JP2000072748A - 新規なインダン―１―オ―ル化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規なインダン―１―オ―ル化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ５ＨＴ1 Bレセプタが関与している疾病の治療
に有効な、新規なインダン−１−オール化合物の提供。 【解決手段】 例えば、（シス）−２−｛〔１−（３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペ
リジル〕アミノ｝−５−フルオロ−１−インダノール及
び（トランス）−２−｛〔１−（３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリジル〕アミノ｝
−５−フルオロ−１−インダノール。
に有効な、新規なインダン−１−オール化合物の提供。 【解決手段】 例えば、（シス）−２−｛〔１−（３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペ
リジル〕アミノ｝−５−フルオロ−１−インダノール及
び（トランス）−２−｛〔１−（３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリジル〕アミノ｝
−５−フルオロ−１−インダノール。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なインダン−
１−オール化合物、それらの製造方法及びそれらを含有
する医薬組成物に関する。
１−オール化合物、それらの製造方法及びそれらを含有
する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明の化合物は、新規であるという事
実は別として、特に興味深いセロトニン作動活性を示
す。したがって、本発明の生成物は、セロトニン作動系
の関与が実証されている障害、たとえば精神障害（うつ
病、不安、パニック発作、精神***病、攻撃性、衝動障
害、衝動的強迫観念障害）、退化性疾患（パーキンソン
病、アルツハイマー病）、疼痛、片頭痛、頭痛、大脳血
管障害、大食、食欲不振、薬物乱用ならびに、中枢神経
系と同様、セロトニン作動系が心臓血管区域にも存在す
るため、心臓血管障害（不安定狭心症）の治療における
薬剤として使用することができる。数多くのセロトニン
レセプタが識別され、最近ではクローン化された。これ
らは、それらの一次構造及び形質導入系とのカップリン
グ形態を基準にして、５ＨＴ1〜５ＨＴ7の７種の主要な
クラスに分類されている（MolecularBiology of 5HT Re
ceptors, Neuropharmacol., 1994, 33, 275）。これら
のクラスは、それ自体がサブタイプに分類される。５Ｈ
Ｔ1レセプタについては、サブタイプ５ＨＴ1 A、５ＨＴ1
B（以前は５ＨＴ1 D β）及び５ＨＴ1 D（以前は５ＨＴ1 D
α）が知られている（命名法の最近の論評及び論議に関
しては、Trends in Pharmacol. Sciences, 1996, 17, 1
03を参照）。
実は別として、特に興味深いセロトニン作動活性を示
す。したがって、本発明の生成物は、セロトニン作動系
の関与が実証されている障害、たとえば精神障害（うつ
病、不安、パニック発作、精神***病、攻撃性、衝動障
害、衝動的強迫観念障害）、退化性疾患（パーキンソン
病、アルツハイマー病）、疼痛、片頭痛、頭痛、大脳血
管障害、大食、食欲不振、薬物乱用ならびに、中枢神経
系と同様、セロトニン作動系が心臓血管区域にも存在す
るため、心臓血管障害（不安定狭心症）の治療における
薬剤として使用することができる。数多くのセロトニン
レセプタが識別され、最近ではクローン化された。これ
らは、それらの一次構造及び形質導入系とのカップリン
グ形態を基準にして、５ＨＴ1〜５ＨＴ7の７種の主要な
クラスに分類されている（MolecularBiology of 5HT Re
ceptors, Neuropharmacol., 1994, 33, 275）。これら
のクラスは、それ自体がサブタイプに分類される。５Ｈ
Ｔ1レセプタについては、サブタイプ５ＨＴ1 A、５ＨＴ1
B（以前は５ＨＴ1 D β）及び５ＨＴ1 D（以前は５ＨＴ1 D
α）が知られている（命名法の最近の論評及び論議に関
しては、Trends in Pharmacol. Sciences, 1996, 17, 1
03を参照）。
【０００３】本発明の生成物は５ＨＴ1 Bレセプタの強力
かつ選択的なリガンドとして働くため、本発明の出願
は、より具体的に５ＨＴ1 Bレセプタに関する。５ＨＴ1 B
レセプタは、大脳領域中のシナプス後ならびに末梢交感
神経末端、大脳血管及び三叉一次求心性神経に位置して
いる（Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 199
0, 342, 371; Mol. Pharmacol., 1993, 44, 242; Eur.
J. Pharmacolo., 1992, 227, 357）。レセプタの位置
は、５ＨＴ1 Bレセプタ集団の活性化により、片頭痛及び
頭痛を作用薬で血管作用及び神経源性作用の両方によっ
て治療することが可能であることを示唆する。拮抗薬を
用いると、末梢レセプタに対する作用によって心臓血管
系の障害、たとえば不安定狭心症を治療することが可能
なはずである。加えて、脊髄後角、脳幹神経節、海馬及
び前頭皮質の他の辺縁系構造の中に高濃度で存在する５
ＨＴ1 Bレセプタの集団（Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol., 1992, 347, 248; Eur. J. Pharmacol., 19
92, 222, 137; J. Neurochem,1995, 65, 2671）は、気
分及び行動の障害の部分的な原因であるかもしれず、侵
害受容の機構に関与しているかもしれない。一つはシナ
プス後セロトニン作動ニューロン上、もう一つはオート
レセプタの役割を担う細胞体上であるそれらの二つの位
置に基づくと、病因におけるそれらの関与を容易に演繹
することができ、その結果、それらのレセプタの選択的
リガンドをうつ病、不安、衝動障害及びセロトニン作動
伝達の機能不全に伴う他の精神障害の治療に使用するこ
とができる（Neurochem. Res., 1990, 15, 567; J. Neu
rochem., 1988, 51, 1906）。
かつ選択的なリガンドとして働くため、本発明の出願
は、より具体的に５ＨＴ1 Bレセプタに関する。５ＨＴ1 B
レセプタは、大脳領域中のシナプス後ならびに末梢交感
神経末端、大脳血管及び三叉一次求心性神経に位置して
いる（Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 199
0, 342, 371; Mol. Pharmacol., 1993, 44, 242; Eur.
