sol sprzedawany przez FMC
Granule są wytwarzane zgodnie z poniższym sposobem. Najpierw sporządzony jest roztwór dla granulacji, przez rozpuszczenie 48 g etylocelulozy w 273 g alkoholu etylowego.
Następnie, przygotowana jest mieszanina powlekająca przez zmieszanie 97 g etylocelulozy, 28,5 g poli(etylenowego glikolu)6000, 26 g soli sodowej kroskarmelozy, 10 g wytrąconej krzemionki i 27,5 g aspartamu w 1900 g alkoholu etylowego, aż do otrzymania jednorodnej zawiesiny.
Proszkowa mieszanina zawierająca 700 g eletriptanu i 35 g Ac-Di-Sol jest następnie poddawana fluidyzacji.
Następnie, rozpoczyna się granulowanie przez rozpylanie roztworu do granulowania przez około 15 do 20 minut przy szybkości rozpylania 25 g/minuta i ciśnieniu rozpraszania zawiesiny wynoszącym 80 kPa.
Następnie, przeprowadza się właściwe powlekanie przez napylanie zawiesiną powlekającą przez około 1 godzinę 30 minut przy szybkości napylania od około 15 do 20 g/minutę i ciśnieniu napylania zawiesiną wynoszącym 150 kPa.
Tak otrzymane granule są formowane w szybko kruszące się wielocząstkowe tabletki, których skład jest następujący:
Skład tabletki
powlekane granule eletriptan (sól) 136,8 mg (równoważnik 80 g podstawowego składnika czynnego)
środek tabletkujący mannitol 575,20 mg
środek rozsadzający tabletki sól sodowa kroskarmelozy 24 mg
słodzik aspartam 30 mg
substancja smakowa aromat miętowy 10 mg
środek smarny stearynian magnezu 8 mg
Tabletki są wytworzone przez przesianie wszystkich składników, a następnie homogenizację granul powlekanych mieszaniną składników w granulatorze lemieszowym. Otrzymane granule są następnie rozprowadzane i formowane w tabletkarce obrotowej. Twardość uzyskanych tabletek wynosi około 30 N.
Wyniki:
Maskowanie smaku
Wyniki badania smaku przeprowadzone z tabletkami są satysfakcjonujące: nie wykryto smaku składnika czynnego.
Profil uwalniania eletriptanu
Kinetykę rozpuszczania sporządzonych tabletek z eletriptanem oznaczono w urządzeniu typu I zgodnie z European Pharmacopea wydanie 3, w nośniku którym był 0,1 N HCl i objętości 900 ml. Liczba obrotów łopatki wynosiła 100 na minutę.
Fig. 1 przedstawia krzywą rozpuszczania tabletek z eletriptanem i środkiem rozsadzającym (AGG i AGM) (krzywa 1) i bez środka rozsadzającego (krzywa 2). Jak pokazano na Fig. 1 obecność
PL 201 782 B1 środka rozsadzającego wprowadzonego nie tylko podczas granulacji (AGG) lecz również podczas powlekania granuli (AGM) daje niezwłoczne uwolnienie składnika czynnego.
P r z y k ł a d 2: Powlekana granula z ibuprofenem włączona do szybko krusz ą cej się wielocząstkowej tabletki.
Otrzymano granule z ibuprofenem, których skład jest jak następuje:
Skład granuli
składnik czynny ibuprofen 200 mg
środek rozsadzający granulę (AAG) sól sodowa kroskarmelozy 16 mg
słodzik aspartam 27,50 mg
środek poprawiający płynność/antystatyczny wytrącona krzemionka 12,20 mg
środek powlekający etyloceluloza 35 mg
środek zwiększający przenikanie hypromeloza1 8 mg
środek rozsadzający błonę (AGM) sól sodowa kroskarmelozy 1,33 mg
1: Pharmacoat 606 sprzedawany przez Shin Etsu
W przykładzie tym mieszanina składników uż yta w czasie granulowania i zawiesina powlekająca użyta przy powlekaniu stanowią tę samą mieszaninę.
Wspomniana mieszanina jest zawiesiną uzyskaną przez mieszanie środka rozsadzającego błonę, 80% wytrąconej krzemionki i 30% aspartamu w alkoholu etylowym, do uzyskania jednorodnej mieszaniny.
