FI107918B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten trisyklisten 1-aminoalkyylipyrrolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten trisyklisten 1-aminoalkyylipyrrolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI107918B FI107918B FI944970A FI944970A FI107918B FI 107918 B FI107918 B FI 107918B FI 944970 A FI944970 A FI 944970A FI 944970 A FI944970 A FI 944970A FI 107918 B FI107918 B FI 107918B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mmol
- solution
- mixture
- hours
- anhydrous
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 amino compound Chemical class 0.000 claims description 126
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 47
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 5
- XZJGQWAIMNQWOZ-VIFPVBQESA-N (2s)-1-(7-chloro-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound C1C2=CC=C(Cl)C=C2C2=C1C=CN2C[C@@H](N)C XZJGQWAIMNQWOZ-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SODYJZFWKMYTAY-NSHDSACASA-N (2s)-1-(7-methyl-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound C1C2=CC=C(C)C=C2C2=C1C=CN2C[C@@H](N)C SODYJZFWKMYTAY-NSHDSACASA-N 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000027626 Neurocognitive disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 abstract description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 abstract description 2
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 abstract 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 abstract 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 abstract 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 abstract 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 abstract 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 abstract 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 abstract 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 637
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 568
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 457
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 369
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 333
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 300
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 282
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 269
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 258
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 249
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 218
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 218
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 207
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 179
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 130
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 129
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 129
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 129
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 128
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 128
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 123
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 107
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 104
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 101
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 97
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 77
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- MKUWVMRNQOOSAT-UHFFFAOYSA-N methylvinylmethanol Natural products CC(O)C=C MKUWVMRNQOOSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 53
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 50
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 48
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 47
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 45
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 44
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 42
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 33
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 32
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 28
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 28
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 24
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HXKKHQJGJAFBHI-GSVOUGTGSA-N (2R)-1-aminopropan-2-ol Chemical compound C[C@@H](O)CN HXKKHQJGJAFBHI-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HHRXJSWJOVNBFG-GYDOPSIJSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2s)-1-(7-ethyl-4,4-dimethylindeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCC1=CC=C2C(C)(C)C(C=CN3C[C@H](C)N)=C3C2=C1 HHRXJSWJOVNBFG-GYDOPSIJSA-N 0.000 description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N but-2-ene Chemical compound CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- RJSZYANPFXDFAO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)acetaldehyde Chemical compound COC1=CC=C2CC(CC=O)C(=O)C2=C1 RJSZYANPFXDFAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- WRVUTWZRSYJVKL-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4H-indeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound FN1C2=C(C=C1)CC1=CC=CC=C12 WRVUTWZRSYJVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYWJWQRFEDKLMO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-2,3-dihydrochromen-2-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(CC=O)CC(=O)C2=C1 OYWJWQRFEDKLMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXHIFYQMTVUNQR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)acetaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C2CC(CC=O)C(=O)C2=C1 TXHIFYQMTVUNQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TTXVXDBDCMILRT-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-enyl-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(CC=CC)CC(=O)C2=C1 TTXVXDBDCMILRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 3
- SMSGJDOJSQHQIW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound ClC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 SMSGJDOJSQHQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZXDLFHMTQQQMX-UHFFFAOYSA-N CON1C=CC2=C1C3=CC=CC=C3C2 Chemical compound CON1C=CC2=C1C3=CC=CC=C3C2 RZXDLFHMTQQQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N dimethylacetylene Natural products CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- AZBOWFWOGAJMSH-SECBINFHSA-N (2r)-1-(7-fluoro-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C2=CC=C(F)C=C2C2=C1C=CN2C[C@H](O)C AZBOWFWOGAJMSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- WEVMVHGDQZICTG-NSHDSACASA-N (2s)-1-(8-methoxy-4,5-dihydrobenzo[g]indol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CCC2=C1N(C[C@H](C)N)C=C2 WEVMVHGDQZICTG-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- MOSGNELJVBZMRU-NSHDSACASA-N (2s)-1-(8-methoxybenzo[g]indol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C=CC2=C1N(C[C@H](C)N)C=C2 MOSGNELJVBZMRU-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- HXKKHQJGJAFBHI-VKHMYHEASA-N (2s)-1-aminopropan-2-ol Chemical compound C[C@H](O)CN HXKKHQJGJAFBHI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- IMTKYPZJLWATNG-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(5-chloro-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=2N(CC(N)C)C=CC=2CC2=C1C=CC=C2Cl IMTKYPZJLWATNG-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- TTWIZPJIKOAWBJ-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-ethylethanamine Chemical compound CCNCC.OC(=O)\C=C\C(O)=O TTWIZPJIKOAWBJ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBZRHTVQPVSCAL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azidopropyl)-4h-chromeno[4,3-b]pyrrole Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C2=C1C=CN2CC(C)N=[N+]=[N-] GBZRHTVQPVSCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDCFRSOPKGQKGV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azidopropyl)-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-7-ol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2C2=C1C=CN2CC(C)N=[N+]=[N-] HDCFRSOPKGQKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVLKYXMXXCGSDV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azidopropyl)-7-ethoxy-4h-indeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound C12=CC(OCC)=CC=C2CC2=C1N(CC(C)N=[N+]=[N-])C=C2 BVLKYXMXXCGSDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCOAXKNMXXEUHC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azidopropyl)-7-methoxy-2-methyl-4h-indeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC2=C1N(CC(C)N=[N+]=[N-])C(C)=C2 LCOAXKNMXXEUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWTBJXRFERVXHD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azidopropyl)-7-methoxy-4h-indeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC2=C1N(CC(C)N=[N+]=[N-])C=C2 DWTBJXRFERVXHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXWIMZGODJWHHS-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dimethoxy-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(N(CC(C)O)C=C1)=C1C2 PXWIMZGODJWHHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGUDAISMNPSTAS-SECBINFHSA-N 1-[(2r)-2-azidopropyl]-7-fluoro-4h-indeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound C1C2=CC=C(F)C=C2C2=C1C=CN2C[C@@H](C)N=[N+]=[N-] IGUDAISMNPSTAS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- OPSIHAGTLPEOFY-QMMMGPOBSA-N 1-[(2s)-2-azidopropyl]-6,7-difluoro-4h-indeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound C1C2=CC(F)=C(F)C=C2C2=C1C=CN2C[C@H](C)N=[N+]=[N-] OPSIHAGTLPEOFY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JXAJOMHSAUAXMN-VIFPVBQESA-N 1-[(2s)-2-azidopropyl]-7-bromo-4h-indeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound C1C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C=CN2C[C@H](C)N=[N+]=[N-] JXAJOMHSAUAXMN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KAIBBSYHGBDHQR-VIFPVBQESA-N 1-[(2s)-2-azidopropyl]-7-chloro-4h-indeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound C1C2=CC=C(Cl)C=C2C2=C1C=CN2C[C@H](C)N=[N+]=[N-] KAIBBSYHGBDHQR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- JEOHYVVRDHRKOI-LBPRGKRZSA-N 1-[(2s)-2-azidopropyl]-7-ethyl-4,4-dimethylindeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound CCC1=CC=C2C(C)(C)C(C=CN3C[C@H](C)N=[N+]=[N-])=C3C2=C1 JEOHYVVRDHRKOI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- QPTAYGFRPPBKFM-NSHDSACASA-N 1-[(2s)-2-azidopropyl]-7-ethyl-4h-indeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound C12=CC(CC)=CC=C2CC2=C1N(C[C@H](C)N=[N+]=[N-])C=C2 QPTAYGFRPPBKFM-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- LCOAXKNMXXEUHC-JTQLQIEISA-N 1-[(2s)-2-azidopropyl]-7-methoxy-2-methyl-4h-indeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC2=C1N(C[C@H](C)N=[N+]=[N-])C(C)=C2 LCOAXKNMXXEUHC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- RFTPOHNIZPXQFZ-NSHDSACASA-N 1-[(2s)-2-azidopropyl]-7-methoxy-4,4-dimethylindeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound COC1=CC=C2C(C)(C)C(C=CN3C[C@H](C)N=[N+]=[N-])=C3C2=C1 RFTPOHNIZPXQFZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- QULDUBFJWRDZPV-AWEZNQCLSA-N 1-[(2s)-2-azidopropyl]-7-phenyl-4h-indeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound C1=C2C=3N(C[C@H](C)N=[N+]=[N-])C=CC=3CC2=CC=C1C1=CC=CC=C1 QULDUBFJWRDZPV-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- ZUGOSULGYNSGLG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-oxo-5-propan-2-yl-1,2-dihydroinden-2-yl)acetaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=C2CC(CC=O)C(=O)C2=C1 ZUGOSULGYNSGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWMPICMNEFGMNR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-ethyl-1,1-dimethyl-3-oxo-2h-inden-2-yl)acetaldehyde Chemical compound CCC1=CC=C2C(C)(C)C(CC=O)C(=O)C2=C1 HWMPICMNEFGMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCCPXLMMTANDGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-ethyl-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)acetaldehyde Chemical compound CCC1=CC=C2CC(CC=O)C(=O)C2=C1 LCCPXLMMTANDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCQLNHOAIKJRBJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-1,1-dimethyl-3-oxo-2h-inden-2-yl)acetaldehyde Chemical compound FC1=CC=C2C(C)(C)C(CC=O)C(=O)C2=C1 RCQLNHOAIKJRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKHIUTOJYZCNOW-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1,1-dimethyl-3-oxo-2h-inden-2-yl)acetaldehyde Chemical compound COC1=CC=C2C(C)(C)C(CC=O)C(=O)C2=C1 KKHIUTOJYZCNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOIJHGXKFKLMEE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)acetaldehyde Chemical compound CC1=CC=C2CC(CC=O)C(=O)C2=C1 WOIJHGXKFKLMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSGSGHKNDHZOMP-UHFFFAOYSA-N 2-(5-tert-butyl-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)acetaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C2CC(CC=O)C(=O)C2=C1 XSGSGHKNDHZOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJXSWZLIWPTDSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)acetaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1CC(CC=O)C2=O HJXSWZLIWPTDSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPAWNIZABUCTTB-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-2-yl)acetaldehyde Chemical compound C1CC(CC=O)C(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 XPAWNIZABUCTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIVOIONPUHZJOP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methylpropoxy)-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl]acetaldehyde Chemical compound CC(C)COC1=CC=C2CC(CC=O)C(=O)C2=C1 ZIVOIONPUHZJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKXCBRWULLQFNG-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-enyl-5,6-dichloro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2C(=O)C(CC=CC)CC2=C1 JKXCBRWULLQFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBOTWXQGTYRGJE-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-enyl-5-fluoro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound FC1=CC=C2C(=O)C(CC=CC)CC2=C1 QBOTWXQGTYRGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDTSOESODKKUIY-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-enyl-6-ethyl-3,3-dimethyl-2h-inden-1-one Chemical compound CCC1=CC=C2C(C)(C)C(CC=CC)C(=O)C2=C1 JDTSOESODKKUIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJSGLTLIGINACR-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-enyl-6-fluoro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=O)C(CC=CC)CC2=C1 XJSGLTLIGINACR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNWXUGSVVIELDN-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-enyl-6-hydroxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(O)C=C2C(=O)C(CC=CC)CC2=C1 UNWXUGSVVIELDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFWMGSZGPCYZPE-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-enyl-6-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2CC(CC=CC)C(=O)C2=C1 LFWMGSZGPCYZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUORWXQKVXTQJJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC1=CC=CC2=C1CCC2=O RUORWXQKVXTQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 2
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- PAALWZBZRAMLHZ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound ClC=1C=C2CC3=C(NC=C3)C2=CC=1Cl PAALWZBZRAMLHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKUUDNXUOSNGIA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-but-2-enyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(=O)C(CC=CC)CC2=C1 BKUUDNXUOSNGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJXCHZCPQSBQ-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopentyloxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)CCC2=CC=C1OC1CCCC1 UEEJXCHZCPQSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOANRQDXNNXOLW-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound OC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 MOANRQDXNNXOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJGDLLGKMWVCPT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 UJGDLLGKMWVCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYLPUZGNUOOTLY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(2-oxopropyl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2CC(CC(C)=O)C(=O)C2=C1 NYLPUZGNUOOTLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKYXVSFTJMCYRE-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(3-oxobutan-2-yl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2CC(C(C)C(C)=O)C(=O)C2=C1 BKYXVSFTJMCYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSDTWWGZZDDTHY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,3-dimethyl-2h-inden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2C(C)(C)CC(=O)C2=C1 YSDTWWGZZDDTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBOXRDYLMJMQBB-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 DBOXRDYLMJMQBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLLPDNBBNZQPFH-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)CCC2=CC=C1C1=CC=CC=C1 GLLPDNBBNZQPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTQDQABEKLDWAF-UHFFFAOYSA-N C(CC1)CC1OC1=CC=C(CC2=C3NC=C2)C3=C1 Chemical compound C(CC1)CC1OC1=CC=C(CC2=C3NC=C2)C3=C1 XTQDQABEKLDWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- LACFRCBJMXPZNG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-but-2-enyl-3-oxo-1,2-dihydroindene-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2CC(CC=CC)C(=O)C2=C1 LACFRCBJMXPZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNEOQLJANUNSGV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-2-(2-oxoethyl)-1,2-dihydroindene-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2CC(CC=O)C(=O)C2=C1 LNEOQLJANUNSGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLMOPKCPJXWJRV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(8-methoxybenzo[g]indol-1-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C=CC2=C1N(CCNC(C)=O)C=C2 QLMOPKCPJXWJRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- LLDQDLNXWAWAEL-UHFFFAOYSA-N (2-but-2-enyl-3-oxo-1,2-dihydroinden-5-yl) methanesulfonate Chemical compound C1=C(OS(C)(=O)=O)C=C2C(=O)C(CC=CC)CC2=C1 LLDQDLNXWAWAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXWHQJXABGHOQY-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-(4,4,7-trimethylindeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2C(C)(C)C2=C1N(C[C@H](O)C)C=C2 KXWHQJXABGHOQY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- LNPFAEGRLWGSIO-MRVPVSSYSA-N (2r)-1-(6,7-difluoro-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C2=CC(F)=C(F)C=C2C2=C1C=CN2C[C@H](O)C LNPFAEGRLWGSIO-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- KUFICLNPUZQVCI-CYBMUJFWSA-N (2r)-1-(7'-methoxyspiro[cyclopentane-1,4'-indeno[1,2-b]pyrrole]-1'-yl)propan-2-ol Chemical compound C=1C(OC)=CC=C2C=1C(N(C=C1)C[C@@H](C)O)=C1C21CCCC1 KUFICLNPUZQVCI-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- BTGZTVACPWJCEQ-SECBINFHSA-N (2r)-1-(7-chloro-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C2=CC=C(Cl)C=C2C2=C1C=CN2C[C@H](O)C BTGZTVACPWJCEQ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- NYGKHPLXYUEGEE-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-(7-ethyl-4,4-dimethylindeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound CCC1=CC=C2C(C)(C)C(C=CN3C[C@@H](C)O)=C3C2=C1 NYGKHPLXYUEGEE-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ICEBDOAEMYVMFH-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(7-methoxy-2,3-dimethyl-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC2=C1N(C[C@@H](C)O)C(C)=C2C ICEBDOAEMYVMFH-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- OTCPUISFVUWAGR-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(7-methoxy-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC2=C1N(C[C@@H](C)N)C=C2 OTCPUISFVUWAGR-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- BIHHJQSBHWXNTN-CQSZACIVSA-N (2r)-1-(7-phenyl-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=C2C=3N(C[C@H](O)C)C=CC=3CC2=CC=C1C1=CC=CC=C1 BIHHJQSBHWXNTN-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- HBNXRDDUGBMISH-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-(7-propan-2-yl-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C2=CC=C(C(C)C)C=C2C2=C1C=CN2C[C@H](O)C HBNXRDDUGBMISH-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- MOSGNELJVBZMRU-LLVKDONJSA-N (2r)-1-(8-methoxybenzo[g]indol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C=CC2=C1N(C[C@@H](C)N)C=C2 MOSGNELJVBZMRU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- IPIHGDDHIVDPOJ-LBPRGKRZSA-N (2s)-1-(4,4,7-trimethylindeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2C(C)(C)C2=C1N(C[C@@H](N)C)C=C2 IPIHGDDHIVDPOJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QJZZTZPYXNWSQS-VIFPVBQESA-N (2s)-1-(7-bromo-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound C1C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C=CN2C[C@@H](N)C QJZZTZPYXNWSQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SRZWKPFLQDMHIS-AFIAKLHKSA-N (2s)-1-(7-bromo-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-amine;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C=CN2C[C@@H](N)C SRZWKPFLQDMHIS-AFIAKLHKSA-N 0.000 description 1
- BTGZTVACPWJCEQ-VIFPVBQESA-N (2s)-1-(7-chloro-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C2=CC=C(Cl)C=C2C2=C1C=CN2C[C@@H](O)C BTGZTVACPWJCEQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KXGMUCAOWWXRIF-NSHDSACASA-N (2s)-1-(7-ethyl-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound C12=CC(CC)=CC=C2CC2=C1N(C[C@H](C)N)C=C2 KXGMUCAOWWXRIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OTCPUISFVUWAGR-JTQLQIEISA-N (2s)-1-(7-methoxy-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC2=C1N(C[C@H](C)N)C=C2 OTCPUISFVUWAGR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JJLOXJYWMGPMEU-UHFFFAOYSA-N (3-oxo-1,2-dihydroinden-5-yl) methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 JJLOXJYWMGPMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGDHYJJHAPFZBF-LOOJJACZSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2s)-1-(6,7-difluoro-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C2=CC(F)=C(F)C=C2C2=C1C=CN2C[C@@H](N)C CGDHYJJHAPFZBF-LOOJJACZSA-N 0.000 description 1
- UQMBGRWIZWKAML-PBBCPHEYSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2s)-1-(6-chloro-7-methoxy-4,4-dimethylindeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1C(C)(C)C1=C2N(C[C@H](C)N)C=C1 UQMBGRWIZWKAML-PBBCPHEYSA-N 0.000 description 1
- XMBVHIMWKWWWIZ-AFIAKLHKSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2s)-1-(6-fluoro-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C2=CC(F)=CC=C2C2=C1C=CN2C[C@@H](N)C XMBVHIMWKWWWIZ-AFIAKLHKSA-N 0.000 description 1
- MJUJBXXZAKVPNT-WRYMNLRPSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2s)-1-(7-ethyl-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C12=CC(CC)=CC=C2CC2=C1N(C[C@H](C)N)C=C2 MJUJBXXZAKVPNT-WRYMNLRPSA-N 0.000 description 1
- LCEIJPVDWFHOFB-PBBCPHEYSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2s)-1-(7-methoxy-2-methyl-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C12=CC(OC)=CC=C2CC2=C1N(C[C@H](C)N)C(C)=C2 LCEIJPVDWFHOFB-PBBCPHEYSA-N 0.000 description 1
- BDUVFQHYEDRQFI-PBBCPHEYSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2s)-1-(7-methoxy-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C12=CC(OC)=CC=C2CC2=C1N(C[C@H](C)N)C=C2 BDUVFQHYEDRQFI-PBBCPHEYSA-N 0.000 description 1
- YTNGTMRTLGXDEP-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(5-methyl-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=2N(CC(N)C)C=CC=2CC2=C1C=CC=C2C YTNGTMRTLGXDEP-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- VHYDKBVWAGGCAT-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(6,7-dichloro-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C2=C1C=CN2CC(N)C VHYDKBVWAGGCAT-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- BJNLIRXJRIOIRW-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(6,7-dimethoxy-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(N(CC(C)N)C=C1)=C1C2 BJNLIRXJRIOIRW-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- XMBVHIMWKWWWIZ-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(6-fluoro-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C2=CC(F)=CC=C2C2=C1C=CN2CC(N)C XMBVHIMWKWWWIZ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- MDLLVUCIKJBHNT-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(7-methyl-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C2=CC=C(C)C=C2C2=C1C=CN2CC(N)C MDLLVUCIKJBHNT-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- HSZADNGRYRHRPU-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-(4h-chromeno[4,3-b]pyrrol-1-yl)ethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1OC2=CC=CC=C2C2=C1C=CN2CCN HSZADNGRYRHRPU-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- IDCJIIUESRQACP-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-(8-methoxybenzo[g]indol-1-yl)ethanamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C12=CC(OC)=CC=C2C=CC2=C1N(CCN)C=C2 IDCJIIUESRQACP-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ZRPAIVPIYDTPDO-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;ethanamine Chemical compound CCN.OC(=O)\C=C\C(O)=O ZRPAIVPIYDTPDO-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- JGHLQQYGXHSCKB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azidopropyl)-5-methyl-4h-indeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound C1=2N(CC(C)N=[N+]=[N-])C=CC=2CC2=C1C=CC=C2C JGHLQQYGXHSCKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLRLTTIUQARNRM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azidopropyl)-6,7-dimethoxy-4h-indeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(N(CC(C)N=[N+]=[N-])C=C1)=C1C2 QLRLTTIUQARNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCDZVAMNNDLZPV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azidopropyl)-6-methoxy-2-methyl-4h-indeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound COC1=CC=C2C(N(CC(C)N=[N+]=[N-])C(C)=C3)=C3CC2=C1 LCDZVAMNNDLZPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQVIVPRDQQRXNJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azidopropyl)-7-(2-methylpropoxy)-4h-indeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound C12=CC(OCC(C)C)=CC=C2CC2=C1N(CC(C)N=[N+]=[N-])C=C2 VQVIVPRDQQRXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYORQXCLEISZJR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azidopropyl)-7-cyclopentyloxy-4h-indeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound C1=C2C=3N(CC(C)N=[N+]=[N-])C=CC=3CC2=CC=C1OC1CCCC1 TYORQXCLEISZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBQHJOMPBGGCF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azidopropyl)-7-methyl-4h-indeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound C1C2=CC=C(C)C=C2C2=C1C=CN2CC(C)N=[N+]=[N-] KGBQHJOMPBGGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVWAVCDVYFMFIB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azidopropyl)-7-propan-2-yloxy-4h-indeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound C12=CC(OC(C)C)=CC=C2CC2=C1N(CC(C)N=[N+]=[N-])C=C2 DVWAVCDVYFMFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSWRTTSMTZJKOJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4h-chromeno[4,3-b]pyrrol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C2=C1C=CN2CC(O)C WSWRTTSMTZJKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAVKIWBRNMRTPC-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=2N(CC(O)C)C=CC=2CC2=C1C=CC=C2Cl YAVKIWBRNMRTPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFFHNQZQOVFDCJ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methyl-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=2N(CC(O)C)C=CC=2CC2=C1C=CC=C2C XFFHNQZQOVFDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDUJMGYDQUUEKD-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dichloro-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C2=C1C=CN2CC(O)C ZDUJMGYDQUUEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKHYSOWYBWOBL-UHFFFAOYSA-N 1-(6-fluoro-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C2=CC(F)=CC=C2C2=C1C=CN2CC(O)C MEKHYSOWYBWOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFEUFWLLDYCUML-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxy-2-methyl-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=C2C(N(CC(C)O)C(C)=C3)=C3CC2=C1 AFEUFWLLDYCUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVGMZJHXUIXLJT-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxy-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC=C2C(N(CC(C)N)C=C3)=C3CC2=C1 XVGMZJHXUIXLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZJGQWAIMNQWOZ-UHFFFAOYSA-N 1-(7-chloro-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound C1C2=CC=C(Cl)C=C2C2=C1C=CN2CC(N)C XZJGQWAIMNQWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTGZTVACPWJCEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(7-chloro-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C2=CC=C(Cl)C=C2C2=C1C=CN2CC(O)C BTGZTVACPWJCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASZSHNGJOQJCJJ-UHFFFAOYSA-N 1-(7-cyclopentyloxy-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=C2C=3N(CC(O)C)C=CC=3CC2=CC=C1OC1CCCC1 ASZSHNGJOQJCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCPUISFVUWAGR-UHFFFAOYSA-N 1-(7-methoxy-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC2=C1N(CC(C)N)C=C2 OTCPUISFVUWAGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPSBQOYHXXNBGY-UHFFFAOYSA-N 1-(7-methoxy-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC2=C1N(CC(C)O)C=C2 LPSBQOYHXXNBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSBDSLCYNUITTL-UHFFFAOYSA-N 1-(7-methyl-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1C2=CC=C(C)C=C2C2=C1C=CN2CC(O)C JSBDSLCYNUITTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAIBBSYHGBDHQR-SECBINFHSA-N 1-[(2r)-2-azidopropyl]-7-chloro-4h-indeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound C1C2=CC=C(Cl)C=C2C2=C1C=CN2C[C@@H](C)N=[N+]=[N-] KAIBBSYHGBDHQR-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- YUCKODLEFQRACY-LBPRGKRZSA-N 1-[(2s)-2-azidopropyl]-4,4,7-trimethylindeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2C(C)(C)C2=C1N(C[C@H](C)N=[N+]=[N-])C=C2 YUCKODLEFQRACY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NVJFGTDVHWKILW-ZDUSSCGKSA-N 1-[(2s)-2-azidopropyl]-4,4-diethyl-7-methoxyindeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C(CC)(CC)C2=C1N(C[C@H](C)N=[N+]=[N-])C=C2 NVJFGTDVHWKILW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- MCTUXZZBIUSUPK-JTQLQIEISA-N 1-[(2s)-2-azidopropyl]-7-fluoro-4,4-dimethylindeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2C(C)(C)C2=C1N(C[C@H](C)N=[N+]=[N-])C=C2 MCTUXZZBIUSUPK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KKAVNGARLXMWSQ-JTQLQIEISA-N 1-[(2s)-2-azidopropyl]-7-methoxy-2,3-dimethyl-4h-indeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CC2=C1N(C[C@H](C)N=[N+]=[N-])C(C)=C2C KKAVNGARLXMWSQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KGBQHJOMPBGGCF-NSHDSACASA-N 1-[(2s)-2-azidopropyl]-7-methyl-4h-indeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound C1C2=CC=C(C)C=C2C2=C1C=CN2C[C@H](C)N=[N+]=[N-] KGBQHJOMPBGGCF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SURNFNZNTHKMQU-LBPRGKRZSA-N 1-[(2s)-2-azidopropyl]-7-tert-butyl-4h-indeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound C1C2=CC=C(C(C)(C)C)C=C2C2=C1C=CN2C[C@H](C)N=[N+]=[N-] SURNFNZNTHKMQU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- RDFWPLDDBMARFN-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(2-methylpropoxy)-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C12=CC(OCC(C)C)=CC=C2CC2=C1N(CC(C)O)C=C2 RDFWPLDDBMARFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLBLTCHVQDCZRE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4H-indeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound ClN1C2=C(C=C1)CC1=CC=CC=C12 ZLBLTCHVQDCZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHBSZOGVRIRSQX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4h-indeno[1,2-b]pyrrole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CN2C SHBSZOGVRIRSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLRIRDVYIBUTHS-LLVKDONJSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[(2r)-1-(8-methoxybenzo[g]indol-1-yl)propan-2-yl]acetamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C=CC2=C1N(C[C@@H](C)NC(=O)C(F)(F)F)C=C2 VLRIRDVYIBUTHS-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGZQQSGOMGCJP-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethyl-3h-inden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(CC)(CC)CC2=C1 NKGZQQSGOMGCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEDRMYHDDFLXDH-UHFFFAOYSA-N 2-(1,1,5-trimethyl-3-oxo-2h-inden-2-yl)acetaldehyde Chemical compound CC1=CC=C2C(C)(C)C(CC=O)C(=O)C2=C1 WEDRMYHDDFLXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOGLZRJXSSXJOW-UHFFFAOYSA-N 2-(1,1-diethyl-5-methoxy-3-oxo-2h-inden-2-yl)acetaldehyde Chemical compound COC1=CC=C2C(CC)(CC)C(CC=O)C(=O)C2=C1 KOGLZRJXSSXJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSXIHQAFUIVYPG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC1=CC=C2CC(CCO)C(=O)C2=C1 VSXIHQAFUIVYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTLUWBSCSYTPCG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxopropyl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(CC(=O)C)CC2=C1 CTLUWBSCSYTPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJRORSITTUUNPC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-oxo-5-phenyl-1,2-dihydroinden-2-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=C2C(=O)C(CC=O)CC2=CC=C1C1=CC=CC=C1 XJRORSITTUUNPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBQISEVCEVBZCD-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-dichloro-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1C(=O)C(CC=O)C2 HBQISEVCEVBZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKDNDCXHZDSBS-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-difluoro-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC2=C1C(=O)C(CC=O)C2 WFKDNDCXHZDSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNFIIWKTCKVHHR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)acetaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C2CC(CC=O)C(=O)C2=C1 YNFIIWKTCKVHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKYGFPDXUYBLJD-UHFFFAOYSA-N 2-(5-cyclopentyloxy-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=C2C(=O)C(CC=O)CC2=CC=C1OC1CCCC1 VKYGFPDXUYBLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFKUGJHOESMCPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-ethoxy-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)acetaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C2CC(CC=O)C(=O)C2=C1 HFKUGJHOESMCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMSSSMUENGWKCE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)acetaldehyde Chemical compound FC1=CC=C2CC(CC=O)C(=O)C2=C1 KMSSSMUENGWKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCOIUNVDBJXYKS-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-3-oxospiro[2h-indene-1,1'-cyclopentane]-2-yl)acetaldehyde Chemical compound C=1C(OC)=CC=C2C=1C(=O)C(CC=O)C21CCCC1 UCOIUNVDBJXYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCNMOEOVYKQGME-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-3-oxospiro[2h-indene-1,1'-cyclohexane]-2-yl)acetaldehyde Chemical compound C=1C(C)=CC=C2C=1C(=O)C(CC=O)C21CCCCC1 SCNMOEOVYKQGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWKQJLVRJNYZKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-5-methoxy-1,1-dimethyl-3-oxo-2h-inden-2-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1C(C)(C)C(CC=O)C2=O TWKQJLVRJNYZKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASSBUDMBCUCOOI-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)acetaldehyde Chemical compound FC1=CC=C2C(=O)C(CC=O)CC2=C1 ASSBUDMBCUCOOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNQLDMRAMIXMNS-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methyl-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)acetaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC2=C1CC(CC=O)C2=O GNQLDMRAMIXMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSGAFHFXLCSROC-UHFFFAOYSA-N 2-(8-methoxybenzo[g]indol-1-yl)ethanamine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C=CC2=C1N(CCN)C=C2 NSGAFHFXLCSROC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXLXPIJWAAWWSZ-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-enyl-3,3,6-trimethyl-2h-inden-1-one Chemical compound CC1=CC=C2C(C)(C)C(CC=CC)C(=O)C2=C1 CXLXPIJWAAWWSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RETAOQIJWQWRDZ-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-enyl-4-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound O=C1C(CC=CC)CC2=C1C=CC=C2C RETAOQIJWQWRDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQOVKGGYVPBNNJ-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-enyl-5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)C(CC=CC)C2 XQOVKGGYVPBNNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTZOYGOPXBHMFK-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-enyl-5-chloro-6-methoxy-3,3-dimethyl-2h-inden-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1C(C)(C)C(CC=CC)C2=O TTZOYGOPXBHMFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDCPERVIHPBMIR-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-enyl-6-chloro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=O)C(CC=CC)CC2=C1 RDCPERVIHPBMIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNCZVZXGMUFTFD-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-enyl-6-ethoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CCOC1=CC=C2CC(CC=CC)C(=O)C2=C1 CNCZVZXGMUFTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHWCWSAAXZPYHS-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-enyl-6-methoxyspiro[2h-indene-3,1'-cyclopentane]-1-one Chemical compound C=1C(OC)=CC=C2C=1C(=O)C(CC=CC)C21CCCC1 BHWCWSAAXZPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGMKWGLTRWSRMR-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-enyl-6-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)C(CC=CC)CC2=C1 LGMKWGLTRWSRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPDZLMNBJILTN-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-enyl-6-methylspiro[2h-indene-3,1'-cyclopentane]-1-one Chemical compound CC=CCC1C(=O)C2=CC(C)=CC=C2C11CCCC1 LLPDZLMNBJILTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAWQKPAABWANGU-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-enyl-6-phenyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)C(CC=CC)CC2=CC=C1C1=CC=CC=C1 NAWQKPAABWANGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIUDGQPFOOPWIQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(CC)CC2=C1 GIUDGQPFOOPWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXEFQUSYBZYTAE-UHFFFAOYSA-N 2-indol-1-ylethanamine Chemical class C1=CC=C2N(CCN)C=CC2=C1 BXEFQUSYBZYTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKQFRZHHKCZFS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(OC)CC2=C1 WFKQFRZHHKCZFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNFJJCZBWERJP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3,3-dimethyl-2H-inden-1-one Chemical compound COC1C(C2=CC=CC=C2C1(C)C)=O ZLNFJJCZBWERJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VASMGYPAFMJRNM-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(C)(C)C)CC2=C1 VASMGYPAFMJRNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBFALQBOTUYTC-UHFFFAOYSA-N 3,3,6-trimethyl-2h-inden-1-one Chemical compound CC1=CC=C2C(C)(C)CC(=O)C2=C1 BBBFALQBOTUYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIJHJFYVYDIEB-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-2h-inden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC)(CC)CC(=O)C2=C1 BSIJHJFYVYDIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1,1,2,2-tetratritioethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C([3H])([3H])C([3H])([3H])N(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIMRLHCSLQUXLL-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobutan-2-one Chemical compound CC(Cl)C(C)=O OIMRLHCSLQUXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYCZDIIPHIGLCH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1CCC2=O MYCZDIIPHIGLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSTYRFWOQUWBCW-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1C(=O)CC2 KSTYRFWOQUWBCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJRTWXVMCRBKZ-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC2=C1C(=O)CC2 OSJRTWXVMCRBKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZIPAOQNJADUAR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-methoxy-3,3-dimethyl-2h-inden-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1C(C)(C)CC2=O DZIPAOQNJADUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPRWBRNMPANKN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QOPRWBRNMPANKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYKOABILECXJKF-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-(2-oxopropyl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)C(CC(C)=O)CC2=C1 TYKOABILECXJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RULBZHHYTUWUEG-UHFFFAOYSA-N 6,14,16,24,32,34-hexahydroxynonatriacontane-4,8,12,22,26,30-hexone Chemical compound CCCCCC(O)CC(O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(=O)CCCCCC(O)CC(O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(=O)CCC RULBZHHYTUWUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUPNOEVWWBNYIE-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methylpropoxy)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC(C)COC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 CUPNOEVWWBNYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQHEDQNODAFIU-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 SEQHEDQNODAFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRTMDDLHIMPTEU-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CCC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 MRTMDDLHIMPTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWUCIYGZJZEKOC-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-3,3-dimethyl-2h-inden-1-one Chemical compound CCC1=CC=C2C(C)(C)CC(=O)C2=C1 MWUCIYGZJZEKOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVUUCFIQQHEFEJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound FC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 LVUUCFIQQHEFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEXCXWVZKWVDRZ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,3-dimethyl-2h-inden-1-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C)(C)CC(=O)C2=C1 PEXCXWVZKWVDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCOQSLHYEOBWHA-UHFFFAOYSA-N 6-methylspiro[2h-indene-3,1'-cyclohexane]-1-one Chemical compound C=1C(C)=CC=C2C=1C(=O)CC21CCCCC1 UCOQSLHYEOBWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VICFYSNYODVXCU-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 VICFYSNYODVXCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJBNNRVUUNKHQV-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(C)OC1=CC=C2CC3=C(N(C=C3)CC(C)N)C2=C1 Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C(C)OC1=CC=C2CC3=C(N(C=C3)CC(C)N)C2=C1 YJBNNRVUUNKHQV-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- SFHPGUSNIWBKNO-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1(CCCC1)OC1=CC=C2CC3=C(N(C=C3)CC(C)N)C2=C1 Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1(CCCC1)OC1=CC=C2CC3=C(N(C=C3)CC(C)N)C2=C1 SFHPGUSNIWBKNO-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- WVXNIUHYGHVYSZ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(NC2=C1CC3=C2C=C(C=C3)OC)C Chemical compound CC1=C(NC2=C1CC3=C2C=C(C=C3)OC)C WVXNIUHYGHVYSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBYUMJRHSNNXDU-UHFFFAOYSA-N CON1C=CC2=CC=C3C(=C12)C=CC=C3 Chemical compound CON1C=CC2=CC=C3C(=C12)C=CC=C3 BBYUMJRHSNNXDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- AHIXLGPWPNWYHJ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=CC(C2=CCCC12)(C)C Chemical compound FC=1C=CC(C2=CCCC12)(C)C AHIXLGPWPNWYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101000822895 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- SJDOMIRMMUGQQK-UHFFFAOYSA-N NAN 190 Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)CC1 SJDOMIRMMUGQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFYHHBGLSGCIES-WLHGVMLRSA-N [1-(2-aminopropyl)-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-7-yl] methanesulfonate;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C2=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C2C2=C1C=CN2CC(N)C FFYHHBGLSGCIES-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- MJSMYGMZDIBESO-UHFFFAOYSA-N [1-(2-azidopropyl)-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-7-yl] methanesulfonate Chemical compound C1C2=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C2C2=C1C=CN2CC(C)N=[N+]=[N-] MJSMYGMZDIBESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYCFXXBSUOWKSV-UHFFFAOYSA-N [1-(2-hydroxypropyl)-4h-indeno[1,2-b]pyrrol-7-yl] methanesulfonate Chemical compound C1C2=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C2C2=C1C=CN2CC(O)C ZYCFXXBSUOWKSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFVQPFNWFSOTRF-UHFFFAOYSA-N [3-oxo-2-(2-oxoethyl)-1,2-dihydroinden-5-yl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1=CC=C2CC(CC=O)C(=O)C2=C1 OFVQPFNWFSOTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- MPTQRFCYZCXJFQ-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Cu+2] MPTQRFCYZCXJFQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N metergoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N 0.000 description 1
- 229960004650 metergoline Drugs 0.000 description 1
- VNKYTQGIUYNRMY-UHFFFAOYSA-N methoxypropane Chemical compound CCCOC VNKYTQGIUYNRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNEHWNKTPBAJHI-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-hydroxypropyl)-4h-indeno[1,2-b]pyrrole-7-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2CC2=C1N(CC(C)O)C=C2 RNEHWNKTPBAJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDOOCAKREHMAEB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-1,2-dihydroindene-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 YDOOCAKREHMAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADVPUDZABQKCCO-UHFFFAOYSA-N methylsulfonyl 1-(2-azidopropyl)-4h-indeno[1,2-b]pyrrole-7-carboxylate Chemical compound C1C2=CC=C(C(=O)OS(C)(=O)=O)C=C2C2=C1C=CN2CC(C)N=[N+]=[N-] ADVPUDZABQKCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQTCUKQMGGJRCU-UHFFFAOYSA-N n,n-diacetylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C(C)=O)C(C)=O FQTCUKQMGGJRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000028412 nervous system injury Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- VRUIUDIBGSGNPG-UHFFFAOYSA-N spiro[1,2-dihydroindene-3,1'-cyclopentane] Chemical compound C1CCCC21C1=CC=CC=C1CC2 VRUIUDIBGSGNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Organic Insulating Materials (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
107918
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten trisyklisten 1-aminoalkyylipyrrolijohdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää trisyklis-5 ten pyrrolijohdannaisten valmistamiseksi, erityisemmin se koskee menetelmää pyrrolijohdannaisten, joiden yleinen kaava on R* YXXX .
