PL195897B1 - Zastosowanie smilageniny - Google Patents
Zastosowanie smilageninyInfo
- Publication number
- PL195897B1 PL195897B1 PL99343423A PL34342399A PL195897B1 PL 195897 B1 PL195897 B1 PL 195897B1 PL 99343423 A PL99343423 A PL 99343423A PL 34342399 A PL34342399 A PL 34342399A PL 195897 B1 PL195897 B1 PL 195897B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- receptors
- use according
- agent
- receptor
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 title description 15
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 title description 2
- RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N Tigogenin Natural products CC1COC2CC(C)(OC12)C3CCC4C5CCC6CC(O)CCC6(C)C5CCC34C RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- GMBQZIIUCVWOCD-UQHLGXRBSA-N (25R)-5beta-spirostan-3beta-ol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-UQHLGXRBSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229950002323 smilagenin Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N Sarsapogenine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N 0.000 claims description 66
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010056557 Gulf war syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000010076 persian gulf syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 claims 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 59
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 58
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 44
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 19
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 18
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 18
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 18
- 230000009471 action Effects 0.000 description 18
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 17
- INLFWQCRAJUDCR-IQVMEADQSA-N (1R,2S,4S,5'S,6R,7S,8R,9S,12S,13S)-5',7,9,13-tetramethylspiro[5-oxapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosane-6,2'-oxane] Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 INLFWQCRAJUDCR-IQVMEADQSA-N 0.000 description 16
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 16
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 11
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 11
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 11
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 11
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 11
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 11
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 11
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 10
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 10
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 10
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 9
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 9
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 9
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 9
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 9
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 9
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 9
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 8
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 8
- 108091007930 cytoplasmic receptors Proteins 0.000 description 8
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 8
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 8
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 7
- 240000002493 Smilax officinalis Species 0.000 description 7
- 235000008981 Smilax officinalis Nutrition 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 7
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000007451 Steroid Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 6
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 6
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 5
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 4
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 4
- JYLQYOXTEAKERB-UHFFFAOYSA-N Anzurogenin D Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4(O)C(O)CC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 JYLQYOXTEAKERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMDOOINVMJSDPS-UHFFFAOYSA-N Astragaloside Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)=C1 SMDOOINVMJSDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMQIQBOGXYYATH-IDABPMKMSA-N Ruscogenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)[C@H](O)C[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 QMQIQBOGXYYATH-IDABPMKMSA-N 0.000 description 4
- BSUPFYRQXCQGLJ-UHFFFAOYSA-N Ruscogenin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CC=C6CC(O)CC(O)C6(C)C5CCC4(C)C3C2C BSUPFYRQXCQGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QMNWISYXSJWHRY-XWJCTJPOSA-N astragaloside Chemical compound O1[C@H](C(C)(O)C)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@]2(C)CC[C@]34C[C@]4(CC[C@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO4)O)C4(C)C)C4[C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)CC3[C@]2(C)C[C@@H]1O QMNWISYXSJWHRY-XWJCTJPOSA-N 0.000 description 4
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 4
- QMQIQBOGXYYATH-UHFFFAOYSA-N epiruscogenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)C(O)CC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 QMQIQBOGXYYATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229940109990 ruscogenin Drugs 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 3
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 3
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 3
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 3
- 241000605422 Asparagus asparagoides Species 0.000 description 3
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 101710121244 Putative Xaa-Pro aminopeptidase Proteins 0.000 description 3
- 101710081951 Xaa-Pro aminopeptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- 101710081950 Xaa-Pro aminopeptidase 2 Proteins 0.000 description 3
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003942 amyloidogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 3
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- NWMIYTWHUDFRPL-UHFFFAOYSA-N sapogenin Natural products COC(=O)C1(CO)C(O)CCC2(C)C1CCC3(C)C2CC=C4C5C(C)(O)C(C)CCC5(CCC34C)C(=O)O NWMIYTWHUDFRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- INLFWQCRAJUDCR-LYLBMTSKSA-N spirostane group Chemical group [C@@H]12C[C@@H]3O[C@]4(CC[C@@H](C)CO4)[C@@H](C)[C@@H]3[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2CCCC[C@]12C INLFWQCRAJUDCR-LYLBMTSKSA-N 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 3
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 2
- QOLRLLFJMZLYQJ-LOBDNJQFSA-N Hecogenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(C(=O)C[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 QOLRLLFJMZLYQJ-LOBDNJQFSA-N 0.000 description 2
- OXLGJTRVVNGJRK-UHFFFAOYSA-N Hecogenin Natural products CC1CCC2(CC3CC4C5CCC6CC(O)CCC6(C)C5CC(=O)C4(C)C3C2C)OC1 OXLGJTRVVNGJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVLDESQWQRMYKD-UHFFFAOYSA-N Neobotogenin Natural products CC1C(C2(C(=O)CC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVLDESQWQRMYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010073310 Occupational exposures Diseases 0.000 description 2
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 2
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 244000116042 Yucca brevifolia Species 0.000 description 2
- 235000012044 Yucca brevifolia Nutrition 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 244000193174 agave Species 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 108010046910 brain-derived growth factor Proteins 0.000 description 2
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 230000003585 interneuronal effect Effects 0.000 description 2
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000675 occupational exposure Toxicity 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOZCINYDCJVLDW-RIEAZRPGSA-N (1R,2S,4S,6S,7S,8R,9S,12S,13S)-5',7,9,13-tetramethylspiro[5-oxapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosane-6,2'-piperidine] Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@@]11CCC(C)CN1 KOZCINYDCJVLDW-RIEAZRPGSA-N 0.000 description 1
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKYZPBMZPJNAJ-OQFNDJACSA-N 22R,25S-Solanidine Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H]3N4C[C@@H](C)CC[C@@H]4[C@@H](C)[C@@H]3[C@@]1(C)CC2 JVKYZPBMZPJNAJ-OQFNDJACSA-N 0.000 description 1
- GJMPSRSMBJLKKB-UHFFFAOYSA-N 3-methylphenylacetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 GJMPSRSMBJLKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000605447 Anemarrhena Species 0.000 description 1
- 241000605445 Anemarrhena asphodeloides Species 0.000 description 1
- 235000005340 Asparagus officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 description 1
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000005903 Dioscorea Nutrition 0.000 description 1
- 244000281702 Dioscorea villosa Species 0.000 description 1
- 235000000504 Dioscorea villosa Nutrition 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001653 FEMA 3120 Substances 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPQGKQTIZYFEF-WCVJEAGWSA-N Huperzine Natural products C1([C@H]2[C@H](O)C(=O)N[C@H]2[C@@H](O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 ZQPQGKQTIZYFEF-WCVJEAGWSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-IMJSIDKUSA-N L-1,4-dithiothreitol Chemical compound SC[C@H](O)[C@@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 102000004086 Ligand-Gated Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000543 Ligand-Gated Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229930186759 Prazerigenin Natural products 0.000 description 1
- 102000004659 Presynaptic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010003717 Presynaptic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000612118 Samolus valerandi Species 0.000 description 1
- 240000009241 Smilax aspera Species 0.000 description 1
- 235000003531 Smilax aspera Nutrition 0.000 description 1
- 241001404789 Smilax glabra Species 0.000 description 1
- PQUOYNVEQWXFHJ-UHFFFAOYSA-N Solanidin Natural products CC1CCC2C(C)C3(C)C4CCC5C(CC=C6CC(O)CCC56C)C4CC3N2C1 PQUOYNVEQWXFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKYZPBMZPJNAJ-LZQZKFTPSA-N Solanidine Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@@H]5[C@@H](C)[C@H]6N([C@@H]5C4)C[C@H](C)CC6)CC3)CC=2)CC1 JVKYZPBMZPJNAJ-LZQZKFTPSA-N 0.000 description 1
- 241000207763 Solanum Species 0.000 description 1
- 235000002634 Solanum Nutrition 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 241001312519 Trigonella Species 0.000 description 1
- 241000245032 Trillium Species 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 235000004552 Yucca aloifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000017049 Yucca glauca Nutrition 0.000 description 1
- 235000004584 Yucca mohavensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000110633 Yucca schidigera Species 0.000 description 1
- 235000006012 Yucca schidigera Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229930191283 anemarrhena Natural products 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000211 autoradiogram Methods 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000003591 cerebellar nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 235000004879 dioscorea Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- JSDSJUPEGNNVNX-NERVNPJOSA-N furospirostane Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CCC(C)(C)O1 JSDSJUPEGNNVNX-NERVNPJOSA-N 0.000 description 1
- 210000001222 gaba-ergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 239000000321 herbal drug Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])=C(CCCC3)C3=NC2=C1 ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000010220 ion permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000005935 memory-related behavior Effects 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000020978 protein processing Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000007111 proteostasis Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012070 reactive reagent Substances 0.000 description 1
- 230000033300 receptor internalization Effects 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- -1 ruskogenin Natural products 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000006922 short term memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- VBTSYRNFJCJUHA-UHFFFAOYSA-N solanidine Natural products C1CC2(C)C3CCC4(C)C5C(C)C6CCC(C)CN6C5CC4C3CC=C2CC1OC(C(C1O)OC2C(C(O)C(O)C(C)O2)O)OC(CO)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O VBTSYRNFJCJUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008293 synaptic mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003565 tacrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XVFJONKUSLSKSW-JTQLQIEISA-N talsaclidine Chemical compound C1CC2[C@@H](OCC#C)CN1CC2 XVFJONKUSLSKSW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229950001645 talsaclidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003867 tiredness Effects 0.000 description 1
- 208000016255 tiredness Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229940117957 triethanolamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/896—Liliaceae (Lily family), e.g. daylily, plantain lily, Hyacinth or narcissus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/896—Liliaceae (Lily family), e.g. daylily, plantain lily, Hyacinth or narcissus
- A61K36/8964—Anemarrhena
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/896—Liliaceae (Lily family), e.g. daylily, plantain lily, Hyacinth or narcissus
- A61K36/8965—Asparagus, e.g. garden asparagus or asparagus fern
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/90—Smilacaceae (Catbrier family), e.g. greenbrier or sarsaparilla
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
- G01N33/9406—Neurotransmitters
- G01N33/944—Acetylcholine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Botany (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie smilageniny jako substancji czynnej do wytwarzania srodka do leczenia dys- funkcji czynnosci poznawczych u czlowieka lub istoty zywej innej niz czlowiek. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie smilageniny jako substancji czynnej do wytwarzania środka leczniczego.