Mieszanina proszkowa składająca się z ibuprofenu, środka rozsadzającego granule, 70% aspartamu i 20% wytrąconej krzemionki jest następnie poddawana fluidyzacji.
Następnie, rozpoczyna się granulację przez rozpylanie mieszaniny przez około 15 do 20 minut przy szybkości napylania 25 g na minutę i ciśnieniu rozpraszania zawiesiny wynoszącym 80 kPa.
Następnie, powlekanie jest przeprowadzone przez napylanie pozostałością mieszaniny przez około 1 godzinę 30 minut przy szybkości napylania 15-20 gramów na minutę i ciśnieniu rozpylania zawiesiny wynoszącym 150 kPa.
15% mieszaniny rozpyla się podczas granulowania, pozostałość do 100% rozpyla się podczas powlekania.
Następnie, uzyskane granule są formowane jako wielocząstkowe, szybko kruszące się tabletki, których skład jest następujący:
Skład tabletki
powlekane granule 300 mg
rozcieńczalnik mannitol 344 mg
środek rozsadzający tabletki sól sodowa kroskarmelozy 21 mg
środek poprawiający płynność wytrącona krzemionka 7 mg
słodzik aspartam 20 mg
substancja smakowa aromat miętowy 4 mg
środek smarny stearynian magnezu 4 mg
Wyniki:
Maskowanie smaku
Maskowanie smaku jest satysfakcjonujące: nie wykryto smaku składnika czynnego Profil uwalniania
Kinetykę rozpuszczania określono w urządzeniu typu II zgodnie z European Pharmacopea, wydanie 3.
Fig. 2 Przedstawia charakterystykę rozpuszczania tabletek z ibuprofenem ze środkiem rozsadzającym lub bez niego (odpowiednio krzywe 3 i 4).
PL 201 782 B1
P r z y k ł a d 2: Powlekana granula z pregabaliną włączona do szybko kruszącej się wielocząstkowej tabletki.
Otrzymano granule z pregabaliną, których skład jest następujący:
Skład granuli
składnik czynny pregabalina 150 mg
AGG krospowidon1 6,43 mg
słodzik acesulfam potasu2 7,5 mg
środek poprawiający płynność/antystatyczny wytrącona krzemionka 4,28 mg
środek powlekający etyloceluloza 39,64 mg
AGM krospowidon 6,43 mg
1: Kollidon CL sprzedawany przez BASF 2: Sunett sprzedawany przez Nutrinova
Sposób otrzymywania powlekanych ziaren jest podobny do tego z przykładu 2, jedyną różnicą jest to, że składnik czynny, AGG, połowa masy słodzika i połowa masy środka antystatycznego miesza się na sucho.
Otrzymane granule są następnie formuje się następnie w szybko rozpadające się wielocząstkowe tabletki, których skład jest następujący:
Skład granuli
powlekane granule 150 mg
środek tabletkujący mannitol 474 mg
środek rozsadzający krospowidon1 80 mg
słodzik aspartam 14 mg
substancja smakowa aromat 8 mg
środek smarny stearynian magnezu 8 mg
1: Kollidon CL sprzedany przez BASF
Wielocząstkowe tabletki są otrzymane zgodnie ze sposobem, który jest identyczny z podanym w przykładzie 1.
Wyniki:
Maskowanie smaku
Test smaku przeprowadzony w stosunku do tabletek dał satysfakcjonujący wynik.
Profil uwalniania pregabaliny
Kinetykę rozpuszczania oznaczano w urządzeniu typu II zgodnie z European Pharmacopea wyd. 3.
Kinetykę rozpuszczania oznaczano dla tabletek w urządzeniu typu II w nośniku 0,06 N HCl, rozpuszczając w objętości 900 ml przy szybkości obrotu łopat wynoszącej 50 obrotów na minutę.
Fig. 3 przedstawia krzywą rozpuszczania tabletek z pregabaliną zawierających środek rozsadzający (krzywa 5) i krzywą dla tabletek z pregabaliną bez środka rozsadzającego (krzywa 6).
Krzywa 5 pokazuje, że pregabalina jest uwalniana natychmiast.