R2X ¥ R6
Rl L/R5 NHz 15 jossa R1 - R4 ovat kukin vety, halogeeni, C1_7-alkyyli, fenyyli, sykloalkyyli tai C-^-alkoksi, ja R2 lisäksi on Cj^-alkoksi- karbonyyli, asyylioksi tai mesyylioksi; R5 - R7 ovat kukin vety tai C^-alkyyli; 20 X on -CH2CH(C6H5)-, -CH=C (C6H5) -, -CH=CH- tai - (CR^R12) n; ...s Ru ja R12 ovat kukin vety tai C^-alkyyli ; !.**** n on 1 - 3, • · sekä kaavan I mukaisten emäksisten yhdisteiden happojen • · · * kanssa muodostamien farmaseuttisesti hyväksyttävien suolo- '-'...r 25 jen valmistamiseksi.
..]·* Nämä yhdisteet ja suolat ovat uusia ja niille on :T: tunnusomaista, että niillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Samanlaista kemiallista rakennetta olevia ΙΗ-bents [g] indol-l-yylietyyliamiinijohdannaisia on kuvattu ,···. 30 EP-julkaisussa 521368.
*·* Esillä oleva keksintö koskee yleisen kaavan I mu- • · • · : ** kaisten yhdisteiden ja suolojen valmistamista. Yleisen • · · kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti . käyttökelpoiset suolat voidaan käyttää sairauksien torjun- ··« .···. 35 nassa tai estämisessä tai terveyden parantamisessa, erity- • · ·· · 2 107918 isesti hoidettaessa tai estettessä keskushermostollisia häiriöitä, kuten masennusta, bipolaarisia häiriöitä, ah-distustiloja, uni- ja seksuaalihäiriöitä, psykooseja, jakomielitautia, migreeniä ja muita päänsärkyyn tai muunlai-5 seen särkyyn liittyviä tiloja, identiteettihäiriöitä, tai obsessiivis-kompulsiivisia häiriöitä, sosiaalisia fobioita tai paanisia kohtauksia, mielenterveydellisiä orgaanisia häiriöitä, lapsuusiässä esiintyviä mielenterveydellisiä häiriöitä, väkivaltaisuutta, iästä johtuvia muistihäiriöi-10 tä ja käyttäytymishäiriöitä, riippuvuutta, liikalihavuutta, syömähimoa jne.; hermoston vammasta, halvauskohtauksesta, neurodegeneratiivisistä sairauksista jne. johtuvia vaurioita; verisuonitautihäiriöitä, kuten korkeaa verenpainetta, verisuonitukosta, halvauskohtausta, ja ruuansu-15 latustiehyeiden häiriöitä, kuten ruuansulatustiehyeiden liikkuvuuden toimintahäiriöitä.
Yleisen kaavan mukaiset yhdisteet ipx h L,R5
T
·.· · R* 2 5 jossa R1 - R7 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R8 tarkoit- - ..!·* taa tähdettä, joka voidaan muuttaa aminoryhmäksi, tai hyd- : roksiryhmää, ovat tärkeitä välituotteita valmistettaessa farmaseuttisesti arvokkaita kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Esillä olevassa selityksessä käytetty ilmaisu .···. 30 "alempi" tarkoittaa tähteitä, joissa on korkeintaan 7, edullisesti jopa 4 hiiliatomia, "alkyyli" tarkoittaa suo- • · ί ** raketjuisia tai haarautuneita, tyydytettyjä hiilivetytäh- ··· :...· teitä kuten metyyliä, etyyliä, isopropyyliä tai t-butyy- . liä, ja "alkoksi" tarkoittaa happiatomin kautta sidottua • · · .···, 35 ai kyy li ryhmää, "halogeeni" voi olla Cl, Br, F tai J.
• · ·· · 3 107918
Ilmaisu "farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi-tiosuolat" käsittää suolat epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, typpihapon, rikkihapon, fosforihapon, sitruunahapon, muu-5 rahaishapon, fumaarihapon, maleiinihapon, etikkahapon, meripihkahapon, viinihapon, metaanisulfonihapon, p-toluee-nisulfonihapon ja vastaavien kanssa.
R5 voi tarkoituksenmukaisesti tarkoittaa alempaa alkyyliä, edullisesti metyyliä.
10 Edullisia ovat myös yhdisteet, joissa R5 tarkoittaa vetyä.
Jos R5 tarkoittaa metyyliä, ovat ne yhdisteet erityisen edullisia, joissa R1, R3 ja R4 tarkoittavat vetyä ja R2 tarkoittaa halogeenia, alempaa alkyyliä tai metoksia.
15 Muutamia aivan erityisen edullisia yleisen kaavan I
määrittelemän yhdisteluokan edustajia ovat: (S)-2 -(4,4,7-trimetyyli-l,4-dihydroindeno[1,2-b]-pyrrol-1-yyli)-1-metyylietyyliamiini, (S)-2-(7-metoksi-4,4-dimetyyli-l,4-dihydroindeno-20 [1,2-b]pyrrol-1-yyli)-1-metyylietyyliamiini, ...# (S) -2- (7-etyyli-4,4-dimetyyli-l,4-dihydroindeno- • · [1,2-b]pyrrol-1-yyli)-1-metyylietyyliamiini, • · (S) -2- (7-metyyli-l,4-dihydroindeno [1,2-b]pyrrol-1- • · · '·1 2 yyli)-1-metyylietyyliamiini, 25 (S) -2-(7-bromi-l, 4-dihydroindeno [1,2-b] pyrrol-l-yy- li) -1-metyylietyyliamiini, (S) -2- (7-metoksi-1,4-dihydroindeno [1,2-b] pyrrol-1- yyli)-1-metyylietyyliamiini, (S) -2 - (7 - kloori-1,4-dihydroindeno [1,2-b] pyrrol-1- .···. 30 yyli) -1-metyylietyyliamiini, (S)-2-(8-metoksi-lH-bents[g]indol-l-yyli)-1-metyy- i ” lietyyliamiini.
• ·· • · • · • · · « • · · • · · ··· · · • · • · 2 · 4 107918
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka yleinen kaava on 5 R4 r\A^s—s r7 χΐ-π( * r2/j^ y r6
Rl L^R5 10 \
Rw jossa R1 - R7 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R81 tarkoit-taa atsidiryhmää tai asetyyliaminoryhmää, muutetaan vastaavaksi aminoyhdisteeksi, ja 15 b) haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuo-laksi.
Yleisen kaavan Ha mukaiset yhdisteet, joissa R81 tarkoittaa atsidiryhmää tai asetyyliaminoryhmää, voidaan 20 valmistaa jäljempänä edelleen kuvatuilla sinänsä tunne- ... tuilla tavoilla. Jos tähde R81 on atsidiryhmä, tapahtuu • · kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus pelkistämällä.
• · Tämä voidaan suorittaa kompleksihydrideillä, kuten esim.
• · · *·* * litiumalumiinihydridillä tai katalyyttisellä hydrogenoin- ..ΙΓ 25 nilla metallikatalyyteillä, esim. platinalla tai palla- ..)·* diumilla. Käytettäessä litiumalumiinihydridiä pelkistimenä ··· :#i : sopii liuottimeksi erityisesti vedetön eetteri tai tetra- hydrofuraani. Tarkoituksenmukaisesti voidaan menetellä ....: seuraavasti: kun kaavan Ha mukainen yhdiste, jossa R81 .··*. 30 tarkoittaa atsidiryhmää, on tiputettu liuokseen, joka ·* koostuu vedettömästä liuottimesta ja hydridistä, seos ref- • ** luksoidaan, sitten hydrolysoidaan vesipitoisella eetteri- ··· tai THF-liuoksella ja alumiini- ja litiumhydroksidisaos- . .*. tuma keitetään vesipitoisella eetteri- tai THF-liuoksella.
• ·· ··· t · • · ··· 5 107918
Katalyyttinen hydrogenointi metallikatalyyteillä, esim. platinalla tai palladiumilla, tapahtuu tarkoituksenmukaisesti huoneenlämpötilassa. Liuottimiksi sopivat erityisesti: vesi, alkoholit, etyyliasetaatti, dioksaani tai 5 näiden liuottimien seokset. Hydrogenointi tapahtuu vetyat-mosfäärissä tarkoituksenmukaisesti autoklaavissa tai ra-vistimessa. Jos R81 tarkoittaa asetyyliaminoryhmää, tapahtuu muuttaminen vastaavaksi aminoyhdisteeksi hydrolysoimalla.
10 Hydrolyysi vastaaviksi yleisen kaavan I mukaisiksi aminoyhdisteiksi tapahtuu sinänsä tunnetuilla tavoilla. Tähän sopivat esim. natrium- tai kaliumhydroksidi, jotka veden ja veden kanssa sekoittuvan orgaanisen liuottimen, kuten etyleeniglykolin tai vastaavan, läsnä ollessa hydro-15 lysoivat kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden muuttaminen vastaaviksi happoadditiosuoloiksi tapahtuu viimeisessä työvaiheessa, so. hydrogenoinnin tai hydrolyysin jälkeen ilman kaavan I mukaisten yhdisteiden välillä tapahtuvaa eristä-20 mistä.
...# Stabiliteettisyistä sopivat fumaarihapon suolat • · .’** erityisesti farmaseuttiseen käyttöön. Mutta myös kaikki • « muut selityksessä mainitut hapot muodostavat farmakologi- • · · *·* * sesti hyväksyttäviä suoloja. Suolanmuodostus tapahtuu huo- 25 neenlämpötilassa, liuottimiksi sopivat erityisesti alkoho- li-eetteri-seokset.
• · · : Kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistus, jotka tarvitaan syntetisoitaessa yleisen kaavan I mukaisisa yh- ....i disteitä, on esitetty kaaviossa I. Tällöin on kaikilla .···. 30 substituenteilla R1 - R4 kaavassa I esitettyjä merkityksiä.
* R51, R61 ja R71 tarkoittavat metyyliä. Me tarkoittaa metyyliä • · : ** ja Ac on asetyyli. X:llä on myös kaavassa I esitetty mer- ··· kitys paitsi -CH=CH-; vastaavien yhdisteiden valmistus, . joissa X tarkoittaa -CH=CH-, on esitetty kaaviossa 2.
«·· «·· • · • · ·· · 6 107918
Kaavio 1 R4 r3'Y#^Y"xn
5 R2] ^O
/ r \
RtT.° J
R4 | R4 γ R4 r3nA^xV R3'vT^k^x's 10 TT T TT T TT Ί -V ,ν^1 V /SS ^ R2 1 o R I o R I N. - R1 R1 R1 nn VI iv vn —
MeO. OMe R4 I
R2! N. , R1 / ™ ' R4
R3sXxJ
• · I II I
* R2 I O
„ r* r< / v ^ r« ··*: ^r71 r\J^x. , ; i TT, XT? XT’ R1 k_.Rsl R1 L r1 Lr51 .:..;* Hall Na Da2 NHAc IIbl2 5X1
..... 30 I
:·. r4 :..! r3vJss.xn_ :-: Li—Π ·;;;· R' !-: Hal2 N> 7 107918
Kaavan IIa2 mukaisten yhdisteiden valmistus lähtien kaavan III mukaisesta yhdisteestä tapahtuu tarkoituksenmukaisesti seuraavasti:
Kaavan III mukainen yhdiste kuumennetaan 3-buten-5 2-olin, 2,2-dimetoksipropaanin ja katalyyttisen p-toluee-nisulfonihappomäärän kanssa vedettömässä tolueenissa ref-luksoimalla. Toisessa muunnelmassa toimii 2,2-dimetoksi-propaani tolueenin poissa ollessa liuottimena. Tällöin reaktioseos kuumennetaan refluksoimalla molekyyliseuloilla 10 täytetyssä vedenerottimessa. Sitten muutetaan näin syntyneet kaavan IV mukaiset yhdisteet vastaaviksi oksoetyyli-yhdisteiksi. Tällöin liuotetaan kaavan IV mukainen yhdiste vedettömään liuottimeen, esim. dikloorimetaaniin tai meta-noliin, ja se käsitellään noin -70 °C:ssa otsonivirralla. 15 Sitten voidaan kaavan V mukainen yhdiste syklisoida pyrro-liasetaminoyhdisteiksi. Tarkoituksenmukaisesti käytetään N-asetyylietyleenidiamiinia ja liuottimena tolueenia tai etikkahappoa. Tapahtuneen reaktion ja puhdistuksen jälkeen voidaan asetyyliryhmä, kuten kuvattu, lohkaista ja kaavan 20 IIa2 mukainen yhdiste muuttaa kaavan I mukaiseksi yhdis- ···. teeksi.
» · ,iy Lähtien kaavan V mukaisista yhdisteistä syntyy kaa- ·· van IIbl2 mukainen hydroksiyhdiste tarkoituksenmukaisesti • · · **/ syklisoimalla l-amino-2-propanolilla vedettömässä toluee- ·· · 25 nissa katalyyttisen p-tolueenisulfonihappomäärän kanssa ·· « ...J kuumentamalla vedenerottimessa. Sitten voidaan hydroksi- ··« V ' ryhmä sinänsä tunnetuilla tavoilla muuttaa lähteväksi ryh mäksi, esim. saattamalla se reagoimaan sulfonihappoklori-·:··· din, edullisesti metaanisulfonihappokloridin kanssa, sul- ·’“. 30 fonaatiksi. Käsittelemällä niitä atsidilla, edullisesti «f» natriumatsidilla, polaarisessa liuottimessa, esim.
• · DMF:ssä, voidaan kaavan IIbl2 mukaiset yhdisteet muuttaa • i *·;·* vastaaviksi kaavan IIal2 mukaisiksi atsidoyhdisteiksi, : jotka, kuten kuvattu, voidaan muuttaa kaavan I mukaisiksi *·· ·***. 35 yhdisteiksi atsidoryhmän pelkistyksellä.
»·· 8 107918
Kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan kaavion 1 mukaisesti myös valmistaa toisella tavalla.
Kaavan III mukainen yhdiste kuumennetaan tarkoituksenmukaisesti Ν,Ν-dimetyylihydratsinin kanssa argonin alla 5 ja tislataan sitten Vigreux-kolonnalla. Saatuun kaavan VII mukaiseen yhdisteeseen lisätään DMPUrta (1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidoni), se liuotetaan vedettömään THFrään, jäähdyteään noin -75 °C:seen ja siihen lisätään sitten n-butyylilitiumia heksaanissa sekä bromi-10 asetaldehydidimetyyliasetaalia.
Syntynyt kaavan VIII mukainen yhdiste muutetaan sitten fosfaattipuskurilla ja kupari(II)klorididihydraa- _,· tiliä THF:ssä kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi.
Kaavion 1 mukaisesti voidaan myös valmistaa kaavan 15 Ilbll mukaisia yhdisteitä. Nämä yhdisteet voidaan sitten, kuten kuvattu, muuttaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi. Tarkoituksenmukaisesti voidaan menetellä seuraavasti: Kaavan III mukaiseen yhdisteeseen, liuotettuna vedettömään THFrään, lisätään di-isopropyyliamiinia ja n-butyylilitiu-20 mia ja sitten se käsitellään klooriasetonilla tai 3-kloo- ... ri-2-butanonilla. Syntyneet kaavan VI mukaiset yhdisteet .·**’ kuumennetaan vedettömässä tolueenissa katalyyttisen p-to- « · : ’1 2 3 lueenisulfonihappomäärän kanssa vedenerottimessa. Sitten • · · * käsitellään l-amino-2-propanolilla, jolloin saadaan kaavan 25 Ilbll mukaiset yhdisteet.
..1·1 Kaaviossa 2 esitetään kaavan IIa22 mukaisten yhdisti : teiden valmistusta, joissa R1 - R7 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X tarkoittaa -CH=CH-. R10 voi olla metyyli- tai ....: trifluorimetyyliryhmä.
• · · • · ·· · ·· • · • · · • · · • · • · • · · · · 2 • · · 3 ··· • · • · «·· 9 107918
Kaavio 2 „ 1x1 «JUCX.
RVYSNAIii -- 5 1 J 1 rs 1 J. L ^R5 r3>y% "γ ^^ySp v R2 NH2 R2 NHCOR10
Ia Da21 10 _ R7 15 * jCrt
Vsr"N ^ JL Jl L^rs Κ3^γχκ1 γ R2 NHCOR10 20 Ha22 ··· ***** Tarkoituksenmukaisesti voidaan menetellä seuraavas- ·» • ·
• · · . I
• ti: • · · V : Kaavan Ia mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ' ..li* 25 liuoksessa, joka koostuu trietyyliamiinista ja trifluori- #>*j* etikkahappoetyyliesteristä vedettömässä liuottimessa, :*:*: edullisesti metanolissa. Kun liuotin on haihdutettu, liuo- tetaan jäännös dioksaaniin ja siihen lisätään DDQ:ta (2,3- dikloori-5,6-disyaani-l,4-bentsokinoni). Sitten voidaan .1. 30 suojaryhmä lohkaista aminoryhmästä kuvatulla tavalla.
·· ·
Kuten alussa mainittiin, omaavat kaavan I mukaiset • · • “ yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat *·..* arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne pystyvät si- : :*j toutumaan serotoniinireseptoreihin ja sopivat siten alussa • · · ··· • · • · «·· 10 107918 mainittujen sairauksien torjuntaan tai estämiseen tai vastaavien lääkeaineiden valmistamiseksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden sitoutuminen sero-toniinireseptoreihin määritettiin standardimenetelmin in 5 vitro. Valmisteet tutkittiin jäljempänä kuvattujen testien mukaisesti:
Menetelmä I
a) 5HT1Ä-reseptorin sitoutuminen 3H-8-OH-DPAT-sitoutumistestin mukaan tutkittiin menetelmän mukaan, jonka on 10 kuvannut S. J. Peroutka julkaisussa Biol. Psychiatry 20, 971 - 979 (1985).
b) 5HT2C-reseptorin sitoutuminen 3H-mesulergiini-si- . toutumistestin mukaan tutkittiin menetelmän mukaan, jonka ovat kuvanneet A. Pazos et ai. julkaisussa Europ. J. Phar- 15 macol. 106, 539 - 546 tahi D. Hoyer julkaisussa Receptor Research 8., 59 - 81 (1988) .
c) 5HT2A-reseptorin sitoutuminen 3H-ketanseriini-sitoutumistestin mukaan tutkittiin menetelmän mukaan, jonka on kuvannut J. E. Leysen, julkaisussa Molecular Pharmaco- 20 logy, 21, 301 - 304 (1981).
... Märitettiin tutkittavien yhdisteiden IC50-arvot, so.
!*··* ne konsentraatiot nM:na, jotka syrjäyttävät 50 % resepto- • · • ** riin sitouneesta ligandista.
• · · ·.* · Näin määritetty muutamien keksinnön mukaisten yh- ..*·* 25 disteiden aktiivisuus sekä muutamien vertailuyhdisteiden *:* aktiivisuus ovat nähtävissä seuraavasta taulukosta: * · · · • · · • · · • · · *·»·· • · »·· • · • · « • · • ·
• M
• · · • · • · • · ·
* · I
• * * • · · 1 • · • · • · · 11 107918
Testimenetelmä
a h SL
Buspiron 19,50 3700,0 990,0 5 NAN-190 0,56 1800,0 581,0 5HT 1,50 9,5 1730,0
Metergolin 4,80 5,5 64,9 mCPP 227,00 53,0 319,0 RU 24969 8,0 159,0 2500,0 10 CP 93129 1620,00 2780,0 29200,0
Ritanserin 5750,00 37,0 3,1
Pirenperon 2879,00 37,0 2,9 3 2830 11,4 2160 15 4 3230 49,3 2170 5 2560 20,2 591 7 2160 24,0 1200 21 1350 56,6 2540 22 1590 30,4 1400 20 23 347 45,2 3340 28 1070 78,7 1630 ;:··*’ 30 298 58,1 479 • 31 337 28,1 874 : 32 139 18,0 1666 'w..:r 25 34 1620 107,0 2640 53 1100 308,0 11300 :T: 54 825 116,0 2590 55 1260 371,0 8350 59 97 23,8 1510 ,.···. 30 64 384 85,4 773 67 1750 146,0 1070 : *·* 69 3460 143,0 854 • · · • · • · • · · : 3 = (S)-2-(7-metoksi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyr- • · · :***: 35 rol-l-yyli )-l-metyylietyyliamiini, ··· 12 107918 4 = (S)-2-(7-kloori-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-1 -yyl i) -1 -metyylietyy 1 iami ini, 5 = (S)-2-(8-metoksi-4,5-dihydro-lH-bents[g]indol-1-yyli)-1-metyylietyyliamiini, 5 7 = (S)-2-(8-metoksi-lH-bents[g]indol-1-yyli)-l-me- tyylietyyliamiini, 21 = (RS)-2-(7-kloori-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol -1-yyli)-1-metyylietyy1iamiini, 22 = (RS)-2-(7-metoksi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyr-10 rol-1-yyli)-1-metyylietyyliamiini, 23 = 2-(7-metoksi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol- 1-yyli)-1-metyylietyyliamiini, - 28 = (R)-2-(7-metoksi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyr-rol-l-yyli)-1-metyylietyyliamiini, 15 30= (R)-2-(8-metoksi-4,5-dihydro-ΙΗ-bents[g]indol- 1-yyli)-1-metyylietyyliamiini, 31 = (R)-2-(8-metoksi-lH-bents[g]indol-l-yyli)-l- metyylietyyliamiini, 32 = 2-(8-metoksi-lH-bents[g]indol-l-yyli)-l-etyy- 20 liamiini, ···, 34 = (RS)-l-( 1,4-dihydro[l]bentsopyrano[4,3—b]pyr- • · .Γ1 rol-1-yyli)-1-metyylietyyliamiini, 53 = (RS)-2-(6-kloori-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyr- • · · *·’ 1 rol-l-yyli )-1-metyylietyyliamiini, *..ί 25 54 = (RS)-l-(8-metoksi-l,4-dihydro[l]bentsopyrano- [4,3-b]pyrrol-l-yyli)-1-metyylietyyliamiini, v‘ ·1 55 = (RS )-2-( 6-metoksi-l, 4-dihydroindeno[l, 2-b]- pyrrol-1-yyli)-1-metyylietyyliamiini, ·:··· 59 = 2-( 8-metoksi-4,5-dihydro-lH-bents[g] indol-1- .2·. 30 yyli )-l-etyyliamiini, 64 = (RS )-1-( 1,4-dihydro [1] bentsotiopyrano[ 4,3-b] - • · * # # I1 pyrrol-1-yyli)-1-metyylietyy1iamiini, *···1 67 = (RS )-2-( 8-metoksi-l, 4-dihydroindeno[l, 2-b] - : pyrrol-l-yyli)-l-metyylietyyliamiini, ··· · 2 • · ♦ ·· 13 107918 69 = (2RS/4RS)-2-(4-fenyyli-l,4-dihydroindeno- [1,2-b]pyrrol-l-yyli)-l-metyylietyyliamiini.
Menetelmä II
a) Yhdisteen affiniteetin määrittämiseksi 5HT1A-re- 5 septorin suhteen suoritettiin kokeellisesti syrjäyttämis- kokeita käyttäen [3H]-5-HT:tä (1 nM) radioiigandina ihmisen rekombinoiduilla 5HT1A-reseptoreilla, jotka oli ekspre-moitu hiirien 3T3-soluihin. Käytettiin membraaneja, jotka satiin 2 x 105 soluista sekä kulloisenkin tutkittavan yh-10 disteen erilaisia konsentraatioita.
b) 5HT2c-reseptorin sitoutuminen [3H]-5-HT-sitoutu-mistestin mukaan tutkittiin menetelmän mukaan, jonka ovat kuvanneet S. J. Peroutka et ai. julkaisussa Brain Research 584, 191 - 196 (1992).
15 c) 5HT2A-reseptorin sitoutuminen [3H]-5-HT-sitoutu- mistestin mukaan tutkittiin menetelmän mukaan, jonka ovat kuvanneet T. Branchek et ai. Molecular Pharmacology, 38, 604 - 609 (1990).
Määritettiin tutkittavien yhdisteiden pki-arvot 20 (pkl = -log10 Ki). pkl-arvo määritellään seuraavan kaavan ··· mukaan: KU—- ι+m.
KD
··· ^...: 25 ...: jolloin IC50-arvot ovat ne tutkittavien yhdisteiden kon- ··· ; sentraatiot nM:na, jotka syrjäyttävät 50 % reseptoriin
sitouneesta ligandista. [L] on ligandin konsentraatio ja KD
*:·1 2 3: on ligandin dissosiaatiovakio.
.1··. 30 Näin määritetty muutamien keksinnön mukaisten yh- ♦ ·· disteiden aktiivisuus on nähtävissä seuraavasta taulukos- • · • ·· • ta: ··· • · • · ·· · · · 2 • · · 3 ««« • · • · ··· 14 107918
Testimenetelmä abc 1 5,66 8,49 7,27 5 2 5,39 9,44 8,03 3 8,16 7,12 8 5,34 8,63 7,18 10 9 5,56 8,29 7,46 12 5,00 8,00 6,94 — 14 5,00 7,78 7,62 15 17 5,00 7,74 6,25 25 5,00 7,38 6,26 26 5,25 7,58 7,17 20 37 5,32 7,45 6,51 • » ··· f1·· 44 5,73 7,10 6,57 • · · • · · •V 50 5,62 6,97 6,35 25 ^ —'· 1 = (S)-2-(4,4,7-trimetyyli-l,4-dihydroindeno- ··· V 2 [1,2-b]pyrrol-l-yyli)-l-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1), ····· 2= (S )-2-( 7-metoksi-4,4-dimetyyli-l, 4-dihydroinde- .3. 30 no[l, 2-b] pyrrol-l-yyli )-l-metyylietyyliamiinifumaraatti (UI), : 2· 8 = (S)-2-(7-etyyli-4,4-dimetyyli-l,4-dihydroinde- ·β#,ϊ no[ 1,2-b]pyrrol-l-yyli)-l-metyylietyyliamiinifumaraatti . !·. (1:1), • · · ' ··· · 2 • · 3 15 107918 9 = (S)-2-(7-fluori-4,4-dimetyyli-l,4-dihydroinde-no[1,2-b]pyrrol-1-yyli) -1-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1), 12 = (S)-2-(7-metoksi-4,4-dietyyli-l,4-dihydroinde-5 no[1,2-b]pyrrol-1-yyli)-1-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:0,5), 14 = (S)-2-(7-fenyyli-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyr-rol-l-yyli)-1-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:0,5) , 17 = (S)-2-(7-etyyli-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyr- 10 rol-1-yyli)-1-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:0,5), 25 = (S)-2-(6,7-difluori-l,4-dihydroindeno[1,2-b]-pyrrol-1-yyli)-1-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:0,5), 26 = (S)-2-(6-kloori-7-metoksi-4,4-dimetyyli-l,4- dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-1-yyli)-1-metyylietyyliamiini- 15 fumaraatti (1:0,5), 37 = (RS)-2-(5-kloori-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyr-rol-l-yyli) -1-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:0,5) , 44 = (S)-l-metyyli-2-(7'-metyyli-1',4'-dihydrospi-ro[syklopentaani-1,4'-indeno[1,2-b]pyrrol-1-yyli)-1-etyy- 20 liamiinifumaraatti (1:1), ... 50= (RS)-2-(5-metyyli-l, 4-dihydroindeno [1,2-b] pyr- rol-1-yyli)-1-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:0,5).
