PL194852B1 - Nowe pochodne indan-1-olu, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Nowe pochodne indan-1-olu, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL194852B1
PL194852B1 PL335012A PL33501299A PL194852B1 PL 194852 B1 PL194852 B1 PL 194852B1 PL 335012 A PL335012 A PL 335012A PL 33501299 A PL33501299 A PL 33501299A PL 194852 B1 PL194852 B1 PL 194852B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dihydro
amino
indanol
piperidyl
chromen
Prior art date
Application number
PL335012A
Other languages
English (en)
Other versions
PL335012A1 (en
Inventor
Jean-Louis Peglion
Bertrand Goument
Mark Millan
Adrian Newman-Tancredi
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of PL335012A1 publication Critical patent/PL335012A1/xx
Publication of PL194852B1 publication Critical patent/PL194852B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1. Nowe pochodne indan-1-olu o wzorze 1, w którym R 1 , R 2 , R 3 i R 4 , takie same lub rózne, oznaczaja kazdy niezaleznie od innych atom wodoru, atom chlorowca lub grupe C 1-4 alkilowa lub dwa ztych podstawników w sasiednich pozycjach tworza grupe metylenodioksy, lub wraz z atomami wegla pierscienia fenylowego do których sa przylaczone tworza grupe dihy- drofuro[2,3-b], R 5 oznacza atom wodoru, R 6 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, A wraz z atomami wegla pierscienia fenylowego do którego jest przylaczone oznacza grupe chromenylowa lub 2,3-dihydro-1,4-benzodioksy- nylowa i ich izomery. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne indan-1-olu, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne.
Pomijając fakt, że są one nowe, związki według wynalazku wykazują działanie serotoninoergiczne, które jest szczególnie interesujące. Produkty według wynalazku można dlatego stosować jako leki do leczenia zaburzeń, w których wykazano powiązanie z układem serotoninergicznym, takich jak zaburzenia psychiatryczne (depresja, stany lękowe, napady paniki, schizofrenia, agresja, zaburzenia pobudliwości, obsesje i natręctwa), choroby zwyrodnieniowe (choroba Parkinsona, choroba Alzheimera, bóle, migrena, bóle głowy, udary naczyniowe mózgu, bulimia, anoreksja, nadużywanie leków, a także w przypadku chorób sercowo-naczyniowych (nieustabilizowana dusznica bolesna) gdyż, podobnie jak ośrodkowy układ nerwowy, układ serotoninergiczny również jest obecny w obszarach sercowo-naczyniowych.
Zidentyfikowano liczne receptory serotoniny, a ostatnio zostały one sklonowane. Sklasyfikowano je w siedmiu głównych klasach 5HT1 do 5HTy, na podstawie ich pierwotnej struktury i ich sposobu sprzęgania z układami transdukcyjnymi (Molecular Biology of 5HT Receptors, Neuropharmacol., 1994, 33, 275. Klasy te same dzielą się na podtypy. Podtypy 5HT1a, 5HT1b (poprzednio 5HTiDb) i 5HTid (poprzednio 5HT1d<x) są znanymi receptorami 5HTi (ostatni przegląd i omówienie nomenklatury patrz Trends in Pharmacol. Sciences, 1966, 17, 103).
Bardziej dokładnie, wynalazek dotyczy receptorów 5HTib, gdyż produkty według wynalazku działają jako silne i selektywne ligandy tych receptorów. Receptory 5HTib są ulokowane post-synaptycznie w okolicy mózgu i na obwodowych współczulnych zakończeniach nerwów, mózgowych naczyniach krwionośnych i pierwotnych aferentnych nerwach trójdzielnych(Nannyn-Schmideberg's Arch. Pharmacol., 1990, 342, 371; Mol. Pharmacol., 1993, 44, 242; Eur. J. Pharmacolo., 1992, 227, 357). Ich umiejscowienie daje do zrozumienia, że przez aktywację populacji receptorów 5HTib można leczyć migreny i bóle głowy antagonistami zarówno o działaniu naczyniowym jak i neurogenicznym. Antagoniści powinni umożliwiać, przez działanie na receptory obwodowe, leczenie chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak nieustabilizowana dusznica bolesna. Ponadto, populacje receptorów 5HTib, które występują także w dużych stężeniach w rogu kręgosłupowym rdzenia kręgowego, w zwojach podstawy mózgu, w hipokampie i innych strukturach limbicznych kory czołowej (Nannyn-Schmideberg's Arch. Pharmacol., 1992, 347, 248; Eur. J. Pharmacol., 1992, 222, 137; J. Neurochem., 1995, 65, 2671), mogą być częściowo odpowiedzialne za zaburzenia nastroju i zaburzenia behawioralne i mogą brać udział w mechanizmie odbierania bodźców urazowych. Na podstawie ich dualnego umiejscowienia, z jednej strony na post-synaptycznych neuronach serotoninergicznych a z drugiej na korpusach komórek gdzie odgrywają rolę autoreceptorów, łatwo można wywnioskować ich udział w patogenezie, i w konsekwencji selektywne ligandy tych receptorów można stosować w leczeniu depresji, stanów lękowych, zaburzeń pobudliwości i innych zaburzeń psychiatrycznych związanych z dysfunkcją transmisji serotoninergicznej (Neurochem. Res., 1990, 15, 567; J. Neurochem., 1988, 51, 1906).