Wynalazek opisano przede wszystkim w odniesieniu do leczenia choroby Alzheimera (AD) i demencji starczej typu choroby Alzheimera (SDAT), w których to stanach wykazano niedobór pewnych receptorów. Należy jednakże rozumieć, że wynalazek dotyczy ogólnie leczenia stanów, które można przypisać wewnętrznym stanom patologicznym i/lub ekspozycji na niekorzystne warunki środowiskowe, przy czym stany te charakteryzują się niedoborem liczby lub czynności receptorów związanych z błoną lub upośledzeniem przekaźnictwa na stykach neuronów lub na połączeniach neuronów i komórek efektorowych.
Do stanów typu wspomnianych powyżej należą choroba Parkinsona, demencja Lewiego, podciśnienie ortostatyczne, autyzm, zespół przewlekłego zmęczenia, nużliwość mięśni, choroba Lamberta-Eatona, choroby i problemy związane z zespołem wojny w zatoce, zawodowa ekspozycja na organiczne związki fosforu oraz problemy związane ze starzeniem się.
Choroba Alzheimera (AD) i demencja starcza typu choroby Alzheimera (SDAT) stanowią ważny i narastający problem we wszystkich społecznościach w których, w związku ze wzrostem oczekiwań życiowych oraz opanowaniem chorób zewnątrzpochodnych, profil demograficzny przesuwa się stale w kierunku populacji starszych. Istnieje pilna potrzeba opracowania środków, które mogą leczyć lub pomagać leczyć AD/SDAT.
Upośledzenie pamięci związane z wiekiem (AAMI) jest stanem charakterystycznym dla pacjentów w starszym wieku, którzy pomimo braku psychologicznych i fizycznych odchyleń od normy, uskarżają się na ubytki pamięci. Zespół ten jest słabo zdefiniowany, ale środki skuteczne w leczeniu AD/SDAT mogą również być wartościowe dla tych pacjentów.
Badania nad AD/SDAT prowadzone są tradycyjnymi i konwencjonalnymi metodami stosowanymi w badaniach medycznych i odpowiednich dyscyplinach. W medycynie konwencjonalnej istnieje kilka koncepcji leczenia AD/SDAT. Wiadomo, że za procesy biochemiczne podtrzymujące pamięć w korze mózgowej odpowiedzialne jest (przynajmniej częściowo) przekaźnictwo cholinergiczne. Fachowcom wiadomo, że „mechanizmy pośredniczone cholinergicznie” mogą być bezpośrednio przypisane acetylocholinie działającej na receptory, co stanowi efekty bezpośrednie. Do innych użytecznych klinicznie efektów prowadzić może również zmiana uwalniania acetylocholiny z presynaptycznych zakończeń nerwowych lub zahamowanie aktywności enzymów, które unieczynniają acetylocholinę. Te czynniki modulujące mogą być wydzielane przez neurony, gdy mediator jest niecholinergiczny; nazywa się to działaniami pośrednimi. Niektóre podejścia terapeutyczne skupiły się na roli innych mediatorów, takich jak 5-hydroksytryptamina, będąca mediatorem w innych okolicach mózgowia, na przykład jądrach śródmózgowia. Jednakże, ponieważ włókna biegnące z tych okolic wystają w kierunku kory mózgowej, w której podstawowym przekaźnikiem jest acetylocholina, uwaga badaczy próbujących wynaleźć odpowiednie środki terapeutyczne skupiła się na tym mediatorze.
Cholinergiczne strategie leczenia AD/SDAT skupiły się wokół kilku punktów na drodze powstawania, uwalniania w szczelinie synaptycznej i usuwania uwolnionej acetylocholiny.
Jednym z podejść jest leczenie dużymi dawkami lecytyny i innych prekursorów acetylocholiny. Ma to ograniczone zastosowanie w uzyskiwaniu trwałej poprawy w zakresie czynności poznawczych.
Innym podejściem jest stosowanie leków roślinnych, takich jak ekstrakt z korzenia Polygalae który, jak wykazano, nasila aktywność transferazy cholino-acetylocholinowej (CAT) oraz wydzielanie czynnika wzrostowego nerwu (NGF) w mózgowiu. Doustne podawanie NGF nie wywołuje działania na ośrodkowy układ nerwowy, ponieważ substancja ta jest białkiem o wysokiej masie cząsteczkowej i nie przechodzi przez barierę krew-mózg. Proponowano jednak stosowanie związków zdolnych do przekraczania bariery krew mózg i wywierających stymulujące działanie na syntezę NGF w ośrodkowym układzie nerwowym dla poprawy zachowań związanych z pamięcią.
Wyniki trzeciego podejścia klinicznego, w którym zastosowano inhibitory cholinesterazy, takie jak chlorowodorek takryny, okazały się niewiele lepsze od omówionych powyżej. W badaniach klinicznych, jak również w modelach laboratoryjnych wykazano, że substancje uzyskane z roślin stosowanych w medycynie chińskiej i medycynie zachodniej, np. huperzyna, galantamina i fizostygmina, mają pewne, chociaż ograniczone zalety w leczeniu AD/SDAT. Wszystkie te substancje są inhibitorami acetylocholinoesterazy (AChE). U pacjentów z AD/SDAT może mieć miejsce zmniejszona synteza
PL 195 897 B1 acetylocholiny (ACh), mniejsza skuteczność w uwalnianiu ACh z magazynów presynaptycznych, oraz spadek liczby lub czynności postsynaptycznych receptorów M1. Wykazano również zmniejszenie liczby presynaptycznych receptorów M2. Korzystne działanie inhibitorów AChE przypisuje się podwyższaniu poziomu acetylocholiny w synapsach w mózgu, co dokonuje się poprzez zwalnianie procesu rozkładu uwolnionego przekaźnika.
Wiadomo, że środki modulujące czynność układów cholinergicznych wpływają na procesy pamięci oraz przypominania. Przykładowo nikotyna stymuluje nikotynowe receptory dla acetylochloiny i uważa się, że krótkotrwałe działanie usprawniające pamięć związane z paleniem papierosów wynika z działania nikotyny. Skopolamina, antagonista acetylocholiny, powoduje niepamięć i upośledzenie czynności poznawczych, objawiające się w testach psychomotorycznych jako przedłużenie prostych czasów reakcji, prawdopodobnie w wyniku upośledzenia uwagi, a substancja ta jest stosowana w tym celu jako dodatek do leczenia przeciwbólowego. Działanie skopolaminy upośledzające pamięć można zantagonizować zastosowaniem nikotyny.
Istnieją dwie grupy podtypów receptorów nikotynowych (receptory a i b), a w każdej grupie występują cztery podgrupy, różniące się swoistością ligandów. Znaczenie receptorów nikotynowych w ośrodkowym układzie nerwowym nie jest dobrze poznane na poziomie molekularnym. Możliwe jest, że środki wiążące się z receptorami nikotynowymi mogą modyfikować szybkość obrotu w miejscach występowania receptorów muskarynowych w mózgowiu. Receptory nikotynowe są bramkowanymi ligandami kanałami jonowymi, a ich aktywacja powoduje gwałtowny (w ciągu milisekund) wzrost przepuszczalności błony komórkowej dla Na+ i Ca++, depolaryzację i pobudzenie komórki.
Inną grupę receptorów cholinergicznych można stymulować muskaryną. Te receptory muskarynowe (M) są receptorami sprzężonymi z białkiem G. Odpowiedzi receptorów muskarynowych są wolniejsze; może to być pobudzenie lub zahamowanie. Odpowiedzi te niekoniecznie wiążą się ze zmianą przepuszczalności dla jonów. Przez klonowanie receptorów cholinergicznych wyróżniono pięć typów receptorów muskarynowych, oznaczonych jako M1-M5. Działania farmakologiczne związane są z czynnością czterech spośród sklonowanych receptorów, oznaczonych jako M1-M4 w oparciu o właściwości farmakologiczne.
Stosując swoiste białka receptorowe i przeciwciała monoklonalne, możliwe było dalsze zlokalizowanie receptorów muskarynowych w mózgowiu i określenie ich jako M1 (receptory postsynaptyczne) i M2 (receptory presynaptyczne). W sercu receptory M2 są receptorami postsynaptycznymi. Uważa się, że presynaptyczne receptory muskarynowe mają działanie hamujące, a wiązanie ACh z tymi receptorami osłabia dalsze uwalnianie ACh, co stanowi mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego w regulacji uwalniania ACh. Selektywni antagoniści receptorów M2, które są głównie zlokalizowane w mózgowiu, mogą być zatem użyteczni w leczeniu choroby Alzheimera.
Wiadomo, że w takich stanach chorobowych jak AD/SDAT, występuje uogólniony ubytek neuronów i czynności neuronów cholinergicznych. Spekulowano, że wysokie powinowactwo nikotynowych miejsc wiązania w pozostałych przy życiu neuronach cholinergicznych może przekładać się na niskie powinowactwo miejsc wiążących w leczeniu takich chorób, co stymuluje uwalnianie przekaźnika. Poprzez obniżanie powinowactwa nikotynowych miejsc wiążących, możliwe jest uniknięcie szybko postępującego procesu desensytyzacji.
Aktywacja nikotynowych receptorów w mózgowiu przez agonistę cechuje się szybkim początkiem działania oraz szybkim ustąpieniem działania. Mniejsze powinowactwo receptorów nikotynowych osłabi proces desensytyzacji. R. D. Schwarz i inni (J. Neuro Chem 42, (1984), 1495-8) wykazali, że miejsca wiążące nikotynę zlokalizowane są w presynaptycznych zakończeniach aksonów cholinergicznych (a także neuronów wydzielających 5-hydroksytryptaminę i katecholoaminy). Zmiana miejsc wiążących nikotynę o wysokim powinowactwie w AD/SDAT może również wywoływać zmianę działania modulującego, które miejsca wiązania nikotyny mogą wywierać na inne układy przekaźników.
Presynaptyczne mechanizmy cholinergiczne znajdują się również pod hamującym wpływem neuronów GABA-ergicznych i uważa się, że ten proces hamowania jest nasilony w AD/SDAT. Zniesienie lub osłabienie tego hamowania nasila presynaptyczną aktywność cholinergiczną w korze mózgu oraz nasila aktywność procesów poznawczych.
Zarówno interakcje włókien międzyneuronalnych unerwianych poprzez nikotynę (zmniejszanie powinowactwa wiązania) oraz dyshamowanie włókien GABAergicznych zachodzą w miejscach presynaptycznych.