• · • ** Peniserektio (rotat) ··· V * Osoitettiin, että peniserektio on riippuvainen 25 5HT2C-reseptorin stimuloitumisesta (vrt. Berendsen & ..*·* Broekkamp, Eur. J. Pharmacol. 135, 179 - 184 (1987).
45 minuutin kuluessa tutkittavan yhdisteen annon jälkeen määritettiin peniserektioiden lukumäärä. EDS0 on se ....: annos, joka aiheuttaa 50 % näistä erektioista.
• · « · · • · ··· • · • · • ·· #«· • t • · • · · • · · • · · • · · *»· • · • · ··· 16 107918
Esimerkki nro ED50 (mg/kg, s.c.) 1 0,90 2 0,50 3 1,20 5 4 2,70 5 3,20
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää lääkeaineina, esim. farmaseuttisten valmisteiden 10 muodossa. Farmaseuttiset valmisteet voidaan antaa suun kautta, esim. tabletteina, päällystettyinä tabletteina, lääkerakeina, kovina ja pehmeinä gelatiinikapseleina, liuoksina, emulsioina tai suspensioina. Ne voidaan kuitenkin antaa myös rektaalisesti, esim. peräpuikkoina, paren-15 teraalisesti, esim. injektioliuosten muodossa, tai nenän kautta.
Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi voidaan kaavan I mukaiset yhdisteet ja kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja formu-20 loida terapeuttisesti inerttien epäorgaanisten tai orgaa- ... nisten kantajien kanssa. Tällaisina kantajina voidaan tab- [·*** leteissä, päällystetyissä tableteissa, lakkatableteissa, • · • ** lääkerakeissa ja kovagelatiinikapseleissa käyttää esim.
··· ·.· : laktoosia, maissitärkkelystä tai sen johdannaisia, taik- 25 kia, steariinihappoa tai sen suoloja. Pehmeägelatiinikap- ·;· seleissa käytettäviksi sopivia täyteaineita ovat esim.
·*·’: kasviöljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja nestemäiset polyolit ja vastaavat. Tehoaineen laadusta riippuen ei pehmeägelatiinikapseleissa kuitenkaan ylipäänsä ole vält- • · ,···φ 3 0 tämättä tarpeen käyttää kantajia. Liuosten ja siirappien ‘I* valmistuksessa kantajiksi sopivat esim. vesi, polyolit, ·· • *·· glyseroli, kasviöljy ja vastaavat. Peräpuikkoja varten ··· ϊ,.,ϊ sopivia kantajia ovat esimerkiksi luonnolliset tai kovete- . tut öljyt, vahat, rasvat, puolinestemäiset polyolit ja • · · «I 35 vastaavat.
• · • · ··· 17 107918
Farmaseuttiset valmisteet voivat lisäksi sisältää myös säilytysaineita, liuotusvälittäjiä, stabilointiaineita, kostutusaineita, emulgointlaineita, makeutusaineita, värejä, aromiaineita, suoloja osmoottisen paineen muutta-5 miseksi, puskureita, päällystysaineita tai hapetuksenesto-aineita.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää hoidettaessa tai estettäessä keskushermostollisia 10 häiriöitä, kuten bipolaarisia häiriöitä, ahdistustiloja, uni- ja seksuaalihäiriöitä, psykooseja, jakomielitautia, migreeniä ja muita päänsärkyyn tai särkyyn liittyviä tiloja, henkilöllisyyshäiriöitä tai obsessiivis-kompulsiivisia häiriöitä, sosiaalisia fobioita tai paanisia kohtauksia, 15 mielenterveydellisiä orgaanisia häiriöitä, lapsuusiässä esiintyviä mielenterveydellisiä orgaanisia häiriöitä, väkivaltaisuutta, iästä johtuvia muistihäiriöitä ja käyttäytymishäiriöitä, riippuvuutta, liikalihavuutta, syömähimoa jne; hermostun halvauskohtauksesta, neurodegeneratiivisis-20 tä sairauksista jne. johtuvia vaurioita; verisuonitauti- ... häiriöitä, kuten korkeaa verenpainetta, verisuonitukosta, • · .*·* halvauskohtausta jne; ja ruuansulatustiehyeiden häiriöitä, • · • " kuten ruuansulatustiehyeiden liikkuvuuden toimintahäiriöi- • · · V * tä tai vastaavien lääkeaineiden valmistamiseksi. Annostus --'..li* 25 voi vaihdella laajoissa rajoissa ja on luonnollisesti jo- ..*·* kaisessa yksittäistapauksessa sopeutettava yksillöllisten olosuhteiden mukaan. Suun kautta tapahtuvan annon yh- teydessä on yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen tai vas- ....: taavan määrän sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoad- .···. 30 ditiosuolan annostus välillä noin 0,01 mg annosta kohti - * *♦* 500 mg vuorokautta kohti, jolloin kuitenkin yläraja voi- ·· : *·* daan ylittää milloin tämä näyttää tarpeelliselta.
• ·♦ • · • · ·« · • · · • · ♦ ··· • · • 4 ··· 18 107918
Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevaa keksintöä tarkemmin. Ne eivät kuitenkaan millään tavalla rajoita keksinnön suojapiiriä. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu celsiusasteina.
5 Esimerkki 1 a) Liuosta, jossa oli 18,9 g (108 mmol) 3,3,6-tri-metyyli-l-indanonia, 22,4 ml (0,26 mol) 3-buten-2-olia ja 300 mg p-tolueenisulfonihappoa 200 ml:ssa 2,2-dimetoksi-propaania, refluksoitiin 64 tuntia molekyyliseuloilla 10 (0,4 nm, 2 mm helmimuoto) täytetyllä vedenerottimella.
Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumissa ja puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (heksaani/ etyyliasetaatti, 6:1). Saatiin paitsi 4,5 g lähtöainetta, 12,7 g (51 %) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-3,3,6-trimetyyli-l-15 indanonia keltaisena öljynä.
b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 eC:seen ja jossa oli 12,6 g (55,6 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-3,3,6-trimetyyli-l-indanonia 200 ml:ssa vedetöntä dikloo-rimetaania ja 40 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 20 60 minuutin aikana otsonivirta (2,5 g otsonia/tunti). Sit- ... ten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja # « ,**· kymmenen minuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli li- • · sätty 6,12 ml (83,4 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoi- • · · V * tettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdu- 25 tettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin 150 ml dikloori-..!·* metaania ja kun seokseen oli lisätty 25 ml vettä ja 25 ml :T: trifluorietikkahappoa, sitä sekoitettiin 2,5 tuntia huo neenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 150 ml:aan vettä ••♦.j ja se neutraloitiin lisäämällä lusikoittain natriumvety- .···. 30 karbonaattia. Seokseen lisättiin vielä 100 ml vettä, f aa-··· • sit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 150 ml:11a ·· *** • · • ** dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin ·...* magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin . 11,3 g (94 %) (RS)-2-(2-oksoetyyli)-3,3,6-trimetyyli-l- ··* .*··. 35 indanonia heikosti kellertävänä öljynä.
• · ··· 19 107918 c) Liuosta, jossa oli 2,16 g (10 mmol) (RS)-2-(2-oksoetyyli)-3,3,6-trimetyyli-l-indanonia ja 80 mg p-to-lueenisulfonihappoa 90 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin 5 viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3,0 g (40 mmol) (R)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silika-10 geelillä (etyyliasetaatti/heksaani, 1:2). Saatiin 1,5 g (59 %) (R)-l-(4,4,7-trimetyyli-l,4-dihydroindeno[l,2-b]- pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ruskeana öljynä.
d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,5 g (5,87 mmol) (R)-l-(4,4,7-trimetyyli-l,4- 15 dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 3,27 ml (23,5 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,91 ml (11,7 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos lai- 20 mennettiin sitten 150 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti- *...* liuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 • · • *·· ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes- ’ ,· · tiin 70 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivat- ^ *j· 25 tiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa.
··· Saatu vihreä kiintoaine liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä • *· · dimetyyliformamidia, siihen lisättiin 0,76 g (11,7 mmol) natriumatsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 100 ml:aan vettä ja • · ... 30 se uutettiin kahdesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdis- • · ···* tetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 100 ml:11a vettä ja j *·· kerran 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kui- vattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografi- • · · I" 35 sesti silikageelillä (heksaani/etyyliasetaatti, 4:1). Saa-• ♦ • · ··· 20 107918 tiin 1,13 g (68 %) (S )-1-(2-atsidopropyyli)-4,4,7-trime-tyyli-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia punertavana öljynä.
e) 1,1 g (3,92 mmol) (S )-1-(2-atsidopropyyli)-4,4,7-trimetyyli-l, 4-dihydroindeno[l, 2-b]pyrrolialiuotet-5 tuna 50 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin neljä tuntia 110 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuu-missa. Saatu väritön öljy liuotettiin 80 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin 10 samalla sekoittaen liuos, jossa oli 455 mg (3,92 mmol) fumaarihappoa 15 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suo-datettiin talteen. Saatiin 805 mg (77 %) (S)-2-(4,4,7-tri-metyyli-1,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)-l-metyyli-15 etyyliamiinifumaraattia (1:1), sp. 196 °C.
Esimerkki 2 a) Liuosta, jossa oli 12,1 g (63,7 mmol) 6-metoksi-3,3-dimetyyli-l-indanonia, 11,1 ml (0,13 mol) 3-buten-2-olia ja 110 mg p-tolueenisulfonihappoa 110 ml:ssa 2,2-di- 20 metoksipropaania, refluksoitiin 67 tuntia molekyyliseu-loilla (0,4 nm, 2 mm helmimuoto) täytetyllä vedenerotti-mella. Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumissa ja puh- • · • ’·· distettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (heksaa- • · · V ’· ni/etyyliasetaatti, 4:1). Saatiin paitsi 4,64 g lähtöä!- ^ '1' 25 netta, 5,86 g (38 %) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-6-metoksi- ··· 3,3-dimetyyli-l-indanonia keltaisena öljynä.
• · · · b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen * ja jossa oli 5,86 g (24 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-6- ....j metoksi-3,3-dimetyyli-l-indanonia 100 ml:ssa vedetöntä « · ... 30 dikloorimetaania ja 20 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdet- ·** tiin 40 minuutin aikana otsoni virta (3 g otsonia/tunti).
• « • *·· Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella : : ja kymmenen minuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli • lisätty 2,64 ml (36 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoi- • · « 1«^ 35 tettiin neljä tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos • · ·· · 21 107918 haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin 60 ml di-kloorimetaania ja kun seokseen oli lisätty 10 ml vettä ja 10 ml trifluorietikkahappoa, sitä sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 100 ml:aan 5 vettä ja se neutraloitiin lisäämällä lusikoittain natrium-vetykarbonaattia. Seokseen lisättiin vielä 50 ml vettä, faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 150 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. 10 Saatiin 4,94 g (89 %) (RS)-2-(2-oksoetyyli)-6-metoksi-3,3-dimetyyli-l-indanonia heikosti kellertävänä öljynä.
c) Liuosta, jossa oli 4,94 g (21,3 mmol) (RS )-2-(2-oksoetyyli)-6-metoksi-3,3-dimetyyli-l-indanonia ja 220 mg p-tolueenisulfonihappoa 200 ml:ssa vedetöntä tolueenia, 15 kuumennettiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 6,39 g (82,5 mmol) (R)-l-amino-2-propanolia 40 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 40 ml:ksi. Jääh-20 tynyt reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (dietyylieetteri/heksaani, 7:3). Saatiin '···’ 3,42 g (60 %) (R)-l-(7-metoksi-4,4-dimetyyli-l,4-dihydro- • · : *·· indeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ruskeana öljynä.
V : d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja 25 jossa oli 3,42 g (5,87 mmol) (R)-1-(7-metoksi-4,4-dimetyy- ·;· li-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja ···· ;***j 7,3 ml (50,8 mmol) trietyyliamiinia 70 ml:ssa dikloorime- ♦ taania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 2,0 ml (25,4 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitet- ♦ · ... 30 tiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos *!* laimennettiin sitten 170 ml :11a dikloorimetaania, pestiin ·· • *·· kahdesti 90 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti- liuosta ja yhdistetyt vesif aasit uutettiin kerran 70 . ’·. ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes- • · « '.V. 35 tiin 90 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivat- • « ·· · 22 107918 tiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu vihreä kiintoaine liuotettiin 70 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, siihen lisättiin 1,35 g (20,4 mmol) natriumatsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 20 tuntia 5 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 100 ml:aan vettä ja se uutettiin kolmesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 100 ml:11a vettä ja kerran 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuu-10 missä. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografi-sesti silikageelillä (heksaani/etyyliasetaatti, 4:1). Saatiin 1,89 g (50 %) (S)-1-(2-atsidopropyyli)-7-metoksi-4,4-dimetyyli-1,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia keltaisena öljynä.
15 e) 1,89 g (6,38 mmol) (S )-1-(2-atsidopropyyli)-7- metoksi-4,4-dimetyyli-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia liuotettuna 100 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin kaksi tuntia 190 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin 20 vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 100 ml:aan ve-... detöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen [···’ lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 740 mg : “ (6,38 mmol) fumaarihappoa 15 ml:ssa metanolia. Seosta se- ·«* V · koitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten värit- ..II* 25 tömät kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 1,46 g (60 %) "·\· (S )-2-( 7-metoksi-4,4-dimetyyli-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b] - :*·*: pyrrol-l-yyli)-l-metyylietyyliamiinifumaraattia (1:1), sp.
181 °C.
Esimerkki 3 • · .···. 30 a) Liuosta, jossa oli 9,3 g (57,3 mmol) 6-metoksi- *!* 1-indanonia, 11,8 ml (0,14 mol) 3-buten-2-olia ja 100 mg • · • *·· p-tolueenisulfonihappoa 100 ml:ssa 2,2-dimetoksipropaania, • · · 5..,! refluksoitiin 64 tuntia molekyyliseuloilla (0,4 nm, 2 mm:n . X helmimuoto) täytetyllä vedenerottimellä. Reaktioseos haih- • ♦ ♦ .·*·. 35 dutettiin sitten vakuumissa ja puhdistettiin pylväskroma- • ♦ ·· · 23 107918 tografisesti silikageelillä (heksaani/dietyylieetteri, 4:1). Saatiin 9,2 g (74 %) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-6-me-toksi-l-indanonia keltaisena öljynä.
b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen 5 ja jossa oli 15,2 g (70,3 mmol) (RS )-2-(2-buten-l-yyli)- 6-metoksi-l-indanonia 250 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaa-nia ja 50 mlissa vedetöntä metanolia, johdettiin 80 minuutin aikana otsonivirta (3 g otsonia/tunti). Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen mi-10 nuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 7,75 ml (105 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin 250 ml dikloorimetaania ja kun seokseen oli lisätty 25 ml vettä ja 25 ml trifluorietikkahap-15 poa, sitä sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 150 ml:aan vettä ja se neutraloitiin lisäämällä lusikoittain natriumvetykarbonaattia. Seokseen lisättiin vielä 100 ml vettä, faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 150 ml:11a dikloorimetaa-20 nia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsul-... faatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 12 g (83 %) ’···’ (RS)-2-(2-oksoetyyli )-6-metoksi-l-indanonia heikosti kel- • ♦ ί ** lertävänä kiintoaineena, sp. 59 °C.
··· V : c) Liuosta, jossa oli 2 g (9,8 mmol) (RS)-2-(2-ok- ♦ '..*♦* 25 soetyyli )-6-metoksi-l-indanonia ja 80 mg p-tolueenisulfo- *:* nihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin ve- ♦ ··« ;*·*: denerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 2,94 g (39,2 mmol) (R)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sit- • · ..... 30 ten seosta keitettiin vielä 30 minuuttia, jolloin liuot- *** timen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktio- ♦ · : ’·* seos puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä ϊ...ϊ (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 1,5 g (63 %) (R)- . *·. l-(7-metoksi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan- • · · .i». 35 2-olia kiintoaineena, sp. 75 eC.
• · ··# 24 107918 d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,5 g (6,2 mmol) (R)-l-(7-metoksi-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 3,45 ml (24,6 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisät-5 tiin tipoittain samalla sekoittaen 0,96 ml (12,3 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 200 ml:11a dietyylieetteriä, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh-10 distetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium- w sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 60 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, sii-15 hen lisättiin 0,77 g (11,8 mmol) natriumatsidia ja reak-tioseosta sekoitettiin 15 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 140 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 140 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 100 ml:11a vettä ja kerran 100 ml:11a kylläs-20 tettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaa-#1, tiliä ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy *···’ puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (ιοί ** lueeni). Saatiin 1,0 g (60 %) (S)-l-(2-atsidopropyyli)-7- • · · · metoksi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia värittömänä öl- 25 j*»*· w ·:· e) 1 g:aa (3,7 mmol) (S)-l-(2-atsidopropyyli)-7-me- • · · · :*·*: toksi-l,4-dihydroindeno[l, 2-b]pyrrolia liuotettuna 50 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin neljä tuntia 100 mg: 11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, • · ..... 30 pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa.
’Γ Saatu väritön öljy liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä di- • · • *·· etyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin ··· ί,..! samalla sekoittaen liuos, jossa oli 240 mg (2,07 mmol) . *·. fumaarihappoa 20 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 18 • · · I». 35 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suo- • · M · 25 107918 datettiin talteen. Saatiin 870 mg (77 %) (S)-2-(7-metoksi-1,4-dihydroindeno[l, 2-b]pyrrol-l-yyli )-l-metyylietyyli-amiinifumaraattia (1:0,5), sp. 206 °C.
Esimerkki 4 5 a) Liuosta, jossa oli 20,2 g (0,12 mol) 6-kloori- 1-indanonia, 25 ml (0,29 mol) 3-buten-2-olia ja 200 mg p-tolueenisulfonihappoa 200 ml:ssa 2,2-dimetoksipropaania, refluksoitiin 16 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumissa ja puhdistettiin pylväskromatografisesti sili-10 kageelillä (heksaani/dietyylieetteri, 5:1). Saatiin 10,3 g (39 %) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-6-kloori-l-indanonia keltaisena öljynä.
b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 eC:seen ja jossa oli 10,3 g (46,7 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-15 6-kloori-l-indanonia 200 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaa-nia ja 100 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 45 minuutin aikana otsonivirta (3 g otsonia/tunti). Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen minuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 20 5,13 ml (70 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin va- *···' kuumissa, jäännökseen lisättiin 60 ml dikloorimetaania ja • · : *' kun seokseen oli lisätty 15 ml vettä ja 15 ml trifluori- • · · '.· : etikkahappoa, sitä sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpö- 25 tilassa. Seos kaadettiin sitten 150 ml:aan vettä ja se *:* neutraloitiin lisäämällä lusikoittain natriumvetykarbo- ···· :*·*: naattia. Seokseen lisättiin vielä 100 ml vettä, faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 150 ml:11a di-kloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin • · 30 magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin vakuumissa ja saatu *!* raakatuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaa- ·· : *·· niseoksesta. Saatiin 8,29 g (85 %) (RS)-2-(2-oksoetyyli)- ··« ί.,,ί 6-kloori-1-indanonia valkoisena kiintoaineena, sp. 80 °C.
. X c) Liuosta, jossa oli 2,5 g (12,0 mmol) (RS)-2- • · · 35 (2-oksoetyyli)-6-kloori-l-indanonia ja 100 mg p-tolueeni- • · ··· 26 107918 sulfonihappoa 120 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3,6 g (47,9 mmol) (R)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia.
5 Sitten seosta keitettiin vielä 30 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silika-geelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 2,42 g (81 %) (R)-l-(7-kloori-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l- 10 yyli)propan-2-olia ruskeana öljynä, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.
d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 2,42 g (9,8 mmol) (R)-1-(7-kloori-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pyrrol- 1-yyli)propan-2-olia ja 5,48 ml (39,1 15 mmol) trietyyliamiinia 70 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1,53 ml (19,54 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 200 ml :11a dietyylieetteriä, pestiin kahdesti 70 20 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh-t#t distetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml :11a dietyyli- *···1 eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a • · l 2 3 kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium- • · · : sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy 25 liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, sii-·;· hen lisättiin 1,27 g (19,54 mmol) natriumatsidia ja reak- :1·1: tioseosta sekoitettiin 15 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 140 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 140 ml:11a dietyylieetteriä ja kerran 70 ml:11a etyyliasetaat- • · #...# 30 tia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 100 *!1 ml:11a vettä ja kerran 100 ml:11a kyllästettyä natriumklo- • · • 1·· ridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin .1·. pylväskromatografisesti silikageelillä (tolueeni). Saatiin • · · ··· ·· • · 2 • · 3 27 107918 1,5 g (56 %) (S )-1-(2-atsidopropyyli)-7-kloori-l,4-dihyd-roindeno[1,2-b]pyrrolia öljynä.
e) 1,5 g (5,5 mmol) (S)-1-(2-atsidopropyyli)-7-kloori-1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolia liuotettuna 50 5 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 14 tuntia 150 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä dietyylieet-teriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla se-10 koittaen liuos, jossa oli 306 mg (2,64 mmol) fumaarihappoa 20 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin kolme tuntia huo-neenlämpötilassa ja sitten värittömät kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 1,12 g (67 %) (S)-2-(7-kloori-l,4-dihyd-roindeno[l, 2-b]pyrrol-l-yyli )-l-metyylietyyliamiinifuma-15 raattia (1:0,5), sp. 197 °C.
Esimerkki 5 a) Liuosta, jossa oli 2 g (9,2 mmol) (RS )-2-(2-oksoetyyli)-7-metoksi-l-tetralonia ja 100 mg p-tolueeni-sulfonihappoa 90 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennet-20 tiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin ... viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 2,78 g (37 mmol) [···* (R)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia.
• ** Sitten seosta keitettiin vielä 30 minuuttia, jolloin ··· V : liuottimen tilavuus vähennettiin 25 ml:ksi. Jäähtynyt '..li* 25 reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silika- <e*.· geelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 2,25 g (94 %) (R)-l-(4,5-dihydro-8-metoksi-lH-bents[g]indol-l- ♦ yyli)propan-2-olia ruskeana öljynä, joka käytettiin suo-raan seuraavassa reaktiossa.
• · ,···, 30 b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja *1* jossa oli 2,25 g (9 mmol) (R)-l-(4,5-dihydro-8-metoksi- • · : ’·* lH-bents[g]indol-l-yyli)propan-2-olia ja 5 ml (36 mmol) ··· J...: trietyyliamiinia 60 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin ti- . .·. poittain samalla sekoittaen 1,4 ml (18 mmol) metaanisulfo- • · · .···. 35 nyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia • · ··· 28 107918 tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 300 ml:11a dietyylieetteriä, pestiin kahdesti 100 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yhdistetyt ve-sifaasit uutettiin kerran 100 ml:11a dietyylieetteriä. Yh-5 distetyt orgaaniset faasit pestiin 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, siihen lisättiin 1,17 g (18 mmol) natriumatsidia ja reaktioseosta sekoitet-10 tiin 15 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 140 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 140 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 100 ml:11a vettä ja kerran 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja 15 liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (tolueeni). Saatiin 1,78 g (71 %) (S)-l-(2-atsidopropyyli)-(4,5-dihyd-ro-8-metoksi-lH-bents[gJindolia värittömänä öljynä.
c) 2,78 g (9,8 mmol) (S)-1-(2-atsidopropyyli)-(4,5-20 dihydro-8-metoksi-lH-bents[g]indolia liuotettuna 100 ... ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 16 tuntia 280 *···’ mg: 11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pes- • · I ·* tiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa.
• · · *.· · 700 mg (2,7 mmol) saatua väritöntä öljyä liuotettiin 100 ..*·* 25 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja _;:· siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 317 ·*:*: mg (2,7 mmol) fumaarihappoa 20 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 820 mg • · .···. 30 (81 %) (S )-2-( 4,5-dihydro-8-metoksi-lH-bents[g]indol-l- *!* yyli)-l-metyylietyyliamiinifumaraattia (1:1), sp. 193 °C.
• · : *·· Esimerkki 6 ··· Σ...Σ a) Liuosta, jossa oli 19,7 g (0,13 mol) 6-fluori- . .·. 1-indanonia, 27 ml (0,31 mol) 3-buten-2-olia ja 200 mg ♦ · · .·«. 35 p-tolueenisulfonihappoa 200 ml:ssa 2,2-dimetoksipropaania, • ·
• M
29 107918 refluksoitiin 67 tuntia molekyyliseuloilla (0,4 nm, 2 mm:n helmimuoto) täytetyllä vedenerottimella. Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumissa ja puhdistettiin pylväskroma-tografisesti silikageelillä (heksaani/dietyylieetteri, 5 4:1). Saatiin 18,9 g (71 %) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-6- fluori-l-indanonia keltaisena öljynä.
b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 eC:seen ja jossa oli 18,9 g (92,5 mmol) (RS )-2-(2-buten-l-yyli)- 6-fluori-l-indanonia 300 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaa- 10 nia ja 60 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 100 minuutin aikana otsonivirta (3 g otsonia/tunti). Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen minuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 10,2 ml (140 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 15 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin 300 ml dikloorimetaania ja kun seokseen oli lisätty 43 ml vettä ja 43 ml trifluo-rietikkahappoa, sitä sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 200 ml:aan vettä ja se 20 neutraloitiin lisäämällä lusikoittain natriumvetykarbo- ... naattia. Seokseen lisättiin vielä 100 ml vettä, faasit ];*** erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 200 ml:11a di- • · • *’ kloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin • * · *.* * magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin vakuumissa ja saatu '--'..I:* 25 raakatuote kiteytettiin uudelleen dietyylieetteri/heksaa- ..*·* niseoksesta. Saatiin 16,5 g (92 %) (RS)-2-(2-oksoetyyli)- iT: 6-fluori-l-indanonia valkoisena kiintoaineena, sp. 62 °C.
c) Liuosta, jossa oli 1,92 g (10 mmol) (RS)-2-(2- ....: oksoetyyli)-6-fluori-l-indanonia ja 80 mg p-tolueenisul- .···. 30 fonihappoa 90 ml:ssa vedetöntä tolueenia kuumennettiin ’·* vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden ·· i ** minuutin aikana liuos, jossa oli 3,0 g (40 mmol) (R)-l- • ·· amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten . seosta keitettiin vielä 30 minuuttia, jolloin liuottimen II· ,···, 35 tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos • · ··· 30 107918 puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 1,73 g (75 %) (R) -1 - (7- f luor i -1,4-dihydroindeno [ 1,2 -b ] pyrrol -1 -yy 1 i) pro-pan-2-olia ruskeana öljynä, joka ilman eri puhdistusta 5 käytettiin suoraan seuravaassa reaktiossa.
d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,73 g (7,5 irnnol) (R)-l-(7-fluori-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 4,2 ml (29,9 mmol) trietyyliamiinia 60 ml:ssa dikloorimetaania, lisät- 10 tiin tipoittain samalla sekoittaen 1,17 ml (15,0 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 150 ml:11a dietyylieetteriä, pestiin kahdesti 60 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh-15 distetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, sii-20 hen lisättiin 973 mg (15,0 mmol) natriumatsidia ja reak- ... tioseosta sekoitettiin 15 tuntia 50 °C:ssa. Jäähtynyt seos ];*** kaadettiin 110 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 110 • · • ** ml:11a dietyylieetteriä ja kerran 60 ml:11a etyyliasetaat- * tia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 80 ml:11a ..ΙΓ 25 vettä ja kerran 80 ml:11a kyllästettyä natriumkloridi- ..II* liuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdu- tettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (tolueeni). Saatiin 750 mg (39 %) (S)-l-(2-atsidopropyyli)-7-fluori-l,4-dihyd-.···, 30 roindeno[l,2-b]pyrrolia värittömänä öljynä.
e) 750 mg (2,9 mmol) (S)-l-(2-atsidopropyyli)-7- i *** fluori-1,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia liuotettuna 40 • ·« :...: ml: aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 15 tuntia 75 . .·. mg: 11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pes- .···, 35 tiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu • · ··· 31 107918 väritön öljy liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä dietyylieet-teriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 370 mg (1,46 mmol) fumaarihappoa 20 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin kolme tuntia huo-5 neenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 460 mg (54 %) (S)-2-(7-fluori-l,4-dihyd-roindeno [ 1,2 -b ] pyrrol -1 -yy 1 i) -1 -me tyy lie tyy 1 i ami ini f uma -raattia (1:0,5), sp. 194 °C.
Esimerkki 7 10 a) Liuosta, jossa oli 1,5 g (5,9 mmol) (S)-2-(4,5- dihydro-8-metoksi-1H-bents[g]indol-1-yy1i)-1-metyy1ietyy-liamiinia, 0,74 g (7,3 mmol) trietyyliamiinia ja 1,04 g (7,3 mmol) trifluorietikkahappoetyyliesteristä 100 ml:ssa vedetöntä metanolia, sekoitettiin 27 tuntia huoneenlämpö-15 tilassa. Kun liuotin on haihdutettu vakuumissa, jäännös liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä dioksaania ja siihen lisättiin 1,56 g (6,9 mmol) DDQ:ta ja seosta refluksoitiin 1,5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumissa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikagee-20 Iillä (dikloorimetaani/asetoni, 4:1). Saatiin 1,2 g (59 %) ... (S)-N-[2-(8-metoksi-lH-bents[g]indol-l-yyli)-l-metyyli- ]·*· etyyli]trifluoriasetamidia vaaleanruskeana kiintoaineena, • · • " joka käytettiin suoraan ilman eri uudelleenkiteytystä seu- V * rasvassa reaktiossa.
ΙΓ 25 b) Seosta, jossa oli 1,2 g (3,4 mmol) (S)-N-[2-(8- t>'J* metoksi-lH-bents[g] indol-1-yyli )-l-metyylietyyli] trifluo- ;T: riasetamidia, 1,2 g (21 mmol) kaliumhydroksidia 3 ml:ssa vettä ja 50 ml:ssa metanolia refluksoitiin kolme tuntia. Reaktioseos kaadettiin sitten 100 ml:aan 1 N natriumhyd-.···, 30 roksidiliuosta, se uutettiin kahdesti 100 ml :11a dietyyli- eetteriä ja kerran 100 ml:11a etyyliasetaattia, yhdistetyt ·· : *·· orgaaniset faasit pestiin kerran 150 ml: 11a vettä ja kui- ·«· vattiin magnesiumsulfaatilla. Kun liuos oli haihdutettu . .·. vakuumissa, jäännös liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä di- • · · «·· ,···, 35 etyylieetteriä, se suodatettiin ja siihen lisättiin samal- S * ··· 107918 32 la sekoittaen liuos, jossa oli 398 mg (3,4 mmol) fumaari-happoa 30 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 780 mg (73 %) (S)-2-(8-metoksi-lH- 5 bents [g]indol-l-yyli)-1-metyylietyyliaminofumaraattia (1:0,5), sp. 208 °C.
Esimerkki 8 a) Liuosta, jossa oli 9,1 g (48,3 mmol) 6-etyyli- 3,3-dimetyyli-1-indanonia, 9,98 ml (0,12 mol) 3-buten-2- 10 olia ja 250 mg p-tolueenisulfonihappoa 100 ml:ssa 2,2-di-metoksipropaania, refluksoitiin 88 tuntia molekyyliseu-loilla (0,4 nm, 2 mm:n helmimuoto) täytetyllä vedenerotti-mella. Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumissa ja puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (heksaa- 15 ni/dietyylieetteri, 6:1). Saatiin paitsi 2,0 g lähtöainetta, 8,2 g (70 %) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-6-etyyli-3,3-di-metyyli-1-indanonia keltaisena öljynä.
b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen ja jossa oli 8,2 g (33,8 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-6- 20 etyyli-3,3-dimetyyli-1-indanonia 120 ml:ssa vedetöntä di- kloorimetaania ja 30 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdet- '···* tiin 40 minuutin aikana otsonivirta (3 g otsonia/tunti) .
