PL197821B1 - Sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu - Google Patents
Sposób wytwarzania 5-cyjanoftaliduInfo
- Publication number
- PL197821B1 PL197821B1 PL356712A PL35671200A PL197821B1 PL 197821 B1 PL197821 B1 PL 197821B1 PL 356712 A PL356712 A PL 356712A PL 35671200 A PL35671200 A PL 35671200A PL 197821 B1 PL197821 B1 PL 197821B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- cyanophthalide
- toluene
- carried out
- defined above
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- PCCDWPAOUMBBAI-UHFFFAOYSA-N 5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)OCC2=CC=1C1=NCCO1 PCCDWPAOUMBBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 3
- 101100406515 Drosophila melanogaster orb2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100406516 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) orb6 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100258025 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) shk1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 5
- -1 4-fluorophenyl magnesium halide Chemical class 0.000 description 5
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUMSGGUQDBKXJG-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=C3COC(=O)C3=CC=2)=N1 RUMSGGUQDBKXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISMUWQMUWFPFBZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 ISMUWQMUWFPFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HNWLPTIKBKJXOX-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound OCC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 HNWLPTIKBKJXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N trimellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu, znamienny tym, ze na zwi azek o wzorze IV w którym X oznacza O; R 3 jest wybrany z grup C 1-6 alkilowych; R 4 jest wybrany z grupy C 1-6 alkilowych; dzia la si e SOCl 2 jako srodkiem odwadniaj acym, otrzy- muj ac 5-cyjanoftalid o wzorze PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu, który jest związkiem pośrednim, stosowanym do wytwarzania dobrze znanego leku antydepresyjnego citalopramu, to jest 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-1-(4-fluorofenylo)-1,3-dihydro-5-izobenzofuranokarbonitrylu.
Citalopram stanowi dobrze znany lek antydepresyjny, obecny od kilku lat na rynku, posiadający następujący wzór:
Jest to selektywny, działający ośrodkowo inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (5-hydroksytryptaminy, 5-HT), a zatem posiadający działanie antydepresyjne. Czynność antydepresyjną związku opisano w szeregu publikacji, na przykład J.Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 i A.Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486.
Citalopram można wytwarzać sposobem opisanym w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4650884, zgodnie z którym 5-cyjanoftalid poddaje się dwóm kolejnym reakcjom Grignarda, odpowiednio z halogenkiem 4-fluorofenylomagnezowym i halogenkiem N,N-dimetyloaminopropylomagnezowym, a otrzymany związek o wzorze
poddaje się reakcji zamknięcia pierścienia poprzez odwodnienie za pomocą mocnego kwasu siarkowego.
Enancjomery citalopramu można otrzymać sposobem ujawnionym w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4943590, to jest przez rozdział enancjomerów związku pośredniego o wzorze II i enancjoselektywne zamknięcie pierścienia, z wytworzeniem żądanego enancjomeru.
Tak więc, 5-cyjanoftalid jest ważnym półproduktem do wytwarzania citalopramu i jest ważne wytwarzanie tej substancji o odpowiedniej czystości, dogodnym i tanim sposobem.
Sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu opisano w Bull. Chem. Sci. Bretagne, 26, 1951, 35 oraz w Levy i Stephen, J. Chem. Soc., 1931, 867. Sposobem tym 5-aminoftalid przekształca się w odpowiadający 5-cyjanoftalid przez diazowanie, a następnie reakcję z CuCN. 5-Aminoftalid otrzymano z 4-aminoftalimidu w dwuetapowej procedurze redukcji.
Syntezę pewnych alkilo- i fenylonitryli z chlorków kwasowych opisano w Tetrahedron Letters, 1982, 23, 14, 1505-1508 i w Tetrahedron, 1998, 54, 9281.
PL 197 821 B1
Okazało się, że 5-cyjanoftalid można otrzymać z wysoką wydajnością za pomocą dogodnej i taniej procedury, wychodząc ze związków 2-(1-okso-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)oksazolinowych o wzorze IV.