PL 195 897 B1
Stanowi to uproszczony model przekaźnictwa ośrodkowego, który jednakże dostarcza ogólnego schematu koniecznego do zrozumienia wysiłków, jakie zostały podjęte w celu zwiększenia efektywnego stężenia acetylocholiny w synapsach ośrodkowego układu nerwowego. Ilustruje to dokładniej koncepcja działania bezpośredniego i pośredniego. Stosowanie trzech wyżej wymienionych konwencjonalnych metod terapeutycznych w leczeniu AD/SDAT: suplementacja prekursorów ACh, wymiana agoni-stów oraz hamowanie aktywności acetylocholinoesterazy, wykazuje pewne wady. Te podejścia terapeutyczne mogą powodować krótkotrwały wzrost dostępności ACh, mogący aktywować mechanizmy sprzężenia zwrotnego, powodując desensytyzację receptorów postsynaptycznych. Teoretycznie nie można przewidzieć długoterminowych korzyści, a w przypadku przerwania leczenia jakiekolwiek korzyści osiągnięte w leczeniu AD/SDAT oraz AAML mogą zniknąć, a stan chorobowy może nawet ulec zaostrzeniu.
Wykazano, że związek o działaniu agonistycznym w stosunku do receptorów M1 oraz antagonistycznym w stosunku do receptorów M2/M3 poprawia czynności poznawcze u pacjentów z SDAT (Sramak i inni, Life Sciences tom 2, nr 3, 195-202, 1997). Związek ten jednakże powoduje niedopuszczalne cholinergiczne działania, takie jak zmęczenie, biegunka oraz nudności.
Bardziej radykalnym podejściem w leczeniu AD/SDAT oraz AAMI jest próba zwiększenia liczby receptorów postsynaptycznych M1 w mózgowiu. Z chińskiego zgłoszenia patentowego nr CN1096031A wiadomo, że sarsasapogenina (SaG) może wywoływać „regulację w górę” receptorów cholinergicznych M1, a także „regulację w dół” (czyli przywracać normalny poziom) receptorów adrenergicznych b, których liczba może być patologicznie podwyższona w AD/SDAT.
Odkryto szereg saponin i sapogenin, które wywierają działania regulujące liczbę receptorów.
Fachowcom znany jest związek istniejący pomiędzy saponinami i ich sapogeninami, oraz wiadomo, że pożądane działania sapogenin można osiągnąć u pacjentów poprzez podawanie odpowiadających im saponin, lub też mieszaniny tych substancji. W przewodzie pokarmowym zachodzi hydroliza co najmniej części saponin. Fachowcom wiadomo również, że w warunkach hydrolizy kwasowej zachodzi proces epimeryzacji pewnych sapogenin.
Nie wszystkie saponiny i/lub ich aglikony są substancjami użytecznymi w leczeniu AD/SDAT, a niektóre, takie jak saponiny i sapogeniny pochodne naparstnicy, wywierają silne działanie inotropowe na mięsień sercowy. Wydaje się, że ta grupa saponin nie wywiera działania na ośrodkowy układ nerwowy, które mogłoby mieć znaczenie terapeutyczne w AD/SDAT; siła działania oraz toksyczność tych związków po zastosowaniu w dużych dawkach również wyklucza takie zastosowanie.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że smilagenina cechuje się poniżej opisanym działaniem, dzięki któremu jest użyteczna w poprawianiu czynności poznawczych u ludzi lub zwierząt.
Wynalazek dotyczy zastosowania smilageniny jako substancji czynnej do wytwarzania środka do leczenia dysfunkcji czynności poznawczych u człowieka lub istoty żywej innej niż człowiek.
Korzystnie stosuje się dwie substancje czynne, smilageninę i sarsasapogeninę.
Zgodnie z wynalazkiem smilageninę ewentualnie w połączeniu z sarsasapogeniną stosuje się do wytwarzania środka do leczenia człowieka cierpiącego na chorobę Alzheimera lub demencję starczą typu choroby Alzheimera, chorobę Parkinsona, demencję Lewiego, podciśnienie ortostatyczne, autyzm, zespół przewlekłego zmęczenia, nużliwość mięśni, chorobę Lamberta-Eatona, zespół wojny w zatoce, zawodową ekspozycję na organiczne związki fosforu, a także człowieka w starszym wieku.
Niektóre z głównych sapogenin to związki o poniższym ogólnym wzorze:
W odniesieniu to tego wzoru ogólnego, strukturę pewnych sapogenin wskazano w tabeli 1
PL 195 897 B1
Ta bel a 1
Związek | Pierścień A/B cis/trans nienasycenie | Stereochemia metylu przy C25 (R lub S) | Grupa(-y) hydroksylowa(-e) w pierścieniu spirostanu |
Sarsasapogenina | cis | S | 3b-OH |
Smilagenina | cis | R | 3b-OH |
Anzurogenina D | trans | R | 3b-OH, 5a-OH, 6b-OH |
Sizalgenina | trans | S | 3b-OH (C=O przy C12) |
Tygogenina | trans | R | 3b-OH |
Diosgenina | D5 | R | 3b-OH |
Ruskogenina | D5 | R | 1b-OH, 3b-OH |
Różnorodność właściwości farmakologicznych i farmakodynamicznych różnych typów sapogenin czyni potrzebnym dobór takich związków, które są najbardziej użyteczne w leczeniu AD/SDAT. Odkrycie nowych faktów dotyczących działania SaG umożliwiło ustalenie, które substancje są najbardziej użyteczne w leczeniu AD/SDAT i podobnych chorób.
Saponiny i sapogeniny, stanowiące główny przedmiot zainteresowania w pewnych aspektach wynalazku, występują w naturze w szeregu gatunków roślin, głównie z rodzajów Smilax, Asparagus, Anemarrhena, Yucca i Agave. Gatunki najbardziej obecnie interesujące to Smilax regelii Kilip i Morton, znany pod potoczną nazwą Honduran sarsaparilla, Smilax aristolo-chiaefolia Miller, znany pod potoczną nazwą Mexican sarsaparilla; Smilax ornata Hooker, znany pod potoczną nazwą Jamaican sarsaparilla, Smilax aspera, znany pod potoczną nazwą Spanish sarsaparilla, Smilax glabra Roxburgh, Smilax febrifuga Kunth, znany pod potoczną nazwą Ecuadorian lub Peruvian sarsaparilla; Anemarrhena asphodeloides Bunge; Yucca schidigera Roezl ex Ortigies; oraz Yucca brevifolia Engelm. Potencjalnie interesujące saponiny i sapogeniny występują również w naturze w innych rodzajach roślin, np. Dioscorea, Trillium, Solanum, Strophanthus, Digitalis oraz Trigonella. Jak wskazano powyżej, niektóre saponiny i sapogeniny pochodzące z tych źródeł mają niepożądane właściwości, a więc nie zaleca się ich stosowania zgodnie z wynalazkiem.
Dzięki wynalazkowi możliwe jest wytworzenie środka farmaceutycznego zawierającego skuteczną ilość smilageniny jako substancji czynnej, o działaniu poprawiającym czynności poznawcze. Smilagenina stosowana jako substancja czynna jest steroidową sapogeniną nie wywołującą działania estrogenowego.
Środki farmaceutyczne opisane powyżej znajdują konkretne zastosowanie. Tak więc możliwe jest poprawianie czynności poznawczych w wyniku podawania ludziom lub zwierzętom skutecznej dawki środka farmaceutycznego wytworzonego zgodnie z wynalazkiem.
Sposób poprawiania czynności poznawczych u ludzi lub zwierząt, możliwy dzięki wynalazkowi, polega na podawaniu skutecznej dawki smilageniny jako substancji czynnej.
Stosowane tutaj pojęcie „czynności poznawcze” odnosi się do takich czynności jak myślenie, rozumowanie, zapamiętywanie, wyobraźnia i uczenie się.
Do wytwarzania środka leczniczego w połączeniu z opisaną powyżej substancją czynną, smilageniną, można także stosować jeden lub większą liczbę związków wybranych z grupy obejmującej astragalozyd, tygogeninę, hekogeninę i diosgeninę.
Stwierdzono również, że gdy sarsasapogenina zostanie połączona z pewnymi innymi sapogeninami, uzyskuje się nieoczekiwane działanie synergistyczne.
Środek do leczenia stanów charakteryzujących się niedoborem liczby lub upośledzeniem czynności receptorów postsynaptycznych związanych z błoną, takich jak stany chorobowe wymienione powyżej oraz problemy związane ze starzeniem się, może zawierać smilageninę również w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, takimi jak prazerigenina, astragalozyd, tygogenina, ruskogenina, hekogenina lub diosgenina.
Substancje czynne stosowane zgodnie z wynalazkiem nie mają wyraźnego działania estrogenowego i/lub androgennego i/lub anabolicznego u pacjentów. Niemniej jednak w niektórych przypadkach występuje niewielka suplementacja estrogenowa i/lub androgenowa.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że znakowana radioaktywnie SaG ulega koncentracji w wyizolowanych jądrach komórek mózgowia szczurów, oraz że poziomy mRNA receptorów M są podwyższone
PL 195 897 B1 u szczurów, którym podawano SaG. Bez wiązania się żadną teorią, uważa się, że SaG wywiera działania opisane w chińskim zgłoszeniu patentowym nr CN1096031A poprzez modulację ekspresji DNA.
Jednym z możliwych wyjaśnień jest to, że SaG jest wewnątrzkomórkowym agonistą receptorów steroidowych, być może receptora estrogenowego, lub też czynnika transkrypcyjnego czy promotora. Istnieją chemiczne podobieństwa w strukturze steroidów i SaG; możliwe jest zatem, że mechanizm transportu SaG z cytoplazmy do jądra jest taki sam jak w przypadku steroidów. W związku z tym po dyfuzji przez błonę komórkową SaG wiąże się z receptorem steroidowym znajdującym się w cytoplazmie i stymuluje zmianę konformacji receptora w taki sposób, że kompleks jądrowy o wysokim powinowactwie dostarczany jest do miejsca odpowiedzi na kompleksie białka jądrowego DNA. W tym miejscu nasila on proces transkrypcji mRNA, który z kolei przedostaje się z jądra do rybosomów, w wyniku czego dochodzi do nasilonej produkcji receptorów muskarynowych.
Drugą możliwością jest to, że SaG wywiera działanie agonistyczne w stosunku do nieznanego receptora, co powoduje wzrost ekspresji mRNA poprzez wiązanie z kompleksem DNA-białko w jądrze komórkowym oraz działanie jako promotor.