J. Pharmacolo., 1992, 227, 357）。レセプタの位置
は、５ＨＴ1 Bレセプタ集団の活性化により、片頭痛及び
頭痛を作用薬で血管作用及び神経源性作用の両方によっ
て治療することが可能であることを示唆する。拮抗薬を
用いると、末梢レセプタに対する作用によって心臓血管
系の障害、たとえば不安定狭心症を治療することが可能
なはずである。加えて、脊髄後角、脳幹神経節、海馬及
び前頭皮質の他の辺縁系構造の中に高濃度で存在する５
ＨＴ1 Bレセプタの集団（Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol., 1992, 347, 248; Eur. J. Pharmacol., 19
92, 222, 137; J. Neurochem,1995, 65, 2671）は、気
分及び行動の障害の部分的な原因であるかもしれず、侵
害受容の機構に関与しているかもしれない。一つはシナ
プス後セロトニン作動ニューロン上、もう一つはオート
レセプタの役割を担う細胞体上であるそれらの二つの位
置に基づくと、病因におけるそれらの関与を容易に演繹
することができ、その結果、それらのレセプタの選択的
リガンドをうつ病、不安、衝動障害及びセロトニン作動
伝達の機能不全に伴う他の精神障害の治療に使用するこ
とができる（Neurochem. Res., 1990, 15, 567; J. Neu
rochem., 1988, 51, 1906）。
【０００４】５ＨＴ1 B（以前は５ＨＴ1 D β）レセプタに
関し、このレセプタは、ヒト及びモルモットの中枢神経
系で支配的である。さらには、５ＨＴ1 Bレセプタだけが
オートレセプタとして存在し、これは、５ＨＴ1 D（以前
は５ＨＴ1 D α）レセプタには当てはまらない。５ＨＴ1 B
／５ＨＴ1 Dレセプタリガンドが出願ＷＯ９６／００７２
０及びＷＯ９６／１２７１３に記載されている。これら
はナフチルピペラジン化合物である。ビフェニル構造を
有する５ＨＴ1 B／５ＨＴ1 Dレセプタ拮抗薬が出願ＷＯ９
６／１９４７７に記載されている。これらの構造は、ど
う見ても本発明の化合物を示唆するものではない。特許
出願ＷＯ９５／０７２７４は、４−アミノピペリジン構
造を有する中枢神経系の障害に治療に使用される化合物
を記載している。前記化合物の一般式では、環外窒素が
アルカン鎖によってベンゾジオキサン、テトラヒドロナ
フタレン及びクロマン核に結合されている。これらの構
造は本発明の構造をもたらさない。
関し、このレセプタは、ヒト及びモルモットの中枢神経
系で支配的である。さらには、５ＨＴ1 Bレセプタだけが
オートレセプタとして存在し、これは、５ＨＴ1 D（以前
は５ＨＴ1 D α）レセプタには当てはまらない。５ＨＴ1 B
／５ＨＴ1 Dレセプタリガンドが出願ＷＯ９６／００７２
０及びＷＯ９６／１２７１３に記載されている。これら
はナフチルピペラジン化合物である。ビフェニル構造を
有する５ＨＴ1 B／５ＨＴ1 Dレセプタ拮抗薬が出願ＷＯ９
６／１９４７７に記載されている。これらの構造は、ど
う見ても本発明の化合物を示唆するものではない。特許
出願ＷＯ９５／０７２７４は、４−アミノピペリジン構
造を有する中枢神経系の障害に治療に使用される化合物
を記載している。前記化合物の一般式では、環外窒素が
アルカン鎖によってベンゾジオキサン、テトラヒドロナ
フタレン及びクロマン核に結合されている。これらの構
造は本発明の構造をもたらさない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】より具体的には、本発明
は、式（Ｉ）
は、式（Ｉ）
【０００６】
【化９】
【０００７】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一で
あっても異なっていてもよく、それぞれ他から独立し
て、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状の
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ2
〜Ｃ6）アルケニル基、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ2〜Ｃ
6）アルキニル基、ヒドロキシ基、直鎖状又は分岐鎖状
の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基あるいは直鎖状又は分岐鎖
状の（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルキル基を表すか、隣接す
る位置にある一以上の対が、それらが結合しているフェ
ニル核の炭素原子といっしょになって複素環を形成して
いてもよく、Ｒ5は、水素原子、直鎖状又は分岐鎖状の
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基あるいはアルキル部分が直鎖状
又は分岐鎖状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基
を表し、Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状又は
分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ基、直
鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基あるいは
直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルキル基
を表し、Ａは、それが結合しているフェニル核の炭素原
子といっしょになって複素環を表す）で示される化合
物、それらの異性体及び薬学的に許容しうる酸もしくは
塩基とのそれらの付加塩に関する。
あっても異なっていてもよく、それぞれ他から独立し
て、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状の
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ2
〜Ｃ6）アルケニル基、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ2〜Ｃ
6）アルキニル基、ヒドロキシ基、直鎖状又は分岐鎖状
の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基あるいは直鎖状又は分岐鎖
状の（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルキル基を表すか、隣接す
る位置にある一以上の対が、それらが結合しているフェ
ニル核の炭素原子といっしょになって複素環を形成して
いてもよく、Ｒ5は、水素原子、直鎖状又は分岐鎖状の
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基あるいはアルキル部分が直鎖状
又は分岐鎖状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基
を表し、Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状又は
分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ基、直
鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基あるいは
直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルキル基
を表し、Ａは、それが結合しているフェニル核の炭素原
子といっしょになって複素環を表す）で示される化合
物、それらの異性体及び薬学的に許容しうる酸もしくは
塩基とのそれらの付加塩に関する。
【０００８】複素環とは、それが縮合しているフェニル
核との結合によってそれに加わる１又は２個の不飽和基
を場合によっては含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択
される１、２又は３個の同一又は異なるヘテロ原子を含
有する単環式の５〜７員基をいう。アリール基とは、フ
ェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル又はテトラヒドロ
ナフチル基をいう。また、異性体とは、化合物中のキラ
ル炭素原子の数に従い、エナンチオマー又はジアステレ
オ異性体、及び／又は光学異性体をいう。
核との結合によってそれに加わる１又は２個の不飽和基
を場合によっては含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択
される１、２又は３個の同一又は異なるヘテロ原子を含
有する単環式の５〜７員基をいう。アリール基とは、フ
ェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル又はテトラヒドロ
ナフチル基をいう。また、異性体とは、化合物中のキラ
ル炭素原子の数に従い、エナンチオマー又はジアステレ
オ異性体、及び／又は光学異性体をいう。
【０００９】本発明の有利な態様によると、好ましい化
合物は、Ａが、それが結合しているフェニル核の炭素原
子といっしょになって、少なくとも１個の酸素原子を含
有する６員複素環を表す化合物である。Ａは、それが結
合しているフェニル核といっしょになって、クロマン又
は２，３−ジヒドロ−１，４−ゼンゾジオキシン基を表
すことが好ましい。
合物は、Ａが、それが結合しているフェニル核の炭素原
子といっしょになって、少なくとも１個の酸素原子を含
有する６員複素環を表す化合物である。Ａは、それが結
合しているフェニル核といっしょになって、クロマン又
は２，３−ジヒドロ−１，４−ゼンゾジオキシン基を表
すことが好ましい。
【００１０】本発明にしたがって好ましい置換基Ｒ5は
水素原子である。
水素原子である。
【００１１】有利には、本発明の好ましい化合物は、同
一であっても異なっていてもよいＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4
が、それぞれ他から独立して、水素原子、ハロゲン原子
あるいは直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基