Jeśli chodzi o receptor 5HTib (poprzednio 5HTiDp), to jest on dominujący w ośrodkowym układzie nerwowym ludzi i świnek morskich. Ponadto, tylko receptory 5HTib występują jako autoreceptory, co nie jest prawdą w przypadku receptorów 5HTid (poprzednio 5HTiDa). Ligandy receptorów 5HTib/5HTid opisano w publikacjach WO 96/00720 i WO 96/12713: są one związkami naftylopiperazyny. Antagoniści receptorów 5HTib/5HTid o strukturze bifenylu opisano w publikacji WO 96/19477. Budowa tych związków w żaden sposób nie sugeruje budowy związków według wynalazku. W publikacji WO 95/07274 opisano związki stosowane do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego mające strukturę 4-aminopiperydyny. W ogólnym wzorze tych związków ekstracykliczny atom azotu jest związany poprzez łańcuch alkanu z układem pierścieniowym benzodioksanu, tetrahydronaftalenu i chromanu. Z budowy tych związków nie wynika budowa związków według wynalazku.
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne indan-1-olu o wzorze 1, w którym Ri, R2, R3 i R4, takie same lub różne, oznaczają każdy niezależnie od innych atom wodoru, atom chlorowca lub grupę Ci_4-alkilową lub dwa z tych podstawników w sąsiednich pozycjach tworzą grupę metylenodioksy, lub wraz z atomami węgla pierścienia fenylowego do których są przyłączone tworzą grupę dihydrofuro[2,3-b], R5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, A wraz z atomami węgla pierścienia fenylowego do którego jest przyłączone oznacza grupę chromenylową lub 2,3-dihydro-1,4-benzodioksynylową i ich izomery.
PL 194 852 B1
Korzystnymi związkami według wynalazku są:
-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-5-fluoro-1-indanol,
-2-{[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-4-piperydylo]amino}-1-indanol,
-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-6-fluoro-1-indanol,
-2-{[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-4-piperydylo]amino}-6-metylo-1-indanol,
-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-5,6-metylenodioksy-1-indanol, i
-2-{[1-(3,4-dihydrO-2H-chro>men-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-5,6-dihydrofuoro[2,3-b]indan-1-ol, jako związki cis i trans.
Związki według wynalazku mogą tworzyć sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami.
Do farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów, które można wspomnieć bez narzucania żadnych ograniczeń, należą kwasy chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosfonowy, octowy, trójfluorooctowy, mlekowy, pirogronowy, malonowy, bursztynowy, glutarowy, fumarowy, winowy, maleinowy, cytrynowy, askorbinowy, metanosulfonowy, kamforowy i podobne kwasy.
Do farmaceutycznie dopuszczalnych zasad, które można wspomnieć bez narzucania żadnych ograniczeń, należą wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, trietyloamina, t-butyloamina i podobne zasady.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związków o wzorze 1, charakteryzującego się tym, że stosowany jako związek wyjściowy związek o wzorze 2, w którym R1, R2, R3, R4, mają znaczenie jak we wzorze 1, poddaje się reakcji z azotynem izoamylowym w obecności kwasu chlorowodorowego w metanolu, otrzymany związek o wzorze 3, w którym R1, R2, R3 i R4, mają wyżej podane znaczenie redukuje się środkiem redukującym, otrzymany związek o wzorze 4, w którym R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie traktuje się, w warunkach reduktywnego aminowania, związkiem o wzorze 5, w którym A i R6 mają znaczenie jak we wzorze 1, i otrzymany związek o wzorze 1a, w którym R1, R2, R3, R4, R6 i A mają wyżej podane znaczenie, rozdziela się w znany sposób na związek o wzorze 1a/cis i związek o wzorze 1a/trans, w których to wzorach R1, R2, R3 i R4, R6 i A mają wyżej podane znaczenie, i ewentualnie związki o wzorach 1a, 1a/cis, 1a/trans, ewentualnie oczyszczone w znany sposób, rozdziela się ewentualnie na ich izomery znanymi sposobami rozdzielania.
Związki o wzorze 2, 3, i 4 są albo dostępne w handlu albo otrzymuje się je w znanych syntezach organicznych.
Związki o wzorze 1 wykazują doskonałe selektywne powinowactwo w stosunku do receptorów serotoninergicznych 5HT1B. Można ocenić tę selektywność wobec receptorów 5HT1B w próbach wiązania, zwłaszcza w porównaniu z receptorami 5HT1ab. Związki według wynalazku są dlatego cenne do leczenia zaburzeń, w których uwikłane są receptory 5HT1B.
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznych zawierających jako substancję czynną co najmniej jeden związek o wzorze 1, sam lub w połączeniu z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek lub nośników.
Korzystnie kompozycję tę stosuje się w leczeniu patologii związanych z receptorami 5HT1B zwłaszcza depresji, stanów lękowych, zaburzeńpobudliwości, chorób psychiatrycznych związanych z dysfunkcją transmisji serotoninergicznej, chorób zwyrodnieniowych, bólów, migreny, bólów głowy, udarów naczyniowych mózgu, bulimii, anoreksji, i chorób sercowo-naczyniowych, zwłaszcza nieustabilizowanej dusznicy bolesnej.