W każdym przypadku wiązanie kompleksu SaG-receptor do DNA może powodować wzrost ekspresji mRNA kodującego receptory cholinergiczne, dopaminergiczne lub adrenergiczne, lub też inne receptory związane z błoną.
Alternatywnie, wiązanie kompleksu SaG-receptor do DNA może powodować wzrost wytwarzania związanych białek, takich jak białko G, lub hamować ich rozkład, lub wpływać na późniejsze wiązanie pomiędzy takimi białkami a odpowiadającymi im receptorami, powodując wtórne zmiany liczby receptorów.
Działanie SaG może być pośredniczone poprzez wzrost poziomu jednego lub większej liczby czynników neurotropowych, np. czynnika wzrostowego nerwu (NGF).
Wiadomo również, że poza mechanizmami synaptycznymi pośredniczonymi przez neurony i cholinergicznie, możliwe jest, że substancje, takie jak tlenek azotu (NO) oraz agoniści niecholinergiczni mogą wywierać działanie modulujące na transmisję cholinergiczną.
Niezależnie od konkretnego rodzaju składnika komórkowego, z jakim wiąże się SaG dla wywarcia swojego działania, omawiane zjawiska dostarczają wiedzy, w jaki sposób ukierunkować można potencjalne sposoby leczenia AD/SDAT, AAMI i tym podobnych stanów.
Wykazano, że SaG powoduje wzrost poziomu mRNA związanych z błoną receptorów, a zwłaszcza mRNA receptora M1. Możliwe jest zatem, że receptor lub promotor cytoplazmatyczny lub jądrowy po aktywacji powoduje w tkance, narządzie, określonym rodzaju komórek lub organelli wzrost wytwarzania cząsteczek mRNA kodującego receptory związane z błoną, lub powoduje w tkance, narządzie, określonym rodzaju komórek lub organelli spowolnienie rozkładu cząsteczek mRNA kodującego receptory związane z błoną.
Ponadto receptor cytoplazmatyczny lub jądrowy może po aktywacji powodować w tkance, narządzie, określonym rodzaju komórek lub organelli wzrost transkrypcji cząsteczek mRNA kodującego receptory związane z błoną.
Jak wspomniano powyżej, receptory nikotynowe mogą modulować liczbę i/lub obrót receptorów związanych z błoną. Zatem przykładowo działanie receptora cytoplazmatycznego lub jądrowego może być modulowane poprzez podawanie substancji będącej co najmniej częściowym agonistą receptorów nikotynowych.
Obecnie korzystne jest, żeby działanie receptorów cytoplazmatycznych lub jądrowych było modulowane podawaniem substancji, która jest co najmniej ich częściowym agonistą.
Receptor może znajdować się w cytozolu komórek w tkance, narządzie, danym rodzaju komórek lub organelli, a po aktywacji migrować do jądra komórkowego. Możliwe jest również, że receptor znajduje się w jądrze komórek w tkance, narządzie, danym rodzaju komórek lub organelli, a agonista dyfunduje do jądra lub jest tam transportowany drogą innego mechanizmu.
W leczeniu możliwym dzięki wynalazkowi nie jest istotne, aby podawana substancja działała bezpośrednio na sam cytoplazmatyczny lub jądrowy receptor. Działanie może zachodzić w miejscu przed receptorem cytoplazmatycznym lub jądrowym bądź promotorem lub za nim na szlaku wiodącym do aktywacji. W związku z tym działanie cytoplazmatycznego lub jądrowego receptora można modulować poprzez podawanie substancji, która nasila w tkance, narządzie, danym rodzaju komórek lub organelli ekspresję cząsteczek mRNA kodującego receptory związane z błoną.
Znaczenie estrogenów i związków pochodnych jako opcji terapeutycznych w SDAT było szeroko badanie. W pracach, w których badano działanie inhibitora cholinoesterazy, takryny, na czynności poznawcze pacjentów z SDAT, wtórna analiza sugerowała, że cała obserwowana widoczna poprawa
PL 195 897 B1 następowała u pacjentek otrzymujących hormonalną (estrogenową) terapię zastępczą (ERT). Dane epidemiologiczne również sugerują, że ERT może chronić przed rozwojem SDAT. Intensywne badania prowadzone na szczurach sugerują, że wycięcie jajników powoduje spadek czynności poznawczych, oraz że ten efekt można odwrócić, przynajmniej częściowo, przez podawanie estrogenu. Działaniem estrogenu w tym modelu może być zwiększanie powinowactwa wychwytu choliny w pewnych okolicach mózgowia, zwłaszcza w hipokampie, co powoduje poprawę przekaźnictwa cholinergicznego. W tym samym modelu, dzięki zastosowaniu odpowiednich metod hybrydyzacji in situ (Singh 1995) wykazano, że podawanie estrogenu powoduje wzrost poziomu mRNA dla mózgopochodnego czynnika neurotropowego (BDNF).
Możliwe mechanizmy leżące u podłoża działań estrogenów badano w doświadczeniach prowadzonych w warunkach in vitro. Badania podjęto z zastosowaniem linii komórkowej neuroblastoma oraz odpowiedzi komórek na usunięcie surowicy lub działania frakcji amyloidu b (BA). Ten drugi czynnik stymulujący uważany jest za odgrywający szczególne znaczenie ze względu na obecność płytek amyloidowych w późnych stadiach SDAT. Zarówno usunięcie surowicy, jak i BA indukowały śmierć komórek. Wykazano, że 17-b estradiol chroni komórki przed śmiercią wywołaną usunięciem surowicy lub BA. To działanie ochronne nie zostało zniesione wówczas, gdy 17-b estradiol badano w obecności agonisty estrogenu, tamoksyfenu. Enancjomer pozbawiony działania estrogenowego, 17-a estradiol, był równie skuteczny w hamowaniu śmierci komórek. Późniejsze prace sugerowały, że ochronne działania tych związków zależą od obecności całkowicie de-nasyconego fenolowego pierścienia A i niezablokowanej grupy hydroksylowej w pozycji trzy (Simpkins 1997; Green 1997). W hodowlach komórkowych neuroblastoma wykazano, że związki o działaniu estrogenowym nasilają uwalnianie czynnika wzrostowego nerwów. Znaczenie tych odkryć dla działań estrogenu w SDAT nie jest jasne.
Opublikowano zgłoszenia patentowe, w których zastrzegano użyteczność szeregu sapogenin steroidowych o strukturze spirostanu, furo-spirostanu, spirosolanu lub solanidyny, w leczeniu chorób, w tym SDAT. Dwiema publikacjami zgłoszeń patentowych o szczególnym znaczeniu są: chińskie zgłoszenie patentowe nr CN1096031A, w którym ujawniono dwukierunkowe działania regulatorowe sapogeniny o strukturze spirostanu, sarsasapogeniny, względem receptorów adrenergicznych b i receptorów cholinergicznych M. Ujawnienie w tym dokumencie jest jednakże powierzchowne. Innym dokumentem o dużym znaczeniu jest niemieckie zgłoszenie patentowe nr DE 4303214A1, w którym zastrzeżono zastosowanie całego szeregu saponin i sapogenin w leczeniu wielu chorób, które zdaniem autorów mają podłoże wirusowe. Ujawnienie to jednakże ma wątpliwą wartość, ponieważ wiadomo, że element infekcyjny jest nieobecny w wielu stanach charakteryzujących się upośledzeniem przekaźnictwa synaptycznego, a zatem główna przesłanka domniemanego wynalazku jest wątpliwa. Ponadto, autorzy nie przedstawiają żadnych danych, pozwalających fachowcom wybrać korzystny związek z szeregu tych, które objęte są zastrzeżeniami.
W procesie identyfikacji związków, które mogłyby mieć zastosowanie w leczeniu SDAT i innych chorób charakteryzujących się zmniejszeniem liczby receptorów lub upośledzeniem przekaźnictwa synaptycznego, rozważano potrzebę identyfikacji związków wywierających pożądane działanie, ale pozbawionych działań estrogenowych, ponieważ są one niedopuszczalne, zwłaszcza u pacjentów płci męskiej. Szereg związków zastrzeżonych w niemieckim zgłoszeniu patentowym nr DE4303214A1 jako związki aktywne wykazuje wyraźne działanie estrogenowe i z tego względu są one niedopuszczalne. Dane te przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2
Estrogenowe działanie sapogenin steroidowych i wybranych triterpenoidów
Związek | Aktywność estrogenowa |
Diosgenina | dodatnia |
Anzurogenina D | ujemna |
Ruskogenina | dodatnia |
Sarsasapogenina | ujemna |
Tygogenina | ujemna |
Astragalozyd | ujemna |
Smilagenina | ujemna |
PL 195 897 B1
Ponadto związki te badano wobec innych receptorów steroidowych, ponieważ uważano, że związki mające zastosowanie kliniczne nie powinny wywierać działania wobec innych receptorów steroidowych. Nie stwierdzono, aby którykolwiek z tych związków wykazywał aktywność w stosunku do któregokolwiek z poniższych receptorów: progesteronu, glukokortykoidu lub testosteronu.
Tak więc związki, które, jak wykazano, nie wywierają działania w stosunku do receptora estrogenowego, są również nieaktywne w stosunku do innych ważnych receptorów steroidowych.
Aktywność wybranych związków badano w szeregu prób in vitro. Próby lub eksperymenty, uważane za mające kluczowe znaczenie w ustaleniu możliwej aktywności w kierunku podwyższania liczby receptorów związanych z błoną, były następujące:
1. Komórki jajnika chomika chińskiego (CHO) transfekowano fragmentem DNA kodującym receptor muskarynowy. W większości eksperymentów stosowano linię komórek, w których ekspresji ulegał receptor M2.
2. Badano wpływ ekspresji receptorów muskarynowych w hodowlach linii komórkowych pochodzenia neuronalnego.
3. Hodowano komórki mięśnia sercowego pozyskane od noworodków szczurów SpragueDawley. W komórkach mięśnia sercowego ekspresji ulegają receptory muskarynowe, zwykle M2. Poziom tych receptorów spada po długotrwałej hodowli, a badano działanie interesujących związków w zapobieganiu spadkowi liczby tych receptorów.
Sposoby i wyniki przeprowadzonych doświadczeń zostaną teraz opisane po kolei.