を表すか、隣接する位置にある一以上の対が、それらが
結合しているフェニル核の炭素原子といっしょになっ
て、１又は２個の酸素原子を含有する５員複素環を形成
することができる化合物である。
一であっても異なっていてもよいＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4
が、それぞれ他から独立して、水素原子、ハロゲン原子
あるいは直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基
を表すか、隣接する位置にある一以上の対が、それらが
結合しているフェニル核の炭素原子といっしょになっ
て、１又は２個の酸素原子を含有する５員複素環を形成
することができる化合物である。
【００１２】本発明にしたがって好ましい置換基Ｒ6は
水素原子又はハロゲン原子である。
水素原子又はハロゲン原子である。
【００１３】特に有利には、本発明の好ましい化合物は
以下の化合物である。 ２−｛〔１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８
−イル）−４−ピペリジル〕アミノ｝−５−フルオロ−
１−インダノール ２−｛〔１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−５−イル）−４−ピペリジル〕アミノ｝−１−
インダノール ２−｛〔１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８
−イル）−４−ピペリジル〕アミノ｝−６−フルオロ−
１−インダノール ２−｛〔１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−５−イル）−４−ピペリジル〕アミノ｝−６−
メチル−１−インダノール ２−｛〔１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８
−イル）−４−ピペリジル〕アミノ｝−５，６−メチレ
ンジオキシ−１−インダノール、及び２−｛〔１−
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４
−ピペリジル〕アミノ｝−５，６−ジヒドロフロ〔２，
３−ｂ〕インダン−１−オール
以下の化合物である。 ２−｛〔１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８
−イル）−４−ピペリジル〕アミノ｝−５−フルオロ−
１−インダノール ２−｛〔１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−５−イル）−４−ピペリジル〕アミノ｝−１−
インダノール ２−｛〔１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８
−イル）−４−ピペリジル〕アミノ｝−６−フルオロ−
１−インダノール ２−｛〔１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−５−イル）−４−ピペリジル〕アミノ｝−６−
メチル−１−インダノール ２−｛〔１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８
−イル）−４−ピペリジル〕アミノ｝−５，６−メチレ
ンジオキシ−１−インダノール、及び２−｛〔１−
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４
−ピペリジル〕アミノ｝−５，６−ジヒドロフロ〔２，
３−ｂ〕インダン−１−オール
【００１４】好ましい化合物の異性体及び薬学的に許容
しうる酸もしくは塩基との付加塩は、本発明の必須部分
である。
しうる酸もしくは塩基との付加塩は、本発明の必須部分
である。
【００１５】薬学的に許容しうる酸としては、限定を暗
示することなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロ
ン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン
酸、ショウノウ酸などを挙げることができる。
示することなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロ
ン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン
酸、ショウノウ酸などを挙げることができる。
【００１６】薬学的に許容しうる塩基としては、限定を
暗示することなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙げ
ることができる。
暗示することなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙げ
ることができる。
【００１７】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造す
る方法であって、式（II）
る方法であって、式（II）
【００１８】
【化１０】
【００１９】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式
（Ｉ）で定義したとおりである）の化合物を出発原料と
して使用し、この式（II）の化合物をメタノール中塩酸
の存在下で亜硝酸イソアミルと反応させて式（III）
（Ｉ）で定義したとおりである）の化合物を出発原料と
して使用し、この式（II）の化合物をメタノール中塩酸
の存在下で亜硝酸イソアミルと反応させて式（III）
【００２０】
【化１１】
【００２１】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、先に定
義したとおりである）の化合物を得て、この式（III）
の化合物を還元剤の存在下に置き式（IV）
義したとおりである）の化合物を得て、この式（III）
の化合物を還元剤の存在下に置き式（IV）
【００２２】
【化１２】
【００２３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、先に定
義したとおりである）の化合物を得て、この式（IV）の
化合物を還元性アミノ化の条件下で式（Ｖ）
義したとおりである）の化合物を得て、この式（IV）の
化合物を還元性アミノ化の条件下で式（Ｖ）
【００２４】
【化１３】
【００２５】（式中、Ａ及びＲ6は、式（Ｉ）で定義し
たとおりである）の化合物で処理して、式（Ｉ）の化合
物の特定のケースである式（Ｉ／ａ）
たとおりである）の化合物で処理して、式（Ｉ）の化合
物の特定のケースである式（Ｉ／ａ）
【００２６】
【化１４】
【００２７】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6及びＡ
は、先に定義したとおりである）の化合物を得て、この
式（Ｉ／ａ）の化合物を、従来の分別技術（蒸留、再結
晶、クロマトグラフィー）により、式（Ｉ）の化合物の
特定のケースである式（Ｉ／ａシス）及び（Ｉ／ａトラ
ンス）
は、先に定義したとおりである）の化合物を得て、この
式（Ｉ／ａ）の化合物を、従来の分別技術（蒸留、再結
晶、クロマトグラフィー）により、式（Ｉ）の化合物の
特定のケースである式（Ｉ／ａシス）及び（Ｉ／ａトラ
ンス）
【００２８】
【化１５】
【００２９】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6及びＡ
は、先に定義したとおりである）の２種の化合物に分割
し、これら式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ａシス）及び（Ｉ／ａ
トランス）の化合物の第二級アミン官能基を、所望によ
り、有機化学の従来技術により、式（VI） Ｒ′5−Ｚ （VI） （式中、Ｒ′5は、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル基あるいはアルキル部分が直鎖状又は分岐鎖状
であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｚは
脱離基を表す）の化合物を使用して置換して、それぞれ
式（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｂシス）及び（Ｉ／ｂトランス）
は、先に定義したとおりである）の２種の化合物に分割
し、これら式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ａシス）及び（Ｉ／ａ
トランス）の化合物の第二級アミン官能基を、所望によ
り、有機化学の従来技術により、式（VI） Ｒ′5−Ｚ （VI） （式中、Ｒ′5は、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル基あるいはアルキル部分が直鎖状又は分岐鎖状
であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｚは
脱離基を表す）の化合物を使用して置換して、それぞれ
式（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｂシス）及び（Ｉ／ｂトランス）
【００３０】
【化１６】
【００３１】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ′5、Ｒ6
及びＡは、先に定義したとおりである）の化合物を得
て、式（Ｉ）の化合物の全種を構成するこれら式（Ｉ／
ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ａシス）、（Ｉ／ａトラン
ス）、（Ｉ／ｂシス）及び（Ｉ／ｂトランス）の化合物
を、必要ならば、従来の精製技術によって精製し、場合
によっては従来の分別技術によってそれらの異性体に分
割し、望むならば、薬学的に許容しうる酸もしくは塩基
とのそれらの付加塩に転換する方法に関する。
及びＡは、先に定義したとおりである）の化合物を得
て、式（Ｉ）の化合物の全種を構成するこれら式（Ｉ／
ａ）、（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ａシス）、（Ｉ／ａトラン
ス）、（Ｉ／ｂシス）及び（Ｉ／ｂトランス）の化合物
を、必要ならば、従来の精製技術によって精製し、場合