·· : *·· Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ··· V · ja kymmenen minuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli ##*j· 25 lisätty 3,72 ml (50,7 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoi- ··· tettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdu- • ··· :*j·. tettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin 100 ml dikloori- metaania ja kun seokseen oli lisätty 15 ml vettä ja 15 ml trifluorietikkahappoa, sitä sekoitettiin kaksi tuntia huo- • · ... 30 neenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 100 ml:aan vettä • · *·· ja se neutraloitiin lisäämällä lusikoittain natriumvety- ·» • *.· karbonaattia. Seokseen lisättiin vielä 50 ml vettä, faasit :***: erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 100 ml :11a di- ··· *. kloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin • » · *** 35 magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin • · • · ··« 33 107918 7,55 g (97 %) (RS)-2-(2-oksoetyyli)-6-etyyli-3,3-dimetyy-li-l-indanonia heikosti keltaisena öljynä.
c) Liuosta, jossa oli 2,3 g (10 mmol) (RS)-2-(2-oksoetyyli )-6-etyyli-3,3-dimetyyli-l-indanonia ja 80 mg 5 p-tolueenisulfonihappoa 90 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3,0 g (40 mmol) (R)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, 10 jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (dietyylieetteri/heksaani, 3:2). Saatiin 2,45 g (91 %) (R)-l-(7-etyyli-4,4-dimetyyli-l,4-dihydro-indeno[l, 2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia punaisena öljynä. 15 d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 eC:seen ja jossa oli 2,4 g (8,91 mmol) (R)-l-(7-etyyli-4,4-dimetyy-li-1,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 4,97 ml (35,6 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorime-taania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1,39 ml 20 (17,9 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitet tiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 100 ml: 11a dikloorimetaania, pestiin M» kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-liuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ^ 25 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes- tiin 90 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivat-tiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa.
• · · ’·* * Saatu vihreä öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dimetyy- liformamidia, siihen lisättiin 1,16 g (17,8 mmol) natrium-30 atsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 17 tuntia 60 °C:ssa.
♦ ·· Jäähtynyt seos kaadettiin 70 ml:aan vettä ja se uutettiin :*. kolmesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaani- • · · ,···, set faasit pestiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 70 • 0 **’ ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin mag- 35 nesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ··· ♦ ♦ ♦ « ··· 34 107918 ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silika-geelillä (heksaani/dietyylieetteri, 4:1). Saatiin 1,44 g (55 %) (S)-l-(2-atsidopropyyli)-7-etyyli-4,4-dimetyyli- 1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolia punaisena öljynä.
5 e) 1,44 g:aa (4,89 nunol) (S)-l-(2-atsidopropyyli)- 7-etyyli-4,4-dimetyyli-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolia liuotettuna 50 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 1,5 tuntia 140 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin 10 vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 120 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 568 mg (4,89 , mmol) fumaarihappoa 15 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset ki-15 teet suodatettiin talteen. Saatiin 1,04 g (55 %) (S)-2-(7-etyyli-4,4-dimetyyli-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-1-yyli)-l-metyylietyyliamiinifumaraattia (1:1), sp. 178 °C. Esimerkki 9 a) Liuosta, jossa oli 10,0 g (56,1 mmol) 6-fluori- 20 3,3-dimetyyli-l-indanonia, 11,1 ml (0,13 mol) 3-buten-2- olia ja 200 mg p-tolueenisulfonihappoa 200 ml:ssa 2,2-di-,***; metoksipropaania, refluksoitiin 96 tuntia molekyyliseu- • · t t'.^ loilla (0,4 nm, 2 mm:n helmimuoto) täytetyllä vedenerotti- » .*:·. mella. Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumissa ja puh- *.jt 25 distettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (heksaa-ni/etyyliasetaatti, 8:1). Saatiin paitsi 11,9 g lähtöai-netta, 3,38 g (26 %) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-6-fluori-3,3- • · · *·* * dimetyyli-l-indanonia keltaisena öljynä.
b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen 30 ja jossa oli 3,38 g (14,6 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)- ··· 6-fluori-3,3-dimetyyli-l-indanonia 75 ml:ssa vedetöntä :·. dikloorimetaania ja 15 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdet- .···, tiin 30 minuutin aikana otsoni virta (1,5 g otsonia/tunti).
• * *Γ* Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella 35 ja kymmenen minuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli ··· • · • · ··· 35 107918 lisätty 1,6 ml (21,8 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 17 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin 40 ml dikloori-metaania ja kun seokseen oli lisätty 5 ml vettä ja 5 ml 5 trifluorietikkahappoa, sitä sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 90 ml:aan vettä ja se neutraloitiin lisäämällä lusikoittain natriumvety-karbonaattia. Seokseen lisättiin vielä 50 ml vettä, faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 100 ml:11a di-10 kloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 3,04 g (95 %) (RS)-2-(2-oksoetyyli)-6-fluori-3,3-dimetyy-li-l-indanonia heikosti kellertävänä öljynä.
c) Liuosta, jossa oli 3,04 g (13,8 mmol) (RS )-2-(2- 15 oksoetyyli)-6-fluori-3,3-dimetyyli-l-indanonia ja 110 mg p-tolueenisulfonihappoa 100 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 4,14 g (55,2 mmol) (R)-l-amino-2-propanolia 40 ml:ssa vedetöntä 20 tolueenia. Sitten seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jääh-tynyt reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti • · · ·*·.. silikageelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 2,0 g (56 %) (R)-l-(7-fluori-4,4-dimetyyli-l,4-dihydroin- -y ν·'' · 25 deno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ruskeana öljynä.
d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja **’* jossa oli 2,0 g (8,15 mmol) (R)-l-(7-fluori-4,4-dimetyyli- • ♦ · l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 4,52 ml (32,6 mmol) trietyyliamiinia 60 ml:ssa dikloorime- ***** 30 taania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1,27 ml ··· *...· (16,3 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitet- m :*. tiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos • ·· .···. laimennettiin sitten 100 ml:11a dikloorimetaania, pes- • · *Γ tiin kahdesti 60 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbo- 35 naattiliuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran ··· ♦ · • · ··· 36 107918 60 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dimetyy-5 liformamidia, siihen lisättiin 1,07 g (16,3 mmol) natrium-atsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia 60 ®C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 80 ml:aan vettä ja se uutettiin kolmesti 70 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 70 ml:11a 10 kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium- sulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikagee-Iillä (tolueeni). Saatiin 1,22 g (54 %) (S)-l-(2-atsido-pr opyy 1 i) - 7 - f luor i -4,4- dimet yy 1 i -1,4 - d ihydr oi ndeno [1,2-b]-15 pyrrolia keltaisena öljynä.
e) 1,22 g:aa (4,29 mmol) (S)-l-(2-atsidopropyyli)- 7-fluori-4,4-dimetyyli-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia liuotettuna 100 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin kaksi tuntia 120 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suoda-20 tettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 150 ml:aan ve- .***: detöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen li- • · · ·*·.. sättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 498 mg (4,29 mmol) fumaarihappoa 20 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitet- 25 tiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 1,12 g (70 %) (S)-2- ***! (7-f luori-4,4-dimetyyli-l, 4-dihydroindeno [ 1,2-b] pyrrol-1- • « · *·* yyli)-l-metyylietyyliamiinifumaraattia (1:1), sp. 211 °C.
Esimerkki 10 **** 30 a) Liuosta, jossa oli 14,2 g (97,3 mmol) 6-metyyli- 1-indanonia, 20,1 ml (0,23 mol) 3-buten-2-olia ja 140 mg p-tolueenisulfonihappoa 140 ml:ssa 2,2-dimetoksipropaania, .···. refluksoitiin 69 tuntia molekyyliseuloilla (0,4 nm, 2 mm:n • ♦ *** helmimuoto) täytetyllä vedenerottimellä. Reaktioseos haih- 35 dutettiin sitten vakuumissa ja puhdistettiin pylväskroma- ··· • · • · ··· 37 107918 tografisesti silikageelillä (heksaani/dietyylieetteri, 5:1). Saatiin 16,3 g (83 %) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-6-me-tyyli-l-indanonia keltaisena öljynä.
b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen 5 ja jossa oli 16,3 g (81,4 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)- 6-metyyli-l-indanonia 300 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaa-nia ja 60 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 80 minuutin aikana otsonivirta (3 g otsonia/tunti). Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen mi-10 nuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 8,95 ml (122 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin 300 ml dikloorimetaania ja kun seokseen oli lisätty 40 ml vettä ja 40 ml trifluorietikkahap-15 poa, sitä sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 200 ml:aan vettä ja se neutraloitiin lisäämällä lusikoittain natriumvetykarbonaattia. Seokseen lisättiin vielä 100 ml vettä, faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 200 ml:11a dikloorimetaa-20 nia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu raakatuote kiteytettiin uudelleen dietyylieetteri/heksaaniseoksesta.
··· ·*·.. Saatiin 12,7 g (82 %) (RS)-2-(2-oksoetyyli)-6-metyyli-l- indanonia heikosti keltaisena kiintoaineena, sp. 53 - • « I 9 s w 25 54 °C.
**]·, c) Liuosta, jossa oli 2,82 g (15 mmol) (RS)-2-(2- ‘lii oksoetyyli)-6-metyyli-l-indanonia ja 100 mg p-tolueenisul- ***’ fonihappoa 100 ml:ssa vedetöntä tolueenia kuumennettiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden : : 30 minuutin aikana liuos, jossa oli 4,51 g (60 mmol) (R)-l-··· *...· amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten ^ seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, jolloin liuotti- ,···. men tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktio- • · *·* seos puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä 35 (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 2,7 g (79 %) (R)- ·φ· • · • · ·· · 38 107918 1- (7-metyyli-l, 4-dihydroindeno [ 1,2-b] pyrrol-1-yyli )propan- 2- olia ruskeanvihreänä öljynä.
d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 2,7 g (11,9 mmol) (R)-l-(7-metyyli-l,4-dihydro-5 indeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 6,7 ml (47,6 mmol) trietyyliamiinia 75 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1,8 ml (23,8 mmol) me-taanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin 10 sitten 200 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 90 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 90 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium-15 sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 70 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, siihen lisättiin 1,07 mg (23,8 mmol) natriumatsidia ja reak-tioseosta sekoitettiin 15 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 150 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 150 20 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 120 ml:11a vettä ja kerran 120 ml:11a kylläs- .***: tettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaa- ··· ·*·.. tiliä ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (to- 25 lueeni). Saatiin 1,5 g (50 %) (S )-1-( 2-atsidopropyyli )-7- ”[j# metyyli-1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolia heikosti keltai- *!!! sena öljynä.
• · · * ’ e) 1,5 g:aa (5,94 mmol) (S)-l-(2-atsidopropyyli)- 7-metyyli-1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolia liuotettuna 50 * * 30 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin neljä tuntia φ * · *...· 150 mg: 11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa.
.···, Saatu väritön öljy liuotettiin 150 ml:aan vedetöntä di- • · etyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin 35 samalla sekoittaen liuos, jossa oli 345 mg (2,97 mmol) ··♦ • ♦ • ♦ 39 107918 fumaarihappoa 25 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 17 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 1,1 g (65 %) (S)-2-(7-metyyli- 1,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)-l-metyylietyyli-5 amiinifumaraattia (1:0,5), sp. 194 °C.
Esimerkki 11 a) Liuosta, jossa oli 10,0 g (47,4 mmol) 6-bromi-1-indanonia, 9,79 ml (0,11 mol) 3-buten-2-olia ja 100 mg p-tolueenisulfonihappoa 100 ml:ssa 2,2-dimetoksipropaania, 10 refluksoitiin 71 tuntia molekyyliseuloilla (0,4 nm, 2 mm:n helmimuoto) täytetyllä vedenerottimella. Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumissa ja puhdistettiin pylväskroma-tografisesti silikageelillä (heksaani/etyyliasetaatti, 1:1). Saatiin paitsi 3,07 g lähtöainetta, 9,86 g (78 %) 15 (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-6-bromi-l-indanonia keltaisena öl jynä.
b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen ja jossa oli 9,86 g (37,2 mmol) (RS )-2-(2-buten-l-yyli)- 6-bromi-l-indanonia 150 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania 20 ja 30 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 60 minuutin aikana otsonivirta (2 g otsonia/tunti). Sitten liuosta .***: huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen mi- ··· ·*·.. nuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 4,09 ml (55,8 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 15 tun- 25 tia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin vakuu- missä, jäännökseen lisättiin 150 ml dikloorimetaania ja *111 kun seokseen oli lisätty 20 ml vettä ja 20 ml trifluori- ♦ · · *** * etikkahappoa, sitä sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpö- tilassa. Seos kaadettiin sitten 100 ml:aan vettä ja se * * 30 neutraloitiin lisäämällä lusikoittain natriumvetykarbo-··· naattia. Seokseen lisättiin vielä 50 ml vettä, faasit ero-tettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 100 ml:11a dikloo- • ·» .···, rimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magne- • · *1' siumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu raaka- 35 tuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaaniseok- ··· • · • ·
• M
40 107918 sesta. Saatiin 7,5 g (80 %) (RS)-2-(2-oksoetyyli)-6-bro-mi-l-indanonia heikosti kellertävänä kiintoaineena, sp.
84 °C.
c) Liuosta, jossa oli 2,0 g (7,9 mmol) (RS)-2-(2- 5 oksoetyyli)-6-bromi-l-indanonia ja 80 mg p-tolueenisulfo- nihappoa 90 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin ve-denerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 2,37 g (31,6 mmol) (R)-l-amino-2-propanolia 10 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten 10 seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (di- _ etyylieetteri/heksaani, 4:1). Saatiin 1,19 g (52 %) (R)-1- (7-bromi-l, 4-dihydroindeno [ 1,2-b] pyrrol-l-yyli )propan-15 2-olia ruskeana öljynä.
d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,19 g (4,07 mmol) (R)-l-(7-bromi-l,4-dihydroindeno [1,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 2,27 ml (16,3 mmol) trietyyliamiinia 40 ml:ssa dikloorimetaania, lisät- 20 tiin tipoittain samalla sekoittaen 0,63 ml (8,14 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin ·*·.. sitten 100 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh-25 distetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml :11a dikloorime- ^ “[J. taania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 100 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium- * sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu vihreä öljy liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, sii- * * 30 hen lisättiin 0,53 g (8,14 mmol) natriumatsidia ja reak-«·· *...· tioseosta sekoitettiin 15 tuntia 60 eC:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 100 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 100 ,···. ml: 11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes- • · tiin kerran 100 ml:11a vettä ja kerran 100 ml:11a kylläs- :.i.: 35 tettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaa-··· • · • · ··« 41 107918 tiliä ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (to-lueeni). Saatiin 0,95 g (74 %) (S)-l-(2-atsidopropyyli)- 7-bromi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia värittömänä öl-5 jynä.
e) 0,95 g:aa (2,99 mmol) (S)-l-(2-atsidopropyyli)- 7-bromi-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolia liuotettuna 40 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin neljä tuntia 95 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pes-10 tiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu tuoteseos erotettiin silikageelillä (metanoli/dikloorime-taani, 5:95). Saatu väritön öljy (507 mg) liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 15 101 mg (0,87 mmol) fumaarihappoa 10 ml:ssa metanolia.
Seosta sekoitettiin 17 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 503 mg (50 %) (S)-2-(7-bromi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yy-li)-l-metyylietyyliamiinifumaraattia (1:0,5), sp. 197 °C. 20 Esimerkki 12 a) Liuosta, jossa oli 22,0 g (101 mmol) 6-metoksi- ,***: 3,3-dietyyli-l-indanonia, 20,8 ml (0,24 mol) 3-buten-2- ·»· ·*·.. olla ja 200 mg p-tolueenisulfonihappoa 220 mlrssa 2,2-di- metoksipropaania, refluksoitiin 87 tuntia molekyyliseu-25 loilla (0,4 nm, 2 mm:n helmimuoto) täytetyllä vedenerotti- « mella. Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumissa ja puh- *1" distettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (heksaa- • · * *** ni/etyyliasetaatti, 6:1). Saatiin paitsi 15,7 g lähtöai netta, 4,1 g (15 %) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-6-metoksi-3,3- **** 30 dietyyli-l-indanonia keltaisena öljynä.
• · · *...· b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen ja jossa oli 4,1 g (15,1 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-6- .···, metoksi-3,3-dietyyli-l-indanonia 60 ml:ssa vedetöntä di- • · kloorimetaania ja 15 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdet- i.i.i 35 tiin 25 minuutin aikana otsonivirta (2 g otsonia/tunti).
• · · φ · • · ··· 42 107918
Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen minuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 1,66 ml (22,6 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 22 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdu-5 tettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin 50 ml dikloori-metaania ja kun seokseen oli lisätty 8 ml vettä ja 8 ml trifluorietikkahappoa, sitä sekoitettiin 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 70 ml:aan vettä ja se neutraloitiin lisäämällä lusikoittaan natriumvety-10 karbonaattia. Seokseen lisättiin vielä 50 ml vettä, faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 100 ml:11a di-kloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 3,9 g (99 %) (RS)-2-(2-oksoetyyli)-6-metoksi-3,3-dietyyli-15 1-indanonia heikosti keltaisena öljynä.
c) Liuosta, jossa oli 3,9 g (15 mmol) (RS)-2-(2-ok-soetyyli)-6-metoksi-3,3-dietyyli-l-indanonia ja 120 mg p-tolueenisulfonihappoa 100 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen ti- 20 putettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 4,5 g (60 mmol) (R)-l-amino-2-propanolia 30 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, «·· ?*·., jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jääh- tynyt reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti 25 silikageelillä (etyyliasetaatti/heksaani, 1:1). Saatiin 2,73 g (61 %) (R)-l-(7-metoksi-4,4-dietyyli-l,4-dihydroin-deno[l, 2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia punaisenruskeana * öljynä.
d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 eC:seen ja *** 30 jossa oli 2,73 g (9,12 mmol) (R)-l-(7-metoksi-4,4-dietyy-··· li-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 5,08 ml (36,5 mmol) trietyyliamiinia 70 ml:ssa dikloorime-.···. taania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1,42 ml • (18,2 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitet-• · · ‘.Ϊ.* 35 tiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos • · · • · • · ··· 43 107918 laimennettiin sitten 100 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-liuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes-5 tiin 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dimetyy-liformamidia, siihen lisättiin 1,18 g (18,2 mmol) natrium-atsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia 60 °C:ssa. 10 Jäähtynyt seos kaadettiin 70 ml:aan vettä ja se uutettiin kolmesti 80 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset w·· faasit pestiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 80 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu rus-15 kea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikagee- lillä (heksaani/etyyliasetaatti, 4:1). Saatiin 2,33 g (79 %) (S)-l-(2-atsidopropyyli)-7-metoksi-4,4-dietyyli- 1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolia keltaisena öljynä.
e) 2,25 g:aa (6,94 mmol) (S)-l-(2-atsidopropyyli)-20 7-metoksi-4,4-dietyyli-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia liuotettuna 100 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin .***: kaksi tuntia 225 mg: 11a platinaoksidia. Katalyytti suoda- «·· ?*·„ tettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin /:*. vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 100 ml:aan ve- . · ^ ,j. 25 detöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen li-^ · sättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 406 mg (3,5 mmol) fumaarihappoa 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitet- • · » ** * tiin 17 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset ki teet suodatettiin talteen. Saatiin 1,93 g (78 %) (S)-2-(7-: 30 metoksi-4,4-dietyyli-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yy- ··· li)-l-metyylietyyliamiinifumaraattia (1:0,5), sp. 189 eC. Esimerkki 13 • ·♦ ,···, a) Liuosta, jossa oli 20,0 g (133 mmol) 5-fluori-l- t · *·’ indanonia, 27,5 ml (0,32 mol) 3-buten-2-olia ja 200 mg p- 35 tolueenisulfonihappoa 200 ml:ssa 2,2-dimetoksipropaania, »·· • · • « ·* · 44 107918 refluksoitiin 63 tuntia molekyyliseuloilla (0,4 nm, 2 mm:n helmimuoto) täytetyllä vedenerottimella. Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumissa ja puhdistettiin pylväskroma-tografisesti silikageelillä (heksaani/dietyylieetteri, 5 4:1). Saatiin 18,6 g (68 %) (RS )-2-(2-buten-l-yyli)-5- fluori-l-indanonia keltaisena öljynä.
b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen ja jossa oli 18,5 g (90,6 mmol) (RS )-2-(2-buten-l-yyli)- 5-fluori-l-indanonia 300 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania 10 ja 50 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 85 minuutin aikana otsonivirta (3,5 g otsonia/tunti). Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen _ minuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 9,9 ml (135 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 17 tuntia 15 huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin 220 ml dikloorimetaania ja kun seokseen oli lisätty 40 ml vettä ja 40 ml trifluorietikkahap-poa, sitä sekoitettiin 4,5 tuntia huoneenlämpötilassa.
Seos kaadettiin sitten 170 ml:aan vettä ja se neutraloi-20 tiin lisäämällä lusikoittain natriumvetykarbonaattia.
... Seokseen lisättiin vielä 110 ml vettä, faasit erotettiin • · .Γ* ja vesifaasi uutettiin kahdesti 170 ml:11a dikloorimetaa- • · nia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsul- • · · faatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin keltainen • · · ...: 25 öljy, joka kiteytettiin uudelleen dietyylieetteri/heksaa- ..!·’ niseoksesta. Saatiin 13,6 g (78 %) (RS)-2-(2-oksoetyyli)- • t · J.i· 5-fluori-1-indanonia heikosti keltaisena kiintoaineena, sp. 56 °C.
·;··· c) Liuosta, jossa oli 2,88 g (15 mmol) (RS)-2- .*··. 30 (2-oksoetyyli)-5-fluori-l-indanonia ja 100 mg p-toluee- • · · nisulfonihappoa 90 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennet- • · tiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin *...* viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 4,51 g (60 mmol) : ·*· (R)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia.
··« .***. 35 Sitten seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, jolloin ··· 45 107918 liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silika-geelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 2,75 g (79 %) (R)-l-(6-fluori-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l- 5 yyli)propan-2-olia ruskeana öljynä.
d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 eC:seen ja jossa oli 2,75 g (11,9 mmol) (R)-1-(6-fluori-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 6,7 ml (47,6 mmol) trietyyliamiinia 70 ml:ssa dikloorimetaania, lisät-10 tiin tipoittain samalla sekoittaen 1,8 ml (23,8 mmol) me-taanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 100 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 90 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh-15 distetyt vesifaasit uutettiin kerran 90 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 60 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, sii-20 hen lisättiin 1,55 g (12,5 mmol) natriumatsidia ja reak- ···. tioseosta sekoitettiin 17 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos • · .Γ1 kaadettiin 80 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 100 • · ·... ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes- • · · *·’ ‘ tiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 70 ml:11a kyllästet- « · · ^...: 25 tyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puh- ··· V · distettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (toluee- ni). Saatiin 1,23 g (40 %) (S)-l-(2-atsidopropyyli)-6-·;··· fluori-1,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia heikosti keltai- ·2·. 30 sena öljynä.
..· e) 1,23 g (4,80 mmol) (S)-l-(2-atsidopropyyli)-6- • · 2 fluori-1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolia liuotettuna 60 ··· ml: aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin kuusi tuntia : 125 mg: 11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, 2 · .·1·. 35 pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. • · · 46 107918
Saatu väritön öljy liuotettiin 130 ml:aan vedetöntä di-etyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 279 mg (2,40 mmol) fumaarihappoa 25 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 15 5 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 1,0 g (72 %) (S )-2-(6-fluori- 1,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)-1-metyylietyyli-amiinifumaraattia (1:0,5), sp. 200 °C.
Esimerkki 14 10 a) Liuosta, jossa oli 13,2 g (63,4 mmol) 6-fenyyli- 1-indanonia, 11 ml (0,13 mol) 3-buten-2-olia ja 110 mg p-tolueenisulfonihappoa 110 ml:ssa 2,2-dimetoksipropaania, refluksoitiin 48 tuntia molekyyliseuloilla (0,4 nm, 2 mm:n helmimuoto) täytetyllä vedenerottimellä. Reaktioseos haih-15 dutettiin sitten vakuumissa ja puhdistettiin pylväskroma- tografisesti silikageelillä (heksaani/dietyylieetteri, 5:1). Saatiin 12,0 g (72 %) (RS )-2-(2-buten-l-yyli)-6-fe-nyyli-l-indanonia heikosti keltaisena kiintoaineena, joka ilman eri uudelleenkiteytystä käytettiin suoraan seuraa-20 vassa reaktiossa.
···, b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen • · ja jossa oli 12,0 g (45,8 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)- • · · *... 6-fenyyli-l-indanonia 180 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaa- • · · *’/ nia ja 40 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 75 minuu- • · · 25 tin aikana otsoni virta (3 g otsonia/tunti). Sitten liuosta
• M
...ί huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen mi- • ·· ·.· * nuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 5,04 ml (68,7 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 15 tuntia *:**: huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, ·***. 30 jäännökseen lisättiin 120 ml dikloorimetaania ja kun seok-··· seen oli lisätty 30 ml vettä ja 30 ml trifluorietikkahap- φ · poa, sitä sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa.
• · *···* Seos kaadettiin sitten 150 ml:aan vettä ja se neutraloi- : tiin lisäämällä lusikoittain natriumvetykarbonaattia.
··· .*··. 35 Seokseen lisättiin vielä 50 ml vettä, faasit erotettiin ja ·· · 47 107918 vesifaasi uutettiin kahdesti 200 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 11,2 g (97 %) (HS)-2-(2-oksoetyyli)-6-fenyyli-l-indanonia heikosti kel-5 täisenä öljynä.
c) Liuosta, jossa oli 2,5 g (10 mmol) (RS )-2-(2-oksoetyyli)-6-fenyyli-l-indanonia ja 80 mg p-tolueenisulfo-nihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin ve-denerottimellä. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden 10 minuutin aikana liuos, jossa oli 3,0 g (40 mmol) (R)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (di-15 etyylieetteri/heksaani, 7:3). Saatiin 1,5 g (52 %) (R)-l-(7-fenyyli-l, 4-dihydroindeno [ 1,2-b] pyrrol-1-yyli )propan-2-olia ruskeana öljynä.
d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,5 g (5,2 mmol) (R)-l-(7-fenyyli-l,4-dihydro- 20 indeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 3 ml (20,8 ···. mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisät- • · tiin tipoittain samalla sekoittaen 0,82 ml (10,4 mmol) me- • ·· *... taanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen • · * ’**.* 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin • · · 25 sitten 150 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 • · · ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh- • ·· :.· · distetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml :11a dikloorime taania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 100 ml:11a *:*·: kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium- ·*"; 30 sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu vihreä ··· kiintoaine liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dimetyyliform- • · amidia, siihen lisättiin 0,53 g (8,2 mmol) natriumatsidia • · *···* ja reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia 60 °C:ssa. Jäähty- : nyt seos kaadettiin 100 ml:aan vettä ja se uutettiin kah- ··· ·**· 35 desti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset ··· 48 107918 faasit pestiin kerran 80 ml:11a vettä ja kerran 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikagee-5 Iillä (tolueeni). Saatiin 0,64 g (39 %) (S)-l-(2-atsido-propyyli)-7-fenyyli-1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolia heikosti ruskeana öljynä.
e) 0,64 g:aa (2,04 mmol) (S)-l-(2-atsidopropyyli)- 7-fenyyli-1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolia liuotettuna 10 30 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin kaksi tuntia 65 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa.
Saatu vihertävä kiintoaine liuotettiin 80 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin 15 samalla sekoittaen liuos, jossa oli 118 mg (1,02 mmol) fu-maarihappoa 20 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten beigenväriset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 0,37 g (53 %) (S)-2-(7-fe-nyyli-1,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-1-yyli)-1-metyyli-20 etyyliamiinifumaraattia (1:0,5), sp. 202 - 204 °C.
···, Esimerkki 15 • · .Γ* a) Liuosta, jossa oli 16 g (108 mmol) 6-hydroksi-l- • ·· indanonia, 22,3 ml (0,26 mol) 3-buten-2-olia ja 160 mg • · · ’*’/ p-tolueenisulfonihappoa 170 ml:ssa 2,2-dimetoksipropaania
• M
···! 25 refluksoitiin 38 tuntia molekyyliseuloilla (0,4 nm, 2 mm:n ^ ...: helmimuoto) täytetyllä vedenerottimella. Reaktioseos haih- • · · V : dutettiin sitten vakuumissa ja puhdistettiin pylväskroma tografisesti silikageelillä (heksaani/etyyliasetaatti, *:·*: 4:1). Saatiin paitsi 7,5 g lähtöainetta, 6,21 g (28 %) 30 (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-6-hydroksi-l-indanonia keltaisena öljynä.
• · b) Liuosta, jossa oli 5,0 g (24,7 mmol) (RS)-2-(2- • · *···* buten-l-yyli)-6-hydroksi-l-indanonia, 4,1 ml (54,4 mmol) : etyylibromidia, 6,83 g (49,4 mmol) kaliumkarbonaattia ja ··· .·**. 35 10 ml N,N-dimetyyliformamidia 70 ml:ssa asetonia, lämmi- ··· 49 107918 tettiin 35 tuntia 35 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 100 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 70 ml:11a kyllästettyä natrium-5 kloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 5,6 g (98 %) (RS )-2-(2-buten-l-yyli)-6-etoksi-l-indanonia punaisenruskeana öljynä, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.
c) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen 10 ja jossa oli 5,6 g (24,3 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-6-etoksi-l-indanonia 150 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania ja 30 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 90 minuutin aikana otsonivirta (3 g otsonia/tunti). Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen mi-15 nuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 2,72 ml (37,1 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin 170 ml dikloorimetaania ja kun seokseen oli lisätty 25 ml vettä ja 25 ml trifluorietikkahap-20 poa, sitä sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa.
···. Seos kaadettiin sitten 150 ml:aan vettä ja se neutraloi- • · .Γ* tiin lisäämällä lusikoittain natriumvetykarbonaattia.
• · '... Seokseen lisättiin vielä 50 ml vettä, faasit erotettiin ja • · · * . vesifaasi uutettiin kahdesti 100 ml:11a dikloorimetaania.
··· '—'•••Σ 25 Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaa- ··· ···! tiliä ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 3,4 g (64 %) ··· V · (RS)-2-(2-oksoetyyli)-6-etoksi-l-indanoniapunaisenruskea- na öljynä.
*:*·: d) Liuosta, jossa oli 1,6 g (7,33 mmol) (RS)-2-(2- ·**’: 30 oksoetyyli)-6-etoksi-l-indanonia ja 70 mg p-tolueenisul-··· fonihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin • · *... vedenerottimellä. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden • · *·;·* minuutin aikana liuos, jossa oli 2,2 g (29,3 mmol) (RS)- l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sit- ;**·. 35 ten seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, jolloin liuotti-··· 50 107918 men tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktio-seos puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti/heksaani, 4:1). Saatiin 1,03 g (52 %) (RS) -1- (7-etoksi-l, 4-dihydroindeno [ 1,2-b] pyrrol-1-yyli ) -5 propan-2-olia ruskeana öljynä.
e) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,03 g (3,8 mmol) (RS)-l-(7-etoksi-l,4-dihydroindeno [1, 2-b] pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 2,1 ml (15,2 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisät- 10 tiin tipoittain samalla sekoittaen 0,59 ml (7,6 mmol) me-taanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 100 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh-15 distetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu vihreä öljy liuotettiin 30 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, sii-20 hen lisättiin 0,6 g (9,2 mmol) natriumatsidia ja reaktio- ···, seosta sekoitettiin 20 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos • · .Γ* kaadettiin 100 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 100 • · • ·· ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes- • · · *·** tiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 70 ml:11a kyllästet- • · · ··.· 25 tyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puh- • ·· V · distettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyli asetaatti/heksaani, 1:10). Saatiin 948 mg (72 %) (RS)-l-*:*·: (2-atsidopropyyli)-7-etoksi-l, 4-dihydroindeno [ 1,2-b] pyrro- 30 lia heikosti kellertävänä öljynä.
··· f) 0,94 g:aa (3,32 mmol) (RS)-1-(2-atsidopropyy- e · li)-7-etoksi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia liuotettuna • · *···* 80 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin kolme tuntia : :*: 94 mg:lla platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, • · φ ;·**. 35 pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa.
··· 51 107918
Saatu väritön öljy liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä di-etyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 198 mg (1,7 mmol) fumaa-rihappoa 20 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 17 tun-5 tia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 581 mg (56 %) (RS)-2-(7-etok-si-l,4-dihydroindeno[l, 2-b]pyrrol-l-yyli )-l-metyylietyyli-amiinifumaraattia (1:0,5), sp. 212 - 214 °C.
Esimerkki 16 10 a) Liuosta, jossa oli 4,74 g (21,6 mmol) (RS)-2-(2- buten-l-yyli)-6-hydroksi-l-indanonia, 5,18 ml (47,6 mmol) isobutyylibromidia ja 5,98 g (43,3 mmol) kaliumkarbonaattia 40 mlrssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia lämmitettiin 48 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 100 ml:aan vettä 15 ja se uutettiin kahdesti 70 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 5,2 g (93 %) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-20 6-isobutoksi-l-indanonia ruskeana öljynä, joka käytettiin ···. suoraan seuraavassa reaktiossa.
• · b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen *... ja jossa oli 5,1 g (19,7 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-6- • · · isobutoksi-l-indanonia 150 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaa- ··· 25 nia ja 30 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 90 minuu- ...: tin aikana otsoni virta (2 g otsonia/tunti). Sitten liuosta ··· · huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen mi nuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 2,16 ml ·:··: (29,4 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 15 tuntia ***** 30 huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, ./ jäännökseen lisättiin 170 ml dikloorimetaania ja kun seok- » · seen oli lisätty 25 ml vettä ja 25 ml trifluorietikkahap- • · ***** poa, sitä sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa.