Korzystnie kompozycja zawiera związek o wzorze 1, podany wyżej jako związek korzystny.
Wśród kompozycji farmaceutycznych według wynalazku można wymienić zwłaszcza te, które nadają się do podawania doustnie, pozajelitowo (dożylnie, domięśniowo lub podskórnie), przezskórnie lub naskórnie, donosowo, doodbytniczo, podjęzykowo, doocznie lub poprzez drogi oddechowe, a zwłaszcza tabletki, lub drażetki, tabletki podjęzykowe, saszetki, miękkie kapsułki żelatynowe, twarde kapsułki żelatynowe, cukierki, czopki, kremy, maści, żele naskórne, preparaty do wstrzyknięć i do picia, aerozole, krople do nosa i do oczu, i podobne.
Stosowana dawka waha się w zależności od wieku i ciężaru pacjenta, drogi podawania, charakteru i stanu zaawansowania choroby i podawania wszelkich środków leczniczych związanych z leczeniem choroby, i wynosi od 0,5 do 25mg substancji czynnej w jednym lub kilku podaniach dziennie.
Badania farmakologiczne związków według wynalazku.
PL 194 852 B1
Wiązanie 5HT1b
a) Przygotowanie membran
Po rozcięciu mózgu świnek morskich, wyekstrahowane warstwy zamrożono i następnie homogenizowano w 20 objętościach (wagowo/objętościowych) 50 mmolarnego tris-HCl (pH 7,7 w temperaturze pokojowej) zawierającym 4 mmole CaCl2 i 0,1% kwasu askorbinowego, i wreszcie odwirowano w ciągu 25 minut w temperaturze 4°C przy 48000 g. Oddzielono supernatant a osad, przed inkubowaniem w ciągu 15 minut w temperaturze 37°C w celu wyekstrahowania endogenicznej serotoniny, ponownie zawieszono w tej samej objętości buforu. Wreszcie, zawiesinę odwirowano w ciągu 25 minut w temperaturze 4°C przy 48000 g, a osad ponownie zawieszono w 80 objętościach buforu, zawierającego 10 mmoli pargyliny.
b) Badanie wiązania
Badania wiązania ([3H]-GR 125743) prowadzono trzykrotnie w następującym buforze: 50 mmoli tris-HCl (pH 7,7 w temperaturze pokojowej) zawierającym 4 mmole CaCl2, 0,1% kwasu askorbinowego i 10 mmoli pargyliny. Końcową objętość 500 ml tworzono ze 100 ml radioliganda, 100 ml buforu lub badanego związku i 300 ml membran. Do określania niespecyficznego wiązania stosowano serotoninę (10 mmoli). W konkurencyjnej próbie stężenie ([3H]-GR 125743) wynosiło 1 nmol. Inkubacje rozpoczynano przez dodanie preparatu membran i kontynuowano w ciągu 60 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerywano przez szybką filtrację przez filtry traktowane wstępnie 0,1% polietylenoimoną i następnie zroszenie trzykrotnie zimnym buforem. Specyficzne wiązania stanowią w przybliżeniu 90% wszystkich wiązań przy stężeniach radioliganda dochodzących do wartości Kd.
Analiza danych
Dane analizowano za pomocą regresji nieliniowej w celu oznaczenia wartości Kd (stała dysocjacji radioligandu), wartości Bmax (minimalna liczba miejsc) dla prób nasycania i wartości IC50 (stężenie powodujące inhibitowanie w 50%) i liczby Hilla dla prób konkurencyjnych. Stałą inhibitowania (Ki) obliczano zgodnie z równaniem Cheng-Prusoffa (Ki = IC50/1 + L/Kd, w którym L oznacza stężenie radioliganda. Wyniki wyrażono jako pK, =-log K,.
Związki według wynalazku wykazują bardzo dobre powinowactwo do receptora 5-HTib. Ich pKi jest większe niż 7,4.
Wiązanie 5-HTia
Badania wiązania receptora 5-HTia prowadzono metodami znanymi i opisanymi w literaturze (J. Neurochem., 1986, 47, 529-40; J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 337-52). Wyniki również wyrażono jako pKi.
Związki według wynalazku mają niskie powinowactwo do receptora 5-HTia. Ich pKi znajduje się w granicach 6.
Dwa badania wiązania wykazują selektywność produktów według wynalazku w stosunku do receptorów 5-HTib w porównaniu z receptorami 5-HTia.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek, w żaden sposób nie stanowią jego ograniczenia.
Stosowane materiały wyjściowe są materiałami znanymi lub wytwarza się je w znany sposób.
Przykłady I do III ilustrują syntezy związków pośrednich, przydatnych do wytwarzania związków według wynalazku.
Budowę związków opisanych w przykładach określano znanymi sposobami spektrofotometrycznymi (widmo w podczerwieni, widmo magnetycznego rezonansu jądrowego, spektrometria masowa). Temperatury topnienia oznaczano, stosując albo gorącą płytkę Koflera (K.) albo gorącą płytkę pod mikroskopem (M.K.).
P r z y k ł a d I.
Etap 1. Wytwarzanie 8-nitro-2H-chromenu.