Przedmiotem wynalazku jest zatem nowy sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu, polegający na tym, że na związek o wzorze IV
w R3 jest wybrany z grup Ο^θ alkilowych, R4 jest wybrany z grup Ο^θ alkilowych; działa się SOCh jako środkiem odwadniającym, otrzymując 5-cyjanoftalid o wzorze
Korzystnie, reakcję prowadzi się w toluenie zawierającym katalityczną ilość N,N-dimetyloformamidu.
Termin alkil w opisie i zastrzeżeniach odnosi się do rozgałęzionej lub nierozgałęzionej grupy alkilowej, mającej od jednego do sześciu atomów węgla włącznie, jak metylowa, etylowa, 1-propylowa, 2-propylowa, 1-butylowa, 2-butylowa, 2-metylo-2-propylowa, 2,2-dimetylo-1-etylowa i 2-metylo-1-propylowa.
Zgodnie z powyższym, sposobem według wynalazku 5-cyjanoftalid otrzymuje się z wysoką wydajnością, i sposób jest bardziej dogodny niż sposób znany. Jest to tak zwany sposób mocny. Wyeliminowane jest stosowanie CuCN, co minimalizuje ilość niepożądanych produktów ubocznych i sprawia, że sposób jest przyjazny dla środowiska.
Korzystnie stosuje się związek pośredni o wzorze IV wytworzony sposobem, który polega na: a) reakcji pochodnej funkcyjnej 5-karboksyftalidu o wzorze V
z 2-hydroksyetanoaminą o wzorze VI
w którym r3 i r4 są takie jak określono powyżej, (b) poddaniu tak otrzymanego amidu o wzorze VII
w którym r3 i r4 są takie jak określono powyżej, zamknięciu pierścienia przez odwodnienie;
PL 197 821 B1 z wytworzeniem 2-(1-okso-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)oksazoliny o wzorze IV
Korzystnie jako pochodną funkcyjną w etapie a) stosuje się ester, taki jak ester alkilowy, ester arylowy lub ester alkiloarylowy 5-karboksyftalidu, lub halogenek kwasowy 5-karboksyftalidu.
Korzystnie jako środek odwadniający w etapie b) stosuje się SOCh, POCh i PCl5, najbardziej korzystnie SOCl2.
Reakcję w etapie b) prowadzi się bez rozpuszczalnika lub w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, sulfolan lub acetonitryl. Ponadto, kiedy stosuje się rozpuszczalnik, może być potrzebna katalityczna ilość N,N-dimetyloformamidu, zwłaszcza jeśli środkiem odwadniającym jest SOCh. Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się toluen, w razie potrzeby w obecności katalitycznej ilości N,N-dimetyloformamidu.
Reakcję w etapie b) prowadzi się w podwyższonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
Czas reakcji nie jest ważny i może być łatwo ustalony przez fachowca.
5-Karboksyftalid stosowany jako substrat można otrzymać sposobami opisanymi w opisie patentowym USA nr 3 607 884 lub niemieckim opisie patentowym 2630927, to jest przez reakcję stężonego roztworu kwasu tereftalowego z formaldehydem w ciekłym SO3 lub przez elektrochemiczne uwodornianie kwasu trimelitowego.
W korzystnym wykonaniu sposobu według wynalazku R3 oznacza metyl lub etyl.
5-Cyjanoftalid można wyodrębnić w typowy sposób, to jest przez dodanie wody, filtrację i przemycie kryształów. Dalsze oczyszczanie można w razie takiej potrzeby prowadzić przez rekrystalizację.
Zgodnie z powyższym, sposobem według wynalazku 5-cyjanoftalid otrzymuje się przez nowe zastosowanie jako reagentów pośrednich związków 2-(1-okso-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)oksazolinowych o wzorze IV. Dzięki zastosowaniu tych reagentów warunki procesu są znacznie bardziej dogodne niż warunki opisane poprzednio dla znanych sposobów wytwarzania 5-cyjanoftalidu, zwłaszcza przy użyciu SOCl2 jako środka odwadniającego.
P r z y k ł a d y
Wynalazek zilustrowano za pomocą poniższych przykładów.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie 2-[[(1 -okso-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)karbonylo]amino]-2-metylo-1 -propanolu.