; ;*: Seos kaadettiin sitten 150 ml:aan vettä ja se neutraloi-
IM
***** 35 tiin lisäämällä lusikoittain natriumvetykarbonaattia.
M · 52 107918
Seokseen lisättiin vielä 50 ml vettä, faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 100 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 2,3 g (48 %) 5 (RS)-2-(2-oksoetyyli)-6-isobutoksi-l-indanonia punaisen- ruskeana öljynä.
c) Liuosta, jossa oli 2,3 g (9,34 mmol) (RS)-2-(2-oksoetyyli)-6-isobutoksi-l-indanonia ja 70 mg p-tolueeni-sulfonihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin 10 vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 2,93 g (37,3 mmol) (RS)-1-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sit-ten seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktio-15 seos puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti/heksaani, 1:4). Saatiin 1,52 g (57 %) (RS )-1-(7-isobutoksi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yy-li)propan-2-olia ruskeana öljynä.
d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja 20 jossa oli 1,5 g (5,26 mmol) (RS )-1-(7-isobutoksi-l,4-di- ··*. hydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 2,93 ml • * ··]* (21,0 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania,
* M
lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,81 ml (10,5 • · · ' , mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin ··· •••| 25 edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos lai- •••ί mennettiin sitten 100 ml:11a dikloorimetaania, pestiin ··♦ V * kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti- liuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ·:·♦: ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes- ·***· 30 tiin 100 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kui-vattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa.
• *·· *,,, Saatu vihreä öljy liuotettiin 30 ml:aan vedetöntä dimetyy- • · *···* liformamidia, siihen lisättiin 0,68 g (10,5 mmol) natrium- : **: atsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia 60 °C:ssa.
··· ·***· 35 Jäähtynyt seos kaadettiin 100 ml:aan vettä ja se uutettiin 4·· 53 107918 kahdesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu 5 ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silika-geelillä (etyyliasetaatti/heksaani, 1:4). Saatiin 0,43 g (26 %) (RS)-l-(2-atsidopropyyli)-7-isobutoksi-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pyrrolia heikosti kellertävänä öljynä.
e) 0,43 g:aa (1,38 mmol) (RS )-1-(2-atsidopropyyli)-10 7-isobutoksi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia liuotettuna 50 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin neljä tuntia 50 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 70 ml:aan vedetöntä dietyy-15 lieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 80 mg (0,69 mmol) fumaarihap-poa 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 17 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 0,25 g (53 %) (RS)-2-(7-isobutok-20 si-1,4-dihydroindeno[l, 2-b]pyrrol-l-yyli )-l-metyylietyyli- ...^ amiini f umaraattia (1:0,5), sp. 178 °C.
!:1·1 Esimerkki 17 • · a) Liuosta, jossa oli 11,8 g (73,7 mmol) 6-etyyli-*·1 1 1-indanonia, 15,4 ml (0,18 mol) 3-buten-2-olia ja 110 mg 25 p-tolueenisulfonihappoa 110 ml:ssa 2,2-dimetoksipropaania, refluksoitiin 48 tuntia molekyyliseuloilla (0,4 nm, 2 mm:n tj1: helmimuoto) täytetyllä vedenerottimella. Reaktioseos haih dutettiin sitten vakuumissa ja puhdistettiin pylväskroma-·..·· tograf isesti silikageelillä (heksaani/dietyylieetteri, .···. 30 5:1). Saatiin 7,92 g (50 %) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-6- • · · etyyli-l-indanonia ruskeana öljynä.
’1 b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen ··· ’...· ja jossa oli 7,92 g (37,0 mmol) (RS)-=-2-(2-buten-l-yyli)- . .1· 6-etyyli-l-indanonia 150 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania • · · .···. 35 ja 30 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 40 minuutin • · · 54 107918 aikana otsonivirta (3 g otsonia/tunti). Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen minuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 3,36 ml (45,8 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 15 tuntia 5 huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin 150 ml dikloorimetaania ja kun seokseen oli lisätty 30 ml vettä ja 30 ml trifluorietikkahap-poa, sitä sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 150 ml:aan vettä ja se neutraloi-10 tiin lisäämällä lusikoittain natriumvetykarbonaattia.
Seokseen lisättiin vielä 50 ml vettä, faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 100 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 6,94 g (93 %) 15 (RS)-2-(2-oksoetyyli)-6-etyyli-l-indanonia keltaisena öl jynä.
c) Liuosta, jossa oli 2,02 g (10 mmol) (RS)-2-(2-oksoetyyli)-6-etyyli-l-indanonia ja 80 mg p-tolueenisulfo-nihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin ve- 20 denerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden ... minuutin aikana liuos, jossa oli 3,0 g (40 mmol) (R)-l- [···* amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten • · I ** seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, jolloin liuotti- ··· ·.· * men tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktio- ..*·* 25 seos puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 1,7 g (71 %) (R)-:*·*: 1- (7-etyyli-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b] pyrrol-l-yyli )propan- 2-olia ruskeana öljynä.
d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja • · ..... 30 jossa oli 1,7 g (7,04 mmol) (R)-l-( 7-etyyli-l,4-dihydro-*** indeno[l, 2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 3,9 ml (28,2 m · : *·· mmol) trietyyliamiinia 55 ml:ssa dikloorimetaania, lisät- ··· ϊ.,.ί tiin tipoittain samalla sekoittaen 1,1 ml (14,1 mmol) me- . .·. taanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen • · · .···. 35 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin • · ♦ · · 55 107918 sitten 100 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 100 ml:11a 5 kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium- sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu vihreä öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, siihen lisättiin 0,84 g (12,8 mmol) natriumatsidia ja reak-tioseosta sekoitettiin 16 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos 10 kaadettiin 120 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 120 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 100 ml:11a vettä ja kerran 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy 15 puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (to- lueeni). Saatiin 0,74 g (40 %) (S)-l-(2-atsidopropyyli)-7-etyyli-1,4-dihydroindeno[l, 2-b]pyrrolia keltaisena öljynä.
e) 0,74 g:aa (2,7 mmol) (S)-l-(2-atsidopropyyli)-7-etyyli-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia liuotettuna 30 20 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 15 tuntia 80 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pes- *···’ tiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu ·· . ** väritön öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dietyylieet- ··♦ V: teriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla se- φ 25 koittaen liuos, jossa oli 345 mg (2,97 mmol) fumaarihappoa *:* 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 17 tuntia huo- ···· ·*:*: neenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 0,45 g (56 %) (S)-2-(7-etyyli-l,4-dihyd-roindeno[l, 2-b]pyrrol-l-yyli )-l-metyylietyyliamiinifuma- • · φ...t 30 raattia (1:0,5), sp. 189 - 190 eC.
'!* Esimerkki 18 ·· • *·· a) Liuosta, jossa oli 8 g (42 mmol) 6-metoksikarbo- nyyli-l-indanonia, 8 ml (0,1 mol) 3-buten-2-olia ja 100 mg . *·. p-tolueenisulfonihappoa 80 ml:ssa 2,2-dimetoksipropaania, • · · ϊ·1' 35 refluksoitiin 28 tuntia molekyyliseuloilla (0,4 nm, 2 mm:n • · ··· 56 107918 helmimuoto) täytetyllä vedenerottimella. Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumissa ja puhdistettiin pylväskroma-tografisesti silikageelillä (heksaani/etyyliasetaatti, 3:1). Saatiin paitsi 1,3 g lähtöainetta, 8,5 g (83 %) 5 (RS )-2-(2-buten-l-yyli)-6-metoksikarbonyyli-l-indanonia keltaisena öljynä.
b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen ja jossa oli 10,5 g (42,9 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-6-metoksikarbonyyli-l-indanonia 150 ml:ssa vedetöntä dikloo-10 rimetaania, johdettiin 45 minuutin aikana otsonivirta (3 g otsonia/tunti). Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen minuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 4,74 ml (64,4 mmol) dimetyylisulfi-dia, sitä sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa. 15 Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa ja puhdistettiin pyl-väskromatografisesti (dietyylieetteri). Kiteyttämällä uudelleen saatu kiintoaine saatiin 4,5 g (45 %) (RS)-2-(2-oksoetyyli)-6-metoksikarbonyyli-l-indanonia heikosti keltaisena kiintoaineena, sp. 92 eC.
20 c) Liuosta, jossa oli 2,32 g (10 mmol) (RS)-2-(2- oksoetyyli)-6-metoksikarbonyyli-l-indanonia ja 80 mg p-to- *···* lueenisulfonihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumen- • · « · • ** nettiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin • · · ·.· · viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3 g (40 mmol) 25 (RS)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. _;:· Sitten seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silika-....: geelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 2,2 g .···, 30 (81 %) (RS )-1-( 7-metoksikarbonyyli-l, 4-dihydroindeno- *!* [1,2-b]pyrrol-l-yyli )propan-2-olia ruskeana öljynä.
• · : *·· d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja ·...! jossa oli 2,2 g (8,1 mmol) (RS)-1-(7-metoksikarbonyyli- . 1,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yyli )propan-2-olia ja • · · 35 4,55 ml (32,4 mmol) trietyyliamiinia 60 ml:ssa dikloori- • · ··· 57 107918 metaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1,26 ml (16,2 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 100 ml:11a dikloorimetaania, pestiin 5 kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-liuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. 10 Saatu ruskea öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dimetyy-liformamidia, siihen lisättiin 1,05 g (16,2 mmol) natrium-atsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 100 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaani-15 set faasit pestiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 70 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silika-geelillä (tolueeni). Saatiin 950 mg (40 %) (RS )-1-(2-atsi-20 dopropyyli)-7-metoksikarbonyyli-l,4-dihydroindeno[l,2-b]- ... pyrrolia heikosti ruskeana öljynä.
//·' e) 0,95 g:aa (3,2 mmol) (RS)-l-(2-atsidopropyyli)- • · • *’ 7-metoksikarbonyyli-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolialiuo- V * tettuna 70 ml:aan vedetöntä metanolia hydrogenoitiin neljä ~ 25 tuntia 95 mg:lla platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin #>*i* pois, pestiin metanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuu- missä. Saatu väritön öljy liuotettiin 110 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 186 mg (1,6 mmol) fu-.···. 30 maarihappoa 20 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin kolme *·* tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suo- l *’* datettiin talteen. Saatiin 770 mg (73 %) (RS)-2-(7-metok- M· ·,,.· sikarbonyyli-1,4-dihydroindeno[ 1,2-b] pyrrol-l-yyli) -1-me- , tyylietyyliamiinifumaraattia (1:0,5), sp. 199 - 200 °C.
• ·· ··· • · • · ··· 58 107918
Esimerkki 19 a) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 3,55 g (10,7 mmol) (RS )-1-(2-atsidopropyyli)-7-mesyylioksikarbonyyli-l, 4-dihydroindeno[l, 2-b]pyrrolia 5 90 ml:ssa vedetöntä dietyylieetteriä ja 90 ml:ssa vedetön tä tetrahydrofuraania, tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 5,87 ml (11,7 mmol) 2 M fenyylilitium-liuosta. Kun seos oli ollut 15 minuuttia tässä lämpötilassa, siihen tiputettiin vielä 5,87 ml fenyylilitiumliuosta 10 ja seosta sekoitettiin vielä viisi minuuttia. Sitten reak-tioseokseen lisättiin 50 ml kyllästettyä ammoniumkloridi-liuosta ja 25 ml vettä. Seos uutettiin kerran 50 ml:11a etyyliasetaattia, vesifaasi tehtiin heikosti happamaksi 1 N kloorivetyhapolla ja se uutettiin kolmesti 100 ml:11a 15 etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 2,7 g (99 %) (RS)-l-(2-atsidopropyyli)-7-hydroksi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia ruskeana öljynä, 20 b) Liuokseen, jossa oli 1,05 (4,13 mmol) (RS)-l-(2- • · · •#t>: atsidopropyyli )-7-hydroksi-l,4-dihydroindeno[l, 2-b]pyrro- lia ja 0,6 ml (7,4 mmol) pyridiiniä 30 ml:ssa dikloorime- • ;*·*; taania, lisättiin samalla sekoittaen 0,7 ml (7,4 mmol) .:. etikkahappoanhydridiä ja seosta sekoitettiin vielä 16 tun- • · · · 25 tia. Sitten reaktioseokseen lisättiin 50 ml dikloorimetaa-nia ja 40 ml vettä, orgaaninen fasi erotettiin ja pestiin • · ♦ * 50 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Kun se oli kuivattu magnesiumsulfaatilla, se haihdutettiin vakuumissa ja raakatuote puhdistettiin pylväskromatografisesti sili- ··· 30 kageelillä (etyyliasetaatti/heksaani, 1:2). Saatiin 0,9 g ·*·.. (85%) (RS)-l-(2-atsidopropyyli)-7-asetoksi-l,4-dihydroin- .···. deno[l,2-b]pyrrolia heikosti oranssinvärisenä öljynä.
c) 0,84 g:aa (2,84 mmol) (RS)-l-(2-atsidopropyyli)- • ♦ · *·ί·* 7-asetoksi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia liuotettuna ·«· ·...· 35 100 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin neljä tuntia 59 107918 85 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä di-etyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin sa-5 maila sekoittaen liuos, jossa oli 178 mg (1,54 mmol) fu-maarihappoa 20 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin neljä tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 400 mg (43 %) (RS)-2-(7-asetok-si-1,4-dihydroindeno[l, 2-b]pyrrol-l-yyli )-l-metyylietyyli-10 amiinifumaraattia (1:0,5), sp. 187 - 188 °C.
Esimerkki 20 _ a) Liuosta, jossa oli 1,88 g (10 mmol) (RS)-2-(2- oksoetyyli)-6-metyyli-1-indanonia ja 80 mg p-tolueenisul-fonihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin 15 vedenerottimellä. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3,0 g (40 mmol) (R)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos 20 puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (di- • etyylieetteri/heksaani, 7:3). Saatiin 0,99 g (44 %) (RS)-l-(7-metyyli-l,4-dihydroindeno[l, 2-b]pyrrol-l-yyli Jpropan- ;*·*; 2-olia ruskeana öljynä.
b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja "" 25 jossa oli 0,98 g (4,3 mmol) (RS)-l-(7-metyyli-l,4-dihydro- indeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 2,4 ml (17,2 · · mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittaan samalla sekoittaen 0,67 ml (8,6 mmol) me-taanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen ...* 30 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin ·*·,, sitten 100 ml :11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 .**·. ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh- • · · •# distetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dikloorime- • · · *»j·' taania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 100 ml :11a 35 kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium- 60 107918 sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu vihreä öljy liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, siihen lisättiin 0,56 g (8,6 mmol) natriumatsidia ja reaktio-seosta sekoitettiin 16 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos 5 kaadettiin 100 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puh-10 distettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (toluee-ni). Saatiin 737 mg (68 %) (RS )-1-(2-atsidopropyyli)-7-me-tyyli-1,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia värittömänä öljynä.
c) 0,73 g:aa (2,89 mmol) (RS)-l-(2-atsidopropyy-1i)-7-metyyli-1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrroiia1luotettuna 15 40 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin kolme tuntia 75 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dietyy-lieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla 20 sekoittaen liuos, jossa oli 168 mg (1,45 mmol) fumaarihap- • · · • poa 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 17 tuntia :*·.. huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatet- • :*·*; tiin talteen. Saatiin 596 mg (73 %) (RS)-2-(7-metyyli-l,4- • dihydroindeno[l, 2-b]pyrrol-l-yyli)-1-metyyl ietyyl rämiini-25 fumaraattia (1:0,5), sp. 194 °C.
Esimerkki 21 • · · • · · a) Liuosta, jossa oli 2,08 g (10 mmol) (RS)-2-(2-oksoetyyli)-6-kloori-l-indanonia ja 80 mg p-tolueeni-sulfonihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennet- ··· • · ♦..* 30 tiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin ·*♦.. viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3,0 g (40 mmol) .***. (RS)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia.
·. Sitten seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, jolloin • · ♦ *···* liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt *...* 35 reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silika- 61 107918 geelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 3:7). Saatiin 1,52 g (61 %) (RS)-1-(7-kloori-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ruskeana öljynä, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.
5 b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,52 g (6,1 nunol) (RS )-1-(7-kloori-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 3,4 ml (24,5 mmol) trietyyliamiinia 40 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,95 ml (12,3 mmol) me-10 taanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 280 ml:11a dietyylieetteriä, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dietyyli-15 eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 30 mitään vedetöntä dimetyyliformamidia, siihen lisättiin 718 mg (11,0 mmol) natriumatsidia ja reak-20 tioseosta sekoitettiin 17 tuntia 60 eC:ssa. Jäähtynyt seos • · · ·...: kaadettiin 140 mitään vettä ja se uutettiin kahdesti 140 t*\. ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes- :*·*: tiin kerran 140 ml:11a vettä ja kerran 140 ml:11a kylläs- • tettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaa- • · · · ^ .:. 25 tiliä ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy ]··*. puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (to- • · · lueeni). Saatiin 1,0 g (60 %) (RS)-1-(2-atsidopropyyli)-. 7-kloori-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia öljynä.
c) 1,0 g:aa (3,7 mmol) (RS)-1-(2-atsidopropyyli)- • ♦ ...· 30 7-kloori-l, 4-dihydroindeno[l, 2-b]pyrrolia liuotettuna 40 mitään vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 17 tuntia 100 .***. mg: 11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pes- ·♦· % tiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu *···* väritön öljy liuotettiin 75 mitään vedetöntä dietyylieet- *·..* 35 teriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla se- 62 107918 koittaen liuos, jossa oli 195 mg (1,68 mmol) fumaarihappoa 15 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 19 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 945 mg (85 %) (RS )-2-(7-kloori-l,4-dihyd-5 roindeno[l, 2-b]pyrrol-l-yyli)-1-metyylietyyliamiinifuma-raattia (1:0,5), sp. 206 °C.
Esimerkki 22 a) Liuosta, jossa oli 2 g (9,8 mmol) (RS )-2-(2-ok-soetyyli)-6-metoksi-l-indanonia ja 80 mg p-tolueenisulfo-10 nihappoa 70 mlissa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin ve-denerottimellä. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 2,94 g (39,2 mmol) (RS)-l-amino-2-propanolia 20 mlissa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta keitettiin vielä 30 minuuttia, jolloin liuot-15 timen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktio-seos puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 1,7 g (71 %) (RS)-l-(7-metoksi-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-1-yyli)-propan-2-olia kiintoaineena, sp. 76 °C.
20 b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja • · · jossa oli 1 g (4,1 mmol) (RS)-1-(7-metoksi-l,4-dihydroin-:*·.. deno[l, 2-b] pyrrol-1-yyli )propan-2-ol ia ja 2,3 ml (16,4 mmol) trietyyliamiinia 30 mlissa dikloorimetaania, lisät-tiin tipoittain samalla sekoittaen 0,64 ml (8,2 mmol) me- * · · · 25 taanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen ^ · ,·;·# 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin • * · sitten 200 ml:11a dietyylieetteriä, pestiin kahdesti 70 . ml:lla kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh distetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dietyyli- • · ···* 30 eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium- .*·*. sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy ··· •t liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, sii- • · · '···’ hen lisättiin 0,53 g (8,2 mmol) natriumatsidia ja reaktio- *...· 35 seosta sekoitettiin 15 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos 63 107918 kaadettiin 140 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 140 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 100 ml:11a vettä ja kerran 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaa-5 tiliä ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (to-lueeni). Saatiin 750 mg (68 %) (RS)-1-(2-atsidopropyyli)-7-metoksi-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolia värittömänä öljynä.
10 c) 1 g:aa (3,7 mmol) (RS)-1-(2-atsidopropyyli)-7- metoksi-1,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia liuotettuna 50 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin kolme tuntia 100 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa.
15 Saatu väritön öljy liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 216 mg (1,8 mmol) fu-maarihappoa 20 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suo- 20 datettiin talteen. Saatiin 882 mg (79 %) (RS )-2-(7-metok- ·«· •: si-1,4-dihydroindeno [ 1,2-b] pyrrol-1-yyli) -1-metyylietyyli - • *.. amiini f umaraattia (1:0,5), sp. 203 °C.
Esimerkki 23 •j. a) Liuosta, jossa oli 20,0 g (0,12 mol) 6-metoksi- •s__-· · · · · .:. 25 l-indanonia, 31,3 ml (0,36 mol) 3-buten-2-olia, 53,5 ml • ·· · .···. (0,43 mol) 2,2-dimetoksipropaania ja 200 mg p-tolueenisul- • · · fonihappoa 200 ml:ssa tolueenia, lämmitettiin kiehuvaksi.
, Syntynyt seos haihdutettiin. Puhdistamalla silikageelillä (heksaani/dietyylieetteri, 5:1) saatiin 13,6 g (55 %) • · ···* 30 (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-6-metoksi-l-indanonia vaaleankel- täisenä öljynä.
·**· b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 eC:seen • · · ·. ja jossa oli 13,6 g (62 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-6- • ♦ · ’···’ metoksi-l-indanonia 200 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania ··· • · *···* 35 ja 400 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 60 minuutin 64 107918 aikana otsonivirta (3 g otsonia/tunti). Sitten liuos huuhdeltiin hapella ja kylmään liuokseen lisättiin 6,4 ml (87 mmol) dimetyylisulfidia. Liuos lämpeni yön yli huoneenlämpötilaan ja se haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotet-5 tiin 1 600 ml:aan dikloorimetaania, siihen lisättiin 600 g silikageeliä ja 100 ml 10-%:ista oksaalihappoliuosta ja sitä sekoitettiin yön yli. Sitten seos suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 6,5 g (51 %) (RS )-2-(2-oksoetyyli)-6-metoksi-l-indanonia keltaisena öljynä.
10 c) Liuosta, jossa oli 4,5 g (22 mmol) (RS)-2-(2-ok- soetyyli)-6-metoksi-l-indanonia ja 2,3 g (22 mmol) N-ase-tyylietyleenidiamiinia 100 ml:ssa tolueenia, refluksoitiin 10 minuuttia. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, liuotettiin dikloorimetaaniin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla 15 ja haihdutettiin uudelleen. Kun seos oli puhdistettu sili-kageelillä (etyyliasetaatti) saatiin 0,9 g (15 %) N-[2-(7-metoksi-1,4-dihydroindeno[l, 2-b ] pyrrol-1-yyli )etyyli] aset-amidia kellertävänä kiintoaineena.
d) 2,4 g (8,9 mmol) N-[2-(7-metoksi-l,4-dihydroin-20 deno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)etyyli]asetamidia lämmitettiin • ·· ·...* argonin alla 17 tuntia 140 eC:ssa 48 ml:ssa 2:1 etyleeni- {*·.. glykoli/vesiseosta 2,5 g:n kaliumhydroksidia läsnä olles- sa. Seos sai jäähtyä ja siihen lisättiin 250 ml puolikyl- •j. lästettyä natriumkloridiliuosta. Seos uutettiin kolmesti • · · ♦ .:. 25 dietyylieetterillä, yhdistetyt uutteet kuivattiin natrium- ^ sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Ruskea öljy • · · liuotettiin 30 ml:aan metanolia ja siihen lisättiin 1,0 g , (8,6 mmol) fumaarihappoa, jolloin vaaleanruskeita kiteitä saostui. Nämä liuotettiin 120 ml:aan lämmintä metanolia.
··· • · ···* 30 Kun seos oli jäähtynyt huoneenlämpötilaan, tuote kiteytet- ·*·.. tiin lisäämällä hitaasti 120 ml dietyylieetteriä. Saatiin ;***. 2,0 g (66 %) 2-(7-metoksi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol- ·. 1-yyli)etyyliamiinifumaraattia (1:1), sp. 177 - 180 °C.
• ♦ · ***** Esimerkki 24 • ·· *...* 35 a) Liuosta, jossa oli 2,0 g (10,4 mmol) (RS)-2-(2- oksoetyyli)-5-fluori-l-indanonia ja 85 mg p-tolueenisulfo- 65 107918 nihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin ve-denerottimellä. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3,12 g (41,6 mmol) (RS)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sit-5 ten seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktio-seos puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 2:3). Saatiin 1,66 g (69 %) (RS)-l-( 6-f luor i -1,4-dihydroindeno [ 1,2 -b ] pyrrol -1 -yy 1 i) -10 propan-2-olia ruskeana öljynä.
b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,66 g (7,17 mmol) (RS)-1-(6-fluori-1,4-dihydro-indeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 3,98 ml (28,7 mmol) trietyyliamiinia 60 ml:ssa dikloorimetaania, lisät-15 tiin tipoittain samalla sekoittaen 1,12 ml (14,3 mmol) me-taanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 70 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh-20 distetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dikloorime- ··· taania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml :11a ·· • *.· kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium- sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy ··· liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, sii- .:. 25 hen lisättiin 0,82 g (12,5 mmol) natriumatsidia ja reak-···« tioseosta sekoitettiin 17 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos • · · kaadettiin 80 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 100 , ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes- tiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 70 ml:11a kyllästet- • · ·;·* 30 tyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puh- :***: distettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (toluee- ··· *. ni). Saatiin 0,45 g (24 %) (RS)-l-(2-atsidopropyyli)-6- • · · *";* f luori-1,4-dihydroindeno [ 1,2-b]pyrrolia keltaisena öljynä.
• · • · ··· 66 107918 c) 0,44 g:aa (1,71 mmol) (RS)-l-(2-atsidopropyy-li)-6-fluori-l,4-dihydroindeno[l, 2-b]pyrrolia liuotettuna 30 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin viisi tuntia 45 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, 5 pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä dietyy-lieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 100 mg (0,86 mmol) fumaarihap-poa 7 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 15 tuntia huo-10 neenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 0,39 g (80 %) (RS)-2-(6-fluori-l,4-dihyd-roindeno [ 1,2-b] pyrrol-1-yyli) -1 -metyylietyyliamiinif uma-raattia (1:0,5), sp. 202 °C.
Esimerkki 25 15 a) Liuosta, jossa oli 10,6 g (63,3 nunol) 5,6-di- fluori-l-indanonia, 13,1 ml (0,15 mol) 3-buten-2-olia ja 110 mg p-tolueenisulfonihappoa 110 ml:ssa 2,2-dimetoksi-propaania, refluksoitiin 64 tuntia molekyyliseuloilla (0,4 nm, 2 mm:n helmimuoto) täytetyllä vedenerottimella. 20 Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumissa ja puhdistet- ·*· tiin pylväskromatografisesti silikageelillä (heksaani/di- * · • *·· etyylieetteri, 2:1). Saatiin paitsi 3,6 g lähtöainetta, ί.ί : 5,32 g (38 %) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-5,6-difluori-l-inda- ·;· nonia ruskeana öljynä.
···· ^ ··· 25 b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen • ··· ja jossa oli 5,3 g (23,8 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)- 5,6-difluori-l-indanonia 125 ml:ssa vedetöntä dikloorime-taania ja 25 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 40 mi- • · ... nuutin aikana otsoni virta (2 g otsonia/tunti). Sitten • · *;** 30 liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kym- • · • ’·. menen minuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty :***: 2,64 ml (36 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 16 • · · tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin va- • · · ::: kuumissa, jäännökseen lisättiin 60 ml dikloorimetaania ja • · ’**·* 35 kun seokseen oli lisätty 10 ml vettä ja 10 ml trifluori- 67 107918 etikkahappoa, sitä sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 80 ml:aan vettä ja se neutraloitiin lisäämällä lusikoittain natriumvetykarbo-naattia. Seokseen lisättiin vielä 40 ml vettä, faasit ero-5 tettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 100 ml:11a dikloo-rimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin keltainen öljy, joka kiteytettiin uudelleen dietyylieetteri/ heksaaniseoksesta. Saatiin 3,82 g (76 %) (RS)-2-(2-okso-10 etyyli)-5,6-difluori-l-indanonia valkoisena kiintoaineena, sp. 78 - 81 °C.
w c) Liuosta, jossa oli 2,1 g (10 mmol) (RS)-2-(2-ok- soetyyli)-5,6-difluori-l-indanonia ja 80 mg p-tolueenisul- fonihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin 15 vedenerottimellä. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3,0 g (40 mmol) (R)-l- amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos 20 puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (di- *···1 2 3 etyylieetteri/heksaani, 7:3). Saatiin 1,13 g (45 %) (R)-l- ·· l 1·1 (6,7-difluori-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)pro- ·»· V: pan-2-olia ruskeana kiintoaineena, joka ilman eri puhdisti· tusta käytettiin suoraan seuravaassa reaktiossa.
25 d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja ·1·1. jossa oli 1,13 g (4,5 mmol) (R)-l-(6,7-difluori-l,4-di- hydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 2,48 ml (18 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania, • · .... lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,7 ml (9 mmol) 11 30 metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 2 • ’·♦ kaksi tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 70 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 60 . 1« ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh- • · · .11^ distetyt vesifaasit uutettiin kerran 60 ml:11a dikloorime- • · 3 35 taania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 90 ml:11a 68 107918 kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, siihen lisättiin 0,58 g (8,98 mmol) natriumatsidia ja reak-5 tioseosta sekoitettiin 17 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 70 ml:aan vettä ja se uutettiin kolmesti 70 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla 10 ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (heksaa-ni/etyyliasetaatti, 4:1). Saatiin 0,97 g (79 %) (S)-l-(2- ^ atsidopropyyli)-6,7-difluori-l, 4-dihydroindeno[l,2-b]pyr-rolia värittömänä öljynä.
15 e) 0,97 g:aa (3,5 mmol) (S)-l-(2-atsidopropyyli)- 6,7-difluori-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolia liuotettuna 50 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 18 tuntia 100 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu 20 kiintoaine liuotettiin 75 ml:aan vedetöntä dietyylieette- *···* riä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla se- • · : *·· koittaen liuos, jossa oli 406 mg (3,5 mmol) fumaarihappoa ··· V · 20 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 22 tuntia huo- #<*j· neenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin ··· 25 talteen. Saatiin 0,78 g (61 %) (S)-2-( 6,7-difluori-l,4-
• •M
.*!*. dihydroindeno [ 1,2-b] pyrrol-l-yyli) -1-metyylietyyliamiini- fumaraattia (1:1), sp. 215 - 217 °C.
..... Esimerkki 26 • · a) Liuosta, jossa oli 14,5 g (64,5 mmol) 5-kloori-30 6-metoksi-3,3-dimetyyli-l-indanonia, 13,3 ml (0,15 mol) ·· • ’·· 3-buten-2-olia ja 300 mg p-tolueenisulfonihappoa 150 ml:ssa 2,2-dimetoksipropaania, refluksoitiin 71 tuntia mo- \m lekyyliseuloilla (0,4 nm, 2 mm:n helmimuoto) täytetyllä • · · **I vedenerottimella. Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuu- • · ·*** 35 missä ja puhdistettiin pylväskromatografisesti silikagee- 69 107918
Iillä (heksaani/dietyylieetteri, 6:1). Saatiin paitsi 2,25 g lähtöainetta, 11,9 g (66 %) (RS)-2-(2-buten-l-yy-li)-5-kloori-6-metoksi-3,3-dimetyyli-l-indanonia heikosti keltaisena kiintoaineena, sp. 86 °C.
5 b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 eCiseen ja jossa oli 11,9 g (42,7 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-5-kloori-6-metoksi-3,3-dimetyyli-l-indanonia 160 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania ja 40 ml:ssa vedetöntä metano-lia, johdettiin 50 minuutin aikana otsonivirta (3 g otso-10 nia/tunti). Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen minuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 4,7 ml (64 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktio-seos haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin 120 15 ml dikloorimetaania ja kun seokseen oli lisätty 20 ml vettä ja 20 ml trifluorietikkahappoa, sitä sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 150 mitään vettä ja se neutraloitiin lisäämällä lusikoittain natriumvetykarbonaattia. Seokseen lisättiin vielä 50 ml 20 vettä, faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti *···* 100 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit • · I *·· kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumis- ··· V · sa· Saatu öljy kiteytettiin uudelleen heksaani/etyyliase- *|· taattiseoksesta. Saatiin 10,3 g (90 %) (RS)-2-(2-oksoetyy- ^ ··· 25 li)-5-kloori-6-metoksi-3,3-dimetyyli-l-indanonia heikosti «·»« :*j*. kellertävänä kiintoaineena, sp. 102 - 103 eC.
c) Liuosta, jossa oli 6,67 g (25 mmol) (RS)-2-(2-oksoetyyli )-5-kloori-6-metoksi-3,3-dimetyyli-l-indanonia • # ja 150 mg p-tolueenisulfonihappoa 200 ml:ssa vedetöntä T 30 tolueenia, kuumennettiin vedenerottimellä. Kiehuvaan ·« • *·· liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 7,51 g (0,1 mol) (R)-l-amino-2-propanolia 40 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta keitettiin vielä 45 mi- * · · • · · I” nuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 40 • · *·*·* 35 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos puhdistettiin pylväskromato- 70 107918 grafisesti silikageelillä (etyyliasetaatti/heksaani, 1:1). Saatiin 7,0 g (92 %) (R)-l-(6-kloori-7-metoksi-4,4-dime-tyyli-1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ruskeana öljynä.