Roztwór 20 g 8-nitro-4-chromanonu i 3,9 g borowodorku sodowego w 200 ml etanolu ogrzewano w ciągu 45 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie odparowano do sucha. Pozostałość roztworzono w 200 ml wody i ekstrahowano trzykrotnie porcjami po 250 ml dichlorometanu każda. Połączone fazy organiczne suszono nad siarczanem magnezowym, sączono i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ciekłą pozostałość roztworzono w 300 ml toluenu, następnie dodano 0,5 g kwasu p-toluenosulfonowego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do odzyskania całej oczekiwanej ilości wody. Po ochłodzeniu, przemyciu 5% roztworem węglanu sodowego i następnie wodą i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, wyodrębniono ciekłą pozostałość, odpowiadającą oczekiwanemu produktowi.
PL 194 852 B1
Etap 2. Wytwarzanie 8-aminochromanu.
Produkt otrzymany w poprzednim etapie uwodorniano w obecności tlenku platyny w metanolu, otrzymując, po odparowaniu i przejściu przez kwas-zasadę, oczekiwany produkt.
Etap 3. Wytwarzanie 1-(chroman-8-ylo)piperydyno-4-olu.
Roztwór 6,3 produktu otrzymanego w poprzednim etapie, 6,6 g 1,5-dichloropentan-3-olu, 11,65 g węglanu potasowego i 3,16 g jodku sodowego w 23 ml dimetyloformamidu ogrzewano w ciągu 1,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 230 ml wody i następnie roztwór ekstrahowano eterem. Fazę organiczną suszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując olej odpowiadający oczekiwanemu produktowi.
Etap 4. Wytwarzanie 1-(chroman-8-ylo)piperydyno-4-onu.
Do roztworu 8,5 g produktu otrzymanego w poprzednim etapie, ochłodzonego do temperatury 5°C, 29,9 g dicykloheksylokarbodiimidu, 5,4 ml pirydyny i 115 ml dimetylosulfotlenku w 207 ml toluenu wkroplono 3,6 ml kwasu trifluorooctowego. Po reakcji w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej dodano 400 ml octanu etylu i roztwór przesączono. Przesącz następnie przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszono nad siarczanem magnezowym i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/octan etylu: 95/5) pozwoliła wyodrębnić oczekiwany produkt.
P r z y k ł a d II. Wytwarzanie 1-(2,3-dihydro[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperydyn-4-onu.
Postępowano jak w przykładzie I, wychodząc z etapu 3 i stosując w etapie jako substrat 3 5-amino-2,3-dihydro-[1,4]benzodioksynę.
P r z y k ł a d III. Wytwarzanie 1-(7-chloro-2,3-dihydro-[1,4]benzodioksyn-5-ylo)piperydyno-4-onu.
Postępowano jak w przykładzie I, wychodząc z etapu 3 i stosując w etapie jako substrat 3 5-amino-7chloro-2,3-dihydro [1,4]benzodioksynę.
P r z y k ł a d IV. Wytwarzanie (cis)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-5-fluoro-1-indanolu.
Etap A. Wytwarzanie 5-fluoro-2-hydroksyimino-1-indanonu.
Do roztworu 11,2 g 5-fluoro-1-indanonu w 185 ml metanolu, ogrzanego do temperatury 40°C, wkroplono 15 ml azotynu izoamylu a następnie 7,5 ml stężonego kwasu solnego. Po reakcji trwającej 45 minut mieszaninę reakcyjną ochłodzono lodem. Powstał osad, który odsączono i następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, co pozwoliło na wyodrębnienie oczekiwanego produktu.
Etap B. Wytwarzanie 2-amino-5-fluoro-1-indanolu (mieszanina cis/trans).
Produkt otrzymany w etapie A rozpuszczony w 70 ml tetrahydrofuranu wkroplono w ciągu 30 minut do zawiesiny 2,67 g wodorku litowoglinowego w 15 ml tetrahydrofuranu. Po mieszaniu w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej i następnie 12 godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną mieszaninę reakcyjną ochłodzono i poddano ostrożnie hydrolizie, stosując kolejno 1,9 ml wody, 1,5 ml 20% roztworu wodorotlenku sodowego i następnie 6,7 ml wody. Roztwór następnie mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, przesączono, zroszono tetrahydrofuranem i odparowano do sucha. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol/wodorotlenek amonowy: 95/5/0,5) pozwala na wyodrębnienie oczekiwanego produktu w ilości 54% produktu cis i 46% produktu trans.
Etap C. Wytwarzanie (cis)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-5-fluoro-1-indanolu.
Do 0,92 g mieszaniny otrzymanej w etapie B z 1,27 g produktu otrzymanego w przykładzie I, rozpuszczonej w 40 ml 1,2-dichloroetanu dodano szybko 1,63 g triacetoksyborowodorku sodowego i 0,31 ml kwasu octowego. Po reakcji w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano do 40 ml 1n wodorotlenku sodowego i następnie ekstrahowano 80 ml eteru. Po odsączeniu substancji nierozpuszczalnych fazę wodną ponownie ekstrahowano eterem. Połączone fazy organiczne suszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol: 96/4) a następnie rekrystalizacja z acetonitrylu pozwoliła na wyodrębnienie oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 172 - 174°C (M.K.)