によっては従来の分別技術によってそれらの異性体に分
割し、望むならば、薬学的に許容しうる酸もしくは塩基
とのそれらの付加塩に転換する方法に関する。
【００３２】式（II）、（Ｖ）及び（VI）の化合物は、
市販されているか、従来の有機合成法によって得ること
ができる。
市販されているか、従来の有機合成法によって得ること
ができる。
【００３３】式（Ｉ）の化合物は、５ＨＴ1 Bセロトニン
作動レセプタに対して優れた選択的親和力を示す。５Ｈ
Ｔ1 Bレセプタに対するその選択性を、結合実験で、特に
５ＨＴ1 Aレセプタと比較して評価することが可能であっ
た。したがって、本発明の化合物は、５ＨＴ1 Bレセプタ
が関与する障害の治療に貴重である。
作動レセプタに対して優れた選択的親和力を示す。５Ｈ
Ｔ1 Bレセプタに対するその選択性を、結合実験で、特に
５ＨＴ1 Aレセプタと比較して評価することが可能であっ
た。したがって、本発明の化合物は、５ＨＴ1 Bレセプタ
が関与する障害の治療に貴重である。
【００３４】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、その異
性体又は薬学的に許容しうる塩基もしくは酸とのその付
加塩の少なくとも１種を活性成分として単独で、又は１
種以上の薬学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤も
しくは担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
性体又は薬学的に許容しうる塩基もしくは酸とのその付
加塩の少なくとも１種を活性成分として単独で、又は１
種以上の薬学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤も
しくは担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００３５】本発明の医薬組成物として、より具体的に
は、経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮、
経鼻、直腸、経舌、経眼又は呼吸器投与に適したもの、
特に錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、サケット、軟ゼラチ
ンカプセル、硬ゼラチンカプセル、ロゼンジ、座剤、ク
リーム、軟膏、皮膚ゲル、注射用もしくは飲用製剤、エ
ーロゾル、点眼剤もしくは点鼻剤などを挙げることがで
きる。
は、経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮、
経鼻、直腸、経舌、経眼又は呼吸器投与に適したもの、
特に錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、サケット、軟ゼラチ
ンカプセル、硬ゼラチンカプセル、ロゼンジ、座剤、ク
リーム、軟膏、皮膚ゲル、注射用もしくは飲用製剤、エ
ーロゾル、点眼剤もしくは点鼻剤などを挙げることがで
きる。
【００３６】投与量は、患者の年齢及び体重、投与経
路、障害の性質及び重度ならびに関連治療の使用に応じ
て異なり、１日１回以上の投与で活性成分０．５〜２５
mgの範囲である。
路、障害の性質及び重度ならびに関連治療の使用に応じ
て異なり、１日１回以上の投与で活性成分０．５〜２５
mgの範囲である。
【００３７】
【実施例】以下の例が本発明を説明するが、いかなるふ
うにも本発明を限定するものではない。
うにも本発明を限定するものではない。
【００３８】使用される出発原料は、公知であるか、公
知の手法によって製造される原料である。
知の手法によって製造される原料である。
【００３９】種々の調製例が、本発明の化合物の調製に
有用である合成中間体を生む。
有用である合成中間体を生む。
【００４０】例及び調製例に記載する化合物の構造は、
通例の分光光度計測技術（赤外線、核磁気共鳴、質量分
析法など）によって決定した。融点は、Koflerホットプ
レート（Ｋ）又は顕微鏡下のホットプレート（ＭＫ）の
いずれかを使用して測定した。
通例の分光光度計測技術（赤外線、核磁気共鳴、質量分
析法など）によって決定した。融点は、Koflerホットプ
レート（Ｋ）又は顕微鏡下のホットプレート（ＭＫ）の
いずれかを使用して測定した。
【００４１】調製例１：１−（クロマン−８−イル）ピ
ペリジン−４−オン 工程１：８−ニトロ−２Ｈ−クロメン エタノール２００ml中８−ニトロ−４−クロマノン２０
ｇ及びホウ水素化ナトリウム３．９ｇの溶液を還流状態
で４５分間加熱したのち、蒸発乾固させた。残渣を水２
００mlにとり、ジクロロメタン２５０mlづつで３回抽出
した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、ろ過したのち、減圧下に濃縮した。液状残渣をトル
エン３００mlにとり、ｐ−トルエンスルホン酸０．５ｇ
を加え、予想される水の全量が回収されるまで還流状態
で加熱した。冷却し、５％炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、次に水で洗浄し、減圧下に濃縮すると、目的生成物
に対応する液状残渣が単離された。
ペリジン−４−オン 工程１：８−ニトロ−２Ｈ−クロメン エタノール２００ml中８−ニトロ−４−クロマノン２０
ｇ及びホウ水素化ナトリウム３．９ｇの溶液を還流状態
で４５分間加熱したのち、蒸発乾固させた。残渣を水２
００mlにとり、ジクロロメタン２５０mlづつで３回抽出
した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、ろ過したのち、減圧下に濃縮した。液状残渣をトル
エン３００mlにとり、ｐ−トルエンスルホン酸０．５ｇ
を加え、予想される水の全量が回収されるまで還流状態
で加熱した。冷却し、５％炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、次に水で洗浄し、減圧下に濃縮すると、目的生成物
に対応する液状残渣が単離された。
【００４２】工程２：８−アミノ−クロマン 前工程で得た生成物をメタノール中酸化白金の存在下で
水素化して、蒸発及び酸−塩基通過（passage）のの
ち、目的生成物が得られた。
水素化して、蒸発及び酸−塩基通過（passage）のの
ち、目的生成物が得られた。
【００４３】工程３：１−（クロマン−８−イル）ピペ
リジン−４−オール ジメチルホルムアミド２３ml中、前工程で得た生成物
６．３ｇ、１，５−ジクロロペンタン−３−オール６．
６ｇ、炭酸カリウム１１．６５ｇ及びヨウ化ナトリウム
３．１６ｇの溶液を１．５時間加熱した。周囲温度に戻
したのち、水２３０mlを加え、溶液をエーテルで抽出し
た。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、
減圧下で濃縮すると、目的生成物に相当する油状物が得
られた。
リジン−４−オール ジメチルホルムアミド２３ml中、前工程で得た生成物
６．３ｇ、１，５−ジクロロペンタン−３−オール６．
６ｇ、炭酸カリウム１１．６５ｇ及びヨウ化ナトリウム
３．１６ｇの溶液を１．５時間加熱した。周囲温度に戻
したのち、水２３０mlを加え、溶液をエーテルで抽出し
た。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、
減圧下で濃縮すると、目的生成物に相当する油状物が得
られた。
【００４４】工程４：１−（クロマン−８−イル）ピペ
リジン−４−オン トルエン２０７ml中、５℃に冷却した、前工程で得た生
成物８．５ｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド２９．
９ｇ、ピリジン５．４ml及びジメチルスルホキシド１１
５mlの溶液にトリフルオロ酢酸３．６mlを滴下した。周
囲温度で２４時間反応させたのち、酢酸エチル４００ml
を加え、溶液をろ過した。次に、ろ液を水で洗浄し、さ
らに塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。シリカゲル上でク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：９５
／５）に付すと、目的生成物を単離することができた。
リジン−４−オン トルエン２０７ml中、５℃に冷却した、前工程で得た生
成物８．５ｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド２９．
９ｇ、ピリジン５．４ml及びジメチルスルホキシド１１
５mlの溶液にトリフルオロ酢酸３．６mlを滴下した。周
囲温度で２４時間反応させたのち、酢酸エチル４００ml
を加え、溶液をろ過した。次に、ろ液を水で洗浄し、さ
らに塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。シリカゲル上でク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：９５
／５）に付すと、目的生成物を単離することができた。
【００４５】調製例２：１−（２，３−ジヒドロ〔１，
４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリジン−４−オ
ン 手順は調製例１と同様であり、工程３から出発し、工程
３の基剤として５−アミノ−２，３−ジヒドロ〔１，
４〕ベンゾジオキシンを使用した。
４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリジン−４−オ
ン 手順は調製例１と同様であり、工程３から出発し、工程
３の基剤として５−アミノ−２，３−ジヒドロ〔１，
４〕ベンゾジオキシンを使用した。
【００４６】調製例３：１−（７−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリ
ジン−４−オン 手順は調製例１と同様であり、工程３から出発し、工程
３の基剤として５−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ〔１，４〕ベンゾジオキシンを使用した。
ヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリ
ジン−４−オン 手順は調製例１と同様であり、工程３から出発し、工程