Korzyści płynące z wynalazku wynikają jasno z opisu. W szczególności należy podkreślić, że jest możliwe uzyskanie postaci o zamaskowanym smaku składnika czynnego, a jednocześnie bez opóźnienia uwalniania składnika czynnego. Ponadto, granulacja i powlekanie stanowiące etapy sposobu według wynalazku można przeprowadzać w różnych urządzeniach lub w tym samym urządzeniu i z możliwością wyboru takiej samej lub różnych mieszanin składników. Uzyskane powlekane granule mogą być włączone w skład dowolnej dogodnej postaci dawkowania takiej, jak z rodzajów takich jak kapsułka żelowa, tabletka wielocząstkowa, tabletka, saszetki, itp.

Claims (36)

1. Sposób wytwarzania powlekanych granul o zamaskowanym smaku i niezwłocznie uwalniających składnik czynny, obejmujący wymieszanie części składników na sucho, przeprowadzenie granulacji uzyskanej mieszaniny, powlekanie otrzymanych ziaren zawiesiną i suszenie otrzymanych granul powlekanych, znamienny tym, że najpierw miesza się na sucho składniki proszku obejmujące przynajmniej składnik czynny i środek rozsadzający granulę, następnie uzyskany proszek granuluje się w obecności mieszaniny składników obejmującej przynajmniej jeden środek wiążący zdolny do wiązania ze sobą cząsteczek do uzyskania ziaren i nie zawierający środka rozsadzającego błonę, po czym otrzymane ziarna powleka się następnie przez napylanie zawiesiną zawierającą przynajmniej jeden środek powlekający i środek rozsadzający błonę.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że środki rozsadzające granulę i błonę są wysokowydajnymi środkami rozsadzającymi wybranymi z grupy obejmującej sól sodową karboksymetylocelulozy, usieciowany poliwinylopirolidon i karboksymetyloskrobię.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że środek wiążący i środek powlekający są wybrane z grupy obejmującej polimery celulozy i polimery akrylowe.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że polimer celulozy jest wybrany z grupy obejmującej etylocelulozę, hydroksypropylocelulozę (HPC), karboksymetylocelulozę (CMC) i hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) same lub jako mieszaninę.
5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że polimer akrylowy jest wybrany z grupy obejmującej polimery akrylowe i polimery metakrylanowe, kopolimery amono-metakrylanowe, poliakrylany i kopolimery kwasu metakrylowego.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiesina zawiera również środek wspomagający przenikanie.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszanina składników stosowana w etapie granulacji zawiera również środek wspomagający przenikanie.
8. Sposób według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, że środek wspomagający przenikanie jest wybrany z grupy obejmującej powidon i jego pochodne, poli(glikol etylenowy), krzemionkę, poliole i polimery celulozowe o niskiej lepkości.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiesina napylana w czasie powlekania zawiera również słodzik.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sucha mieszanina składników zawiera również słodzik.
11. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że słodzik jest wybrany z grupy obejmującej aspartam, acesulfam potasowy, sacharynian sodu, neohesperydynę dichydrochalkonu, glicyryzynian monoamonowy, cukry i pochodne, jak również poliole i ich pochodne, same lub jako mieszanina.
12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że suche mieszanie wyjściowego proszku, granulowanie i suszenie przeprowadza się w złożu fluidalnym.
13. Sposób otrzymywania powlekanych granul o zamaskowanym smaku i niezwłocznie uwalniających składnik czynny, obejmujący wymieszanie części składników na sucho, przeprowadzenie granulacji uzyskanej mieszaniny, powlekanie otrzymanych ziaren i suszenie otrzymanych granul powlekanych, znamienny tym, że najpierw miesza się na sucho składniki proszku obejmujące przynajmniej składnik czynny i środek rozsadzający granulę; następnie uzyskany proszek granuluje się, a otrzymane ziarna powleka się w obecności tej samej mieszaniny składników obejmującej przynajmniej jeden środek wiążący zdolny do wiązania ze sobą cząsteczek do uzyskania ziaren, przynajmniej jeden środek powlekający i środek rozsadzający błonę, przy czym szybkość napylania mieszaniny składników jest większa w czasie granulowania niż w czasie powlekania i ciśnienie rozpylania mieszaniny składników jest niższe w czasie granulowania niż podczas powlekania.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że od 10% do 20% mieszaniny składników napyla się podczas granulowania, a pozostałość napyla się podczas powlekania.