Mikroanaliza elementarna:
obliczono: C 72,23% , H 7J1%,N 7,32%, znaleziono: C 72,51%, H 7,24% , N 7,32%.
PL 194 852 B1
Przykła d V. Wytwarzanie (trans)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-5-fluoro-1-indanolu.
Nierozpuszczalną substancję otrzymaną w etapie C przykładu IV rekrystalizowano dwukrotnie z acetonitrylu, co pozwoliło na wyodrębnienie oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 176 - 178 °C (M.K.)
Mikroanaliza elementarna:
obliczono: C 72,23% , H 7,11% ,N 7,32%, znaleziono: C 72,34% , H 7,23% , N 7,36%.
P r z y k ł a d VI. Wytwarzanie (cis)-2-{[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-4-piperydylo]amino}-1-indanolu.
Postępowano jak w przykładzie IV, etapy A do C, stosując jako substrat w etapie A 1-indanon a w etapie C stosując zamiast produktu wytworzonego w przykładzie l produkt wytworzony w przykładzie II. Temperatura topnienia 178 - 180°C (M.K.)
Mikroanaliza elementarna:
obliczono: C 72,11% , H 7J5% , N 7,64%, znaleziono: C 72,00% , H 7,03% , N 7,63%.
P r z y k ł a d VII. Wytwarzanie (trans)-2-{[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-4-piperydylo]amino}-1-indanolu.
Postępowano jak w przykładzie V, wychodząc z nierozpuszczalnej substancji otrzymanej w etapie C przykładu VI. Temperatura topnienia 199 - 201°C (M.K.)
Mikroanaliza elementarna:
obliczono: C 72,11% , H 7.15%, N 7,64%, znaleziono: C 71,79% , H 7,59% , N 7,49%.
P r z y k ł a d VIII. Wytwarzanie(cis)-2-{[1-(7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-4-piperydylo]amino}-6-fluoro-1-indanolu.
Postępowano jak w przykładzie IV, etapy A do C, stosując jako substrat w etapie A 6-fluoro-1-indanon a w etapie C stosując zamiast produktu wytworzonego w przykładzie Iprodukt wytworzony w przykładzie III.
Etap A: wytwarzanie 6-fluoro-2-hydroksyimino-1-indanonu
Etap B: wytwarzanie 2-amino-6-fluoro-1-indanolu (mieszanina cis/trans)
Etap C: wytwarzanie (cis)-2-{[1-(7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-4-piperydylo]-amino}-6-fluoro-1-indanolu.
Temperatura topnienia 184 - 186°C (M.K.)
Mikroanaliza elementarna: obliczono: C7.2,1%i, znaleziono: 0 22,00%,
H 7,15%, N 7,64%,
H 7,03%, N 7,63%.
P r z y k ł a d IX. Wytwarzanie (trans)-2-{[1-(7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-4-piperydylo]amino}-6-fluoro-1-indanolu.
Postępowano jak w przykładzie V, wychodząc z nierozpuszczalnej substancji otrzymanej w etapie C przykładu VIII. Temperatura topnienia 193 - 197°C (M.K.)
P r z y k ł a d X. Wytwarzanie (cis)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-6-fluoro-1-indanolu.
Postępowano jak w przykładzie IV, etapy A do C, stosując jako substrat w etapie A związek otrzymany w etapie A przykładu VIII, a jako substrat w etapie C związek otrzymany w etapie B przykładu VIII. Temperatura topnienia 179 - 181°C (M.K.)
P r z y k ł a d XI. Wytwarzanie (trans)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-6-fluoro-1-indanolu.
Postępowano jak w przykładzie V, wychodząc z nierozpuszczalnej substancji otrzymanej w etapie C przykładu X. Temperatura topnienia 199 - 204°C (M.K.)
P r z y k ł a d XII. Wytwarzanie(cis)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-5,6-metylenodioksy-1-indanolu.
Postępowano jak w przykładzie IV, etapy A do C, stosując jako substrat w etapie A 5,6-metylenodioksy-1-indanon.
Etap A: wytwarzanie 2-hydroksyimino-5,6-metylenodioksy-1-indanonu
Etap B: wytwarzanie 2-amino-5,6-metylenodioksy-1-indanolu (mieszanina cis/trans)
Etap C: wytwarzanie (cis)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-5,6-metylenodioksy-1-indanolu.
PL 194 852 B1
Temperatura topnienia 180 - 183°C (M.K.)
P r z y k ł a d XIII. Wytwarzanie (trans)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]-amino}-5,6-metylenodioksy-1-indanolu.
Postępowano jak w przykładzie V, wychodząc z nierozpuszczalnej substancji otrzymanej w etapie C przykładu XII. Temperatura topnienia 179 - 181°C (M.K.)
P r z y k ł a d XIV. Wytwarzanie (cis)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-5,6-dihydrofuro[2,3-b]indan-1-olu.
Postępowano jak w przykładzie IV, etapy A do C, stosując jako substrat w etapie A 5,6 dihydrofuro[2,3-b]indan-1-on.
Etap A: wytwarzanie 2-hydroksyimino-5,6-dihydrofuro[2,3-b]indan-1-onu
Etap B: wytwarzanie 2-amino-5,6-dihydrofuro[2,3-b]indan-1-olu (mieszanina cis/trans)
Etap C: wytwarzanie (cis)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-5,6-dihydrofuro[2,3-b]indan-1-olu.