1. Eksperymenty z zastosowaniem linii komórkowej CHO
Badano działanie różnych związków na ekspresję receptorów M2 w komórkach CHO transfekowanych DNA dla receptora M2. Liczbę receptorów oceniano z zastosowaniem wiązania trytowanego QNB oraz po odjęciu nieswoistego wiązania. Związki rozpuszczano w DMSO, a DMSO stosowano jako kontrolę. Związki badano przy wielu końcowych stężeniach. Związki badano również w obecności i bez tamoksyfenu dla odróżnienia mechanizmów mediowanych przez receptor estrogenowy. Uzyskane wyniki podano w tabeli 3.
T a b el a 3
Wpływ związków na ekspresję receptorów M2 w komórkach CHO
Związek | Stężenie molowe związku | Wpływ na ekspresje receptora - podany jako % wzrostu w porównaniu z kontrolą (wartości ujemne w nawiasach) |
Sarsasapogenina | 10-5 | 34 |
10'6 | (14) | |
Anzurogenina D | 10-5 | 22 |
10-6 | (26) | |
Sizalgenina | 10-5 | ns |
10-6 | ns | |
Smilagenina | 10-5 | 57 |
10-6 | 18 | |
Diosgenina | 10-5 | ns |
10-6 | ns | |
Ruskogenina | 10-5 | (22) |
10-6 | ns | |
Tygogenina | 10-5 | ns |
10-6 | ns |
ns - wpływ nie znaczący
Eksperymenty wykazały zatem, że pewne związki były zdolne do zwiększania liczby receptorów muskarynowych, ulegających ekspresji na powierzchni komórek CHO hodowanych in vitro. Działaniu temu nie zapobiegał tamoksyfen, co wskazuje, że w mechanizmie działania nie brał udziału receptor
PL 195 897 B1 estrogenowy. W przeciwieństwie do pracy opublikowanej przez Simpkina i innych stwierdzono, że nie było potrzeby nietkniętego pierścienia fenolowego A. Równa część związków będących sapogeninami steroidowymi nie wykazywała aktywności. Ponadto dalsze eksperymenty wykazały, że b-estradiol wywierał podobne działanie w zwiększaniu ekspresji receptorów po zastosowaniu w stężeniu 10-5M.
2. Wpływ związków na przeżywalność komórek
Inne próby in vitro stosowano dla rozróżnienia związków aktywnych od nieaktywnych. W szczególności hodowano in vitro linie komórkowe neuroblastoma, w tym komórki SKN-SN i SH-SY5Y, jak również linie komórkowe nowotworu chromochłonnego (phaeochromocytoma) w obecności fragmentów amyloidu b lub bez surowicy. Zastosowano szereg technik dla wykazania ochrony hodowanych komórek. Do technik tych należał test wydalania błękitu Trypanu, chemiluminescencja oraz uwalnianie dehydrogenazy mleczanowej. Najbardziej interesująca była obserwacja, że hodowanie komórek, w szczególności komórek PC12 wraz z amyloidem b, zmniejszyło liczbę receptorów muskarynowych, mierzonych z zastosowaniem technik wiązania znakowanego radioaktywnie ligandu. Odkryto, że to zmniejszenie liczby receptorów jest łagodzone przez czynne związki.
3. Wpływ związków na hodowane komórki mięśnia sercowego
Komórki mięśnia sercowego wyizolowano z mięśnia komór nowonarodzonych szczurów Sprague-Dawley, z zastosowaniem standardowych technik. Komórki hodowano in vitro, a receptory muskarynowe ulegające ekspresji na powierzchniach fragmentów błon komórkowych, zbierane po homogenizacji w różnych punktach czasowych, oznaczano z zastosowaniem swoistego wiązania trytowanego QNB. Wstępne doświadczenia wykazały, że liczba ulegających ekspresji receptorów wykazywała tendencję do zmniejszania się po 10 dniach hodowli. Tak więc eksperymenty miały na celu zbadanie wpływu różnych związków na hamowanie tego spadku liczby receptorów.
Wyniki tych eksperymentów podano w tabeli 4.
Tabela 4
Wpływ różnych związków na ekspresję receptorów muskarynowych na hodowanych komórkach mięśnia sercowego
Związek | Stężenie związku wywołujące istotny wzrost liczby receptorów ulegających ekspresji w komórkach mięśnia sercowego noworodków po 10 dniach hodowli in vitro |
Diosgenina | ns |
Anzurogenina D | 10-6 M |
Ruskogenina | ns |
Sarsasapogenina | 10-5 M |
Tygogenina | ns |
Astragalozyd | 10-5 M |
Smilagenina | 10-6 M |
ns - wpływ nie znaczący
Nieoczekiwanie stwierdzono, że sapogeniny ulegają preferencyjnej koncentracji w jądrach komórek hodowanych in vitro. Jest to nieoczekiwane ponieważ, jak omówiono powyżej, sarsasapogenina (SaG) i pewne inne związki, które, jak wykazano, zwiększają liczbę receptorów muskarynowych, nie wiążą się ze znanymi receptorami steroidowymi. Ponadto zdumiewające jest, że SaG jest preferencyjnie pobierana przez jądra, ponieważ działanie tych związków można obserwować w układach do prób in vitro, w których ekspresji ulegają receptory muskarynowe, ale gdzie DNA dla receptora został transfekowany do cytoplazmy, a więc nie podlega normalnej kontroli przez jądro komórkowe.
SaG i inne związki, które badano i wykazano, że regulują one „w górę” poziom receptorów, nie wiążą się bezpośrednio z żadną z głównych grup receptorów związanych z błoną. Można zatem przypuszczać, że obserwowane efekty prawdopodobnie nie wynikają, np. z działania na receptor nikotynowy i związanego z tym wzrostu liczby receptorów muskarynowych. Wyjaśnienie to wydaje się być mniej prawdopodobne (chociaż nie można go wykluczyć) jeżeli uwzględni się, że wykazano, iż pewne związki powodują wzrost liczby receptorów adrenergicznych b, ulegających ekspresji na limfocytach krwi obwodowej. Zatem wydaje się, że mechanizm polega na bardziej uogólnionym działaniu na regulację receptorów związanych z błoną.
PL 195 897 B1
Przypuszcza się, że działanie opisanych tu związków czynnych może zachodzić poprzez działanie na białko G, oraz że działanie na liczbę receptorów może być wtórne do działania na białko G. Gdy związany z błoną i połączony z białkiem G receptor ulega stymulacji, rozpoczynają się dwa szeregi zjawisk: odpowiedź efektorowa; oraz internalizacja receptora. Następujące przywracanie receptora do stanu, w którym ponownie znajduje się on na powierzchni błony komórkowej lub na powierzchni innej błony, gdzie może zajść interakcja z kolejnym ligandem receptora wydaje się zależeć od szeregu czynników. Część z tych czynników lub mechanizmów wydaje się być związana z białkiem G. Istnieją dowody, że aktywacja receptorów m3 może mieć wpływ na ekspresję lub poziom białka G. Przypuszcza się, że działanie opisanych tu związków może wynikać z interakcji w procesach regeneracji receptorów, wiązaniu z białkiem G lub homeostazie białka G.
Zgodnie z alternatywną hipotezą związki nasilają syntezę, uwalnianie lub zmniejszają szybkość rozkładu czynników neurotropowych, takich jak mózgopochodny czynnik wzrostowy i/lub czynnik wzrostowy nerwu. Te działania na czynniki wzrostowe mogą wynikać z działania związków na cytoplazmatyczny lub jądrowy receptor, albo wiązania związku z regionem promotora, co powoduje wywarcie bezpośredniego wpływu na szybkość wytwarzania mRNA czynnika wzrostowego, względnie wskutek nasilonej produkcji innego czynnika materialnego, takiego jak białko G, albo też końcowe działania mogą być wtórne w stosunku do działania na procesy przetwarzania receptora lub białka G.
Nasilenie ekspresji i/lub nieprawidłowe przetwarzanie prekursorowego białka amyloidu (APP) wiąże się z wytwarzaniem płytek amyloidowych oraz odkładaniem złogów amyloidu w naczyniach mózgowia, co stanowi podstawową morfologiczną cechę choroby Alzheimera. Szczególnie interesujące są procesy regulujące proteolityczny rozkład APP, w wyniku którego powstają fragmenty amyloidogenne i nie-amyloidogenne. Rozkład APP poprzez enzym sekretazę a w białkowej sekwencji amyloidu b powoduje powstanie nie-amyloidogennego fragmentu C-końcowego oraz rozpuszczalnego fragmentu APPsa; wykazano, że ten drugi fragment wykazuje aktywność neurotropową i neuroochronną, jak również nasila procesy pamięci u myszy po iniekcji do komór mózgowia (ICV). Przeciwnie, przetwarzanie APP przez sekretazę b eksponuje N-końcowy fragment amyloidu b, uwalniany poprzez działanie sekretazy g w zmiennym fragmencie C-końcowym. Wykazano, że powstające peptydy amyloidu b, zawierające po 39-43 aminokwasy, mają (C1-C2)alkil właściwości neurotoksyczne i ulegają akumulacji w płytkach, co ma wpływ na połączenia międzyneuronalne.
Szereg badań wykazało, że stymulacja połączonych z kinazą białkową (PKC) receptorów muskarynowych M1 i M3 powoduje wzrost aktywności sekretazy a. Wskutek tego nasila się przetwarzanie APP do APPsa o działaniu neuroochronnym. Równocześnie zmniejsza się przetwarzanie APP przez sekretazy b i g, co powoduje powstawanie mniejszej ilości amyloidu b. Inne przekaźniki, takie jak czynnik wzrostowy nerwu (NGF) oraz mózgopochodny czynnik wzrostowy (BDNF), a także bradykinina i wazopresyna, mogą wywierać podobne działania, zwiększając proporcję APP przetworzonego w APPsa. W działaniach NGF zaangażowanych może być szereg czynników, do których należeć mogą: wiązanie czynnika z receptorem kinazy tyrozynowej (TrkA) oraz stymulacja fosfolipazy Cg z następną fosforylacją i aktywacją kinazy białkowej C (PKC) i wzrostem względnej aktywności sekretazy a.