15. Sposób według zastrz. 13 albo 14, znamienny tym, że środki rozsadzające granulę i błonę są wysokowydajnymi środkami rozsadzającymi wybranymi z grupy obejmującej sól sodową karboksymetylocelulozy, usieciowany poliwinylopirolidon i karboksymetyloskrobię.
16. Sposób według zastrz. 13 albo 14, znamienny tym, że środek wiążący i środek powlekający są wybrane z grupy obejmującej polimery celulozy i polimery akrylowe.
PL 201 782 B1
17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że polimer celulozy jest wybrany z grupy obejmującej etylocelulozę, hydroksypropylocelulozę (HPC), karboksymetylocelulozę (CMC) i hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) same lub jako mieszaninę.
18. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że polimer akrylowy jest wybrany z grupy obejmującej polimery akrylowe i polimery metakrylanowe, kopolimery amono-metakrylanowe, poliakrylany i kopolimery kwasu metakrylowego.
19. Sposób według zastrz. 13 albo 14, znamienny tym, że mieszanina składników zawiera również środek wspomagający przenikanie.
20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że środek wspomagający przenikanie jest wybrany z grupy obejmującej powidon i jego pochodne, poli(glikol etylenowy), krzemionkę, poliole i polimery celulozowe o niskiej lepkości.
21. Sposób według zastrz. 13 albo 14, znamienny tym, że sucha wstępna mieszanina składników zawiera również słodzik.
22. Sposób według zastrz. 13 albo 14, znamienny tym, że mieszanina składników zawiera również słodzik.
23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że słodzik jest wybrany z grupy obejmującej aspartam, acesulfam potasowy, sacharynian sodu, neohesperydynę dichydrochalkonu, glicyryzynian monoamonowy, cukry i pochodne, jak również poliole i ich pochodne, same lub jako mieszanina.
24. Sposób według zastrz. 13 albo 14, znamienny tym, że suche mieszanie wyjściowego proszku, granulowanie i suszenie przeprowadza się w złożu fluidalnym.
25. Powlekana granula z cienką warstwą zawiesiny zawierającą co najmniej środek wiążący i środek rozsadzający granulę, którą to granulę otrzymuje się sposobem okreś lonym w zastrzeżeniu 1, znamienna tym, że środek rozsadzający błonę i środek rozsadzający granulę są identyczne.
26. Powlekana granula według zastrz. 25, znamienna tym, że zawiera:
- od 5 do 70% polimeru powlekającego,
- od 0,5 do 15% ś rodka rozsadzają cego granulę ,
- od 1 do 20% ś rodka rozsadzają cego b ł onę ,
- od 1 do 20% ś rodka zwię kszającego przenikanie, przy czym zawartość każdego z wymienionych składników podano w procentach wagowych względem całkowitej masy powlekanej granuli.
27. Powlekana granula według zastrz. 26, znamienna tym, że zawiera również od 1 do 20% wagowych słodzika.
28. Powlekana granula według zastrz. 27, znamienna tym, że zawiera:
- od 10 do 40% etylocelulozy,
- od 3 do 10% usieciowanego poliwinylopirolidonu,
- od 2 do 10% poli(glikolu etylenowego),
- od 2 do 10% aspartamu, przy czym zawartość każdego z wymienionych składników podano w procentach wagowych względem całkowitej masy powlekanej granuli.
29. Szybko krusząca się wielocząstkowa tabletka zawierająca granule określone w zastrzeżeniu 25, znamienna tym, że granule są granulami o zamaskowanym smaku, a tabletka cechuje się natychmiastowym uwalnianiem składnika czynnego.
30. Szybko rozpadająca się tabletka zawierająca granule określone w zastrzeżeniu 25, znamienna tym, że granule są granulami o zamaskowanym smaku smak, a tabletka cechuje się natychmiastowym uwalnianiem składnika czynnego.
31. Powlekana granula z cienką warstwą zawiesiny zawierającą co najmniej środek wiążący i środek rozsadzający granulę, którą to granulę otrzymuje się sposobem określonym w zastrzeżeniu 13, znamienna tym, że środek rozsadzający błonę i środek rozsadzający granulę są identyczne.