5 d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,84 g (6,0 mmol) (R)-l-(6-kloori-7-metoksi- 4,4-dimetyyli-l, 4-dihydroindeno[l, 2-b]pyrrol-l-yyli )pro-pan-2-olia ja 3,35 ml (24 nunol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 10 0,93 ml (12 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta se koitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reak-tioseos laimennettiin sitten 150 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 90 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbo-naattiliuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 15 70 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 90 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu vihreä öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dimetyy-liformamidia, siihen lisättiin 0,78 g (12 mmol) natriumat-... 20 sidia ja reaktioseosta sekoitettiin 17 tuntia 60 °C:ssa.
]···' Jäähtynyt seos kaadettiin 70 ml:aan vettä ja se uutettiin • ** kahdesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaani- ··· V * set faasit pestiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin mag- ·;· 25 nesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu • ··· :*·*: ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silika- geelillä (heksaani/etyyliasetaatti, 3:1). Saatiin 1,58 g (80%) (S)-l-(2-atsidopropyyli)-6-kloori-7-metoksi-4,4-di- • · .···. metyyli-1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolia punaisena öljynä.
*Γ 30 e) 1,56 g:aa (4,72 mmol) (S)-l-(2-atsidopropyyli)- ·· : *·· 6-kloori-7-metoksi-4,4-dimetyyli-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b] - *·· ϊ.,.Σ pyrrolia liuotettuna 100 ml:aan vedetöntä etanolia hydro- . .·. genoitiin 16 tuntia 160 mg:lla platinaoksidia. Katalyytti • · · .···. suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdu- 35 tettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 125 71 107918 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 548 mg (4,72 mmol) fumaarihappoa 15 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 19 tuntia huoneenlämpötilassa ja sit-5 ten heikosti kellertävät kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 1,57 g (80 %) (S)-2-(6-kloori-7-metoksi-4,4-dimetyy-li-1,4-dihydroindeno [ 1,2-b] pyrrol -1 -yyli) -1 -metyylietyyli-amiinifumaraattia (1:1), sp. 186 - 188 eC.
Esimerkki 27 10 a) Liuosta, jossa oli 1,92 g (10 mmol) (RS)-2- (2-oksoetyyli)-6-fluori-l-indanonia ja 80 mg p-tolueeni-sulfonihappoa 90 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3,0 g (40 mmol) 15 (S)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia.
Sitten seosta keitettiin vielä 30 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silika-geelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 2:3). Saatiin 1,51 g ... 20 (65 %) (S)-l-(7-fluori-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l- ’···* yyli )propan-2-olia ruskeana öljynä.
« · ί ** b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja ··· V ! jossa oli 1,51 g (6,5 mmol) (S)-l-(7-fluori-l,4-dihydro- .*;* indeno[l,2-b]pyrrol-1-yyli)propan-2-olia ja 3,64 ml (26,1 25 mmol) trietyyliamiinia 40 ml:ssa dikloorimetaania, lisät- :*·*: tiin tipoittain samalla sekoittaen 0,51 ml (13,1 mmol) me- taanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen ....: 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin • · sitten 100 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 60 *1* 30 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh- ·· : *·· distetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml :11a dikloorime- ··· ϊ.,.ί taania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml :11a , .·, kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium- *·* * ,·«. sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy • · 35 liuotettiin 30 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, sii- 72 107918 hen lisättiin 711 mg (10,9 mmol) natriumatsidia ja reak-tioseosta sekoitettiin 16 tuntia 50 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 110 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 110 ml:lla etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes-5 tiin kerran 90 ml :11a vettä ja kerran 90 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (toluee-ni) . Saatiin 631 mg (38 %) (R)-1-(2-atsidopropyyli)-7- 10 fluori-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolia öljynä.
c) 620 mg:aa (2,4mmol) (R)-1-(2-atsidopropyyli)-7-fluori-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia liuotettuna 30 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 15 tuntia 62 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pes-15 tiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 75 ml:aan vedetöntä dietyylieet-teriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 140 mg (1,2 mmol) fumaarihappoa 15 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 4,5 tuntia huo-20 neenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 409 mg (53 %) (R) -2- (7-fluori-l, 4-dihyd- ·· ; ’·· roindeno [1,2-b] pyrrol-1-yyli)-1-metyylietyyliamiinifuma- ί#ϊ : raattia (1:1), sp. 174 °C.
··· Esimerkki 28 «··· ··· 25 a) Liuosta, jossa oli 2 g (9,8 mmol) (RS)-2-(2- ···· oksoetyyli)-6-metoksi-l-indanonia ja 80 mg p-tolueenisul- ·* # fonihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin . vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden • · minuutin aikana liuos, jossa oli 2,94 g (39,2 mmol) (S)-1- • « •j·* 30 amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta keitettiin vielä 30 minuuttia, jolloin liuottimen :***· tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos ··· puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 1,5 g· (63 %) (S)- • · • · 73 107918 (63 %) (S)-l-(7-metoksi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia kiintoaineena, sp. 74 °C.
b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,5 g (6,2 mmol) (S)-l-(7-metoksi-l,4-dihydro- 5 indeno[l,2-b]pyrrol-1-yyli)propan-2-olia ja 3,45 ml (24,6 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,96 ml (12,3 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin 10 sitten 200 ml:11a dietyylieetteriä, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dietyyli-eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a kyllästettyä natriurakloridiliuosta, kuivattiin magnesium-15 sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 60 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, siihen lisättiin 0,71 g (10,9 mmol) natriumatsidia ja reak-tioseosta sekoitettiin 15 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 140 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 140 20 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 100 ml:11a vettä ja kerran 100 ml:11a kylläs- • · · ·...· tettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaa- : tiliä ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (to- ^ ··· 25 lueeni). Saatiin 1,0 g (60 %) (R)-l-(2-atsidopropyyli)-7- ···· .:. metoksi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia värittömänä öl- jynä.
• · t c) 1 g:aa (3,7 mmol) (R)-l-(2-atsidopropyyli)-7- . metoksi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia liuotettuna 50 30 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin neljä tuntia • · ···* 100 mg: 11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa.
·’**; Saatu väritön öljy liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä di- • · · ·, etyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin • · · *·"* 35 samalla sekoittaen liuos, jossa oli 240 mg (2,07 mmol) « · ♦ · ♦ · · 74 107918 fumaarihappoa 20 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten värittömät kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 760 mg (68 %) (R)—2—(7— metoksi-1,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-1-yyli)-l-metyyli-5 etyyliamiinifumaraattia (1:0,5), sp. 207 °C.
Esimerkki 29 a) Liuosta, jossa oli 2,5 g (12,0 mmol) (RS)-2-(2-oksoetyyli)-6-kloori-l-indanonia ja 100 mg p-tolueeni-sulfonihappoa 120 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennet-10 tiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3,6 g (47,9 mmol) (S)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta keitettiin vielä 30 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 mlrksi. Jäähtynyt 15 reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silika- geelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 1,56 g (53 %) (S)-l-(7-kloori-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ruskeana öljynä, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.
20 b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,55 g (6,3 mmol) (S)-l-(7-kloori-l,4-dihydro- • · · ·...! indeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 3,5 ml (25,0 mmol) trietyyliamiinia 40 ml:ssa dikloorimetaania, lisät-:*·*: tiin tipoittain samalla sekoittaen 0,97 ml (12,5 mmol) .:. 25 metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen M·· 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin ]···. sitten 200 ml :11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 • · · ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh- . distetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dikloorime- • · ·« · 30 taania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a • · ...* kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium- sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy .**·. liuotettiin 30 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, sii- • · · \ hen lisättiin 815 mg (12,5 mmol) natriumatsidia ja reak- • · · *···’ 35 tioseosta sekoitettiin 17 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos • · · • · • · ··· 75 107918 kaadettiin 140 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 140 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 140 ml:11a vettä ja kerran 140 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaa-5 tiliä ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (to-lueeni). Saatiin 833 mg (49 %) (R)-l-(2-atsidopropyyli)-7-kloori-1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolia öljynä.
e) 750 mg:aa (2,8 mmol) (R)-l-(2-atsidopropyyli)-10 7-kloori-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia liuotettuna 30 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 16 tuntia 75 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pes tiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 70 ml:aan vedetöntä dietyylieet-15 teriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 154 mg (1,3 mmol) fumaarihappoa 15 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin kuusi tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 633 mg (76 %) (R)-2-(7-kloori-l,4-dihyd-20 roindeno[l, 2-b]pyrrol-l-yyli )-l-metyylietyyliamiinifuma- raattia (1:0,5), sp. 195 °C.
Esimerkki 30 a) Liuosta, jossa oli 3 g (13,9 mmol) (RS)-2-(2-ok-soetyyli)-7-metoksi-l-tetralonia ja 150 mg p-tolueenisul- ··· 25 fonihappoa 130 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin ···· vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden [···, minuutin aikana liuos, jossa oli 4,16 g (55,5 mmol) (S)- • · · l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sit-. ten seosta keitettiin vielä 30 minuuttia, jolloin liuot in* 30 timen tilavuus vähennettiin 25 ml:ksi. Jäähtynyt reaktio-• · ···* seos puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä ·*·.. (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 3,0 g (84%) (S)- • .*··. l-(4,5-dihydro-8-metoksi-lH-bents[g] indol-l-yyli )propan-2-
Olia ruskeana öljynä, joka käytettiin suoraan seuraavassa • ♦ ♦ *···* 35 reaktiossa.
• « • ♦ 76 107918 b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 3 g (11,7 iranol) (S)-l-(4,5-dihydro-8-metoksi-lH-bents[g]indol-l-yyli)propan-2-olia ja 6,55 ml (46,7 mmol) trietyyliamiinia 80 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin ti- 5 poittain samalla sekoittaen 1,8 ml (23,3 mmol) metaanisul-fonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 300 ml:11a dietyylieetteriä, pestiin kahdesti 100 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yhdistetyt ve-10 sifaasit uutettiin kerran 100 ml:11a dietyylieetteriä. Yh distetyt orgaaniset faasit pestiin 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 70 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, siihen lisättiin 15 1,52 g (23,3 mmol) natriumatsidia ja reaktioseosta sekoi tettiin 15 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 140 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 140 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 100 ml:11a vettä ja kerran 100 ml:11a kyllästettyä 20 natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdis- • ·· ·...· tettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (tolueeni).
• *.. Saatiin 1,9 g (58 %) (R)-l-(2-atsidopropyyli)-(4,5-dihyd- ro-8-metoksi-lH-bents[g]indolia heikosti keltaisena öl- ·;. 25 jynä. - ···· c) 1,9 g:aa (6,4 mmol) (R)-1-(2-atsidopropyyli)- ·«·· (4,5-dihydro-8-metoksi-lH-bents[g]indolia liuotettuna 100 • · · ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 16 tuntia 190 . mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pes- 30 tiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saa- • · ···* tiiin 1,64 g (95 %) (R)-2-(8-metoksi-4,5-dihydro-8-metok- si-lH-bents[g]indol-l-yyli)-l-metyylietyyliamiinia värit-tömänä öljynä, josta 440 mg (1,7 mmol) liuotettiin 70 • · · *. ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja • · · *··;’ 35 siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli • t • · ··· 77 107918 200 mg (1,7 mmol) fumaarihappoa 20 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 450 mg (70 %)(R)-2-(4,5-dihydro-8-metoksi-lH-bents[g]indol-l-yy-5 li)-l-metyylietyyliamiinifumaraattia (1:1), sp. 194 °C. Esimerkki 31 a) Liuosta, jossa oli 1,2 g (4,7 mmol) (R)-2-(4,5-dihydro-8-metoksi-lH-bents[g]indol-l-yyli)-1-metyylietyy-liamiinia, 0,52 g (5,1 mmol) trietyyliamiinia ja 0,83 g 10 (5,8 mmol) trifluorietikkahappoetyyliesteristä 50 ml:ssa vedetöntä metanolia, sekoitettiin 27 tuntia huoneenlämpö-tilassa. Kun liuotin on haihdutettu vakuumissa, jäännös liuotettiin 70 ml:aan vedetöntä dioksaania ja siihen lisättiin 1,8 g (7,9 mmol) DDQ:ta ja seosta refluksoitiin 15 1,5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumissa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikagee-lillä (dikloorimetaani/asetoni, 4:1). Saatiin 0,97 g (59 %) (R)-N-[2-(8-metoksi-lH-bents[g]indol-l-yyli)-l-me-tyylietyyli]trifluoriasetamidia vaaleanruskeana kiintoai-20 neena, joka käytettiin suoraan ilman eri uudelleenkitey-tystä seuraavassa reaktiossa.
• · · ·...· b) Seosta, jossa oli 0,97 g (2,8 mmol) (R)-N-[2-(8- j *·· metoksi-lH-bents[g] indol-l-yyli )-l-metyylietyyli]trifluo- *T: riasetamidia, 1 g (17,8 mmol) kaliumhydroksidia 2 ml:ssa ^ ··· 25 vettä ja 40 ml:ssa metanolia, refluksoitiin 15 tuntia.
Reaktioseos kaadettiin sitten 80 ml:aan 1 N natriumhydrok- ···· sidiliuosta, se uutettiin kahdesti 80 ml :11a dietyylieet- • « · teriä ja kerran 80 ml:11a etyyliasetaattia, yhdistetyt . orgaaniset faasit pestiin kerran 120 ml:11a vettä ja kui- 30 vattiin magnesiumsulfaatilla. Kun liuos oli haihdutettu • · ···* vakuumissa, jäännös liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä di- etyylieetteriä, se suodatettiin ja siihen lisättiin samal- :***; la sekoittaen liuos, jossa oli 322 mg (2,77 mmol) fumaari- ·· · *. happoa 30 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin kolme tun- • · · ·“ 35 tia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suoda- • · • · • · · 78 107918 tettiin talteen. Saatiin 600 mg (69 %) (R)-2-(8-metok- si-lH-bents[g] indol-l-yyli )-l-metyylietyylifumaraattia (1:0,5), sp. 209 °C.
Esimerkki 32 5 a) 254 mg (1,0 mmol) N-[2-(4,5-dihydro-8-metoksi- ΙΗ-bents[g]indol-l-yyli)etyyli]asetamidia liuotettiin argonin alla 10 ml:aan dioksaania, seokseen lisättiin 238 mg (1,05 mmol) DDQ:ta ja seosta refluksoitiin tunnin ajan. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, suodos 10 haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin 50 g:11a sili-kageeliä (metyleenikloridi/asetoni, 9:1). Saatiin 211 mg (83 %) N-[2-(8-metoksi-lH-bents [g] indol-l-yyli )etyyli) - asetamidia heikosti kellertävänä kiintoaineena. DC (sili-kageeli): Rf = 0,25 (metyleenikloridi/asetoni, 9:1).
15 b) 211 mg:aa (0,83 mmol) N-[2-(8-metoksi-lH-bents- [g]indol-l-yyliJetyyli]asetamidia lämmitettiin argonin alla 9,5 tuntia 140 °C:ssa 3 ml:ssa 2:1 etyleeniglykoli/ vesi-seosta 0,25 g:n (4,4 mmol) kaliumhydroksidia läsnä ollessa. Seos sai jäähtyä ja siihen lisättiin 20 ml puoli-20 väkevää natriumkloridiliuosta. Seos uutettiin kolmesti dietyylieetterillä, yhdistetyt uutteet pestiin kerran kyl- ··· ·...· lästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natrium- • · * *·· sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Raakatuote :T: liuotettiin 2 ml:aan metanolia ja siihen lisättiin 70 mg ··· 25 (0,6 mmol) fumaarihappoa. Kun seokseen oli lisätty 5 ml ··♦ · ··. dietyylieetteriä, kiteet suodatettiin talteen ja kiteytet- • · · · .·;·. tiin uudelleen 8,5 ml:sta 16:1 metanoli/DMF-seosta. Saa- • · · tiin 142 mg (53 %) 2-(8-metoksi-lH-bents[g]indol-l-yyli)- • etyyliamiinifumaraattia (1:1) valkoisina kiteinä, sp.
]..* 30 200 - 201 °C.
• · ···* Esimerkki 33 :*·.. a) Liuosta, jossa oli 20 g (104 mmol) 5,6-dime- :***: toksi-l-indanonia, 21,5 ml (0,25 mol) 3-buten-2-olia ja ·· · *. 200 mg p-tolueenisulfonihappoa 21,5 ml:ssa 2,2-dimetoksi- • · · ”* 35 propaania, refluksoitiin 24 tuntia molekyyliseuloilla • · • · • · · 79 107918 (0,4 nm, 2 mm:n helmimuoto) täytetyllä vedenerottimella. Reaktloseos haihdutettiin sitten vakuumissa ja puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (heksaani/ etyyliasetaatti, 3:2). Saatiin 6,8 g (27 %) (RS)-2-(2-bu-5 ten-l-yyli)-5,6-dimetoksi-l-indanonia keltaisena öljynä.
b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen ja jossa oli 6,8 g (27,6 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)- 5,6-dimetoksi-l-indanonia 100 ml:ssa vedetöntä dikloorime-taania ja 20 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 30 mi- 10 nuutin aikana otsonivirta (3 g otsonia/tunti). Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen minuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 4 ml (54,3 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin va-15 kuumissa, jäännökseen lisättiin 250 ml dikloorimetaania ja kun seokseen oli lisätty 10 ml vettä ja 10 ml trifluori-etikkahappoa, sitä sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 100 ml:aan vettä ja se neutraloitiin lisäämällä lusikoittain natriumvetykarbonaattia. 20 Seokseen lisättiin vielä 70 ml vettä, faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 120 ml:11a dikloorimetaania.
t ··
Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaa- ·· * ·.. tiliä ja haihdutettiin vakuumissa ja saatu raakatuote ki- *;T: teytettiin uudelleen dietyylieetteri/heksaaniseoksesta.
··· 25 Saatiin 4,7 g (73 %) (RS)-2-( 2-oksoetyyli )-5,6-dimetoksi- * M* .:. l-indanonia heikosti keltaisena kiintoaineena, sp. 122 °C.
* · «« c) Liuosta, jossa oli 2 g (8,5 mmol) (RS)-2-(2-ok- • * · soetyyli)-5,6-dimetoksi-l-indanonia ja 80 mg p-tolueeni- . sulfonihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennet- ····· ... 30 tiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin « · ···* viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 2,56 g (34,2 mmol) (RS)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia.
• ;***j Sitten seosta keitettiin vielä 30 minuuttia, jolloin ·· · *. liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt • t · *·“* 35 reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silika- • · • * ·· i 80 107918 geelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 2:3). Saatiin 0,91 g (40 %) (RS)-l-(6,7-dimetoksi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyr-rol-l-yyli)propan-2-olia öljynä.
d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja 5 jossa oli 0,91 g (3,3 mmol) (RS)-l-(1,4-dihydro-6,7-dime-toksi-indeno[l,2-b]pyrrol-1-yyli)propan-2-olia ja 1,86 ml (13,4 mmol) trietyyliamiinia 25 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,52 ml (6,7 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 10 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 140 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh-distetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a 15 kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, siihen lisättiin 0,43 g (6,7 mmol) natriumatsidia ja reaktio-seosta sekoitettiin 15 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos 20 kaadettiin 140 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 140 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes- '...* tiin kerran 100 ml:11a vettä ja kerran 100 ml:11a kylläs- • · • *·· tettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaa- • · · : tiliä ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öl- ··· 25 jy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä • · « · ··· (tolueeni/etyyliasetaattia 4:1). Saatiin 400 mg (40 %)
• ••I
(RS )-1-( 2-atsidopropyyli )-l,4-dihydro-6,7-dimetoksi-inde-no[l,2-b]pyrrolia värittömänä öljynä, joka ilman eri puh-distusta käytettiin suoraan seuravaassa reaktiossa.
... 30 e) 0,4 g:aa (1,3 mmol) (RS)-1-(2-atsidopropyyli)- • · ·;·’ l,4-dihydro-6,7-dimetoksi-indeno[l, 2-b]pyrrolialiuotettu- • · ; na 20 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 16 tuntia :***: 40 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, ··· #pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. • · · 35 Saatu väritön öljy liuotettiin 25 ml:aan vedetöntä dietyy- • · • · ··· 81 107918 lieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 62,2 mg (0,54 mmol) fumaari-happoa 5 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatet-5 tiin talteen. Saatiin 314 mg (71 %) (RS )-2-(1,4-dihydro- 6,7-dimetoksi-indeno[l, 2-b]pyrrol-l-yyli )-l-metyylietyyli-amiinifumaraattia (1:0,5), sp. 203 - 205 °C.
Esimerkki 34 a) Liuosta, jossa oli 48 g (0,324 mol) 4-kromano-10 nia, 67 ml (0,78 mol) 3-buten-2-olia ja 500 mg p-tolueeni- sulfonihappoa 67 ml:ssa 2,2-dimetoksipropaania, refluksoi-tiin 46 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumis-sa ja puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelil-lä (heksaani/dietyylieetteri, 4:1). Saatiin 24,7 g (38 %) 15 (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-4-kromanonia keltaisena öljynä.
b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 eC:seen ja jossa oli 24,6 g (0,12 mol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-4-kromanonia 450 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania ja 150 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin kahden tunnin aika- 20 na otsonivirta (3,5 g otsonia/tunti). Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen minuu-*···* tin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 13,4 ml : *** (0,18 mol) dimetyylisulfidi, sitä sekoitettiin 20 tuntia ··« V : huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, 25 jäännökseen lisättiin 250 ml dikloorimetaania ja kun seok- ·;· seen oli lisätty 40 ml vettä ja 40 ml trifluorietikkahap- ···· ;*·*; poa, sitä sekoitettiin neljä tuntia huoneenlämpötilassa.
♦
Seos kaadettiin sitten 100 ml:aan vettä ja se neutraloi-tiin lisäämällä lusikoi ttain natriumvetykarbonaattia.
• · ... 30 Seokseen lisättiin vielä 70 ml vettä, faasit erotettiin ja • · Ί* vesifaasi uutettiin kahdesti 120 ml:11a dikloorimetaania.
·· • *·· Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatti tiliä ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 22,7 g (99 %) . /, 2-(2-oksoetyyli)-4-kromanonia keltaisena öljynä, joka il- • · · ··· • · · • · • · ·· · 82 107918 man eri puhdistusta käytettiin suoraan seuravaassa reaktiossa.
c) Liuosta, jossa oli 1,9 g (10 mmol) (RS)-2-(2-ok-soetyyli)-4-kromanonia ja 80 mg p-tolueenisulfonihappoa 5 70 mlrssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin vedenerotti- mella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3,0 g (40 mmol) (RS)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta keitettiin vielä 35 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus 10 vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliase-taatti/tolueeni, 2:3). Saatiin 1,82 g (79 %) (RS)-1-(1,4-dihydro [ 1 ] bentsopyrano [ 4,3 -b ] pyrrol -1 -yyli ) propan- 2 -Olia keltaisena öljynä.
15 d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,82 g (7,9 mmol) (RS)-1-(1,4-dihydro[l]bentso-pyrano[4,3-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 4,4 ml (31,7 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaa-nia, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1,23 ml 20 (15,9 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitet tiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos ’···1 2 laimennettiin sitten 280 ml:11a dietyylieetteriä, pestiin ·· : 1·· kahdesti 70 ml :11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti- • · · : liuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 25 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes- ··· tiin 140 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kui- • · · · j1j1: vattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa.
Saatu ruskea öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dimetyy-liformamidia, siihen lisättiin 1,03 g (15,9 mmol) natrium- • · ... 30 atsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 17 tuntia 60 °C:ssa.
11 Jäähtynyt seos kaadettiin 140 ml:aan vettä ja se uutet- ♦ · • ’·· tiin kahdesti 140 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt or- ϊ4>]ϊ gaaniset faasit pestiin kerran 100 ml:11a vettä ja kerran . ]·. 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin • · · III 35 magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa.
• · 2 · 83 107918
Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (tolueeni). Saatiin 1,44 g (71 %) (RS)-l-(2-atsidopropyyli) -1,4-dihydro [ 1 ] bentsopyrano [ 4,3-b] pyrro-lia värittömänä öljynä.
5 e) 1,44 g:aa (5,7 mmol) (RS )-1-(2-atsidopropyyli)- 1,4-dihydro[1]bentsopyrano[4,3-b]pyrrolia liuotettuna 60 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin neljä tuntia 150 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. 10 Saatu väritön öljy liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä di-etyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin w samalla sekoittaen liuos, jossa oli 329 mg (2,83 mmol) fumaarihappoa 20 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suo-15 datettiin talteen. Saatiin 1,42 g (88 %) (RS)-1-(1,4-di-hydro [ 1 ] bentsopyrano [ 4,3-b ] pyrrol -1 -yyli) -1 -metyylietyyli-amiinifumaraattia (1:0,5), sp. 208 - 209 °C.
Esimerkki 35 a) Liuokseen, joka oli jäähdytetty -70 eC:seen ja 20 jossa oli 2,96 g (18,3 mmol) 6-metoksi-l-indanonia 300 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, tiputettiin samalla *··.1 2 sekoittaen 3,12 ml:sta (22 mmol) di-isopropyyliamiinia ja • · : 1·· 13,8 ml:sta (22 mmol) 1,6 N n-butyylitiumia heksaanissa ·«« : vastavalmistettu litiumdi-isopropyyliamidiliuos 40 ml:ssa "" 1:· 25 vedetöntä tetrahydrof uraania. Seosta sekoitettiin vielä ··· 30 minuuttia tässä lämpötilassa ja sitten reaktioseokseen • · · · •1j1. tiputettiin 10 minuutin aikana liuos, jossa oli 2,03 ml (20,2 mmol) 3-kloori-2-butenonia 40 ml:ssa vedetöntä tet- ...#j rahydrofuraania. Seos sai 30 minuutissa lämmetä 0 °C:seen • · ^... 30 ja sitä sekoitettiin vielä 30 minuuttia tässä lämpötilas- 1’ sa. Sitten reaktioseos kaadettiin 150 ml:aan jäätä, siihen • · • 1·· lisättiin 150 ml kyllästettyä natriumkloridiliuosta ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesifaasi uutettiin kerran 400 ml :11a dietyylieetteriä, yhdistetyt orgaaniset faasit • · · V.'. 35 pestiin kerran 200 ml :11a kyllästettyä natriumkloridi- · • · 2 · 84 107918 liuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu punainen öljy puhdistettiin pyl-väskromatografisesti silikageelillä (heksaani/dietyylieet-teri, 3:2). Saatiin paitsi 0,93 g lähtöainetta, 1,56 g 5 (37 %) rac-6-metoksi-2-(3-okso-2-butyyli)-l-indanonia kel taisena öljynä.
b) Liuosta, jossa oli 1,5 g (6,46 mmol) rac-6-me-toksi-2-(3-okso-2-butyyli)-l-indanonia ja 80 mg p-tolu-eenisulfonihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumen- 10 nettiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 1,94 g (25,8 mmol) (R)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta keitettiin vielä 85 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt 15 reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silika geelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 2:3). Saatiin 1,23 g (70 %) (R)-l-(7-metoksi-2,3-dimetyyli-l,4-dihydroindeno- [1,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia keltaisena öljynä.
c) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja 20 jossa oli 1,22 g (4,5 mmol) (R)-l-(7-metoksi-2,3-dimetyy- li-1,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja • · · *...' 2,5 ml (18 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaa- • · • *·· nia, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,7 ml (9,0 : Γ: mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin ··· 25 edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos lai-··♦· ··. mennettiin sitten 100 ml :11a dikloorimetaania, pestiin • ··· kahdesti 60 ml :11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-liuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 60 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes- • · ... 30 tiin 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivat- • · *;·* tiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa.
: Saatu ruskea öljy liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä dimetyy- liformamidia, siihen lisättiin 0,58 g (9,0 mmol) natrium- • · · *. atsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia 80 °C:ssa.
• · * *” 35 Jäähtynyt seos kaadettiin 70 ml:aan vettä ja se uutettiin • · • · ··· 85 107918 kahdesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saa-5 tu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti sil-ikageelillä (tolueeni). Saatiin 0,64 g (48 %) (S )-1-(2-atsidopropyyli) -7-metoksi-2,3-dimetyyli-l, 4-dihydroindeno-[1,2-b]pyrrolia heikosti keltaisena öljynä.
d) 0,63 g:aa (2,12 mmol) (S)-l-(2-atsidopropyyli)-10 7-metoksi-2,3-dimetyyli-l, 4-dihydroindeno[l, 2-b]pyrrolia liuotettuna 40 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 2,5 tuntia 63 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu heikosti keltainen öljy liuotettiin 15 50 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 123 mg (1,06 mmol) fumaarihappoa 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten heikosti keltaiset kiteet suodatettiin talteen. Saa-20 tiin 528 mg (76 %) (S )-2-(7-metoksi-2,3-dimetyyli-l,4-di-... hydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yyli)-1-metyylietyyliamiinifu- '···* maraattia (1:0,5), sp. 197 °C.
: *** Esimerkki 36 ··· *.· ♦ a) Liuokseen, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen ja ΙΓ 25 jossa oli 2,96 g (18,3 mmol) 6-metoksi-l-indanonia 300 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, tiputettiin samalla ·*·*: sekoittaen 3,12 ml:sta (22 mmol) di-isopropyyliamiinia ja 13,8 ml:sta (22 mmol) 1,6 N n-butyylilitiumia heksaanissa vastavalmistettu litiumdi-isopropyyliamidiliuos 40 ml:ssa s··' 30 vedetöntä tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin vielä *1* 30 minuuttia tässä lämpötilassa ja sitten reaktioseokseen • · : *·· tiputettiin 10 minuutin aikana liuos, jossa oli 1,62 ml • · · (20,2 mmol) klooriasetonia 40 ml:ssa vedetöntä tetrahydro- . X furaania. Seos sai 90 minuutissa lämmetä huoneenlämpöti- • · · ΐχ 35 laan ja sitä sekoitettiin vielä 45 minuuttia tässä lämpö- * ♦ ··· 86 107918 tilassa. Sitten reaktioseos kaadettiin 100 mitään jäätä, siihen lisättiin 100 ml kyllästettyä natriumkloridiliuosta ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesifaasi uutettiin kerran 300 ml:11a dietyylieetteriä, yhdistetyt orgaaniset faasit 5 pestiin kerran 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu punainen öljy puhdistettiin pyl-väskromatografisesti silikageelillä (heksaani/dietyylieet-teri, 3:2). Saatiin 2,24 g (56 %) (RS)-6-metoksi-2-(2-ok-10 sopropyyli)-l-indanonia keltaisena kiintoaineena, joka ilman eri uudelleenkiteytystä käytettiin seuraavassa reaktiossa. _ b) Liuosta, jossa oli 1,45 g (6,64 mmol) (RS)-6-me-toksi-2-(2-oksopropyyli)-l-indanonia ja 60 mg p-tolueeni-15 sulfonihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 2,0 g (26,6 mmol) (R)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia.
Sitten seosta keitettiin vielä 90 minuuttia, jolloin 20 liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt ... reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti si- [···* likageelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 2:3). Saatiin : “ 1,05 g (61 %) (R)-l-(7-metoksi-2-metyyli-l,4-dihydroinde- • · · V : no[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia keltaisena kiintoai- 25 neena, sp. 110 °C.
..*!· c) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 0,8 g (3,1 mmol) (R)-l-(7-metoksi-2-metyyli-l,4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 1,73 ml (12,4 mmol) trietyyliamiinia 40 ml:ssa dikloorimetaania, • ♦ .···. 30 lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,48 ml (6,2 mmol) *** metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen ·· : ·· 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin ·«· sitten 100 ml :11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 60 . .·. ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh- ,···. 35 distetyt vesifaasit uutettiin kerran 60 ml :11a dikloorime- • ♦ ··· 87 107918 taania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 25 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, sii-5 hen lisättiin 0,40 g (6,2 mmol) natriumatsidia ja reaktio-seosta sekoitettiin 16 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 70 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 70 ml:11a kyllästet-10 tyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puh-_ distettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (toluee- ni). Saatiin 0,44 g (50 %) (S)-l-(2-atsidopropyyli)-7-me-toksi-2-metyyli-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia heikosti 15 keltaisena öljynä.
d) 0,44 g:aa (1,56 mmol) (S)-l-(2-atsidopropyyli)-7-metoksi-2-metyyli-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolia liuotettuna 35 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 16 tuntia 45 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin 20 pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuu missa. Saatu heikosti keltainen öljy liuotettiin 35 ml:aan • · · vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen • t • *·· lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 90 mg (0,78 ?T: mmol) fumaarihappoa 7 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitet- ^ *:· 25 tiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten heikosti kel- ···· ··· täiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 414 mg (84 %) ···· (S)-2-(7-metoksi-2-metyyli-l, 4-dihydroindeno[l, 2-b]pyrrol-1-yyli)-l-metyylietyyliamiinifumaraattia (1:0,5), sp. 199 °c* ... 30 Esimerkki 37 • · ·”* a) Liuosta, jossa oli 14,0 g (84 mmmol) 4-kloori-l- j indanonia, 17,3 ml (0,20 mol) 3-buten-2-olia ja 140 mg p-tolueenisulfonihappoa 140 ml:ssa 2,2-dimetoksipropaania, • · · \ refluksoitiin 64 tuntia molekyyliseuloilla (0,4 nm, 2 mm:n • · · I" 35 helmimuoto) täytetyllä vedenerottimella. Reaktioseos haih-• · • · ·· · 88 107918 dutettiin sitten vakuumissa ja puhdistettiin pylväskroma-tografisesti silikageelillä (heksaani/dietyylieetteri, 6:1). Saatiin 15,2 g (81 %) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-4- kloori-l-indanonia keltaisena öljynä.