Do chlorku tionylu (950 ml) dodano 5-karboksyftalid (267 g, 1,5 mol) i następnie wkroplono N,N-dimetyloformamid (12 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę, po czym oddestylowano chlorek tionylu pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym przeprowadzono kolejne odparowania toluenu (2 x 50 ml), otrzymując stałą pozostałość. Surowy chlorek kwasowy rozpuszczono w 1000 ml tetrahydrofuranu. Roztwór chlorku kwasowego wkroplono do roztworu 2-amino-2-metylo-1-propanolu (400,5 g, 4,5 mol) w tetrahydrofuranie (500 ml), ochłodzonego do +5°C, utrzymując temperaturę w zakresie między +5 a +10°C. Po zakończeniu dodawania usunięto chłodzenie i mieszaninę mieszano do następnego dnia w temperaturze otoczenia. Następnie mieszaninę wylano do wody dejonizowanej (2000 ml) i usunięto rozpuszczalnik organiczny pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu i mieszaniu przez 2 godziny stały produkt odsączono i przemyto wodą dejonizowaną (2 x 100 ml). Otrzymany produkt suszono w temperaturze 70°C przez 36 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 285,3 g (76%) białawego produktu o czystości (HPLC, pole powierzchni pod pikiem) = 90%. 1H NMR (DMSO d-6, 500 MHz): 1,18 (3H s), 1,32 (3H s), 3,55 (2H s), 5,45 (2H, s), 7,88 - 7,98 (3H, m), 8,07 (1H, s).
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie 4,4-dimetylo-2-(1-okso-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)oksazoliny.
Do chlorku tionylu (130 ml), ochłodzonego do -10°C, dodano porcjami podczas mieszania 2-[[(1-okso-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)karbonylo]amino]-2-metylo-1-propanol (85 g, 0,34 mol). UtrzyPL 197 821 B1 mywano temperaturę -10 do -5°C przez 1,5 godziny, po czym usunięto chłodzenie i mieszaninę reakcyjną mieszano do następnego dnia w temperaturze otoczenia. Następnie ochłodzono ją do 0°C i wkroplono tetrahydrofuran (860 ml), utrzymując temperaturę poniżej +8°C. Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 5°C, następnie przesączono i przemyto kryształy tetrahydrofuranem (150 ml). Mokry osad rozpuszczono w wodzie dejonizowanej (400 ml) i ustawiono wartość pH na 9,1 przez dodanie 25% wodnego roztworu amoniaku. Osad odsączono, przemyto wodą dejonizowaną i suszono przez 14 godzin w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 62,8 g (80%) białego produktu o czystości (HpLC pote powierzcl~ini pod pikiem) = 94%. 1h nmr (DIW SO d-6, 500 MHz): 1,31 (6H, s), 4,18 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,9 (1H, d, J=11, 3Hz), 8,01 (1H, d, J=11, 3Hz), 8,12 (1H, s).
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie 5-cyjanoftalidu.
Do zawiesiny 4,4-dimetylo-2-(1-okso-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)oksazoliny (23,1 g, 0,1 mol) w chlorku tionylu (36 ml) dodano powoli N,N-dimetyloformamid (5 ml). Roztwór ogrzewano we wrzeniu przez 1 godzinę i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej na 3 godziny. Następnie dodano toluen (150 ml) i zawiesinę odsączono oraz przemyto toluenem (2 x 50 ml). Mokre kryształy rozpuszczono w wodzie dejonizowanej (150 ml) i ustawiono pH na 8,0 25% wodnym roztworem amoniaku. Osad odsączono i przemyto wodą dejonizowaną (2 x 50 ml) i wysuszono w temperaturze 60°C pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność: 11,9 g (75%) białawego produktu o czystości = 92% (HPLC, pole powierzchni pod pikiem). Czystą próbkę analityczną otrzymano przez krystalizację z kwasu octowego lub toluenu. 1H NMR (DMSO 500 MHz): 5,48 (2H s) 8,04 (2H s+s) 8,22 (1H s).