Temperatura topnienia 201 - 203°C (M.K.)
P r z y k ł a d XV. Wytwarzanie (trans)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-5,6-dihydrofuro[2,3-b]indan-1-olu.
Postępowano jak w przykładzie V, wychodząc z nierozpuszczalnej substancji otrzymanej w etapie C przykładu XIV. Temperatura topnienia 193 - 195°C (M.K.)
P r z y k ł a d XVI. Wytwarzanie (cis)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-6,7-dimetylo-1-indanolu.
Postępowano jak w przykładzie IV, etapy A do C, stosując jako substrat w etapie A 6,7-dimetylo-1-indanon.
Etap A: wytwarzanie 6,7-dimetylo-2-hydroksyimino-1-indanonu
Etap B: wytwarzanie 2-amino-6,7-dimetylo-1-indanolu (mieszanina cis/trans)
Etap C: wytwarzanie (cis)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-6,7-dimetylo-1-indanolu.
Temperatura topnienia 158 - 160°C (M.K.)
P r z y k ł a d XVII. Wytwarzanie (cis)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-4,7-dimetylo-1-indanolu.
Postępowano jak w przykładzie IV, etapy A do C, stosując jako substrat w etapie A 4,7-dimetylo-1-indanon.
Etap A: wytwarzanie 4,7-dimetylo-2-hydroksyimino-1-indanonu
Etap B: wytwarzanie 2-amino-4,7-dimetylo-1-indanolu (mieszanina cis/trans)
Etap C: wytwarzanie (cis)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-4,7-dimetylo-1-indanolu.
Temperatura topnienia 169 - 172°C (M.K.)
Przykład XVIII. Wytwarzanie (trans)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-4,7-dimetylo-1-indanolu.
Postępowano jak w przykładzie V, wychodząc z nierozpuszczalnej substancji otrzymanej w etapie C przykładu XVII. Temperatura topnienia 154 - 156°C (M.K.)
P r z y k ł a d XIX. Wytwarzanie (cis)-2-{[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-4-piperydylo]amino}-6-metylo-1-indanolu.
Postępowano jak w przykładzie IV, etapy A do C, stosując jako substrat w etapie A 6-metylo-1-indanon, a w etapie C zamiast produktu otrzymanego w przykładzie I produkt otrzymany w przykładzie II.
Etap A: wytwarzanie 2-hydroksyimino-6-metylo-1-indanonu
Etap B: wytwarzanie 2-amino-6-metylo-1-indanolu (mieszanina cis/trans)
Etap C: wytwarzanie (cis)-2-{[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-4-piperydylo]amino}-6-metylo-1-indanolu.
Temperatura topnienia 169 - 172°C (M.K.)
P r z y k ł a d XX. Wytwarzanie (trans)-2-{[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-4-piperydylo]amino}-6-metylo-1-indanolu.
Postępowano jak w przykładzie V, wychodząc z nierozpuszczalnej substancji otrzymanej w etapie C przykładu XIX. Temperatura topnienia 203 - 205°C (M.K.)
PL 194 852 B1
P r z y k ł a d XXI. Kompozycja farmaceutyczna: tabletki.
Receptura do wytwarzania1000 tabletek, z których każda zawiera 5 mg substancji czynnej:
związek z przykładu l hydroksypropyloceluloza skrobia pszeniczna laktoza stearynian magnezu talk
5g 2g 10 g
100 g
2g 2 g.

Claims (16)

1. Nowe pochodne indan-1 -olu o wzorze 1, w którym Ri, R2, R3 i R4, takie same lub różne, oznaczają każdy niezależnie od innych atom wodoru, atom chlorowca lub grupę C1.4 alkilową lub dwa z tych podstawników w sąsiednich pozycjach tworzą grupę metylenodioksy, lub wraz z atomami węgla pierścienia fenylowego do których są przyłączone tworzą grupę dihydrofuro[2,3-b], R5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, A wraz z atomami węgla pierścienia fenylowego do którego jest przyłączone oznacza grupę chromenylową lub 2,3-dihydro-1,4-benzodioksynylową i ich izomery.
2. Związki według zastrz. 1 stanowiące (cis)-2-{[1-(3.4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-5-fluoro-1-indanol i (trans)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]-amino}-5-fluoro-1-indanol.
3. Związkiwedług zzstrz. 1, stanowiącc (cis))2-{{l1(2.3-dihyyro--.4-bbnzzoiokksn-5-ylo))4-pippryyylo]amino}-1 -indanol i (trans)-2-{[1 -(2.3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-4-piperndylo]amino}y1 -indanol.
4. Związki według zastrz. 1, stanowiące (cis)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}y6-fluoro-1-indanol i (trans)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperndylo]amino}d6-fluoro-1-indanol.
5. Związki według zastrz. 1, stanowiące (cis)-2-{[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-4piperydylo]amino}-6-metylo-1-indanol i (trans)-2-{[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-4-piperydylo]amino}-6-metylo-1-indanol.
6. Związki według zastrz. 1, stanowiące (cis)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-5,6-metyenodioksy-1-indanol i (trans)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-5,6-metylenodioksy-1-indanol.