5 b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen ja jossa oli 15,1 g (68,4 mmol) (RS )-2-(2-buten-l-yyli)-4-kloori-l-indanonia 200 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania ja 40 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 90 minuutin aikana otsonivirta (3 g otsonia/tunti). Sitten liuosta 10 huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen minuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 7,55 ml (103 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin 200 ml dikloorimetaania ja kun seok-15 seen oli lisätty 25 ml vettä ja 25 ml trifluorietikkahap-poa, sitä sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 200 ml:aan vettä ja se neutraloitiin lisäämällä lusikoittain natriumvetykarbonaattia. Seokseen lisättiin vielä 100 ml vettä, faasit erotettiin 20 ja vesifaasi uutettiin kahdesti 120 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsul- *···* faatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 13,9 g ·♦ ! *·* (97 %) (RS)-2-(2-oksoetyyli)-4-kloori-l-indanonia heikosti ·· · V * keltaisena öljynä.
25 c) Liuosta, jossa oli 2,08 g (10,0 mmol) (RS)-2- (2-oksoetyyli)-4-kloori-l-indanonia ja 80 mg p-tolueeni-sulfonihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennet-tiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3,0 g (40 mmol) • · #... 30 (RS)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia.
*1* Sitten seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, jolloin ·· • **· liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt ··♦ reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silika- .1*. geelillä (etyyliasetaatti/heksaani, 1:2). Saatiin 1,47 g • · · ··♦ ··· • · • · ··· 89 107918 (59 %) (RS)-l-(5-kloori-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ruskeana öljynä.
d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 eC:seen ja jossa oli 1,47 g (5,93 mmol) (RS)-1-(5-kloori-l,4-dihydro- 5 indeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 3,3 ml (23,7 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,92 ml (11,9 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin 10 sitten 50 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium-15 sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, siihen lisättiin 0,77 g (11,9 mmol) natriumatsidia ja reak-tioseosta sekoitettiin 17 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 80 ml:aan vettä ja se uutettiin kolmesti 100 20 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 70 ml:11a kyllästet- *···* tyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla • · ; *·· ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puh- ··· V · distettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (heksaa- ..ll* 25 ni/etyyliasetaatti, 4:1). Saatiin 1,0 g (62 %) (RS)-1-(2-^ ·;· atsidopropyyli)-5-kloori-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia ·*·*· heikosti keltaisena öljynä.
e) 1,0 g (3,66 mmol) (RS)-l-(2-atsidopropyyli)-5- ....· kloori-1,4-dihydroindeno[l, 2-b]pyrrolia liuotettuna 50 • · S·,' 30 ml: aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin viisi tuntia *1* 100 mg: 11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, ·· • *·· pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa.
: j Saatu väritön öljy liuotettiin 80 ml:aan vedetöntä dietyy- . lieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla • · · 35 sekoittaen liuos, jossa oli 212 mg (1,83 mmol) fumaarihap- ♦ m ·«· 90 107918 poa 16 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 1,05 g (94 %) (RS)-2-(5-kloori-l,4-d ihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yyli)-l-metyy1ietyy1iami ini-5 fumaraattia (1:0,5), sp. 182 °C.
Esimerkki 38 a) Liuosta, jossa oli 1,8 g (8,25 mmol) (RS)-6-me-toksi-2-(2-oksopropyyli)-l-indanonia ja 70 mg p-tolueeni-sulfonihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin 10 vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 2,48 g (33 mmol) (RS)-l-amino-2-propanolia 20 mlrssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta keitettiin vielä 90 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos 15 puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (di- etyylieetteri/heksaani, 7:3). Saatiin 1,37 g (65 %) (RS)-1-(7-metoksi-2 -me tyy 1 i -1,4 - di hy dr o indeno [ 1,2 - b ] py r r o 1 -1 -yyli )propan-2-olia ruskeana kiintoaineena, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.
20 b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,35 g (5,25 mmol) (RS)-1-(7-metoksi-2-metyyli- t *···* 1,4-dihydroindeno [ 1,2-b]pyrrol-l-yyli )propan-2-olia ja ·· ! **· 2,92 ml (21,0 mmol) trietyyliamiinia 60 ml:ssa dikloori- ··· V · metaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,81 ml ee*j* 25 (10,5 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitet- ^ ··· tiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos ·«·♦ ·*·*· laimennettiin sitten 120 ml :11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-liuosta ja yhdistetyt vesif aasit uutettiin kerran 70 • · #... 30 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes- *!* tiin 90 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivat- ·« • *·· tiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa.
··♦
Saatu ruskea öljy liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä dimetyy- . *·# liformamidia, siihen lisättiin 0,68 g (10,5 mmol) natrium- • · · IV. 35 atsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 23 tuntia 80 °C:ssa.
• · • · ·· · 91 107918 Jäähtynyt seos kaadettiin 70 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 70 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin mag-5 nesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti si-likageelillä (tolueeni). Saatiin 0,93 mg (63 %) (RS)-l-(2-atsidopropyyli )-7-metoksi-2-metyyli-l, 4-dihydroindeno-[1,2-b]pyrrolia heikosti keltaisena öljynä.
10 c) 0,92 g:aa (3,26 mmol) (RS)-1-(2-atsidopropyyli)- 7-metoksi-2-metyyli-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b] pyrrolia liuo-— tettuna 70 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 16 tuntia 90 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuu-15 missä. Saatu heikosti keltainen öljy liuotettiin 70 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 189 mg (1,63 mmol) fumaarihappoa 15 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten heikosti kel-20 täiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 800 mg (78 %) (RS) -2 - (7-metoksi -2 -metyyl i -1,4 -dihydroindeno [ 1,2 -b ] pyr- ··« *...: rol-l-yyli)-l-metyylietyyliamiinifumaraattia (1:0,5), sp.
;**·· 187 - 188 °C.
* Esimerkki 39 *:· 25 a) Liuosta, jossa oli 11,2 g (64,1 mmol) 6-isopro- ···· •j* pyyli-l-indanonia, 13,3 ml (0,15 mol) 3-buten-2-olia ja ···· 110 mg p-tolueenisulfonihappoa 110 ml:ssa 2,2-dimetoksi-propaania, refluksoitiin 89 tuntia molekyyliseuloilla (0,4 nm, 2 mm:n helmimuoto) täytetyllä vedenerottimella.
• · ... 30 Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumissa ja puhdistet- t · ···* tiin pylväskromatografisesti silikageelillä (heksaani/di- j *.. etyylieetteri, 5:1). Saatiin paitsi 6,6 g lähtöainetta, 5,6 g (38 %) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-6-isopropyyli-l-inda- • »· # nonia keltaisena öljynä.
• · · ··· ··· • · • · ·· · 92 107918 b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen ja jossa oli 5,6 g (24,5 nunol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-6-isopropyyli-l-indanonia 125 ml:ssa vedetöntä dikloorime-taania ja 25 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 50 mi- 5 nuutin aikana otsonivirta (2 g otsonia/tunti). Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen minuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 2.7 ml (36,8 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin va- 10 kuumissa, jäännökseen lisättiin 60 ml dikloorimetaania ja kun seokseen oli lisätty 10 ml vettä ja 10 ml trifluori-etikkahappoa, sitä sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpö-tilassa. Seos kaadettiin sitten 50 ml:aan vettä ja se neutraloitiin lisäämällä lusikoittain natriumvetykarbo-15 naattia. Seokseen lisättiin vielä 50 ml vettä, faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 200 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 5.08 g (95 %) (RS)-2-(2-oksoetyyli)-6-isopropyyli-l-indan- 20 onia keltaisena öljynä.
c) Liuosta, jossa oli 2,16 g (10 mmol) (RS)-2-(2- » *♦·.* oksoetyyli)-6-isopropyyli-l-indanonia ja 80 mg p-tolueeni- ·· ! ’·· sulfonihappoa 60 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin ··· ί,· · vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden 25 minuutin aikana liuos, jossa oli 3,0 g (40 mmol) (RS)-l- ^ ··· amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten #··· .*$*. seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos ..... puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (di- • · ...t 30 etyylieetteri/heksaani, 7:3). Saatiin 1,4 g (55 %) (RS)- ··* l-( 7-isopropyyli-l, 4-dihydroindeno[l, 2-b]pyrrol-l-yyli)- • · • ’·* propan-2-olia ruskeana öljynä.
d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja . ]·. jossa oli 1,38 g (5,4 mmol) (RS)-l-(7-isopropyyli-l,4-di- • · · !!! 35 hydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 3,01 ml S s ··· 93 107918 (21,6 nunol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,84 ml (10,8 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos lai-5 mennettiin sitten 150 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-liuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kui-10 vattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dimetyy-liformamidia, siihen lisättiin 0,7 g (10,8 mmol) natrium-atsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 17 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 70 ml:aan vettä ja se uutettiin 15 kahdesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silika-20 geelillä (tolueeni). Saatiin 1,08 g (72 %) (RS)-1-(2-atsi-dopropyyli) -7-isopropyyli-l, 4-dihydroindeno [ 1,2-b] pyrrolia ta· heikosti keltaisena öljynä.
·· • *·· e) 1,06 g:aa (3,78 mmol) (RS)-l-(2-atsidopropyyli)- *T: 7-isopropyyli-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolia liuotettuna 25 50 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin neljä tuntia ··· 110 mg: 11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, ···· pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 80 ml:aan vedetöntä dietyy- . lieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla • · 30 sekoittaen liuos, jossa oli 219 mg (1,89 mmol) fumaarihap- • · •j·* poa 15 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 15 tuntia t· ϊ huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatet- i***; tiin talteen. Saatiin 918 mg (78 %) (RS)-2-(7-isopropyyli- ··· # \# 1,4-dihydroindeno [1,2-b] pyrrol -1-yyli)-1-metyylietyyli- lll 35 amiinifumaraattia (1:0,5), sp. 203 °C.
• · • · »e· 94 107918
Esimerkki 40 a) Liuosta, Jossa oli 2,16 g (10 mmol) (RS )-2-(2-oksoetyyli)-6-isopropyyli-l-indanonia ja 80 mg p-toluee-nisulfonihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia kuumennet- 5 tiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3,0 g (40 mmol) (R)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt 10 reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silika- geelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 1,78 g (70 %) (R)-l-(7-isopropyyli-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyr-rol-l-yyli)propan-2-olia ruskeana öljynä.
b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja 15 jossa oli 1,78 g (6,97 mmol) (R)-l-(7-isopropyyli-l,4-di- hydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 3,86 ml (27,9 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1,08 ml (13,9 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin 20 edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 70 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kah-desti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta · * ’·· ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a di- • · · ί.ί! kloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 100 •j* 25 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin mag- ··· nesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu rus- ···· kea öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dimetyyliform-amidia, siihen lisättiin 0,91 g (13,9 mmol) natriumatsidia >>>>; ja reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia 60 °C:ssa. Jäähty- • · ... 30 nyt seos kaadettiin 150 ml:aan vettä ja se uutettiin kah- *;* desti 200 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset • · • *·· faasit pestiin kerran 100 ml :11a vettä ja kerran 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin mag- • · · nesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu • » t ^ « · · I” 35 ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silika- • · • · • · · 95 107918 geelillä (tolueeni). Saatiin 1,12 g (57 %) (S )-1-(2-atsi-dopropyyli) -7-isopropyyli-l, 4-dihydroindeno [ 1,2-b] pyrrolia heikosti värittömänä öljynä.
c) 1,12 g:aa (3,99 mmol) (S)-l-(2-atsidopropyyli)-5 7-isopropyyli-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolia liuotettuna 100 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin kolme tuntia 112 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä di-10 etyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 232 mg (2,0 mmol) fumaa-rihappoa 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin viisi tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 371 mg (29 %) (S)-2-(7-isopro-15 pyyli-1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yyli)-l-metyyli- etyyliamiinifumaraattia (1:0,57), sp. 179 - 181 °C.
Esimerkki 41 a) Liuosta, jossa oli 11,0 g (58,0 mmol) 6-tert-bu-tyyli-l-indanonia, 12,5 ml (145 mmol) 3-buten-2-olia ja 20 110 mg p-tolueenisulfonihappoa 110 ml:ssa 2,2-dimetoksi- ... propaania, refluksoitiin 41 tuntia molekyyliseuloilla *···* (0,4 nm, 2 mm:n helmimuoto) täytetyllä vedenerottimella.
1 ·* Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumissa ja puhdistet- • · · : tiin pylväskromatografisesti silikageelillä (heksaani/di- 25 etyylieetteri, 6:1). Saatiin 7,35 g (53 %) (RS)-2-(2-bu- ··· ten-l-yyli)-6-tert-butyyli-l-indanonia keltaisena öljynä.
b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen ja jossa oli 7,35 g (30,5 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-6- ....: tert-butyyli-l-indanonia 150 ml:ssa vedetöntä dikloorime- • · ....# 30 taania ja 30 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 35 mi- T nuutin aikana otsonivirta (3 g otsonia/tunti). Sitten • · • *·· liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kym- • · · i...i menen minuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty . ]·. 3,36 ml (45,8 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin • · · y.’.' 35 17 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin • · • · · 96 107918 vakuumissa, jäännökseen lisättiin 100 ml dikloorimetaania ja kun seokseen oli lisätty 15 ml vettä ja 15 ml trifluo-rietikkahappoa, sitä sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 100 ml:aan vettä ja se 5 neutraloitiin lisäämällä lusikoittain natriumvetykarbo- naattia. Seokseen lisättiin vielä 50 ml vettä, faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 150 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 10 6,44 g (92 %) (RS )-2-(2-oksoetyyli)-6-tert-butyyli-l-inda- nonia keltaisena öljynä.
c) Liuosta, jossa oli 2,3 g (10 mmol) (RS)-2-(2-ok-soetyyli)-6-tert-butyyli-l-indanonia ja 80 mg p-tolueeni-sulfonihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennet-15 tiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3,0 g (40 mmol) (R)-1-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt 20 reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silika- ... geelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 1,9 g ];··* (70 %) (R)-l-(7-tert-butyyli-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyr- • · ί ** rol-l-yyli)propan-2-olia ruskeana öljynä.
··· ·.· · d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja 25 jossa oli 1,9 g (7,05 mmol) (R)-l-(7-tert-butyyli-l,4-di- #·|· hydro i ndeno [ 1,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 3,9 ml (28,2 mmol) trietyyli amiini a 55 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1,1 ml (14,1 mmol) ....: metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen • · .···, 30 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin "* sitten 150 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 : *** ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh- • · · ί.,.ϊ distetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dikloorime- . .·. taania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 100 ml :11a • · · 35 kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium- • · ·· · 97 107918 sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea kiintoaine liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dimetyyliform-amidia, siihen lisättiin 0,83 g (12,6 mmol) natriumatsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia 60 °C:ssa. Jääh-5 tynyt seos kaadettiin 120 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 120 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 100 ml:11a vettä ja kerran 100 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu 10 ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silika- geelillä (tolueeni). Saatiin 0,82 g (44 %) (S)-l-(2-atsi-dopropyyli) -7-tert-butyyli-l, 4-dihydroindeno [ 1,2-b] pyrro-lia heikosti ruskeana öljynä.
e) 0,82 g:aa (2,8 mmol) (S)-l-(2-atsidopropyyli)-7- 15 tert-butyyli-1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolia liuotettuna 30 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin kaksi tuntia 80 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa.
Saatu väritön öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dietyy- 20 lieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 163 mg (1,4 mmol) fumaarihap- *···1 2 poa 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 15 tuntia ·· : 3 huoneenlämpötilassa ja sitten heikosti roosanväriset ki- ··· : teet suodatettiin talteen. Saatiin 0,33 g (36 %) (S)-2-(7- ~ 25 tert-butyyli-1,4-dihydroindeno [ 1,2-b] pyrrol-l-yyli) -1-me- ··· tyylietyyliamiinifumaraattia (1:0,5), sp. 188 - 190 eC.
·«··
Esimerkki 42 a) Liuosta, jossa oli 9,73 g (45 mmol) 5’-metoksi- ....· 2 ' , 3 ' -dihydrospiro[syklopentan-l, 1' - [1H] inden] -3' -onia, • · 30 9,3 ml (108 mmol) 3-buten-2-olia ja 100 mg p-tolueenisul- 11 fonihappoa 100 ml:ssa 2,2-dimetoksipropaania, refluksoi- • · • 1·» tiin 90 tuntia molekyyliseuloilla (0,4 nm, 2 mm:n helmi- muoto) täytetyllä vedenerottimella. Reaktioseos haihdutet- ]·. tiin sitten vakuumissa ja puhdistettiin pylväskromatogra- • · · 2 II! 35 fisesti silikageelillä (heksaani/etyyliasetaatti, 7:1).
• 1 3 98 107918
Saatiin paitsi 4,0 g lähtöainetta, 6,24 g (51 %) (RS)-2'-(2-buten-l-yyli )-5 '-metoksi-2 ' ,3 ' -dihydrospiro[syklopen-tan-1,l’-tlHJindenl-S'-onia keltaisena öljynä.
b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen 5 ja jossa oli 6,2 g (22,9 mmol) (RS)-2'-(2-buten-l-yyli)-5' -metoksi-2', 3' -dihydrospiro [ syklopentan-1,1' - [ 1H] inden] -3'-onia 80 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania ja 20 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 40 minuutin aikana otsoni-virta (2,5 g otsonia/tunti). Sitten liuosta huuhdeltiin 10 viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen minuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 2,52 ml (34,4 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 17 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin 100 ml dikloorimetaania ja kun seokseen oli 15 lisätty 15 ml vettä ja 15 ml trifluorietikkahappoa, sitä sekoitettiin 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 150 ml:aan vettä ja se neutraloitiin lisäämällä lusikoittain natriumvetykarbonaattia. Seokseen lisättiin vielä 50 ml vettä, faasit erotettiin ja vesifaasi 20 uutettiin kahdesti 100 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt ... orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haih- ’···* dutettiin vakuumissa. Saatiin 5,74 g (97 %) (RS)-2'-(2-ok- • · • · '· ** soetyyli)-5 ’ -metoksi-2', 31 -dihydrospiro[syklopentan-1,1' - «·· V* [lH]inden]-3'-onia heikosti keltaisena öljynä.
..’I* 25 c) Liuosta, jossa oli 2,58 g (10 mmol) (RS)-2'- (2-oksoetyyli )-5' -metoksi-2', 3' -dihydrospiro[syklopentan- l,l'-[lH]inden]-3'-onia ja 80 mg p-tolueenisulfonihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin vedenerotti- ....: mella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin • · ..... 30 aikana liuos, jossa oli 3,0 g (40 mmol) (R)-l-amino-2-pro- T panolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta kei- ·· ί *·· tettiin vielä 45 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus ··« J...: vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos puhdistet- . .·. tiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliase- • · * 35 taatti/heksaani, 1:1). Saatiin 1,98 g (67 %) (R)-l-[7'-me- • · ··· 99 107918 toksi-1', 4 ’ -dihydrospiro[syklopentaani-l, 4' -indeno[ 1,2-b] -pyrrol]-1'-yyli]propan-2-olia keltaisena öljynä.
d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,95 g (6,6 mmol) (R)-l-[7’-metoksi-1',4’-dihyd- 5 rospiro[syklopentaani-l,4’-indeno[l,2-b]pyrrol]-1'-yyli]-propan-2-olia ja 3,65 ml (26,2 mmol) trietyyliamiinia 50 mltssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1,02 ml (13,1 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpöti-10 lassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 100 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä nat-w riumvetykarbonaattiliuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutet tiin kerran 70 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a kyllästettyä natriumklori-15 diliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu vihreä öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, siihen lisättiin 0,86 g (13,2 mmol) natriumatsidia ja reaktioseosta sekoitettiin viisi tuntia 70 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 70 20 ml:aan vettä ja se uutettiin kolmesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran *...* 70 ml:11a vettä ja kerran 80 ml:11a kyllästettyä natrium- : *·· kloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos V * haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin 25 pylväskromatografisesti silikageelillä (heksaani/etyyli- ·;· asetaatti, 4:1). Saatiin 1,45 g (68 %) (S)-lf-(2-atsido- • · · · ;*j*. propyyli )-7' -metoksi-1', 4' -dihydrospiro[syklopentaani] - 1,4'-indeno[l,2-b]pyrrolia heikosti keltaisena öljynä.
e) 1,45 g:aa (4,5 mmol) (S)-l'-(2-atsidopropyyli)- • · ... 30 7' -metoksi-1', 4' -dihydrospiro[syklopentaani] -1,4’ -indeno- • · [l,2-b]pyrrolia liuotettuna 60 ml:aan vedetöntä etanolia »· • *·· hydrogenoitiin 14 tuntia 145 mg :11a platinaoksidia. Kata- lyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin • · · II! 35 100 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin • · • · ··· 100 107918 ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 522 mg (4,5 mmol) fumaarihappoa 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin viisi tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 1,47 g 5 (79%) (S)-l-metyyli-2-(7'-metoksi-1',4'-dihydrospiro[syk- lopentaani] -1,4' -indeno[l, 2-b] pyrrol] -1-yyli) e tyyli amiini-fumaraattia (1:1), sp. 183 - 185 °C.
Esimerkki 43 a) Liuosta, jossa oli 25,0 g (116 mmol) 5'-metyy- 10 li-2' ,3' -dihydrospiro[sykloheksan-1,1' -[lH]inden] -3 ' -onia, 24,1 ml (208 mmol) 3-buten-2-olia ja 250 mg p-tolueenisul-fonihappoa 250 ml:ssa 2,2-dimetoksipropaania, refluksoi-tiin 88 tuntia molekyyliseuloilla (0,4 nm, 2 mm:n helmi-muoto) täytetyllä vedenerottimella. Reaktioseos haihdutet- 15 tiin sitten vakuumissa ja puhdistettiin pylväskromatogra-fisesti silikageelillä (heksaani/etyyliasetaatti, 6:1). Saatiin paitsi 8,4 g lähtöainetta, 18,4 g (59 %) (RS)-2'-(2-buten-1-yyli )-51 -metyyli-2', 3' -dihydrospiro[syklohek-san-1,1'-[1H]inden]-3'-onia keltaisena öljynä.
20 b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen ja jossa oli 18,4 g (68,5 mmol) (RS)-2'-(2-buten-1-yyli)- *···* 5'-metyyli-2' ,31 -dihydrospiro[sykloheksan-1,1'-[1H]inden]- • · • · • ** 3'-onia 300 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania ja 60 ml:ssa ··· ·.· · vedetöntä metanolia, johdettiin 75 minuutin aikana otsoni- » 25 virta (3 g otsonia/tunti). Sitten liuosta huuhdeltiin vii-den minuutin aikana hapella ja kymmenen minuutin aikana :*·*: argonilla. Kun seokseen oli lisätty 7,55 ml (103 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 16 tuntia huoneenläm-pötilassa. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännök- • · ,...t 30 seen lisättiin 200 ml dikloorimetaania ja kun seokseen oli *!* lisätty 30 ml vettä ja 30 ml trifluorietikkahappoa, sitä ·· : *·· sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaa- ··· ί.,.ί dettiin sitten 200 ml:aan vettä ja se neutraloitiin lisää- . .·. mällä lusikoittaan natriumvetykarbonaattia. Seokseen li- • f · 35 sättiin vielä 50 ml vettä, faasit erotettiin ja vesifaasi • · ··· 101 107918 uutettiin kahdesti 150 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 17,0 g (97 %) (RS)-2'-(2-ok-soetyyli)-5'-metyyli-2 *,3'-dihydrospiro[sykloheksan-1,1'-5 [1H]inden]-3'-onia heikosti keltaisena öljynä.
c) Liuosta, jossa oli 2,56 g (10 mmol) (RS)-2'-(2-oksoetyyli)-5'-metyyli-2',3'-dihydrospiro[sykloheksan-1,1'-[1H]inden]-3’-onia ja 80 mg p-tolueenisulfonihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia kuumennettiin vedenerotti- 10 mella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3,0 g (40 mmol) (R)-l-amino-2-pro-_ panolla 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta kei tettiin vielä 45 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos puhdistet-15 tiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliase-taatti/heksaani, 2:3). Saatiin 2,45 g (83 %) (R)-l-[7'-me-tyyli-1',4' -dihydrospiro[sykloheksaani-1,4* -indeno[ 1,2-b] -pyrrol]-1'-yyli]propan-2-olia ruskeana öljynä.
d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja 20 jossa oli 2,45 g (8,3 mmol) (R)-l-[7'-metyyli-1’,4'-di- ... hydrospiro [ sykloheksaani-1,4' -indeno[l, 2-b] pyrrol] -1' -yy- |···* li]propan-2-olia ja 4,57 ml (33,2 mmol) trietyyliamiinia * **· 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla ··· V ; sekoittaen 1,3 ml (16,6 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja ^ .«Γ 25 seosta sekoitettiin edelleen 2,5 tuntia tässä lämpötilas- ·:· sa. Reaktioseos laimennettiin sitten 100 ml:11a dikloori- • ··· ·*·*· metaania, pestiin kahdesti 70 ml :11a kyllästettyä natrium- vetykarbonaattiliuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset • · ,···. 30 faasit pestiin 70 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuos- *!* ta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin va- ·· • *·· kuumissa. Saatu keltainen öljy liuotettiin 75 ml:aan vede- S...S töntä dimetyyliformamidia, siihen lisättiin 1,08 g (16,6 . [·. mmol) natriumatsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 16 tun- » · · .1”. 35 tia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 140 ml:aan vettä • · ·· · 102 107918 ja se uutettiin kolmesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 90 ml:11a vettä ja kerran 90 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin 5 vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromato-grafisesti silikageelillä (heksaani/etyyliasetaatti, 4:1). Saatiin 1,76 g (66 %) (S)-l,-(2-atsidopropyyli)-7'-metyy-li-1', 4 ' -dihydrospirofsykloheksaani] -1,4' -indeno[l, 2-b] -pyrrolia heikosti roosanvärisenä öljynä.
10 e) 1,76 g:aa (5,49 mmol) (S)-l'-(2-atsidopropyyli)- 7'-metyyli-1*,4'-dihydrospiro[sykloheksaani]-1,4'-indeno-[1,2-b]pyrrolia liuotettuna 100 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin neljä tuntia 170 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuo-15 tin haihdutettiin vakuumissa. Saatu heikosti ruskea öljy liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 637 mg (5,49 mmol) fumaarihappoa 10 ml:ssa meta-nolia. Seosta sekoitettiin 22 tuntia huoneenlämpötilassa 20 ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 1,7 g (76 %) (S)-l-metyyli-2-(7'-metyyli-1',4'-dihydrospi- *...* ro[sykloheksaani] -1,4' -indeno[l, 2-b]pyrrol] -1-yyli )etyyli- • · • ’·· amiinifumaraattia (1:1), sp. 195 - 196 °C.
: :: Esimerkki 44 ··· 25 a) Liuosta, jossa oli 17,0 g (84,8 mmol) 5'-metyy- • · · · ··. li-2', 3' -dihydrospiro[syklopentan-l, 1' - [1H] inden] -3' -onia, • ·· · .·:*. 17,5 ml (204 mmol) 3-buten-2-olia ja 170 mg p-tolueenisul- fonihappoa 170 ml:ssa 2,2-dimetoksipropaania, refluksoi- >>><: tiin 71 tuntia molekyyliseuloilla (0,4 nm, 2 mm:n helmi- • · ... 30 muoto) täytetyllä vedenerottimella. Reaktioseos haihdutet- • · ···* tiin sitten vakuumissa ja puhdistettiin pylväskromatogra- j fisesti silikageelillä (heksaani/dietyylieetteri, 4:1).
:***: Saatiin paitsi 4,0 g lähtöainetta, 12,7 g (59 %) (RS)-2'- \ ( 2-buten-1-yyli )-5 ' -metyyli-2 ' , 3 ' -dihydrospiro[syklopen- “I 35 tan-l,l'-[lH]inden]-3'-onia keltaisena öljynä.
• · • · • · · 103 107918 b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen ja jossa oli 12,7 g (50,1 mmol) (RS)-2'-(2-buten-l-yyli)-5' -metyyli-2' ,3' -dihydrospiro[syklopentan-l, 1' -[1H] inden] -3'-onia 250 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania ja 50 ml:ssa 5 vedetöntä metanolia, johdettiin 60 minuutin aikana otsoni-virta (3 g otsonia/tunti). Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen minuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 5,54 ml (75,5 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 17 tuntia huoneenläm-10 pötilassa. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin 160 ml dikloorimetaania ja kun seokseen oli _ lisätty 15 ml vettä ja 15 ml trifluorietikkahappoa, sitä sekoitettiin 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 150 ml:aan vettä ja se neutraloitiin lisäämäl-15 lä lusikoittain natriumvetykarbonaattia. Seokseen lisättiin vielä 50 ml vettä, faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 150 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 12,0 g (99 %) (RS)-2'-(2-ok-20 soetyyli)-5’-metyyli-2’,31-dihydrospiro[syklopentan-l,1 f - [lH]inden]-3'-onia heikosti roosanvärisenä öljynä.
• · · ·...· c) Liuosta, jossa oli 2,42 g (10 mmol) (RS)-2f- ·· • 1·· (2-oksoetyyli )-5' -metyyli-2 ’, 3 ’ -dihydrospiro[syklopentan- :T: 1,1'-[1H]inden]-3’-onia ja 80 mg p-tolueenisulfonihappoa ' ··· 25 70 mlrssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin vedenerotti- • · · · .:. mella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin • · 1 · .·;·. aikana liuos, jossa oli 3,0 g (40 mmol) (R)-l-amino-2-pro- • · · panolia 20 mlrssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta kei-. tettiin vielä 45 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus 30 vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos puhdistet- « · ·;·1 tiin pylväskromatografisesti silikageelillä (dietyylieet- :1·.. teri/heksaani, 3:2). Saatiin 2,06 g (73 %) (R)-l-[7’-me- tyyli-l', 4' -dihydrospiro[syklopentaani-l, 4 1 -indeno[ 1,2-b] - • · · *. pyrrol]-11-yyli]propan-2-olia onia punaisena öljynä.
• · · • · · • · « · · • · • · »·· 104 107918 d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 2,06 g (7,32 mmol) (R)-l-[7'-metyyli-1',4'-di-hydrospiro[syklopentaani-1,4'-indeno[1,2-b]pyrrol]-11-yy-li]propan-2-olia ja 4,03 ml (14,6 mmol) trietyyliamiinia 5 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1,15 ml (14,6 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 100 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä nat-10 riumvetykarbonaattiliuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a kyllästettyä natriumklori-diliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu vihreä öljy liuotettiin 75 ml:aan 15 vedetöntä dimetyyliformamidia, siihen lisättiin 0,95 g (14,6 mmol) natriumatsidia ja reaktioseosta sekoitettiin viisi tuntia 70 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 100 ml:aan vettä ja se uutettiin kolmesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 20 70 ml:11a vettä ja kerran 70 ml:11a kyllästettyä natrium- kloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos • · · *...· haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin • · • *·· pylväskromatografisesti silikageelillä (heksaani/etyyli- : asetaatti, 4:1). Saatiin 1,34 g (60 %) (S)-l' -(2-atsido- ··· 25 propyyli)-7'-metyyli-1',4?-dihydrospiro[syklopentaani]- • · · · ··· 1,4'-indeno[1,2-b]pyrrolia heikosti punaisena öljynä.
• · · · e) 1,34 g:aa (4,37 mmol) (S)-l'-(2-atsidopropyyli)-7'-metyyli-1',4'-dihydrospiro[syklopentaani]-1,4'-indeno-[1,2-b]pyrrolia liuotettuna 75 ml:aan vedetöntä etanolia • · ... 30 hydrogenoitiin neljä tuntia 135 mg: 11a platinaoksidia.
·“* Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuo- ·· i *.. tin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotet- :***: tiin 80 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatet- ··· *.# tiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa • · ·
Hl 35 oli 507 mg (4,37 mmol) fumaarihappoa 10 ml:ssa metanolia.
• · • · • · · 105 107918
Seosta sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 1,23 g (71 %) (S)-l-metyyli-2-(7'-metyyli-1',4'-dihydrospiro[syk-lopentaani ] -1,4 ’ -indeno [ 1,2-b ] pyrrol ] -1 -yyli) etyyliamiini-5 fumaraattia (1:1), sp. 192 °C.