３の基剤として５−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ〔１，４〕ベンゾジオキシンを使用した。
【００４７】例１：（シス）−２−｛〔１−（３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリジ
ル〕アミノ｝−５−フルオロ−１−インダノール 工程Ａ：５−フルオロ−２−ヒドロキシイミノ−１−イ
ンダノン メタノール１８５ml中、４０℃に加熱した５−フルオロ
−１−インダノン１１．２ｇの溶液に、亜硝酸イソアミ
ル１５mlを滴下し、次に濃塩酸７．５mlを滴下した。４
０℃で４５分間反応させたのち、反応混合物を氷冷し
た。沈殿物が形成し、それをろ別し、減圧下に乾燥させ
ると、目的生成物を単離することができた。
ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリジ
ル〕アミノ｝−５−フルオロ−１−インダノール 工程Ａ：５−フルオロ−２−ヒドロキシイミノ−１−イ
ンダノン メタノール１８５ml中、４０℃に加熱した５−フルオロ
−１−インダノン１１．２ｇの溶液に、亜硝酸イソアミ
ル１５mlを滴下し、次に濃塩酸７．５mlを滴下した。４
０℃で４５分間反応させたのち、反応混合物を氷冷し
た。沈殿物が形成し、それをろ別し、減圧下に乾燥させ
ると、目的生成物を単離することができた。
【００４８】工程Ｂ：２−アミノ−５−フルオロ−１−
インダノール（シス／トランス混合物） テトラヒドロフラン７０mlに溶解した工程Ａで得た生成
物を、３０分間かけて、テトラヒドロフラン１５ml中水
素化リチウムアルミニウム２．６７ｇの懸濁液に滴下し
た。周囲温度で３０分間攪拌し、溶媒を１２時間還流さ
せたのち、反応混合物を冷却し、水１．９ml、２０％水
酸化ナトリウム溶液１．５ml及び水６．７mlを順に使用
して注意深く加水分解した。次に、溶液を周囲温度で３
時間攪拌し、ろ過し、テトラヒドロフランですすぎ、蒸
発乾固させた。シリカゲル上でクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９５
／５／０．５）に付すと、目的生成物をシス生成物５４
％及びトランス生成物４６％の割合で単離することがで
きた。
インダノール（シス／トランス混合物） テトラヒドロフラン７０mlに溶解した工程Ａで得た生成
物を、３０分間かけて、テトラヒドロフラン１５ml中水
素化リチウムアルミニウム２．６７ｇの懸濁液に滴下し
た。周囲温度で３０分間攪拌し、溶媒を１２時間還流さ
せたのち、反応混合物を冷却し、水１．９ml、２０％水
酸化ナトリウム溶液１．５ml及び水６．７mlを順に使用
して注意深く加水分解した。次に、溶液を周囲温度で３
時間攪拌し、ろ過し、テトラヒドロフランですすぎ、蒸
発乾固させた。シリカゲル上でクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９５
／５／０．５）に付すと、目的生成物をシス生成物５４
％及びトランス生成物４６％の割合で単離することがで
きた。
【００４９】工程Ｃ：（シス）−２−｛〔１−（３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリ
ジル〕アミノ｝−５−フルオロ−１−インダノール トリアセトキシホウ水素化ナトリウム１．６３ｇ及び酢
酸０．３１mlを、１，２−ジクロロエタン４０mlに溶解
した、工程Ｂで得た混合物０．９２ｇ及び調製例１で得
た生成物１．２７ｇに速やかに加えた。周囲温度で４８
時間反応させたのち、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液４０mlに注加し、エーテル８０mlで抽出した。不
溶性物質をろ別したのち、水相を再びエーテルで抽出し
た。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
ろ過したのち、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９６／
４）に付し、続いてアセトニトリルから再結晶させる
と、目的生成物を単離することができた。 融点：１７２〜１７４℃（ＭＫ）
−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリ
ジル〕アミノ｝−５−フルオロ−１−インダノール トリアセトキシホウ水素化ナトリウム１．６３ｇ及び酢
酸０．３１mlを、１，２−ジクロロエタン４０mlに溶解
した、工程Ｂで得た混合物０．９２ｇ及び調製例１で得
た生成物１．２７ｇに速やかに加えた。周囲温度で４８
時間反応させたのち、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液４０mlに注加し、エーテル８０mlで抽出した。不
溶性物質をろ別したのち、水相を再びエーテルで抽出し
た。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
ろ過したのち、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９６／
４）に付し、続いてアセトニトリルから再結晶させる
と、目的生成物を単離することができた。 融点：１７２〜１７４℃（ＭＫ）
【００５０】
【００５１】例２：（トランス）−２−｛〔１−（３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペ
リジル〕アミノ｝−５−フルオロ−１−インダノール 例１の工程Ｃで得た不溶性物質をアセトニトリルから２
回再結晶させると、目的生成物を単離することができ
た。融点：１７６〜１７８℃（ＭＫ）
４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペ
リジル〕アミノ｝−５−フルオロ−１−インダノール 例１の工程Ｃで得た不溶性物質をアセトニトリルから２
回再結晶させると、目的生成物を単離することができ
た。融点：１７６〜１７８℃（ＭＫ）
【００５２】
【００５３】例３：（シス）−２−｛〔１−（２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４
−ピペリジル〕アミノ｝−１−インダノール 手順は例１の工程Ａ〜Ｃと同様であり、工程Ａの基剤と
して１−インダノンを使用し、工程Ｃでは、調製例１で
得た生成物の代わりに調製例２で得た生成物を使用し
た。 融点：１７８〜１８０℃（ＭＫ）
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４
−ピペリジル〕アミノ｝−１−インダノール 手順は例１の工程Ａ〜Ｃと同様であり、工程Ａの基剤と
して１−インダノンを使用し、工程Ｃでは、調製例１で
得た生成物の代わりに調製例２で得た生成物を使用し
た。 融点：１７８〜１８０℃（ＭＫ）
【００５４】
【００５５】例４：（トランス）−２−｛〔１−（２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）
−４−ピペリジル〕アミノ｝−１−インダノール 手順は例２と同様であり、例３の工程Ｃで得た不溶性物
質から出発した。 融点：１９９〜２０１℃（ＭＫ）
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）
−４−ピペリジル〕アミノ｝−１−インダノール 手順は例２と同様であり、例３の工程Ｃで得た不溶性物
質から出発した。 融点：１９９〜２０１℃（ＭＫ）
【００５６】
【００５７】例５：（シス）−２−｛〔１−（７−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５
−イル）−４−ピペリジル〕アミノ｝−６−フルオロ−
１−インダノール 手順は例１の工程Ａ〜Ｃと同様であり、工程Ａの基剤と
して６−フルオロ−１−インダノンを使用し、工程Ｃで
は、調製例１で得た生成物の代わりに調製例３で得た生
成物を使用した。
ロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５
−イル）−４−ピペリジル〕アミノ｝−６−フルオロ−
１−インダノール 手順は例１の工程Ａ〜Ｃと同様であり、工程Ａの基剤と
して６−フルオロ−１−インダノンを使用し、工程Ｃで
は、調製例１で得た生成物の代わりに調製例３で得た生
成物を使用した。
【００５８】工程Ａ：６−フルオロ−２−ヒドロキシイ
ミノ−１−インダノン 工程Ｂ：２−アミノ−６−フルオロ−１−インダノール
（シス／トランス混合物） 工程Ｃ：（シス）−２−｛〔１−（７−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−
４−ピペリジル〕アミノ｝−６−フルオロ−１−インダ
ノール 融点１８４〜１８６℃（ＭＫ）
ミノ−１−インダノン 工程Ｂ：２−アミノ−６−フルオロ−１−インダノール
（シス／トランス混合物） 工程Ｃ：（シス）−２−｛〔１−（７−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−
４−ピペリジル〕アミノ｝−６−フルオロ−１−インダ
ノール 融点１８４〜１８６℃（ＭＫ）
【００５９】例６：（トランス）−２−｛〔１−（７−
クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−５−イル）−４−ピペリジル〕アミノ｝−６−フルオ
ロ−１−インダノール 手順は例２と同様であり、例５の工程Ｃで得た不溶性物
質から出発した。 融点：１９３〜１９７℃（ＭＫ）
クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−５−イル）−４−ピペリジル〕アミノ｝−６−フルオ
ロ−１−インダノール 手順は例２と同様であり、例５の工程Ｃで得た不溶性物
質から出発した。 融点：１９３〜１９７℃（ＭＫ）
【００６０】例７：（シス）−２−｛〔１−（３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリジ
ル〕アミノ｝−６−フルオロ−１−インダノール 手順は例１の工程Ａ〜Ｃと同様であり、工程Ａの基剤と
して例５の工程Ａで得た化合物を使用し、工程Ｃの基剤
として例５の工程Ｂで得た化合物を使用した。 融点：１７９〜１８１℃（ＭＫ）
ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリジ
ル〕アミノ｝−６−フルオロ−１−インダノール 手順は例１の工程Ａ〜Ｃと同様であり、工程Ａの基剤と
して例５の工程Ａで得た化合物を使用し、工程Ｃの基剤
として例５の工程Ｂで得た化合物を使用した。 融点：１７９〜１８１℃（ＭＫ）
【００６１】例８：（トランス）−２−｛〔１−（３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペ
リジル〕アミノ｝−６−フルオロ−１−インダノール 手順は例２と同様であり、例７の工程Ｃで得た不溶性物
質から出発した。 融点：１９９〜２０４℃（ＭＫ）
４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペ
リジル〕アミノ｝−６−フルオロ−１−インダノール 手順は例２と同様であり、例７の工程Ｃで得た不溶性物
質から出発した。 融点：１９９〜２０４℃（ＭＫ）
【００６２】例９：（シス）−２−｛〔１−（３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリジ
ル〕アミノ｝−５，６−メチレンジオキシ−１−インダ
ノール手順は例１の工程Ａ〜Ｃと同様であり、工程Ａの
基剤として５，６−メチレンジオキシ−１−インダノン
を使用した。 工程Ａ：２−ヒドロキシイミノ−５，６−メチレンジオ
キシ−１−インダノン 工程Ｂ：２−アミノ−５，６−メチレンジオキシ−１−
インダノール（シス／トランス混合物） 工程Ｃ：（シス）−２−｛〔１−（３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリジル〕アミ
ノ｝−５，６−メチレンジオキシ−１−インダノール 融点：１８０〜１８３℃（ＭＫ）
ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリジ
ル〕アミノ｝−５，６−メチレンジオキシ−１−インダ
ノール手順は例１の工程Ａ〜Ｃと同様であり、工程Ａの
基剤として５，６−メチレンジオキシ−１−インダノン
を使用した。 工程Ａ：２−ヒドロキシイミノ−５，６−メチレンジオ
キシ−１−インダノン 工程Ｂ：２−アミノ−５，６−メチレンジオキシ−１−
インダノール（シス／トランス混合物） 工程Ｃ：（シス）−２−｛〔１−（３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリジル〕アミ
ノ｝−５，６−メチレンジオキシ−１−インダノール 融点：１８０〜１８３℃（ＭＫ）
【００６３】例１０：（トランス）−２−｛〔１−
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４
−ピペリジル〕アミノ｝−５，６−メチレンジオキシ−
１−インダノール 手順は例２と同様であり、例９の工程Ｃで得た不溶性物
質から出発した。 融点：１７９〜１８１℃（ＭＫ）
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４
−ピペリジル〕アミノ｝−５，６−メチレンジオキシ−
１−インダノール 手順は例２と同様であり、例９の工程Ｃで得た不溶性物
質から出発した。 融点：１７９〜１８１℃（ＭＫ）
【００６４】例１１：（シス）−２−｛〔１−（３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリ
ジル〕アミノ｝−５，６−ジヒドロフロ〔２，３−ｂ〕
インダン−１−オール 手順は例１の工程Ａ〜Ｃと同様であり、工程Ａの基剤と
して５，６−ジヒドロフロ〔２，３−ｂ〕インダン−１
−オンを使用した。 工程Ａ：２−ヒドロキシイミノ−５，６−ジヒドロフロ
〔２，３−ｂ〕インダン−１−オン 工程Ｂ：２−アミノ−５，６−ジヒドロフロ〔２，３−
ｂ〕インダン−１−オール（シス／トランス混合物） 工程Ｃ：（シス）−２−｛〔１−（３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリジル〕アミ
ノ｝−５，６−ジヒドロフロ〔２，３−ｂ〕インダン−
１−オール 融点：２０１〜２０３℃（ＭＫ）
−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリ
ジル〕アミノ｝−５，６−ジヒドロフロ〔２，３−ｂ〕
インダン−１−オール 手順は例１の工程Ａ〜Ｃと同様であり、工程Ａの基剤と
して５，６−ジヒドロフロ〔２，３−ｂ〕インダン−１
−オンを使用した。 工程Ａ：２−ヒドロキシイミノ−５，６−ジヒドロフロ
〔２，３−ｂ〕インダン−１−オン 工程Ｂ：２−アミノ−５，６−ジヒドロフロ〔２，３−
ｂ〕インダン−１−オール（シス／トランス混合物） 工程Ｃ：（シス）−２−｛〔１−（３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリジル〕アミ
ノ｝−５，６−ジヒドロフロ〔２，３−ｂ〕インダン−
１−オール 融点：２０１〜２０３℃（ＭＫ）
【００６５】例１２：（トランス）−２−｛〔１−
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４
−ピペリジル〕アミノ｝−５，６−ジヒドロフロ〔２，
３−ｂ〕インダン−１−オール 手順は例２と同様であり、例１１の工程Ｃで得た不溶性
物質から出発した。 融点：１９３〜１９５℃（ＭＫ）
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４
−ピペリジル〕アミノ｝−５，６−ジヒドロフロ〔２，
３−ｂ〕インダン−１−オール 手順は例２と同様であり、例１１の工程Ｃで得た不溶性
物質から出発した。 融点：１９３〜１９５℃（ＭＫ）
【００６６】例１３：（シス）−２−｛〔１−（３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリ
ジル〕アミノ｝−６，７−ジメチル−１−インダノール 手順は例１の工程Ａ〜Ｃと同様であり、工程Ａの基剤と
して６，７−ジメチル−１−インダノンを使用した。 工程Ａ：６，７−ジメチル−２−ヒドロキシイミノ−１
−インダノン 工程Ｂ：２−アミノ−６，７−ジメチル−１−インダノ
ール（シス／トランス混合物） 工程Ｃ：（シス）−２−｛〔１−（３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリジル〕アミ
ノ｝−６，７−ジメチル−１−インダノール 融点：１５８〜１６０℃（ＭＫ）
−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリ
ジル〕アミノ｝−６，７−ジメチル−１−インダノール 手順は例１の工程Ａ〜Ｃと同様であり、工程Ａの基剤と
して６，７−ジメチル−１−インダノンを使用した。 工程Ａ：６，７−ジメチル−２−ヒドロキシイミノ−１
−インダノン 工程Ｂ：２−アミノ−６，７−ジメチル−１−インダノ
ール（シス／トランス混合物） 工程Ｃ：（シス）−２−｛〔１−（３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリジル〕アミ
ノ｝−６，７−ジメチル−１−インダノール 融点：１５８〜１６０℃（ＭＫ）
【００６７】例１４：（シス）−２−｛〔１−（３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリ
ジル〕アミノ｝−４，７−ジメチル−１−インダノール 手順は例１の工程Ａ〜Ｃと同様であり、工程Ａの基剤と
して４，７−ジメチル−１−インダノンを使用した。 工程Ａ：４，７−ジメチル−２−ヒドロキシイミノ−１
−インダノン 工程Ｂ：２−アミノ−４，７−ジメチル−１−インダノ
ール（シス／トランス混合物） 工程Ｃ：（シス）−２−｛〔１−（３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリジル〕アミ
ノ｝−４，７−ジメチル−１−インダノール 融点：１６９〜１７２℃（ＭＫ）
−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリ
ジル〕アミノ｝−４，７−ジメチル−１−インダノール 手順は例１の工程Ａ〜Ｃと同様であり、工程Ａの基剤と
して４，７−ジメチル−１−インダノンを使用した。 工程Ａ：４，７−ジメチル−２−ヒドロキシイミノ−１
−インダノン 工程Ｂ：２−アミノ−４，７−ジメチル−１−インダノ
ール（シス／トランス混合物） 工程Ｃ：（シス）−２−｛〔１−（３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリジル〕アミ
ノ｝−４，７−ジメチル−１−インダノール 融点：１６９〜１７２℃（ＭＫ）
【００６８】例１５：（トランス）−２−｛〔１−
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４
−ピペリジル〕アミノ｝−４，７−ジメチル−１−イン
ダノール 手順は例２と同様であり、例１４の工程Ｃで得た不溶性
物質から出発した。 融点：１５４〜１５６℃（ＭＫ）
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４
−ピペリジル〕アミノ｝−４，７−ジメチル−１−イン
ダノール 手順は例２と同様であり、例１４の工程Ｃで得た不溶性
物質から出発した。 融点：１５４〜１５６℃（ＭＫ）
【００６９】例１６：（シス）−２−｛〔１−（２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−
４−ピペリジル〕アミノ｝−６−メチル−１−インダノ
ール手順は例１の工程Ａ〜Ｃと同様であり、工程Ａの基
剤として６−メチル−１−インダノンを使用し、工程Ｃ
では、調製例１で得た生成物の代わりに調製例２で得た
生成物を使用した。 工程Ａ：２−ヒドロキシイミノ−６−メチル−１−イン
ダノン 工程Ｂ：２−アミノ−６−メチル−１−インダノール
（シス／トランス混合物） 工程Ｃ：（シス）−２−｛〔１−（２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−ピペリジ
ル〕アミノ｝−６−メチル−１−インダノール 融点：１６９〜１７０℃（ＭＫ）
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−
４−ピペリジル〕アミノ｝−６−メチル−１−インダノ