7. Związki według zastrz. 1, stanowiące (οϊ3)-2-{[1-(3,4-dihydιzk-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-5,6-dihydrofuro[2,3-b]indan-1-ol i (trans)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-5,6-dihydrofuro[2,3-b]indan-1-ol.
8. Sposób wywarzania nowych pochodnych indan-1-du o wzorce 1, w idórym R^ R2, R3 i R4, takie same lub różne, oznaczają każdy niezależnie od innych atom wodoru, atom chlorowca lub grupę C^-alkilową lub dwa z tych podstawników w sąsiednich pozycjach tworzą grupę metylenodioksy, lub wraz z atomami węgla pierścienia fenylowego do których są przyłączone tworzą grupę dihydrofuro[2,3-b], R5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, A wraz z atomami węgla pierścienia fenylowego do którego jest przyłączone oznacza grupę chromenylową lub 2,3-dihydro-1,4-benzodioksynylową i ich izomerów, znamienny tym, że stosowany jako związek wyjściowy o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i R4, mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z azotynem izoamylowym w obecności kwasu chlorowodorowego w metanolu, otrzymany związek o wzorze 3, w którym R1, R2, R3 i R4, mają wyżej podane znaczenie, umieszcza się w obecności środka redukującego, otrzymany związek o wzorze 4, w którym R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie traktuje się, w warunkach reduktywnego aminowania, związkiem o wzorze 5, w którym A i R6 mają wyżej podane znaczenie, i otrzymany związek o wzorze 1a, w którym R1, R2, R3, R4, i A mają wyżej podane znaczenie, rozdziela się w znany sposób na związek o wzorze 1a/cis i związek o wzorze 1a/trans, w których to wzorach R1, R2, R3, R4, R6 i A mają wyżej podane znaczenie, i ewentualnie związki o wzorach 1a, 1a/cis i 1a/trans, ewentualnie oczyszczone w znany sposób, ewentualnie rozdziela się na ich izomery znanymi sposobami rozdzielania.
9. farmaceutyczna, tym, że jako subsf:ancję czynną zawiera co rn^jmniej jeden związek określony w zastrz. 1, sam lub w kombinacji z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych, obojętnych zaróbek lub nośników .
10. Kompozycca 1armaceutycznawedług zas^z. 9, znamiennatym, że zawiera co najmnierjedną substancję czynną, do stosowania w leczeniu patologii związanych z receptorami 5HT1B; zwłaszcza depresji, stanów lękowych, zaburzeń pobudliwości, chorób psychiatrycznych związanych z dysfunkcją
PL 194 852 B1 transmisji serotoninergicznej, chorób zwyrodnieniowych, bólów, migreny, bólów głowy, udarów naczyniowych mózgu, bulimii, anoreksji, i chorób sercowo-naczyniowych, zwłaszcza nie ustabilizowanej dusznicy bolesnej.
11. Kompozycja f£^rrm^c^c^Lut^c^2^n£aw(^c^łłKjzi^5^trz^. 9, albo 10, znamienna tym, że j akosubstancję czynną zawiera (cis)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-5-fluoro-1-indanol i (trans)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-5-fluoro-1-indanol.
12. Kompozyga farmaceutyczna według zastrz. 9, albo 10, znamienna tym, że jako substanccę czynną zawiera (cis)-2-{[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-4-piperydylo]amino}-1-indanol i (trans)-2-{[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-4-piperydylo]amino}-1-indanol.
13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, albo 10, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera (cis)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-6-fluoro-1-indanol i (trans)2-{[1-(3,4-dihyd ro-2H-ch ro men-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-6-fluoro-1-indanol.
14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, albo 10, znamienna tym, że jako substangę czynną zawiera (cis)-2-{[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-4-piperydylo]amino}-6-metylo-1-indanol i (trans)-2-{[1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksyn-5-ylo)-4-piperydylo]amino}-6-metylo-1-indanol.
15. Kompozycca według zas^z. 9, albo 10, znamienna tym, że fako substancję czynną zawiera (cis)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-5.6-metylenodioksy-1-indanol i (trans)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-5,6-metylenodioksy-1-indanol.
16. Kompozycca farmaceutyczna według zaste. 9, albo 10, znamienna tym, że j ako suk^^st^nc^jję czynną zawiera (cis)-2-{[1 -(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-pipercdylo]amino}-5,6-dihydrofuro[2,3-b]indan-1 -ol i (trans)-2-{[1-(3,4-dihydro-2H-chromen-8-ylo)-4-piperydylo]amino}-5,6-dihydrofuro[2,3-b]indan-1-ol.