32. Powlekana granula według zastrz. 31, znamienna tym, że zawiera:
- od 5 do 70% polimeru powlekającego,
- od 0,5 do 15% ś rodka rozsadzają cego granulę ,
- od 1 do 20% ś rodka rozsadzają cego b ł onę ,
- od 1 do 20% ś rodka zwię kszającego przenikanie, przy czym zawartość każdego z wymienionych składników podano w procentach wagowych względem całkowitej masy powlekanej granuli.
PL 201 782 B1
33. Powlekana granula według zastrz. 32, znamienna tym, że zawiera również od 1 do 20% wagowych słodzika.
34. Powlekana granula według zastrz. 33, znamienna tym, że zawiera:
- od 10 do 40% etylocelulozy,
- od 3 do 10% usieciowanego poliwinylopirolidonu,
- od 2 do 10% poli(glikolu etylenowego),
- od 2 do 10% aspartamu, przy czym zawartość każdego z wymienionych składników podano w procentach wagowych względem całkowitej masy powlekanej granuli.
35. Szybko krusząca się wielocząstkowa tabletka zawierająca granule określone w zastrzeżeniu 31, znamienna tym, że granule są granulami o zamaskowanym smaku, a tabletka cechuje się natychmiastowym uwalnianiem składnika czynnego.
36. Szybko rozpadająca się tabletka zawierająca granule określone w zastrzeżeniu 31, znamienna tym, że granule są granulami o zamaskowanym smaku, a tabletka cechuje się natychmiastowym uwalnianiem składnika czynnego.
PL354257A 1999-07-08 2000-06-30 Sposób wytwarzania powlekanych granul o zamaskowanym smaku i niezwłocznie uwalniających składnik czynny, powlekana granula, szybko krusząca się wielocząstkowa tabletka oraz szybko rozpadająca się tabletka PL201782B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9909047A FR2795962B1 (fr) 1999-07-08 1999-07-08 Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif
PCT/FR2000/001855 WO2001003672A1 (fr) 1999-07-08 2000-06-30 Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL354257A1 PL354257A1 (pl) 2003-12-29
PL201782B1 true PL201782B1 (pl) 2009-05-29

Family

ID=9548029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL354257A PL201782B1 (pl) 1999-07-08 2000-06-30 Sposób wytwarzania powlekanych granul o zamaskowanym smaku i niezwłocznie uwalniających składnik czynny, powlekana granula, szybko krusząca się wielocząstkowa tabletka oraz szybko rozpadająca się tabletka

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6660382B2 (pl)
EP (1) EP1194125B1 (pl)
JP (1) JP4749639B2 (pl)
KR (1) KR100767928B1 (pl)
CN (1) CN1220485C (pl)
AT (1) ATE360412T1 (pl)
AU (1) AU760006B2 (pl)
BG (1) BG65615B1 (pl)
BR (1) BR0012250A (pl)
CA (1) CA2375600C (pl)
CY (1) CY1107695T1 (pl)
CZ (1) CZ300154B6 (pl)
DE (1) DE60034565T2 (pl)
DK (1) DK1194125T3 (pl)
DZ (1) DZ3257A1 (pl)
EA (1) EA003161B1 (pl)
ES (1) ES2284507T3 (pl)
FR (1) FR2795962B1 (pl)
HK (1) HK1049119B (pl)
HU (1) HU229568B1 (pl)
IL (2) IL147212A0 (pl)
MA (1) MA25426A1 (pl)
MX (1) MXPA01013354A (pl)
NO (1) NO331256B1 (pl)
NZ (1) NZ516594A (pl)
PL (1) PL201782B1 (pl)
PT (1) PT1194125E (pl)
SK (1) SK287322B6 (pl)
TR (1) TR200200013T2 (pl)
WO (1) WO2001003672A1 (pl)
ZA (1) ZA200200344B (pl)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
US20030203036A1 (en) 2000-03-17 2003-10-30 Gordon Marc S. Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients
AU2001277230A1 (en) * 2000-08-01 2002-02-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Apparatus and process to produce particles having a narrow size distribution andparticles made thereby
GB0018968D0 (en) * 2000-08-02 2000-09-20 Pfizer Ltd Particulate composition
GB0027357D0 (en) 2000-11-09 2000-12-27 Bradford Particle Design Plc Particle formation methods and their products
ATE346590T1 (de) * 2001-07-26 2006-12-15 Ethypharm Sa Umgehüllte allylamine oder benzylamine enthaltende granulate, verfahren zur herstellung und in der mundhöhle dispergierbare tabletten enthaltend die umgehüllten granulate