ール手順は例１の工程Ａ〜Ｃと同様であり、工程Ａの基
剤として６−メチル−１−インダノンを使用し、工程Ｃ
では、調製例１で得た生成物の代わりに調製例２で得た
生成物を使用した。 工程Ａ：２−ヒドロキシイミノ−６−メチル−１−イン
ダノン 工程Ｂ：２−アミノ−６−メチル−１−インダノール
（シス／トランス混合物） 工程Ｃ：（シス）−２−｛〔１−（２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−ピペリジ
ル〕アミノ｝−６−メチル−１−インダノール 融点：１６９〜１７０℃（ＭＫ）
【００７０】例１７：（トランス）−２−｛〔１−
（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−
イル）−４−ピペリジル〕アミノ｝−６−メチル−１−
インダノール 手順は例２と同様であり、例１６の工程Ｃで得た不溶性
物質から出発した。 融点：２０３〜２０５℃（ＭＫ）
（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−
イル）−４−ピペリジル〕アミノ｝−６−メチル−１−
インダノール 手順は例２と同様であり、例１６の工程Ｃで得た不溶性
物質から出発した。 融点：２０３〜２０５℃（ＭＫ）
【００７１】本発明の化合物の薬理学的研究 例１８：結合研究 ５−ＨＴ1 B結合 ａ）膜の調製 モルモットの脳を切除したのち、抽出したstriataを凍
結し、ＣａＣｌ2４mM及び０．１％アスコルビン酸を含
有する５０mMトリスＨＣｌ（周囲温度でpH７．７）２０
容量（重量／容量）中で均質化し、最後に、４℃で４
８，０００ｇで２５分間遠心分離した。上澄み液を分別
し、沈殿物を同量の緩衝剤に再び懸濁させたのち、３７
℃で１５分間インキュベートして、内生セロトニンを抽
出した。最後に、懸濁液を４℃で４８，０００ｇで２５
分間遠心分離し、沈殿物を、パルギリン１０μMを含有
する緩衝剤８０容量に再び懸濁させた
結し、ＣａＣｌ2４mM及び０．１％アスコルビン酸を含
有する５０mMトリスＨＣｌ（周囲温度でpH７．７）２０
容量（重量／容量）中で均質化し、最後に、４℃で４
８，０００ｇで２５分間遠心分離した。上澄み液を分別
し、沈殿物を同量の緩衝剤に再び懸濁させたのち、３７
℃で１５分間インキュベートして、内生セロトニンを抽
出した。最後に、懸濁液を４℃で４８，０００ｇで２５
分間遠心分離し、沈殿物を、パルギリン１０μMを含有
する緩衝剤８０容量に再び懸濁させた
【００７２】ｂ）結合研究 ＣａＣｌ2４mM、０．１％アスコルビン酸及びパルギリ
ン１０μMを含有する５０mMトリスＨＣｌ緩衝液（周囲
温度でpH７．７）の中で結合研究（〔3Ｈ〕−ＧＲ１２
５７４３）を三重に実施した。放射性リガンド１００μ
l、緩衝剤又は試験される化合物１００μl及び膜３００
μlによって最終容量５００μlを形成した。セロトニン
（１０μM）を使用して、非特異的結合を明確化した。
競合実験では、（〔3Ｈ〕−ＧＲ１２５７４３）の濃度
は１nMであった。膜調製物の添加によってインキュベー
ションを開始し、周囲温度で６０分間続けた。０．１％
ポリエチレンイミンで前処理したフィルタに通す急速ろ
過によって反応を停止したのち、冷却した緩衝液で３回
すすいだ。特異的結合は、Kd値に近い放射性リガンドの
濃度で全結合の約９０％を表した。
ン１０μMを含有する５０mMトリスＨＣｌ緩衝液（周囲
温度でpH７．７）の中で結合研究（〔3Ｈ〕−ＧＲ１２
５７４３）を三重に実施した。放射性リガンド１００μ
l、緩衝剤又は試験される化合物１００μl及び膜３００
μlによって最終容量５００μlを形成した。セロトニン
（１０μM）を使用して、非特異的結合を明確化した。
競合実験では、（〔3Ｈ〕−ＧＲ１２５７４３）の濃度
は１nMであった。膜調製物の添加によってインキュベー
ションを開始し、周囲温度で６０分間続けた。０．１％
ポリエチレンイミンで前処理したフィルタに通す急速ろ
過によって反応を停止したのち、冷却した緩衝液で３回
すすいだ。特異的結合は、Kd値に近い放射性リガンドの
濃度で全結合の約９０％を表した。
【００７３】データ分析 Kd値（放射性リガンドの解離定数）、飽和実験のＢmax
値（サイトの最大数）ならびに競合実験のＩＣ5 0値（５
０％阻害濃度）及びヒル係数を決定するため、非線形回
帰によってデータを分析した。阻害定数（Ｋi）は、Che
ng-Prussof方程式（Ｋi＝ＩＣ5 0／１＋Ｌ／ＫD）によっ
て計算した（式中、Ｌは、放射性リガンドの濃度を表
す）。結果をｐＫi＝−logＫｉとして表した。本発明の
化合物は、５−ＨＴ1 Bレセプタに対して非常に良好な親
和力を示した。そのｐＫiは７．４を超えた。
値（サイトの最大数）ならびに競合実験のＩＣ5 0値（５
０％阻害濃度）及びヒル係数を決定するため、非線形回
帰によってデータを分析した。阻害定数（Ｋi）は、Che
ng-Prussof方程式（Ｋi＝ＩＣ5 0／１＋Ｌ／ＫD）によっ
て計算した（式中、Ｌは、放射性リガンドの濃度を表
す）。結果をｐＫi＝−logＫｉとして表した。本発明の
化合物は、５−ＨＴ1 Bレセプタに対して非常に良好な親
和力を示した。そのｐＫiは７．４を超えた。
【００７４】５−ＨＴ1 A結合 文献（J. Neurochem., 1986, 47, 529-40;J. Pharmaco
l. Exp. Ther., 1994,268, 337-52）に記載されている
公知の方法によって５−ＨＴ1 Aレセプタ結合研究を実施
した。結果を同じくｐＫiとして表した。本発明の化合
物は、５−ＨＴ1 Aレセプタに対して低い親和力を示し
た。そのｐＫiは約６であった。
l. Exp. Ther., 1994,268, 337-52）に記載されている
公知の方法によって５−ＨＴ1 Aレセプタ結合研究を実施
した。結果を同じくｐＫiとして表した。本発明の化合
物は、５−ＨＴ1 Aレセプタに対して低い親和力を示し
た。そのｐＫiは約６であった。
【００７５】これらの二つの結合研究は、５−ＨＴ1 Aレ
セプタと比べた場合の５−ＨＴ1 Bレセプタに対する本発
明の生成物の選択性を実証した。
セプタと比べた場合の５−ＨＴ1 Bレセプタに対する本発
明の生成物の選択性を実証した。
【００７６】例１９：薬学的組成：錠剤 それぞれ活性成分５mgを含有する錠剤１０００個を製造
するための配合 例１の化合物 ５ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ ラクトース １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ タルク ２ｇ
するための配合 例１の化合物 ５ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ ラクトース １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ タルク ２ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｇ ６２６ ６２６Ａ ６４３ ６４３Ｄ 31/445 31/445 (72)発明者 マルク・ミラン フランス国、78230 ル・ペック、リュ・ デュ・プレジダン・ウィルソン、19 (72)発明者 アドリアン・ニューマン−タンクレディ フランス国、78230 ル・ペック、リュ・ デュ・プレジダン・ウィルソン、34
Claims (15)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一であっても異なっていて
もよく、それぞれ他から独立して、水素原子、ハロゲン
原子、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、
直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、直鎖
状又は分岐鎖状の（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基、ヒドロキ
シ基、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基
あるいは直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロア
ルキル基を表すか、隣接する位置にある一以上の対が、
それらが結合しているフェニル核の炭素原子といっしょ
になって複素環を形成してもよく、 Ｒ5は、水素原子、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル基あるいはアルキル部分が直鎖状又は分岐鎖状
であってもよいアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表
し、 Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状又は分岐鎖状
の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖状又は
分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基あるいは直鎖状又
は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルキル基を表し、 Ａは、それが結合しているフェニル核の炭素原子といっ
しょになって複素環を表す）で示される化合物、それら
の異性体及び薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのそ
れらの付加塩。 - 【請求項２】 Ａが、それが結合しているフェニル核の
炭素原子といっしょになって、少なくとも１個の酸素原
子を含有する６員複素環を表す、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物、それらの異性体及び薬学的に許容しう
る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項３】 Ａが、それが結合しているフェニル核の
炭素原子といっしょになって、クロマン又は２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン基を表す、請求項１