PL335012A 1998-08-21 1999-08-20 Nowe pochodne indan-1-olu, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne PL194852B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9810601A FR2782515B1 (fr) 1998-08-21 1998-08-21 NOUVEAUX DERIVES DE L'INDANE-1-Ol, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL335012A1 PL335012A1 (en) 2000-02-28
PL194852B1 true PL194852B1 (pl) 2007-07-31

Family

ID=9529811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL335012A PL194852B1 (pl) 1998-08-21 1999-08-20 Nowe pochodne indan-1-olu, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6153625A (pl)
EP (1) EP0982305B1 (pl)
JP (1) JP2000072748A (pl)
CN (1) CN1128144C (pl)
AT (1) ATE214064T1 (pl)
AU (1) AU747494B2 (pl)
BR (1) BR9903867A (pl)
CA (1) CA2280596A1 (pl)
DE (1) DE69900961T2 (pl)
DK (1) DK0982305T3 (pl)
ES (1) ES2172294T3 (pl)
FR (1) FR2782515B1 (pl)
HK (1) HK1026212A1 (pl)
HU (1) HUP9902784A3 (pl)
NO (1) NO317516B1 (pl)
NZ (1) NZ337362A (pl)
PL (1) PL194852B1 (pl)
PT (1) PT982305E (pl)
ZA (1) ZA995321B (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030070916A (ko) * 2001-01-16 2003-09-02 아스트라제네카 아베 치료용 크로몬 화합물
SE0103646D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic chroman compounds
SE0103647D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic chromone compounds
KR20080079341A (ko) * 2001-01-16 2008-08-29 아스트라제네카 아베 치료용 헤테로시클릭 화합물
CA2434015A1 (en) * 2001-01-16 2002-07-18 Astrazeneca Ab Therapeutic chroman compounds
DE10142662B4 (de) 2001-08-31 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Derivate von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142661B4 (de) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mehrfach substituierte Indan-1-ol-Systeme und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142667B4 (de) * 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-substituierte Indan-1-ole und ihre Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
UY29892A1 (es) * 2005-11-04 2007-06-29 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de cromano, composiciones farmaceuticas conteniendolos, procesos de preparacion y aplicaciones

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2681325B1 (fr) * 1991-09-16 1993-12-17 Fabre Medicament Pierre Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
GB9318431D0 (en) * 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2761358B1 (fr) * 1997-03-27 1999-05-07 Adir Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
DE69900961T2 (de) 2002-11-07
DK0982305T3 (da) 2002-06-24
NO317516B1 (no) 2004-11-08
CA2280596A1 (fr) 2000-02-21
HUP9902784A2 (hu) 2000-12-28
CN1128144C (zh) 2003-11-19
CN1250051A (zh) 2000-04-12
NZ337362A (en) 2000-04-28
ATE214064T1 (de) 2002-03-15
EP0982305A1 (fr) 2000-03-01
NO994041D0 (no) 1999-08-20
AU4463799A (en) 2000-03-09
HUP9902784A3 (en) 2001-03-28
FR2782515B1 (fr) 2000-09-22
DE69900961D1 (de) 2002-04-11
PT982305E (pt) 2002-07-31
EP0982305B1 (fr) 2002-03-06
ES2172294T3 (es) 2002-09-16
NO994041L (no) 2000-02-22
FR2782515A1 (fr) 2000-02-25
ZA995321B (en) 2000-02-22
AU747494B2 (en) 2002-05-16
BR9903867A (pt) 2000-09-05
HU9902784D0 (en) 1999-10-28
PL335012A1 (en) 2000-02-28
JP2000072748A (ja) 2000-03-07
US6153625A (en) 2000-11-28
HK1026212A1 (en) 2000-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI107918B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten trisyklisten 1-aminoalkyylipyrrolijohdannaisten valmistamiseksi
EP0492485B1 (en) N-Acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
AU731018B2 (en) New N-aryl piperidine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
Forbes et al. 5-Methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)-1, 2, 3, 5-tetrahydropyrrolo [2, 3-f] indole: a novel 5-HT2C/5-HT2B receptor antagonist with improved affinity, selectivity, and oral activity
JPH09501429A (ja) 選択的ドーパミンｄ３リガンドとしての２−アミノインダン類
IE892450L (en) Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic¹analogues
NZ201984A (en) Pyrrolidino-or piperidino-substituted benzopyrans and pharmaceutical compositions
AU596206B2 (en) 1-(4-aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylenedioxy-3,4-hydro-5h- 2,3- benzodiazepine acid addition salts thereof and process for preparing same
EP1131321B1 (en) Indole derivatives and their use as serotonin receptor ligands
EP0529636B1 (en) Novel isatinoxime derivatives, their preparation and use
PL194852B1 (pl) Nowe pochodne indan-1-olu, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
US5010076A (en) 1,7-fused 1H-indole-2-carboxylic acid-N-(1,4-benzodiazepin-3-yl)amides
WO1999007700A1 (en) Bicyclic compounds as ligands for 5-ht1 receptors
CZ291409B6 (cs) Substituovaný triazolopyridazinový derivát
SK282234B6 (sk) Spôsob výroby n-metyl-3-(1-metyl-4-piperidinyl)-1h-indol-5-etánsulfónamidu a medziprodukt
AU725756B2 (en) New 2-aminoindan compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS62142180A (ja) ヘキサヒドロ−〔１〕−ベンゾ−（ピラノ及びチオピラノ）〔４，３−ｃ〕ピリジン、その製造方法及び該化合物を含む医薬組成物
JPH0533701B2 (pl)
KR20040107410A (ko) 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이들의 제조방법및 이들을 함유하는 약제 조성물
US5436250A (en) Isatineoxime derivatives, their preparation and use
US5242918A (en) Isatinoxime derivatives, their preparation and use
EP0746556B1 (en) Tricyclic compounds having affinity for the 5-ht1a receptor
MXPA01000075A (en) A substituted triazolo-pyridazine derivative, pharmaceutical compositions made therefrom

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20080820