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposóówytwarzania5-cyjanoftalidu, z znmieenntym, żż nazwiązeko wzorzel V w którym X oznacza O;R3 jest wybrany z grup Ci-6 alkilowych; R4 jest wybrany z grupy Ci-6 alkilowych; działa się SOCl2 jako środkiem odwadniającym, otrzymując 5-cyjanoftalid o wzorze
- 2. Spoocó według zaatrz. 1, znnmienny tym, zż związek o wyofze I V wytwarze się sóosobem polegającym na:a) reakcji pochodnej funkcyjnej 5-karboksyftalidu o wzorze VPL 197 821 B1 z 2-hydroksyetanoaminą o wzorze VI w którym R3 i R4 są takie jak określono powyżej, (b) poddaniu tak otrzymanego amidu o wzorze VII w którym r3 i r4 są takie jak określono powyżej, zamknięciu pierścienia przez odwodnienie: z wytworzeniem 2-(1-okso-1,3-dihydroizobenzofuran-5-ylo)oksazoliny o wzorze IV w którym r3 i r4 są takie jak określono powyżej.
- 3. Sppsóó wedłuuzastrz.1 albb2, z namienny tym, żż reekcjęprowaddi s ięw tolueniezawierającym katalityczną ilość N,N-dimetyloformamidu.
- 4. Sposób według zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że r3 oznacza metyl lub etyl.
- 5. Sppsóówedłuegastrz. 2 2 o o , znnmΊienny tymi, żż ^Sc o γ^ο-ο Swedniajdcc w eteaieb) stOo suje się POCh, POCh lub PCl5, korzystnie POCh
- 6. Sppsóówedłuezastrz.2 - 5, znnmΊienny tymi, żż reeSkj^w e-asie b)proweddi siębbdrospuszczalnika lub w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, sulfolan lub acetonitryl, korzystnie w toluenie.
- 7. Sposóówedłuezastrz.5 albb6, znnmΊienny tymi, żż e aScśroSodoSweSoιaJacyw θ-θιιθ^ stosuje się POCl- i reakcję prowadzi się w toluenie zawierającym katalityczną ilość N,N-dimetyloformamidu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/DK2000/000016 WO2001051477A1 (en) | 2000-01-14 | 2000-01-14 | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356712A1 PL356712A1 (pl) | 2004-06-28 |
| PL197821B1 true PL197821B1 (pl) | 2008-04-30 |
Family
ID=8149377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL356712A PL197821B1 (pl) | 2000-01-14 | 2000-01-14 | Sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6911548B2 (pl) |
| EP (1) | EP1254129B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003519691A (pl) |
| KR (1) | KR100660802B1 (pl) |
| CN (1) | CN1195749C (pl) |
| AT (1) | ATE252570T1 (pl) |
| AU (1) | AU3033700A (pl) |
| CA (1) | CA2397270C (pl) |
| CZ (1) | CZ20022601A3 (pl) |
| DE (1) | DE60006163T2 (pl) |
| DK (1) | DK1254129T3 (pl) |
| EA (1) | EA005134B1 (pl) |
| ES (1) | ES2206177T3 (pl) |
| HK (1) | HK1054392B (pl) |
| HU (1) | HUP0300343A2 (pl) |
| IL (2) | IL150561A0 (pl) |
| IS (1) | IS2168B (pl) |
| IT (1) | ITMI20010040A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA02006915A (pl) |
| NO (1) | NO20023405L (pl) |
| PL (1) | PL197821B1 (pl) |
| PT (1) | PT1254129E (pl) |
| SI (1) | SI1254129T1 (pl) |
| SK (1) | SK286879B6 (pl) |
| TR (1) | TR200201783T2 (pl) |
| UA (1) | UA72569C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001051477A1 (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE237604T1 (de) * | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| WO2001047909A1 (en) | 1999-12-28 | 2001-07-05 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| PL198803B1 (pl) | 1999-12-30 | 2008-07-31 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu |
| ES2206177T3 (es) | 2000-01-14 | 2004-05-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida. |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| BR0109176A (pt) | 2000-03-13 | 2003-04-22 | Lundbeck & Co As H | Método para preparação de citalopram e composto da fórmula |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CA2402553A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| IL151488A0 (en) | 2000-03-14 | 2003-04-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| US6794515B2 (en) * | 2002-05-15 | 2004-09-21 | Genzyme Corporation | Synthesis of 2-alkylcysteine via substituted thiazoline amide |
| WO2005111010A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-24 | Suven Life Sciences Ltd, | An improved process for the preparation of 5-cyanophthalide |