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
FR2834212B1 (fr) * 2001-12-27 2004-07-09 Besins Int Belgique Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques
GB0216562D0 (en) 2002-04-25 2002-08-28 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
EP1534251A1 (en) * 2002-07-17 2005-06-01 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of pharmaceutical microcapsules with enhanced taste-masking and high dissolution rate
CN1681493A (zh) * 2002-07-19 2005-10-12 兰贝克赛实验室有限公司 掩味舒马曲坦片剂及其制备方法
EP1396263A1 (en) * 2002-08-09 2004-03-10 Warner-Lambert Company Film coating for tablets and caplets
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
FR2850275B1 (fr) 2003-01-24 2005-04-08 Scherer Technologies Inc R P Capsules molles a macher contenant une substance active a gout masque
US20040151771A1 (en) 2003-02-04 2004-08-05 Gin Jerry B. Long-lasting, flavored dosage forms for sustained release of beneficial agents within the mouth
US20040191326A1 (en) * 2003-03-31 2004-09-30 Reo Joseph P. Taste-masking vehicle for coated oxazolidinone particles
EP1624862B1 (en) 2003-05-08 2014-12-31 Nektar Therapeutics Particulate materials
WO2004110492A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 Glaxo Group Limited Composition comprising triptans and nsaids
JP2007501810A (ja) * 2003-08-11 2007-02-01 メルク フロスト カナダ リミテツド 一段階被覆法を用いて作製された着香味遮蔽製薬製剤
US7390503B1 (en) 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
CA2584957C (en) 2004-10-21 2015-08-25 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
PE20070698A1 (es) 2005-11-14 2007-08-17 Teijin Pharma Ltd Comprimido de disgregacion rapida intraoral que contiene hidrocloruro de ambroxol
JP5123517B2 (ja) * 2005-11-14 2013-01-23 帝人ファーマ株式会社 アンブロキソール口腔内速崩性錠剤
JP5405752B2 (ja) * 2007-01-31 2014-02-05 大日本住友製薬株式会社 被覆された薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤
DE102007019071A1 (de) * 2007-04-23 2008-10-30 Ratiopharm Gmbh Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Pregabalin
US8703204B2 (en) 2007-05-03 2014-04-22 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and anon-ionizable polymer
US8309129B2 (en) 2007-05-03 2012-11-13 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
KR100895942B1 (ko) * 2007-05-08 2009-05-07 조선대학교산학협력단 생약 추출물을 함유하는 구강 내 속붕해성 제제 조성물 및그의 제조 방법
WO2008149192A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
WO2008149230A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate
US9724362B2 (en) 2007-12-06 2017-08-08 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
US9233078B2 (en) 2007-12-06 2016-01-12 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer
JPWO2010018614A1 (ja) * 2008-08-11 2012-01-26 味の素株式会社 呈味性が改善された親水性アミノ酸含有製剤
FR2935084B1 (fr) * 2008-08-19 2011-05-06 Pancosma Sa Pour L Ind Des Produits Biochimiques Additif pour l'alimentation animale et son procede de preparation
KR101069118B1 (ko) 2008-10-22 2011-09-30 경상대학교산학협력단 장용해성 염화콜린의 제조방법 및 이의 방법에 따라 제조되는 염화콜린
CN101879141B (zh) * 2009-05-05 2013-07-17 烟台绿叶动物保健品有限公司 一种掩味替米考星胃溶颗粒制剂
WO2010150221A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Wockhardt Research Centre Taste masked pharmaceutical compositions of pregabalin
EP2316433A1 (en) * 2009-10-22 2011-05-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally disintegrating tablets of flurbiprofen
KR101835893B1 (ko) * 2009-10-26 2018-04-19 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 인테그라제 억제제를 함유하는 고형 제약 조성물
EP2493454A2 (en) * 2009-10-28 2012-09-05 McNeil-PPC, Inc. Fast dissolving/disintegrating coating compositions
WO2011067667A2 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Eurand Pharmaceuticals Limited Fexofenadine microcapsules and compositions containing them
TR200909613A1 (tr) * 2009-12-22 2011-07-21 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Pregabalinin farmasötik bileşimleri.