Zatem można oczekiwać, że interwencje nasilające aktywność kinazy białkowej C selektywnie w mózgowiu będą miały zastosowanie w leczeniu choroby Alzheimera. Aż do niedawna niedostępne były substancje o selektywnym działaniu agonistycznym w stosunku do receptora M1. Należało spodziewać się, że nieselektywni agoniści wywoływaliby stymulację presynaptycznych receptorów M2, co powodowałoby ujemne sprzężenie zwrotne, a więc dalej znacznie upośledzało przekaźnictwo muskarynowe. Obecnie dostępne stają się substancje o selektywnym działaniu agonistycznym w stosunku do receptora M1 (talsaklidyna) i badana jest ich przydatność w leczeniu choroby Alzheimera. Istnieje jednakże znaczne ryzyko, że, podobnie jak w przypadku długotrwałego podawania jakiegokolwiek agonisty receptora, korzyści kliniczne zostaną szybko ograniczone poprzez zmniejszenie liczby receptorów lub zmniejszenie wrażliwości, jak również z uwagi na działania niepożądane z powodu braku swoistości receptorowej. Tak więc można spodziewać się, że opisane tu związki selektywnie zwiększające liczbę receptorów muskarynowych M1, prawie nie wywierające wpływu na liczbę receptorów M2 w mózgowiu, byłyby pozbawione niekorzystnych działań obserwowanych dla agonistów receptorów muskarynowych, a zatem byłyby bardzo użyteczne. Istotnie, obserwuje się korzyści w trzech opisanych poniżej przypadkach:
1. Selektywny wzrost liczby receptorów M1 prowadzący do nasilenia przekaźnictwa synaptycznego. Długotrwałe podawanie selektywnego agonisty w najlepszym przypadku nie wywiera niekorzystnego wpływu na przekaźnictwo;
PL 195 897 B1
2. Wtórnie do wzrostu liczby receptorów, wzrost stymulacji PKC i w konsekwencji wzrost aktywności sekretazy a, prowadzący do:
2.1 Zmniejszonego wytwarzania amyloidu b i w rezultacie zmniejszonego tworzenia płytek i mniejszych ubytków neuronalnych;
2.2 Wzrostu aktywności APPsa i w rezultacie poprawy funkcji mózgowia, o czym świadczy poprawa pamięci długo- i krótkoterminowej.
W końcu powyżej omówiono wpływ układu GABA w modulacji transmisji. Dobrze wiadomo, że na receptorze GABA znajduje się miejsce wiązania steroidów, różne od miejsc wiązania benzodiazepiny, chlorku i GABA. Wiadomo, że w tym miejscu wiąże się szereg związków o działaniu terapeutycznym, stosowanych w obniżaniu poziomu świadomości. Spekuluje się, że długotrwałe podawanie częściowego agonisty działającego w tym miejscu może prowadzić do nasilenia przekaźnictwa.
Wynalazek zostanie dalej opisany w poniższym przykładzie.
Przykład. Badanie poziomów mRNA z zastosowaniem hybrydyzacji in situ
20-miesięczne samce szczurów SD z czystej hodowli podzielono losowo na dwie grupy. Szczury w jednej grupie otrzymywały po 3 mg sarsasapogeniny dziennie, zmieszanej z normalnym dziennym pożywieniem. Szczury z grupy kontrolnej otrzymywały normalne pożywienie i wodę. Cztery miesiące później, mózgi wykorzystywano w doświadczeniach z zastosowaniem techniki hybrydyzacji, przy czym 4-6 miesięczne szczury stosowano jako młodą grupę kontrolną. Szczury z innych grup karmiono w identycznym schemacie.
Zsyntetyzowano łańcuch cDNA, odpowiadający odpowiednio mRNA oraz zarówno M1, jak i M2. M1 odpowiada sekwencji aminokwasów 3-18 białka receptorowego, to znaczy TGG TGC CAA GAC AGT GAT GTT GGG ACT GAC AGC AGG GGG CAC TGA GGT, a M2 odpowiada sekwencji aminokwasów 1-16, to znaczy ATG AAT AAC TCA ACA AAC TCC TCG AAC AAT GGC TTG GCT ATT ACC AGT. cDNA wyznakowano z użyciem zestawu odczynników reagujących z fragmentem
3^końcowym z wykorzystaniem a-35S-dATP (8,9 Tbq/nmol) jako substancji znakującej. Po zakończeniu reakcji następowało oczyszczanie w kolumnie nukleotydowej. Oszacowano swoistą aktywność
35 partii (16,67-33,34) x 108 MBq/mg. a-35S-dATP, zestaw odczynników reagujących z fragmentem 3'-końcowym oraz kolumnę nukleotydową otrzymano z Du Pont Co., USA.
Z każdej grupy w każdym punkcie czasowym pobierano po jednym szczurze i wykonywano równoległe doświadczenia. Szczury dekapitowano, a mózgi usuwano w postaci nienaruszonej. Z użyciem mikrotomu o stałym mrożeniu (kriomikrotom AS-600, Anglia Scientific Co, Wielka Brytania) mózg pocięto na plastry o grubości 15 mm. Plastry pobierano z różnych okolic (identycznych miejsc od każdego szczura) i umieszczano na skrawkach pokrytych polilizyną, suszono w strumieniu zimnego powietrza, utrwalano w roztworze 4% paraformaldehydu (zawierającym 1 x fizjologiczny roztwór soli buforowany fosforanem, pH 7,0) na 5 minut przed dwukrotnym płukaniem fizjologicznym roztworem soli buforowanym fosforanem. Skrawki następnie umieszczano w 0,25% roztworze bezwodnika octowego (zawierającym 0,1M chlorowodorku trietanoloaminy, pH 8,0, oraz 0,9% chlorku sodu) na 10 minut, odwadniano w 70%, 80%, 95% i 100% alkoholu etylowym przez 1minutę, odtłuszczano w chloroformie przez 5 minut, oraz w końcu traktowano kolejno 100% i 95% alkoholem etylowym przez 1minutę.
Skrawki stosowane jako negatywne kontrole pobierano, odwadniano w alkoholu etylowym itd., jak szczegółowo opisano powyżej, ale traktowano je uprzednio 100 mg/ml RNAzy i 2 x roztworem SSC (roztwór sól/cytrynian sodu, zawierający 300 mmoli/l chlorku sodu i 45 mmoli/l cytrynianu sodu) przez 2 godziny w temperaturze 37°C.
W celu hybrydyzacji, płynną macierz do hybrydyzacji połączono ze świeżo 50% dejonizowanym formamidem, 4 x SSC, 10% siarczanem dekstranu, 250 mg/ml tRNA drożdży, 5 x roztworem Denharda, 500 mg/ml denaturacyjnej protaminy DNA, 10 mmol/l ditiotreitolu. Na koniec dodano sondę oligonukleoty35 dową [(16,67-33,34) x 10 MBq/50 ml] znakowaną 35S oraz dokładnie zmieszano. Na każdy ze skrawków nakroplono 50 ml macierzy, po czym na skrawkach ściśle ułożono szklaną pokrywę, unikając wytworzenia pęcherzyków powietrza. Skrawki następnie umieszczono w skrzynce hybrydyzacyjnej z 2 x SSC na dnie dla zapobieżenia dostania się do nich wilgoci i prowadzono inkubację w temperaturze 37°C przez 18-24 godziny.
Po hybrydyzacji skrawki nasączano roztworem 1x SSC i łagodnie wstrząsano w celu spłukania szklanej pokrywy. Skrawki płukano pobieżnie roztworem 1x SSC, następnie łagodnie wstrząsano w 2 x SSC zawierającym 50% formamid w temperaturze 37°C przez 20 minut, czterokrotnie zmieniając roztwór, po czym przeniesiono do roztworu 1x SSC i wstrząsano w temperaturze panującej w laboratorium przez 30 minut (dwukrotnie powtarzając). Wkońcu skrawki spłukano dwukrotnie destylowaną wodą, odwodniono 70%, a następnie 95% alkoholem etylowym iwysuszono na powietrzu.
PL 195 897 B1
Autoradiogramy wytworzono w zaciemnionym pomieszczeniu, gdzie próbkę i hiperfilm beta max ściśnięto razem z zastosowaniem metody kontaktowej i umieszczono w kasecie zawierającej środek osuszający, eksponowanej na temperaturę 4°C przez 2-3 tygodnie. Kasety wywołano (D196) i utrwalono (F5). Ostatecznie autoradiogramy analizowano z zastosowaniem skomputeryzowanego analizatora obrazów (analizator obrazów VIDAS, Kontron, Niemcy).
Sonda M2 nie wykazała zlokalizowanej aktywności. Sonda M1 wykazała aktywność w jądrze zębatym, korze mózgowia oraz prążkowiu. Porównanie tych trzech okolic w różnych grupach zwierząt podano w tabeli 5.
Ta bel a 5
Porównanie | ||
Okolica | Wiek w stosunku do młodych | SaG w stosunku do starych |
Kora | -5,14 ± 2,68 (23) | 5,77 ± 3,82 (20) |
Hipokamp | -3,18 ±2,87 (12) | 0,96 ±4,26 (10) |
Prążkowie | -12,2 ±3,6* | 15,71 ± 3,27* (10) |
Wartości dodatnie oznaczają wzrost w stosunku do odpowiednika * p < 0,01. Liczby w nawiasach = liczba skrawków.
Wystąpiło znaczące zmniejszenie ekspresji mRNA dla receptorów M1 w prążkowiu starych szczurów w porównaniu z młodymi szczurami stanowiącymi kontrolę. Podawanie SaG spowodowało znaczący wzrost mRNA dla receptora M1 w tej samej okolicy mózgowia, gdy szczury leczone porównano ze starymi szczurami stanowiącymi kontrolę.
Claims (13)
1. Zastosowanie smilageniny jako substancji czynnej do wytwarzania środka do leczenia dysfunkcji czynności poznawczych u człowieka lub istoty żywej innej niż człowiek.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym stosuje się dwie substancje czynne, smilageninę i sarsasapogeninę.
3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, do wytwarzania środka do piącego na chorobę Alzheimera lub demencję starczą typu choroby Alzheimera.
eczenia człowieka cier
4. Zastosowanie według zastrz piącego na chorobę Parkinsona.
5. Zastosowanie według zastrz piącego na demencję Lewiego.
6. Zastosowanie według zastrz piącego na podciśnienie ortostatyczne.
7. Zastosowanie według zastrz piącego na autyzm.
8. Zastosowanie według zastrz piącego na zespół przewlekłego zmęczenia.
9. Zastosowanie według zastrz piącego na nużliwość mięśni.
10. Zastosowanie według zastrz piącego na chorobę Lamberta-Eatona.
11. Zastosowanie według zastrz piącego na zespół wojny w zatoce.
12. Zastosowanie według zastrz
1 albo 2, do wytwarzania środka do
1 albo 2, do wytwarzania środka do
1 albo 2, do wytwarzania środka do
1 albo 2, do wytwarzania środka do
1 albo 2, do wytwarzania środka do nia.