又は２記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体及び薬
学的に許容しうる酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項４】 Ｒ5が水素原子を表す、請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物、それらの異性体及び薬学的に許容し
うる酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項５】 同一であっても異なっていてもよい
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ他から独立して、水
素原子、ハロゲン原子あるいは直鎖状又は分岐鎖状の
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、隣接する位置にある
一以上の対が、それらが結合しているフェニル核の炭素
原子といっしょになって、１又は２個の酸素原子を含有
する５員複素環を形成してもよい、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物、それらの異性体及び薬学的に許容しう
る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項６】 Ｒ6が水素原子又はハロゲン原子を表
す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体
及び薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのそれらの付
加塩。 - 【請求項７】 （シス）−２−｛〔１−（３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリジル〕
アミノ｝−５−フルオロ−１−インダノール及び（トラ
ンス）−２−｛〔１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロ
メン−８−イル）−４−ピペリジル〕アミノ｝−５−フ
ルオロ−１−インダノールである、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる酸もしくは塩基
とのそれらの付加塩。 - 【請求項８】 （シス）−２−｛〔１−（２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−ピ
ペリジル〕アミノ｝−１−インダノール及び（トラン
ス）−２−｛〔１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジオキシン−５−イル）−４−ピペリジル〕アミノ｝
−１−インダノールである、請求項１記載の式（Ｉ）の
化合物及び薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのそれ
らの付加塩。 - 【請求項９】 （シス）−２−｛〔１−（３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリジル〕
アミノ｝−６−フルオロ−１−インダノール及び（トラ
ンス）−２−｛〔１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロ
メン−８−イル）−４−ピペリジル〕アミノ｝−６−フ
ルオロ−１−インダノールである、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる酸もしくは塩基
とのそれらの付加塩。 - 【請求項１０】 （シス）−２−｛〔１−（２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−
ピペリジル〕アミノ｝−６−メチル−１−インダノール
及び（トランス）−２−｛〔１−（２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−ピペリジ
ル〕アミノ｝−６−メチル−１−インダノールである、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しう
る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項１１】 （シス）−２−｛〔１−（３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリジ
ル〕アミノ｝−５，６−メチレンジオキシ−１−インダ
ノール及び（トランス）−２−｛〔１−（３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリジル〕
アミノ｝−５，６−メチレンジオキシ−１−インダノー
ルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及び薬学的
に許容しうる酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項１２】 （シス）−２−｛〔１−（３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４−ピペリジ
ル〕アミノ｝−５，６−ジヒドロフロ〔２，３−ｂ〕イ
ンダン−１−オール及び（トランス）−２−｛〔１−
（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−４
−ピペリジル〕アミノ｝−５，６−ジヒドロフロ〔２，
３−ｂ〕インダン−１−オールである、請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる酸もしくは塩
基とのそれらの付加塩。 - 【請求項１３】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製
造する方法であって、 式（II） 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）で定義した
とおりである）の化合物を出発原料として使用し、この
式（II）の化合物を、メタノール中塩酸の存在下、亜硝
酸イソアミルと反応させて式（III） 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、先に定義したとおり
である）の化合物を得て、この式（III）の化合物を還
元剤の存在下に置き式（IV） 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、先に定義したとおり
である）の化合物を得て、この式（IV）の化合物を、還
元性アミノ化の条件下、式（Ｖ） 【化５】 （式中、Ａ及びＲ6は、式（Ｉ）で定義したとおりであ
る）の化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定のケ
ースである式（Ｉ／ａ） 【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6及びＡは、先に定義
したとおりである）の化合物を得て、この式（Ｉ／ａ）
の化合物を、従来の分別技術により、式（Ｉ）の化合物
の特定のケースである式（Ｉ／ａシス）及び（Ｉ／ａト
ランス） 【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6及びＡは、先に定義
したとおりである）の２種の化合物に分割し、これら式
（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ａシス）及び（Ｉ／ａトランス）の
化合物の第二級アミン官能基を、所望により、有機化学
の従来技術により、式（VI） Ｒ′5−Ｚ （VI） （式中、Ｒ′5は、直鎖状又は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル基あるいはアルキル部分が直鎖状又は分岐鎖状
であってもよいアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表
し、Ｚは脱離基を表す）の化合物を使用して置換して、
それぞれ式（Ｉ／ｂ）、（Ｉ／ｂシス）及び（Ｉ／ｂト
ランス） 【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ′5、Ｒ6及びＡは、先
に定義したとおりである）の化合物を得て、式（Ｉ）の
化合物の全種を構成するこれら式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／
ｂ）、（Ｉ／ａシス）、（Ｉ／ａトランス）、（Ｉ／ｂ
シス）及び（Ｉ／ｂトランス）の化合物を、必要なら
ば、従来の精製技術によって精製し、場合によっては従
来の分別技術によってそれらの異性体に分割し、望むな
らば、薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのそれらの
付加塩に転換することを特徴とする方法。 - 【請求項１４】 請求項１〜１２のいずれか１項記載の
式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を活性成分として、
単独で、又は１種以上の薬学的に許容しうる不活性で非
毒性の賦形剤もしくは担体と組み合わせて含む医薬組成
物。 - 【請求項１５】 ５ＨＴ1 Bレセプタが関与している疾
病、たとえばうつ病、不安、衝動障害、セロトニン作動
伝達の機能不全に伴う精神障害、退化性疾患、疼痛、片
頭痛、頭痛、大脳血管障害、大食、食欲不振ならびに心
臓血管障害、たとえば不安定狭心症の治療に使用するた
めの、請求項１〜１２のいずれか１項記載の活性成分の
少なくとも１種を含む、請求項１４記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9810601 | 1998-08-21 | ||
| FR9810601A FR2782515B1 (fr) | 1998-08-21 | 1998-08-21 | NOUVEAUX DERIVES DE L'INDANE-1-Ol, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT |
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