| CN116022748B (zh) * | 2022-12-16 | 2024-02-27 | 山东惟普新能源有限公司 | 一种含水双氟磺酰亚胺锂的除水方法 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143702A (pl) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| JP3526581B2 (ja) | 1997-07-08 | 2004-05-17 | ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ | シタロプラムの製造方法 |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| CZ292911B6 (cs) | 1997-11-11 | 2004-01-14 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
| PL199423B1 (pl) | 1998-10-20 | 2008-09-30 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania citalopramu |
| TR200101796T2 (tr) | 1998-12-23 | 2001-11-21 | H. Lundbeck A/S | 5-Siyanofitalitin preparasyonuna yönelik metot |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| GB2360281B (en) | 1999-10-25 | 2002-01-16 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| WO2001047909A1 (en) | 1999-12-28 | 2001-07-05 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| PL198803B1 (pl) | 1999-12-30 | 2008-07-31 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu |
| ES2206177T3 (es) | 2000-01-14 | 2004-05-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida. |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| CA2354880C (en) | 2000-08-18 | 2003-06-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| IL147226A (en) | 2000-12-22 | 2006-04-10 | Lundbeck & Co As H | Process for the preparation of pure cithalopram |
| PT1181272E (pt) | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
-
2000
- 2000-01-14 ES ES00900501T patent/ES2206177T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-14 UA UA2002075750A patent/UA72569C2/uk unknown
- 2000-01-14 CZ CZ20022601A patent/CZ20022601A3/cs unknown
- 2000-01-14 TR TR2002/01783T patent/TR200201783T2/xx unknown
- 2000-01-14 EP EP00900501A patent/EP1254129B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-14 JP JP2001551859A patent/JP2003519691A/ja not_active Withdrawn
- 2000-01-14 KR KR1020027008951A patent/KR100660802B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 PL PL356712A patent/PL197821B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 CA CA002397270A patent/CA2397270C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-14 PT PT00900501T patent/PT1254129E/pt unknown
- 2000-01-14 WO PCT/DK2000/000016 patent/WO2001051477A1/en active IP Right Grant
- 2000-01-14 MX MXPA02006915A patent/MXPA02006915A/es active IP Right Grant
- 2000-01-14 SI SI200030247T patent/SI1254129T1/xx unknown
- 2000-01-14 DE DE60006163T patent/DE60006163T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-14 IL IL15056100A patent/IL150561A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-14 DK DK00900501T patent/DK1254129T3/da active
- 2000-01-14 HU HU0300343A patent/HUP0300343A2/hu unknown
- 2000-01-14 SK SK1166-2002A patent/SK286879B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 AT AT00900501T patent/ATE252570T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 AU AU30337/00A patent/AU3033700A/en not_active Abandoned
- 2000-01-14 CN CNB008183759A patent/CN1195749C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-14 EA EA200200758A patent/EA005134B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-11 IT IT2001MI000040A patent/ITMI20010040A1/it unknown
-
2002
- 2002-06-28 IS IS6449A patent/IS2168B/is unknown
- 2002-07-03 IL IL150561A patent/IL150561A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-08 US US10/191,808 patent/US6911548B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-15 NO NO20023405A patent/NO20023405L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-09-19 HK HK03106740.7A patent/HK1054392B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2361395C (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| EP1140886B1 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| CA2475401A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| PL197821B1 (pl) | Sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu | |
| EP1298124B1 (en) | Method For the Preparation of Citalopram | |
| AU2006201612B2 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| HRP20020634A2 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| ZA200205318B (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide. | |
| BG65516B1 (bg) | Метод за получаване на 5-цианофталид |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100114 |