1 albo 2, do wytwarzania środka do 1 albo 2, do wytwarzania środka do 1 albo 2, do wytwarzania środka do eczenia człowieka ciereczenia człowieka ciereczenia człowieka ciereczenia człowieka ciereczenia człowieka ciereczenia człowieka ciereczenia człowieka ciereczenia człowieka ciereczenia człowieka cier1 albo 2, do wytwarzania środka do piącego na zawodową ekspozycję na organiczne związki fosforu,
13. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, do wytwarzania środka do leczenia człowieka w star-
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9806513.9A GB9806513D0 (en) | 1998-03-26 | 1998-03-26 | Membrane-bound receptors |
GBGB9905275.5A GB9905275D0 (en) | 1999-03-08 | 1999-03-08 | Treatment of conditions associated with membrane-bound receptors and their function |
PCT/GB1999/000951 WO1999048507A2 (en) | 1998-03-26 | 1999-03-26 | Steroidal saponins for treating alzheimer's disease |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL343423A1 PL343423A1 (en) | 2001-08-13 |
PL195897B1 true PL195897B1 (pl) | 2007-11-30 |
Family
ID=26313369
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL380866A PL207723B1 (pl) | 1998-03-26 | 1999-03-26 | Zastosowanie smilageniny do leczenia choroby Parkinsona |
PL99343423A PL195897B1 (pl) | 1998-03-26 | 1999-03-26 | Zastosowanie smilageniny |
PL99343508A PL343508A1 (en) | 1998-03-26 | 1999-03-26 | Smilagenin and anzurogenin-d and their use |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL380866A PL207723B1 (pl) | 1998-03-26 | 1999-03-26 | Zastosowanie smilageniny do leczenia choroby Parkinsona |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL99343508A PL343508A1 (en) | 1998-03-26 | 1999-03-26 | Smilagenin and anzurogenin-d and their use |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6812213B2 (pl) |
EP (3) | EP1066033B1 (pl) |
JP (4) | JP2003524581A (pl) |
KR (6) | KR101092050B1 (pl) |
CN (3) | CN1209112C (pl) |
AT (3) | ATE314057T1 (pl) |
AU (2) | AU748138B2 (pl) |
BR (2) | BR9909110A (pl) |
CA (2) | CA2325633C (pl) |
CY (1) | CY1105653T1 (pl) |
DE (3) | DE69929177T2 (pl) |
DK (2) | DK1066042T3 (pl) |
ES (2) | ES2257042T3 (pl) |
GB (1) | GB2335599B (pl) |
HK (3) | HK1033742A1 (pl) |
HR (2) | HRP20000638A2 (pl) |
HU (2) | HUP0103654A2 (pl) |
ID (2) | ID26989A (pl) |
IL (4) | IL138664A0 (pl) |
IS (2) | IS5637A (pl) |
MX (1) | MXPA00009437A (pl) |
NO (4) | NO20004804L (pl) |
NZ (1) | NZ507355A (pl) |
PL (3) | PL207723B1 (pl) |
PT (1) | PT1066042E (pl) |
RU (1) | RU2297228C2 (pl) |
TR (2) | TR200002774T2 (pl) |
WO (2) | WO1999048507A2 (pl) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6277978B1 (en) | 1995-12-22 | 2001-08-21 | University Of Utah Research Foundation | KVLQT1—a long QT syndrome gene |
US20030118673A1 (en) * | 1998-03-26 | 2003-06-26 | Zongqin Xia | Smilagenin and anzurogenin-D for the treatment of alzheimer's disease |
GB9923076D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
AU781810B2 (en) * | 1998-03-26 | 2005-06-16 | Phytopharm Plc. | Steroidal sapogenins and their derivatives for treating Alzheimer's disease |
ID26989A (id) * | 1998-03-26 | 2001-02-22 | Phytopharm Plc | Smilagenin dan anzurogenin-d untuk pengobatan penyakit alzheimer |
GB2347676A (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-13 | Phytopharm Plc | Screening method |
US20010024664A1 (en) * | 1999-03-19 | 2001-09-27 | Obukowicz Mark G. | Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts |
GB9923078D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
GB9923077D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
GB0000228D0 (en) * | 2000-01-06 | 2000-03-01 | Phytopharm Plc | Fluoro substituted sapogenins and their use |
GB0107822D0 (en) * | 2001-03-28 | 2001-05-23 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use |
NZ547344A (en) * | 2002-03-27 | 2007-11-30 | Phytopharm Plc | Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives |
CA2477787C (en) * | 2002-03-27 | 2011-12-20 | Phytopharm Plc | Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives |
KR101130212B1 (ko) * | 2002-03-27 | 2012-04-13 | 파이토팜 피엘씨 | 사포게닌 및 그 유도체의 치료 방법 및 사용법 |
US20050130948A1 (en) * | 2002-03-27 | 2005-06-16 | Daryl Rees | Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives |
ES2323363T3 (es) * | 2002-03-27 | 2009-07-14 | Phytopharm Plc | Usos terapeuticos de sapogeninas. |
WO2004037845A1 (en) * | 2002-10-28 | 2004-05-06 | Phytopharm Plc | Stereospecific reduction of sapogen-3-ones |
US20080182801A1 (en) | 2003-12-22 | 2008-07-31 | Btg International Limited | Core 2 glcnac-t inhibitors |
GB0513881D0 (en) * | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Core 2 GLCNAC-T Inhibitors III |
GB0329667D0 (en) * | 2003-12-22 | 2004-01-28 | King S College London | Core 2 GlcNAc-T inhibitor |
GB0409567D0 (en) * | 2004-04-28 | 2004-06-02 | Phytopharm Plc | Chemical compounds |
JP2008516972A (ja) * | 2004-10-14 | 2008-05-22 | ジョージタウン ユニバーシティー | 神経保護作用を有するスピロステノールの薬学的組成物 |
GB0424528D0 (en) | 2004-11-05 | 2004-12-08 | Phytopharm Plc | Chemical compounds |
GB0512726D0 (en) * | 2005-06-22 | 2005-07-27 | Btg Int Ltd | Multiple sclerosis therapy and diagnosis |
GB0513883D0 (en) * | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Diagnosis of Atherosclerosis |
GB0513888D0 (en) * | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Core 2 GLCNAC-T Inhibitors II |
KR100779179B1 (ko) * | 2006-05-19 | 2007-11-28 | 충북대학교 산학협력단 | 토복령의 메탄올 추출물을 함유하는 뇌신경 보호 또는퇴행성뇌질환 예방 또는 치료제 |
JP2009256243A (ja) * | 2008-04-17 | 2009-11-05 | Noevir Co Ltd | 保湿剤、抗老化剤、抗酸化剤、皮膚外用剤及び機能性経口組成物 |
EP2285821B1 (en) | 2008-06-17 | 2014-12-17 | Pawan Kumar Goel | A novel process for extraction of furostanolic saponins from fenugreek seeds |
KR101027384B1 (ko) * | 2009-06-29 | 2011-04-11 | 에이디엠이십일 주식회사 | 플랫와이퍼블레이드와 와이퍼아암의 연결장치 |
US20120034193A1 (en) | 2009-01-24 | 2012-02-09 | Daryl Rees | Treatment of neurotrophic factor mediated disorders |
EP2595621A1 (en) * | 2010-07-20 | 2013-05-29 | Phytopharm PLC | Treatment of l-dopa, dopamine agonist and/or dopamine enhancer induced disorders |
TWI422378B (zh) * | 2010-11-18 | 2014-01-11 | Univ Chung Shan Medical | 使用薯蕷皂素來改善與停經期症候群有關聯的認知缺陷 |
CN102389438A (zh) * | 2011-06-30 | 2012-03-28 | 北京师范大学 | 黄芪甲苷的应用 |
US20150126464A1 (en) * | 2013-01-21 | 2015-05-07 | Resilio Company Limited | Therapeutic drug and therapeutic method for neurological diseases including alzheimer's disease associated with 1,25d3-marrs |
KR101777920B1 (ko) * | 2015-07-27 | 2017-09-14 | 재단법인 지능형 바이오 시스템 설계 및 합성 연구단 | 진세노사이드 f1을 포함하는 아밀로이드 플라크 제거용 조성물 |
CN105168785A (zh) * | 2015-10-08 | 2015-12-23 | 湖北民族学院 | 一种治疗阿尔茨海默病的中药制剂及制备方法 |
EP3572085A1 (en) | 2018-05-25 | 2019-11-27 | Neuro-Sys | Synergestic combination composition comprising a steroidal saponin, a first polyphenolic compound and optionnaly a second polyphenolic compound |
CN108514603B (zh) * | 2018-06-28 | 2021-12-28 | 佳木斯大学 | 一种治疗强直型帕金森病的中药组合物及其制备方法 |
KR102028730B1 (ko) | 2019-05-22 | 2019-10-04 | (주)클래시스 | 집속초음파 기술을 이용한 지모 추출물의 제조방법 및 이로부터 수득된 지모 추출물 |
CN110859849A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-03-06 | 大连医科大学 | 薯蓣皂苷在制备帕金森病保护药物中的应用 |
US11788574B2 (en) | 2021-08-13 | 2023-10-17 | Rimgard Sweden AB | Anti-theft locking bolt assembly |
Family Cites Families (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE794362A (fr) * | 1972-01-22 | 1973-07-23 | Merck Patent Gmbh | Sulfates hydrosolubles de sterine |
US3929769A (en) * | 1972-05-19 | 1975-12-30 | Ciba Geigy Corp | Process for the manufacture of steroid epoxides |
CA985172A (en) | 1972-10-06 | 1976-03-09 | Dushan M. Dvornik | Compositions and methods for reducing blood cholesterol |
DE2416978A1 (de) * | 1974-04-08 | 1975-10-09 | Degussa | Arzneimittel mit dem hauptsapogenin der helleborus-arten als wirkstoff |
LU81256A1 (fr) | 1979-05-15 | 1980-12-16 | Oreal | Composition cosmetique capillaire notamment pour le lavage et/ou le demelage des cheveux,a base d'un extrait de plantes contenant des saponosides |
JPS5855500A (ja) * | 1981-09-25 | 1983-04-01 | Tokiwa Yakuhin Kogyo Kk | 16−デヒドロプレグネノロンの製造法 |
US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
US4602003A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia |
US4562250A (en) * | 1982-09-13 | 1985-12-31 | Regents Of The University Of Minnesota | Steroidal glycosides produced by Yucca tissue culture |
US4546097A (en) * | 1983-11-04 | 1985-10-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Saponin-based polyether polyols, pharmaceutical compositions and a method of using same |
US4680289A (en) | 1985-06-05 | 1987-07-14 | Progenics, Inc. | Treatment of obesity and diabetes using sapogenins |
US5017562A (en) | 1987-02-11 | 1991-05-21 | Regents Of The University Of Minnesota | Crystalline saponin-containing complex |
DE3838716A1 (de) * | 1988-11-15 | 1990-05-17 | Kanoldt Arzneimittel Gmbh | Arzneimittelzubereitung aus esterderivaten des hecogenins und dessen verwendung zur behandlung von benigner prostatahyperplasie |
SG50585A1 (en) * | 1990-01-18 | 1998-07-20 | Cura Nominees Pty Ltd | Glycoalkaloids |
US5252729A (en) * | 1991-10-23 | 1993-10-12 | Schering Corporation | Extraction of compounds from plant materials using supercritical fluids |
US5244887A (en) * | 1992-02-14 | 1993-09-14 | Straub Carl D | Stanols to reduce cholesterol absorption from foods and methods of preparation and use thereof |
RU94046294A (ru) * | 1992-06-26 | 1996-10-10 | Пфайзер Инк. (US) | Стероидные гликозиды для лечения гиперхолестеринэмии |
DE4303214A1 (de) * | 1993-02-04 | 1994-08-11 | Wolfgang Marks | Behandlung von Erkrankungen viraler, viroidaler oder onkogener Genese durch Steroid-Saponine oder deren Aglykone |