SG174658A1 (en) 2010-04-01 2011-10-28 Theravida Inc Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder
MX2013000284A (es) * 2010-07-09 2013-03-18 Teijin Pharma Ltd Tableta de desintegracion intraoral.
JP4803686B2 (ja) * 2010-08-31 2011-10-26 協和発酵キリン株式会社 苦味を呈する薬物を含有する顆粒および口腔内崩壊錠
MX350838B (es) 2011-02-11 2017-09-18 Grain Proc Corporation * Composicion de sal.
KR101481772B1 (ko) 2012-06-19 2015-01-14 주식회사 아리바이오 추출물을 고농도로 함유하는 과립 또는 환의 제조방법
CN102908337B (zh) * 2012-10-12 2014-03-05 大连医诺生物有限公司 微囊化氨基酸组合物及其制备方法
US8993041B2 (en) * 2012-10-15 2015-03-31 New Jersey Institute Of Technology Taste masked active pharmaceutical powder compositions and processes for making them
JP6572244B2 (ja) 2014-02-25 2019-09-04 オービス バイオサイエンシズ， インク．Ｏｒｂｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． 味覚マスキング薬製剤
WO2015170939A1 (ko) * 2014-05-08 2015-11-12 주식회사 씨티씨바이오 클로미프라민 함유 맛 차폐된 구강 투여용 약학 제제
US10213437B2 (en) 2014-05-08 2019-02-26 Ctc Bio, Inc. Pharmaceutical preparation for masked taste oral administration, containing clomipramine
RU2718906C2 (ru) 2016-01-20 2020-04-15 Теравида, Инк. Способы и композиции для лечения гипергидроза
JP6919119B2 (ja) * 2017-01-23 2021-08-18 日新製薬株式会社 ３位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形医薬組成物。
FR3078630B1 (fr) 2018-03-08 2021-05-14 Karim Ioualalen Mode de formulation sous forme de solide divise hydrophobe

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8524001D0 (en) * 1985-09-30 1985-11-06 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
JPS62126122A (ja) 1985-11-27 1987-06-08 Showa Shinyaku Kk 表面コ−テイングされたイブプロフエン顆粒の製法
SE457326B (sv) 1986-02-14 1988-12-19 Lejus Medical Ab Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa
JPH0780754B2 (ja) 1986-08-06 1995-08-30 エーザイ株式会社 多顆粒型持続性錠剤
IT1200217B (it) * 1986-09-30 1989-01-05 Valducci Roberto Membrana per uso farmaceutico ed industriale
US5358717A (en) * 1989-12-22 1994-10-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Directly-compressible naproxen or naproxen sodium compositions
JP2845342B2 (ja) * 1990-04-28 1999-01-13 大正製薬株式会社 ビタミンｄ▲下３▼誘導体含有固形製剤組成物
US5380535A (en) * 1991-05-28 1995-01-10 Geyer; Robert P. Chewable drug-delivery compositions and methods for preparing the same
DE4122217C2 (de) * 1991-07-04 1997-02-13 Merz & Co Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung mechanisch stabiler, gut zerfallender Komprimate aus kleinen wirkstoffhaltigen Formkörpern
FR2679451B1 (fr) * 1991-07-22 1994-09-09 Prographarm Laboratoires Comprime multiparticulaire a delitement rapide.
TW271400B (pl) * 1992-07-30 1996-03-01 Pfizer
AUPN605795A0 (en) * 1995-10-19 1995-11-09 F.H. Faulding & Co. Limited Analgesic pharmaceutical composition
AUPO637197A0 (en) 1997-04-23 1997-05-15 F.H. Faulding & Co. Limited Taste-masked pharmaceutical compositions
AU715867B2 (en) * 1997-01-06 2000-02-10 Pfizer Inc. Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form
AR017512A1 (es) * 1997-08-22 2001-09-12 Smithkline Beecham Corp Tabletas de metilcelulosa rapidamente desintegrables para administracion por via oral y procedimiento para prepararlas
KR100775154B1 (ko) * 1997-12-19 2007-11-12 스미스클라인 비참 코포레이션 바이트-분산성 정제의 제조 방법
FR2785539B1 (fr) 1998-11-06 2004-04-09 Prographarm Laboratoires Particules enrobees d'ibuprofene cristallin granule
US6451345B1 (en) * 2000-01-20 2002-09-17 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Functional coating of linezolid microcapsules for taste-masking and associated formulation for oral administration

Also Published As

Publication number Publication date
DE60034565T2 (de) 2007-12-27
CZ200218A3 (cs) 2002-04-17
HUP0202062A3 (en) 2004-05-28
NZ516594A (en) 2003-11-28
CZ300154B6 (cs) 2009-02-25
HK1049119A1 (en) 2003-05-02
MA25426A1 (fr) 2002-04-01
ATE360412T1 (de) 2007-05-15
AU5993600A (en) 2001-01-30
CY1107695T1 (el) 2013-04-18
IL147212A (en) 2007-05-15
KR100767928B1 (ko) 2007-10-17
FR2795962A1 (fr) 2001-01-12
JP2003504324A (ja) 2003-02-04
CA2375600A1 (fr) 2001-01-18
SK19392001A3 (sk) 2002-04-04
BG65615B1 (bg) 2009-03-31
EA003161B1 (ru) 2003-02-27
HU229568B1 (hu) 2014-02-28
US6660382B2 (en) 2003-12-09
TR200200013T2 (tr) 2002-06-21
ZA200200344B (en) 2003-03-26
NO20016308D0 (no) 2001-12-21
BR0012250A (pt) 2002-03-26
CN1373658A (zh) 2002-10-09
MXPA01013354A (es) 2002-07-09
HK1049119B (zh) 2006-05-12
WO2001003672A1 (fr) 2001-01-18
NO20016308L (no) 2001-12-21
PL354257A1 (pl) 2003-12-29
IL147212A0 (en) 2002-08-14
DZ3257A1 (fr) 2001-01-18
DE60034565D1 (de) 2007-06-06
JP4749639B2 (ja) 2011-08-17
HUP0202062A2 (hu) 2002-12-28
US20020098227A1 (en) 2002-07-25
EP1194125B1 (fr) 2007-04-25
CN1220485C (zh) 2005-09-28
EA200200136A1 (ru) 2002-06-27
CA2375600C (fr) 2011-05-10
NO331256B1 (no) 2011-11-07
EP1194125A1 (fr) 2002-04-10
BG106398A (en) 2002-09-30
SK287322B6 (sk) 2010-07-07
DK1194125T3 (da) 2007-07-30
FR2795962B1 (fr) 2003-05-09
ES2284507T3 (es) 2007-11-16
PT1194125E (pt) 2007-07-03
KR20020015062A (ko) 2002-02-27
AU760006B2 (en) 2003-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201782B1 (pl) Sposób wytwarzania powlekanych granul o zamaskowanym smaku i niezwłocznie uwalniających składnik czynny, powlekana granula, szybko krusząca się wielocząstkowa tabletka oraz szybko rozpadająca się tabletka
TWI425944B (zh) 唑尼沙胺（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）之持續釋放調配物
US20020182256A1 (en) Novel oral dosage form for carvedilol
AU2005212130B2 (en) Composition for oral administration of tamsulosin hydrochloride and controlled release granule formulation comprising same
JP2003508428A (ja) 徐放される経口医薬投薬形
CN101977593A (zh) 包含弱碱性药物以及有机酸的给药***
HU196304B (en) Process for production of granulates of medical active substances with delaying effect
SK14612000A3 (sk) Príprava rýchlorozpustných efavirenzových kapsúl alebo tabliet použitím superčinidiel podporujúcich rozpadavosť
JP2002521315A (ja) 経口用固体剤形のエプロサルタン配合の生体内強化性処方
SK285099B6 (sk) Spôsob výroby retardovaného viaczložkového prípravku s riadeným a od pohybu nezávislým uvoľňovaním, jeho použitie a prípravok
CZ20011845A3 (cs) Farmaceutické přípravky obsahující cefuroximaxetil
CA2309542A1 (en) Novel oral dosage form for carvedilol
JPH07112932A (ja) 徐放性医薬製剤
WO2004058228A1 (en) Enteric coated fluoxetine composition
MXPA06009141A (en) Composition for oral administration of tamsulosin hydrochloride and controlled release granule formulation comprising same
CZ20001720A3 (cs) Nová orální dávková forma pro karvedilol