WO1994018994A1 (en) * | 1993-02-23 | 1994-09-01 | Pharmakon Usa, Inc. | Therapeutic herbal composition |
CN1092992A (zh) * | 1993-03-29 | 1994-10-05 | 中国科学院沈阳应用生态研究所 | 提高脑功能的药物及其制备方法 |
CN1052636C (zh) * | 1993-03-29 | 2000-05-24 | 中国科学院沈阳应用生态研究所 | 文冠果子的醇提取物在制备治疗智力低下的药物中的应用 |
PL311278A1 (en) * | 1993-04-28 | 1996-02-05 | Pfizer | Crystalline glycosidal spirostantil monohydrate |
CN1033754C (zh) * | 1993-05-31 | 1997-01-08 | 上海第二医科大学 | 知母皂甙元作为制备β肾上腺素和M胆碱受体双向调节药的用途及其制法 |
US5589182A (en) * | 1993-12-06 | 1996-12-31 | Tashiro; Renki | Compositions and method of treating cardio-, cerebro-vascular and alzheimer's diseases and depression |
AU7948494A (en) * | 1993-12-28 | 1995-07-17 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
CA2180148A1 (en) * | 1993-12-28 | 1995-07-06 | Michael Paul Deninno | Hypocholesterolemic agents |
US5856535A (en) * | 1994-08-18 | 1999-01-05 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Aminosterol ester compounds |
US5840740A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds and a method of treating infection using the aminosterol compounds |
KR970705574A (ko) * | 1994-08-30 | 1997-10-09 | 스피겔 알렌 제이 | 스피로스타닐 글리코시드 결정(spirostanyl glycosidal crystals) |
EP0782451A1 (en) * | 1994-09-20 | 1997-07-09 | Pfizer Inc. | Combination of a cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol synthesis inhibitor |
WO1996038466A1 (en) * | 1995-05-29 | 1996-12-05 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
US5763430A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-09 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of treating a viral infection by administering a steroid compound |
US5840936A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds useful as inhibitors of the sodium/proton exchanger (NHE) |
US5847172A (en) * | 1995-06-07 | 1998-12-08 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds |
US6143738A (en) * | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic uses for an aminosterol compound |
US5792635A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine |
US5795885A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-18 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting profileration of cells by administering an aminosterol compound |
US5804239A (en) | 1996-07-26 | 1998-09-08 | Nouveau Technologies, Inc. | Method and composition for food flavoring |
ES2285772T3 (es) * | 1997-05-15 | 2007-11-16 | University Of Washington | Composicion y metodos para tratar la enfermedad de alzheimer y otras amiloidosis. |
JP4520033B2 (ja) * | 1997-08-28 | 2010-08-04 | エフエックス ライフ サイエンシズ アクチェンゲゼルシャフト | 薬草抽出物の化学的および薬理学的標準化 |
CN1131237C (zh) | 1997-09-26 | 2003-12-17 | 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 | 甾体皂甙防治老年性痴呆的用途及新的甾体皂甙 |
JP3873097B2 (ja) * | 1997-11-06 | 2007-01-24 | 独立行政法人理化学研究所 | 抗肥満剤及び脂質代謝改善剤 |
ID26989A (id) * | 1998-03-26 | 2001-02-22 | Phytopharm Plc | Smilagenin dan anzurogenin-d untuk pengobatan penyakit alzheimer |
GB9905275D0 (en) * | 1999-03-08 | 1999-04-28 | Phytopharm Ltd | Treatment of conditions associated with membrane-bound receptors and their function |
US6544566B1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-04-08 | Protein Technologies International, Inc. | Composition containing plant sterol, soy protein and isoflavone for reducing LDL cholesterol |
-
1999
- 1999-03-26 ID IDW20002146A patent/ID26989A/id unknown
- 1999-03-26 JP JP2000537532A patent/JP2003524581A/ja active Pending
- 1999-03-26 BR BR9909110-0A patent/BR9909110A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-26 CN CNB998060429A patent/CN1209112C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-26 ID IDW20002147A patent/ID26781A/id unknown
- 1999-03-26 KR KR1020097000085A patent/KR101092050B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 TR TR2000/02774T patent/TR200002774T2/xx unknown
- 1999-03-26 CA CA002325633A patent/CA2325633C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-26 AT AT99913462T patent/ATE314057T1/de active
- 1999-03-26 AT AT99913453T patent/ATE337788T1/de active
- 1999-03-26 DE DE69929177T patent/DE69929177T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 DE DE69933016T patent/DE69933016T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 AT AT06017380T patent/ATE507834T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 HU HU0103654A patent/HUP0103654A2/hu unknown
- 1999-03-26 JP JP2000537555A patent/JP3768100B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-26 CA CA002325634A patent/CA2325634A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-26 PL PL380866A patent/PL207723B1/pl unknown
- 1999-03-26 KR KR1020097000581A patent/KR20090009997A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-03-26 KR KR1020067027786A patent/KR20070007214A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-03-26 IL IL13866499A patent/IL138664A0/xx unknown
- 1999-03-26 TR TR2000/02773T patent/TR200002773T2/xx unknown
- 1999-03-26 AU AU31574/99A patent/AU748138B2/en not_active Ceased
- 1999-03-26 EP EP99913462A patent/EP1066033B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 DK DK99913453T patent/DK1066042T3/da active
- 1999-03-26 NZ NZ507355A patent/NZ507355A/xx unknown
- 1999-03-26 PL PL99343423A patent/PL195897B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 DK DK06017380.4T patent/DK1719512T3/da active
- 1999-03-26 PT PT99913453T patent/PT1066042E/pt unknown
- 1999-03-26 DE DE69943415T patent/DE69943415D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 IL IL13866399A patent/IL138663A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 CN CNB2005100529656A patent/CN100377714C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-26 MX MXPA00009437A patent/MXPA00009437A/es active IP Right Grant
- 1999-03-26 KR KR1020007010677A patent/KR100632052B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 KR KR1020007010698A patent/KR100713311B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 KR KR1020077027370A patent/KR20070117001A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-03-26 GB GB9907100A patent/GB2335599B/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-26 AU AU31581/99A patent/AU3158199A/en not_active Abandoned
- 1999-03-26 WO PCT/GB1999/000951 patent/WO1999048507A2/en active IP Right Grant
- 1999-03-26 EP EP99913453A patent/EP1066042B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 WO PCT/GB1999/000960 patent/WO1999048482A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-03-26 CN CNB998061581A patent/CN1198622C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-26 HU HU0101693A patent/HUP0101693A3/hu unknown
- 1999-03-26 BR BR9909109-7A patent/BR9909109A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-26 PL PL99343508A patent/PL343508A1/xx unknown
- 1999-03-26 ES ES99913462T patent/ES2257042T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 EP EP06017380A patent/EP1719512B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 ES ES99913453T patent/ES2272060T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-09-24 IL IL138663A patent/IL138663A/en unknown
- 2000-09-25 IS IS5637A patent/IS5637A/is unknown
- 2000-09-25 IS IS5638A patent/IS5638A/is unknown
- 2000-09-26 HR HR20000638A patent/HRP20000638A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-09-26 HR HR20000637A patent/HRP20000637A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-09-26 NO NO20004804A patent/NO20004804L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-09-26 NO NO20004803A patent/NO20004803L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-06-20 HK HK01104289A patent/HK1033742A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-22 HK HK01104373A patent/HK1033903A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-15 US US10/077,493 patent/US6812213B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-15 JP JP2004073546A patent/JP2004224797A/ja active Pending
- 2004-03-15 JP JP2004073541A patent/JP2004217666A/ja active Pending
- 2004-07-17 US US10/894,425 patent/US20060182817A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-29 RU RU2004123463/15A patent/RU2297228C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-11 IL IL174991A patent/IL174991A0/en unknown
- 2006-10-10 CY CY20061101448T patent/CY1105653T1/el unknown
- 2006-11-22 HK HK06112803.6A patent/HK1091417A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-19 NO NO20083993A patent/NO20083993L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-12-16 NO NO20085251A patent/NO20085251L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL195897B1 (pl) | Zastosowanie smilageniny | |
US6258386B1 (en) | Smilagenin and its use | |
US20030032604A1 (en) | Smilagenin and its use | |
AU781810B2 (en) | Steroidal sapogenins and their derivatives for treating Alzheimer's disease | |
RU2242978C2 (ru) | Стероидные сапогенины и их производные для лечения болезни альцгеймера | |
CZ20003541A3 (cs) | Steroidní sapogeniny a jejich deriváty pro léčbu Alzheimerovy nemoci | |
MXPA00009441A (en) | Membrane-bound receptors and their function;cognitive disfunction;treatments therefor;and compositions for use in such treatments | |
CZ20003538A3 (cs) | Použití smilageninu a anzurogeninu D pro léčbu Alzheimerovy nemoci |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
VDSO | Invalidation of derivated patent or utility model |
Ref document number: 377876 Country of ref document: PL |
|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130326 |