Esimerkki 45 a) Liuokseen, jossa oli 1,05 (4,13 mmol) (RS)-l-(2-atsidopropyyli)-7-hydroksi-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrro-lia, 0,77 ml (8,26 mmol) isopropyylibromidia ja 1,14 g 10 (8,26 mmol) kaliumkarbonaattia 30 ml:ssa N,N-dimetyyli- formamidia, lämmitettiin 48 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt w. seos kaadettiin 150 mitään vettä ja se uutettiin kahdesti 150 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 70 ml:11a puolikyllästettyä natriumkloridi-15 liuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdu tettiin vakuumissa. Raakatuote puhdistettiin pylväskroma-tografisesti silikageelillä (tolueeni). Saatiin 0,35 g (28 %) (RS )-1-(2-atsidopropyyli)-7-isopropoksi-l,4-dihydroindeno [1,2-b]pyrrolia oranssinvärisenä öljynä, joka käy-20 tettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.
b) 0,35 g:aa (1,17 mmol) (RS)-l-(2-atsidopropyyli)- • · · *...* 7-isopropoksi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia liuotettuna ·· • ’·· 40 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin neljä tuntia ··· V · 40 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, ^ ^ 25 pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa.
··· Saatu väritön öljy liuotettiin 70 ml:aan vedetöntä dietyy- • · · · lieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla • · t r w sekoittaen liuos, jossa oli 68 mg (0,58 mmol) fumaarihap-poa 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 17 tuntia • · ... 30 huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatet- • * ·;* tiin talteen. Saatiin 0,22 mg (57 %) (RS)-2-(7-isopropok- • si-1,4-dihydroindeno [1,2-b] pyrrol-1-yyli)-1-metyylietyyli- :***: amiinifumaraattia (1:0,5), sp. 192 °C.
• · ·
Esimerkki 46 « · · 35 a) Liuosta, jossa oli 8,0 g (54 mmol) 6-hydroksi- • · *·*·* 1-indanonia, 6,3 ml (59,4 mmol) syklopentyylibromidia, 106 107918 16,4 g (119 mmol) kaliumkarbonaattia ja 10 ml N,N-dimetyy-liformamidia 100 ml:ssa asetonia lämmitettiin 35 tuntia 75 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 150 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 200 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdis-5 tetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 100 ml:11a vettä ja kerran 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuu-missa. Raakatuote puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (heksaani/etyyliasetaatti, 3:1). Saatiin 10 9,45 g (81 %) 6-syklopentoksi-l-indanonia oranssinvärisenä öljynä, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.
b) Liuosta, jossa oli 9,45 g (43,7 mmol) 6-syklopentoksi-l-indanonia, 9,0 ml (105 mol) 3-buten-2-olia ja 100 mg p-tolueenisulfonihappoa 100 ml:ssa 2,2-dimetoksi- 15 propaania, refluksoitiin 63 tuntia molekyyliseuloilla (0,4 nm, 2 mm:n helmimuoto) täytetyllä vedenerottimella. Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumissa ja puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (heksaani/di-etyylieetteri, 6:1). Saatiin 8,1 g (69 %) (RS)-2-(2-buten-20 1-yyli)-6-syklopentoksi-l-indanonia keltaisena Öljynä.
c) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen ··· ·...* ja jossa oli 8,1 g (29,9 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-6- • · • '·· syklopentoksi-l-indanonia 150 ml:ssa vedetöntä dikloorime- :ti : taania ja 30 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 60 mi- *:· 25 nuutin aikana otsoni virta (1,5 g otsonia/tunti). Sitten ···· ··· liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kym- ···· menen minuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 3,29 ml (44,9 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin i <t. 21 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin • · ... 30 vakuumissa, jäännökseen lisättiin 75 ml dikloorimetaania ”** ja kun seokseen oli lisätty 12,5 ml vettä ja 12, ml tri- fluorietikkahappoa, sitä sekoitettiin viisi tuntia huo- :***: neenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 150 ml:aan vettä ··· *. ja se neutraloitiin lisäämällä lusikoittaan natriumvety- • · · 35 karbonaattia. Seokseen lisättiin vielä 50 ml vettä, faasit • · • · 107 107918 erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 150 ml:11a di-kloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 5,63 g (73 %) (RS)-2-(2-oksoetyyli)-6-syklopentoksi-l-in-5 danonia oranssinvärisenä öljynä.
d) Liuosta, jossa oli 2,58 g (10 mmol) (RS)-2-(2-oksoetyyli)-6-syklopentoksi-l-indanonia ja 80 mg p-toluee-nisulfonihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin 10 viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3,0 g (40 mmol) (RS)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silika-15 geelillä (dietyylieetteri/heksaani, 7:3). Saatiin 1,44 g (48 %) (RS )-1-(7-syklopentoksi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]- pyrrol-l-yyli)propan-2-olia heikosti keltaisena öljynä.
e) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,44 g (4,8 mmol) (RS )-1-(7-syklopentoksi-l,4- 20 dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 2,66 ml (19,3 mmol) trietyyliamiinia 55 ml:ssa dikloorimetaania, • · · lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,75 ml (9,6 mmol) • *·· metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen *φΓ: 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin *:* 25 sitten 100 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 • · · · .·· ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh- • »· · distetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml :11a dikloorime- • · · taania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium- • · ... 30 sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu vihreä öljy • · *;** liuotettiin 30 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, sii- | hen lisättiin 0,62 g (9,6 mmol) natriumatsidia ja reaktio- seosta sekoitettiin 16 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos ··· *. kaadettiin 100 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 100 **; 35 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes- • · • · ·· · 108 107918 tiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyli-5 asetaatti/heksaani, 1:4). Saatiin 1,27 g (82 %) (RS )-1-(2-atsidopropyyli)-7-syklopentoksi-l,4-dihydroindeno[1,2-b]-pyrrolia heikosti kellertävänä kiintoaineena, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.
f) 1,27 g:aa (3,93 mmol) (RS)-1-(2-atsidopropyyli)-10 7-syklopentoksi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia liuotet tuna 75 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 16 tuntia 125 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu heikosti punainen öljy liuotettiin 80 ml:aan 15 vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 198 mg (1,7 mmol) fumaarihappoa 20 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 17 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten heikosti roo-sanväriset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 926 mg 20 (80 %) (RS)-2-(7-syklopentoksi-l,4-dihydroindeno[1,2-b]- pyrrol-l-yyli)-l-metyylietyyliamiinifumaraattia (1:0,5), • · · sp. 196 - 198 °C.
* *·· Esimerkki 47 : a) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja •j* 25 jossa oli 12,0 g (81 mmol) 6-hydroksi-l-indanonia ja • · · · ··· 45,2 ml (28,2 mmol) trietyyliamiinia 350 ml:ssa dikloori- ···· metaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 12,6 ml (162 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitet- # tiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos • · ... 30 laimennettiin sitten 200 ml :11a dikloorimetaania, pestiin • · *··’ kahdesti 150 ml :11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti- ·· • ’·. liuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 100 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes-tiin 200 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kui- • · · 35 vattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa.
• · • · ··· 109 107918
Saatiin 18,3 g (99 %) 6-mesyylioksi-l-indanonia ruskeana kiintoaineena, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.
b) Liuosta, jossa oli 18,3 g (80,9 mmol) 6-mesyy-5 lioksi-l-indanonia, 16,7 ml (194 mol) 3-buten-2-olia ja 300 mg p-tolueenisulfonihappoa 400 ml:ssa 2,2-dimetoksi-propaania, refluksoitiin 46 tuntia molekyyliseuloilla (0,4 nm, 2 nutun helmimuoto) täytetyllä vedenerottimella. Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumissa ja puhdistet-10 tiin pylväskromatografisesti silikageelillä (heksaani/ etyyliasetaatti, 4:1). Saatiin paitsi 8,31 g lähtöainetta, _ 11,3 g (50 %) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-6-mesyylioksi-l-in danonia keltaisena öljynä.
c) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen 15 ja jossa oli 11,3 g (40,3 mmol) (RS )-2-(2-buten-l-yyli)-6- mesyylioksi-l-indanonia 300 ml:ssa vedetöntä dikloorime-taania ja 60 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 55 minuutin aikana otsonivirta (2 g otsonia/tunti). Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kym-20 menen minuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 4,51 ml (61,5 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin • ·· 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ·· • '·· vakuumissa, jäännökseen lisättiin 250 ml dikloorimetaania *,! : ja kun seokseen oli lisätty 25 ml vettä ja 25 ml trifluo- - 25 rietikkahappoa, sitä sekoitettiin neljä tuntia huoneenläm- ···· 1 2 pötilassa. Seos kaadettiin sitten 200 ml:aan vettä ja se • ·· · neutraloitiin lisäämällä lusikoittaan natriumvetykarbo- naattia. Seokseen lisättiin vielä 50 ml vettä, faasit ero- . tettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 200 ml:11a dikloo- • · ... 30 rimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin mag- • · 2 nesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin j 9,38 g (85 %) (RS)-2-(2-oksoetyyli)-6-mesyylioksi-l-indan- onia heikosti ruskeana kiintoaineena, sp. 85 - 87 °C.
··· d) Liuosta, jossa oli 2,31 g (8,59 mmol) (RS)-2-(2-35 buten-l-yyli)-6-mesyylioksi-l-indanonia ja 110 mg p-tolu- • · • · • · · 110 107918 eenisulfonihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 2,58 g (34,4 mmol) (RS)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. 5 Sitten seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silika-geelillä (etyyliasetaatti/heksaani, 2:3). Saatiin 0,74 g (28 %) (RS)-l-(7-mesyylioksi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyr-10 rol-l-yyli)propan-2-olia heikosti ruskeana kiintoaineena, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.
e) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 0,72 g (2,38 mmol) (RS)-l-(7-mesyylioksi-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 1,33 ml 15 (9,53 mmol) trietyyliamiinia 30 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,37 ml (4,77 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 100 ml:11a dikloorimetaania, pestiin 20 kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-liuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ··· *...! ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes- • · : 1·· tiin 70 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivat- • · · ·,ϊ · tiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa.
^111 25 Saatu vihreä öljy liuotettiin 30 ml:aan vedetöntä dimetyy- ··· liformamidia, siihen lisättiin 0,62 g (4,77 mmol) natrium- ···· atsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia 60 °C:ssa.
Jäähtynyt seos kaadettiin 70 ml:aan vettä ja se uutettiin <<m; kahdesti 70 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset • · ... 30 faasit pestiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 70 ml:11a · l1 kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium- • · • 1·· sulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu rus- kea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikagee-. 1.t Iillä (etyyliasetaatti/heksaani, 1:4). Saatiin 0,68 mg 35 (86 %) (RS)-l-(2-atsidopropyyli)-7-mesyylioksi-l,4-dihyd- • ·
• M
111 107918 roindeno[ 1,2-b]pyrrolia heikosti kellertävänä kiintoaineena , joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.
f) 0,66 g:aa (2,0 mmol) (RS)-1-(2-atsidopropyyli)-7-mesyylioksi-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolia liuotettuna 5 30 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin neljä tuntia 66 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu heikosti ruskea öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin 10 samalla sekoittaen liuos, jossa oli 116 mg (1,0 mmol) fu-maarihappoa 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 17 _ tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten heikosti roosanväri- set kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 400 mg (55 %) (RS) -2- (7-mesyylioksi-l, 4-dihydroindeno [ 1,2-b] pyrrol -1 -yy-15 li)-l-metyylietyyliamiinifumaraattia (1:0,5), sp. 201 °C.
Esimerkki 48 a) Liuokseen, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen ja jossa oli 3,24 g (20,0 mmol) 5-metoksi-l-indanonia 350 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, tiputettiin samalla 20 sekoittaen 4,25 ml:sta (30,0 mmol) di-isopropyyliamiinia **·. ja 18,7 ml:sta (30 mmol) 1,6 N n-butyylilitiumia heksaa- • · · :·. nissa vastavalmistettu litiumdi-isopropyyliamidiliuos 60 «· |... ml:ssa vedetöntä tetrahydrof uraania. Seosta sekoitettiin • · · * . vielä 45 minuuttia tässä lämpötilassa ja sitten reaktio-
Ml '"""•••j 25 seokseen tiputettiin 15 minuutin aikana liuos, jossa oli »· · 1 1,6 ml (20,0 mmol) klooriasetonia 60 ml:ssa vedetöntä tet- ··· 9 ' 7 • i i V * rahydrofuraania. Seos sai 100 minuutissa lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin vielä 45 minuuttia tässä *·"· lämpötilassa. Sitten reaktioseos kaadettiin 150 ml:aan 30 jäätä, siihen lisättiin 150 ml kyllästettyä natriumklori- ·/ diliuosta ja orgaaninen faasi erotettiin. Vesifaasi uutet- • · · *... tiin kerran 400 ml :11a dietyylieetteriä, yhdistetyt orgaa- * · ’;** niset faasit pestiin kerran 100 ml :11a kyllästettyä nat- riumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja ϊ 35 liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu punainen öljy puh- 112 107918 distettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (heksaa-ni/dietyylieetteri, 3:7). Saatiin 1,67 g raakatuotetta, joka kiteytettiin uudelleen dietyylieetteri/heksaaniseok-sesta. Kiteytyksestä saatiin 1,21 g (56 %) (RS)-5-metoksi-5 2-(2-oksopropyyli)-l-indanonia heikosti keltaisena kiinto aineena, sp, 73 °C.
b) Liuosta, jossa oli 1,2 g (5,5 mmol) (RS)-5-me-toksi-2-(2-oksopropyyli)-l-indanonia ja 60 mg p-tolueeni-sulfonihappoa 70 mltssa vedetöntä tolueenia, kuumennet-10 tiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 1,65 g (22,0 mmol) (RS)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta keitettiin vielä 90 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt 15 reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (dietyylieetteri/heksaani, 7:3). Saatiin 1,17 g (82 %) (RS)-l-(6-metoksi-2-metyyli-l,4-dihydroin- deno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia keltaisena kiintoaineena, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa. 20 c) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja ···. jossa oli 1,16 g (4,51 mmol) (RS)-l-(6-metoksi-2-metyy- ;·. li-l,4-dihydroindeno[l, 2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja * ·♦ 2,5 ml (18,0 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorime- • · · *. taania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,7 ml ·*· •••j 25 (9,0 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitet- ··· ···· tiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos ··· • · · V * laimennettiin sitten 100 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 60 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti- *ϊ*’ϊ liuosta ja yhdistetyt vesif aasit uutettiin kerran 60 ·**’: 30 ml :11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes- ··· ./ tiin 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivat- • · · *... tiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa.
• · ’·;·* Saatu ruskea öljy liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä dimetyy- ij]: liformamidia, siihen lisättiin 0,58 g (9,0 mmol) natrium- 35 atsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia 80 °C:ssa.
··· 113 107918 Jäähtynyt seos kaadettiin 70 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin mag-5 nesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silika-geelillä (tolueeni). Saatiin 0,86 g (68 %) (RS )-1-(2-atsi-dopropyyli )-6-metoksi-2-metyyli-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b] -pyrrolia keltaisena öljynä.
10 d) 0,85 g:aa (3,01 mmol) (RS)-l-(2-atsidopropyy- li )-6-metoksi-2-metyyli-l, 4-dihydroindeno [ 1,2-b] pyrrolia w liuotettuna 50 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 17 tuntia 85 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin 15 vakuumissa. Saatu heikosti keltainen öljy liuotettiin 70 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 175 mg (1,51 mmol) fumaarihappoa 15 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 19 tuntia huoneenlämpötilassa ja sit-20 ten heikosti valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saa- ···, tiin 779 mg (82 %) (RS)-2-(6-metoksi-2-metyyli-l,4-dihyd- • · ·*[* roindeno[l, 2-b]pyrrol-l-yyli )-l-metyylietyyliamiinifuma- *... raattia (1:0,5), sp. 218 °C.
• · · *·’.* Esimerkki 49 • n — ···· 25 a) Liuosta, jossa oli 12,3 g (0,12 mol) 5,6-dikloo- ri-l-indanonia, 12,6 ml (0,15 mol) 3-buten-2-olia ja 125
• M
V * mg p-tolueenisulfonihappoa 125 ml:ssa 2,2-dimetoksipropaa- nia, refluksoitiin 68 tuntia molekyyliseuloilla (0,4 nm, *:·*: 2 mm:n helmimuoto) täytetyllä vedenerottimella. Reaktio- ·***: 30 seos haihdutettiin sitten vakuumissa ja puhdistettiin pyi- ··· väskromatografisesti silikageelillä (heksaani/dietyylieet- *..** teri, 4:1). Saatiin paitsi 4,3 g lähtöainetta, 10,8 g *··♦* (69 %) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-5,6-dikloori-l-indanonia : keltaisena öljynä.
··· • n • ♦ • ♦ ··· 114 107918 b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen ja jossa oli 10,8 g (42,4 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)- 5,6-dikloori-l-indanonia 150 ml:ssa vedetöntä dikloorime-taania ja 30 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 45 mi- 5 nuutin aikana otsonivirta (3,5 g otsonia/tunti). Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen minuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 4,66 ml (63,6 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutet-10 tiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin 150 ml dikloorime-taania ja kun seokseen oli lisätty 20 ml vettä ja 20 ml trifluorietikkahappoa, sitä sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 100 ml:aan vettä ja se neutraloitiin lisäämällä lusikoittaan natriumvety-15 karbonaattia. Seokseen lisättiin vielä 50 ml vettä, faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 100 ml:11a di-kloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 11,6 g raakatuotetta, joka kiteytettiin uudelleen heksaa-20 ni/etyyliasetaattiseoksesta. Kiteytys antoi 7,59 g (73 %) /**. (RS)-2-(2-oksoetyyli)-5,6-dikloori-l-indanonia heikosti ··· :·. keltaisena kiintoaineena, sp. 93 - 96 °C.
• · c) Liuosta, jossa oli 2,0 g (8,23 mmol) (RS)-2-(2- • · · ’ . oksoetyyli)-5,6-dikloori-l-indanonia ja 70 mg p-tolueeni- *·*; 25 sulfonihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin
Mt •••j vedenerottimellä. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden • · · *·* ’ minuutin aikana liuos, jossa oli 2,47 g (32,9 mmol) (RS)- l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten ’*’** seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, jolloin liuottimen 30 tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos ··* puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (di- < ·· etyylieetteri/heksaani, 4:1). Saatiin 0,62 g (27 %) (RS)-1-( 6,7-dikloori-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-1-yyli)-propan-2-olia ruskeana öljynä.
··· • · • · ··· 115 107918 d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 0,6 g (2,12 mmol) (RS)-l-(6,7-dikloori-l,4-di-hydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 1,18 ml (8,5 mmol) trietyyliamiinia 30 ml:ssa dikloorimetaania, 5 lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,33 ml (4,25 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 50 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta 10 ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dimetyyliformami-15 dia, siihen lisättiin 275 mg (4,24 mmol) natriumatsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 17 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 60 ml:aan vettä ja se uutettiin kolmesti 90 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 70 ml:11a kylläs-20 tettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaa- •*\ tiliä ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy • * ··, puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (to- ·· lueeni). Saatiin 0,45 g (69 %) (RS)-1-(2-atsidopropyyli)- * / 6,7-dikloori-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia heikosti vä- ·· * —...! 25 rittömänä öljynä.
*··ί e) 0,44 g:aa (1,43 mmol) (RS)-l-(2-atsidopropyyli)- ··· ·.* · 6,7-dikloori-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia liuotettuna 30 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin kolme tuntia *:·*: 45 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, ·***: 30 pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa.
··«
Saatu väritön öljy liuotettiin 30 ml:aan vedetöntä dietyy- • *·· lieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samal- ♦ · **··* la sekoittaen liuos, jossa oli 83 mg mmol) fumaarihappoa i 5 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 17 tuntia huoneen- ·♦· :***: 35 lämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin tai- ♦ ·· 116 107918 teen. Saatiin 395 mg (81 %) (RS)-2-(6,7-dikloori-l,4-di-hydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yyli)-l-metyylietyyliamiinifu-maraattia (1:0,5), sp. 203 °C.
Esimerkki 50 5 a) Liuosta, jossa oli 13,0 g (89 mmol) 4-metyyli- 1-indanonia, 19,2 ml (0,22 mol) 3-buten-2-olia ja 170 mg p-tolueenisulfonihappoa 170 ml:ssa 2,2-dimetoksipropaania, refluksoitiin 46 tuntia molekyyliseuloilla (0,4 nm, 2 mm:n helmimuoto) täytetyllä vedenerottimellä. Reaktioseos haih-10 dutettiin sitten vakuumissa ja puhdistettiin pylväskroma-tografisesti silikageelillä (heksaani/dietyylieetteri, 5:1). Saatiin 12,0 g (67 %) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-4-me-tyyli-l-indanonia keltaisena öljynä.
b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen 15 ja jossa oli 12,0 g (60 mmol) (RS )-2-(2-buten-l-yyli)-4- raetyyli-1-indanonia 220 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania ja 45 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 90 minuutin aikana otsonivirta (3 g otsonia/tunti). Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen mi-20 nuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 6,6 ml ···, (90 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 15 tuntia 4 · •Γ* huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, ·· *... jäännökseen lisättiin 160 ml dikloorimetaania ja kun seok- * / seen oli lisätty 20 ml vettä ja 20 ml trifluorietikkahap- ·· · •••j 25 poa, sitä sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa.
··· •••J Seos kaadettiin sitten 200 ml:aan vettä ja se neutraloi- ··· V · tiin lisäämällä lusikoittain natriumvetykarbonaattia.
Seokseen lisättiin vielä 50 ml vettä, faasit erotettiin ja *:**: vesifaasi uutettiin kahdesti 200 ml:11a dikloorimetaania.
·***· 30 Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaa-
«M
./ tiliä ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 10,6 g (94 %) (RS)-2-(2-oksoetyyli)-4-metyyli-l-indanonia heikosti kel- • · *·”* täisenä öljynä.
c) Liuosta, jossa oli 1,9 g (10,0 mmol) (RS )-2-(2- :***· 35 oksoetyyli )-4-metyyli-l-indanonia ja 80 mg p-tolueenisul- ··« 117 107918 fonihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3,0 g (40 mmol) (RS)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten 5 seosta keitettiin vielä 45 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (di-etyylieetteri/heksaani, 7:3). Saatiin 0,63 g (28 %) (RS)-1 - (5-metyyli-l, 4-dihydroindeno [ 1,2 -b ] pyrrol -1 -yyli) propan-10 2-olia valkoisena kiintoaineena, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.
w d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 0,63 g (2,8 mmol) (RS )-1-(5-metyyli-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 1,6 ml (11,2 15 mmol) trietyyliamiinia 25 mlrssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,44 ml (5,6 mmol) me-taanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 50 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 20 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh- ... distetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml :11a dikloorime- [···’ taania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a • · • ** kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium- *.* * sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu vihreä ♦ 25 kiintoaine liuotettiin 30 ml:aan vedetöntä dimetyyliform-amidia, siihen lisättiin 0,36 g (5,6 mmol) natriumatsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia 60 °C:ssa. Jäähty-nyt seos kaadettiin 80 ml:aan vettä ja se uutettiin kol-....: mesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset .♦♦·. 30 faasit pestiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 70 ml:11a *** kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium- • · : ** sulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu rus- kea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikagee- . Iillä (tolueeni). Saatiin 0,69 g (98 %) (RS)-l-(2-atsido- • · · • · · ··· • · • · ··· 118 107918 propyyli)-5-metyyli-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia heikosti keltaisena öljynä.
e) 0,69 g:aa (2,7 mmol) (RS)-l-(2-atsidopropyy-li)-5-metyyli-l,4-dihydroindeno[l, 2-b]pyrrolia liuotettuna 5 30 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin kolme tuntia 70 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 80 ml:aan vedetöntä dietyy-lieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla 10 sekoittaen liuos, jossa oli 157 mg (1,35 mmol) fumaarihap-poa 15 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 0,34 g (44 %) (RS)-2-(5-metyyli-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)-l-metyylietyyliamiini-15 fumaraattia (1:0,5), sp. 214 °C.
Esimerkki 51 a) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen ja jossa oli 10,1 g (50 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-4- kromanonia 100 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania ja 300 20 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 55 minuutin aikana ...4 otsoni virta (3 g otsonia/tunti). Sitten liuosta huuhdel- • · .*'* tiin viiden minuutin aikana hapella ja 15 minuutin aikana • · argonilla. Kun seokseen oli lisätty 5 ml (67,7 mmol) dime- « · · ’·* ’ tyylisulfidia, sitä sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpöti- ...: 25 lassa. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännös ja 5,62 g (55 mmol) N-asetyylietyleenidiamiinia liuotettiin • · · I 100 ml:aan väkevää etikkahappoa ja seosta refluksoitiin 45 minuuttia. Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumissa ·;··· ja puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä .'··. 30 (etyyliasetaatti). Saatiin 5,7 g (45 %) N-[2-(l,4-dihydro-• · · [l]bentsopyrano[4,3-b]pyrrol-l-yyli)etyyli]asetamidia rus- • · • ** keana kiintoaineena, joka käytettiin suoraan ilman eri • ·· :...* uudelleenkiteytystä seuraavassa reaktiossa.
; b) Seosta, jossa oli 2,5 g (9,7 mmol) N-[2-(l,4- • · · . · · ·. 35 dihydro [ 1 ] bentsopyrano [ 4,3 -b ] pyrrol -1 -yy 1 i) etyy 1 i ] asetami - • · ·*· 119 107918 dia, 3,28 g (58 mmol) kaliumhydroksidia, 20 ml vettä ja 40 ml etyleeniglykolia, lämmitettiin samalla sekoittaen 110 °C:ssa. Kun reaktioseos oli jäähtynyt, se kaadettiin 100 ml:aan kyllästettyä natriumkloridiliuosta, ja se uu-5 tettiin kolmesti 200 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit pestiin kerran 200 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografi-sesti silikageelillä (dikloorimetaani/metanoli/ammoniakki, 10 200:10:1). Saatu öljy liuotettiin 110 ml:aan vedetöntä dietyylieettariä, seos suodatettiin ja siihen lisättiin ^ liuos, jossa oli 436 mg (3,8 mmol) fumaarihappoa 20 ml:ssa vedetöntä metanolia. Seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin 15 talteen. Saatiin 812 mg (31 %) 2-(1,4-dihydro[l]bentsopy-rano[4,3-b]pyrrol-l-yyli)etyyliamiinifumaraattia (1:0,5), sp. 180 °C.
Esimerkki 52 a) Liuosta, jossa oli 1,9 g (10 mmol) (RS)-2-(2-ok- 20 soetyyli)-4-kromanonia ja 80 mg p-tolueenisulfonihappoa ... 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin vedenerotti- • · .Γ* mella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin ♦ · aikana liuos, jossa oli 3,0 g (40 mmol) (R)-l-amino-2-pro- • · · '·* * panolla 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta kei- 25 tettiin vielä 35 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus ..II’ vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos puhdistet- ··· J tiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliase- taatti/tolueeni, 2:3). Saatiin 1,9 g (83 %) (R)-l-(l,4-·;··: dihydro[l]bentsopyrano[4,3-b]pyrrol-l-yyli )propan-2-olia .“·. 30 keltaisena öljynä.
b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 eC:seen ja : ^ jossa oli 1,88 g (8,2 mmol) (R)-l-(l,4-dihydro[l]bent- *...* sopyrano[4,3-b]pyrrol-l-yyli )propan-2-olia ja 4,57 ml ; (32,8 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa vedetöntä dikloori- • · · .*·*. 35 metaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1,27 ml • · • · · 120 107918 (16,4 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 280 ml:11a dietyylieetteriä, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-5 liuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 140 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea kiintoaine liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä 10 dimetyyliformamidia, siihen lisättiin 1,0 g (15,2 mmol) natriumatsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 140 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 140 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 100 ml:11a vettä 15 ja kerran 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskroma-tografisesti silikageelillä (tolueeni). Saatiin 1,67 g (80 %) (S)-l-(2-atsidopropyyli)-l,4-dihydro[l]bentsopyra-20 no[4,3-b]pyrrolia värittömänä öljynä.
···, c) 1,65 g:aa (6,5 mmol) (S)-l-(2-atsidopropyyli)- .Γ* l,4-dihydro[l]bentsopyrano[4,3-b]pyrrolia liuotettuna 60 • · · ml: aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin neljä tuntia • · · 170 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, • · · ...: 25 pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa.
Saatu väritön öljy liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä di- • · · :.ί · etyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 309 mg (2,67 mmol) ·:··· fumaarihappoa 20 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 18 .***. 30 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suo-datettiin talteen. Saatiin 1,35 g (73 %) (S)-l-(l,4-di- • · : # "* hydro [ 1 ] bent sopyrano [ 4,3 -b ] pyrrol - l-yyli)-l -metyy 1 ietyyl i - ’···* amiinifumaraattia (1:0,5), sp. 194 - 195 °C.
: Esimerkki 53 • · · .··*. 35 a) Liuosta, jossa oli 25 g (0,15 mol) 5-kloori-l- indanonia, 31 ml (0,36 mol) 3-buten-2-olia ja 250 mg p-to- 121 107918 lueenisulfonihappoa 31 ml:ssa 2,2-dimetoksipropaania ja 250 ml:ssa vedetöntä tolueenia, refluksoitiin 17 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumissa ja puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (heksaani/di-5 etyylieetteri, 5:1). Saatiin 11,9 g (36 %) (RS)-2-(2-bu-ten-l-yyli)-5-kloori-l-indanonia keltaisena öljynä.
b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 eC:seen ja jossa oli 11,9 g (53,9 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-5-kloori-1-indanonia 200 mlrssa vedetöntä dikloorimetaania 10 ja 100 mlrssa vedetöntä metanolia, johdettiin 60 minuutin aikana otsonivirta (3 g otsonia/tunti). Sitten liuosta _ huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen mi nuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 5,9 ml (80,9 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 16 tuntia 15 huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin 50 ml dikloorimetaania ja kun seokseen oli lisätty 12 ml vettä ja 12 ml trifluorietikkahap-poa, sitä sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 100 ml:aan vettä ja se neutraloi-20 tiin lisäämällä lusikoittain natriumvetykarbonaattia.
···. Seokseen lisättiin vielä 100 ml vettä, faasit erotettiin • · .Γ* ja vesifaasi uutettiin kahdesti 150 ml:11a dikloorimetaa- • · • · · *... nia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsul- • · · ’·* * faatilla, haihdutettiin vakuumissa ja saatu raakatuote * * * ...: 25 kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta.
Saatiin 8,98 g (80 %) (RS)-2-(2-oksoetyyli)-5-kloori-l-in- • · · ί.ϊ : danonia valkoisena kiintoaineena, sp. 66 °C.
c) Liuosta, jossa oli 2 g (9,6 mmol) (RS)-2-(2-ok- ·;··· soetyyli)-5-kloori-l-indanonia ja 100 mg p-tolueenisulfo- .***. 30 nihappoa 90 mlrssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin ve- ·♦· denerottimellä. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden • · minuutin aikana liuos, jossa oli 2,88 g (38,3 mmol) (RS)- *··.' l-amino-2-propanolia 20 mlrssa vedetöntä tolueenia. Sit- • ten seosta keitettiin vielä 35 minuuttia, jolloin liuot- ··· .*··. 35 timen tilavuus vähennettiin 30 mlrksi. Jäähtynyt reaktio- ·· · 122 107918 seos puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 1,9 g (80 %) (RS) -1- (6-kloori-1,4-dihydroindeno [ 1,2-b] pyrrol-1-yy li) -propan-2-olia ruskeana öljynä, joka käytettiin suoraan 5 seuraavassa reaktiossa.
d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,9 g (7,7 mmol) (RS)-1-(6-kloori-l,4-dihydroindeno [1,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 4,3 ml (30,6 mmol) trietyyliamiinia 60 ml:ssa dikloorimetaania, lisät- 10 tiin tipoittain samalla sekoittaen 1,2 ml (15,3 mmol) me-taanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 150 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh-15 distetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml :11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, sii-20 hen lisättiin 1,0 g (15,3 mmol) natriumatsidia ja reaktio- • ••# seosta sekoitettiin 17 tuntia 50 °C:ssa. Jäähtynyt seos • · .Γ* kaadettiin 140 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 140 • · • · · ml:11a dietyylieetteriä ja kerran 140 ml:11a etyyliase- • · · *·*/ taattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 140 ·#« ···· 25 ml:11a vettä ja kerran 140 ml:11a kyllästettyä natriumklo- ^ ...i ridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos ··· ·.· · haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (tolueeni). Saatiin ·:··· 0,8 g (38 %) (RS )-1-(2-atsidopropyyli)-6-kloori-l,4-dihyd- .·**. 30 roindeno[l, 2-b] pyrrol ia kellertävänä öljynä.
··· e) 0,8 g:aa (2,9 mmol) (RS)-1-(2-atsidopropyyli)-6- • · kloori-1,4-dihydroindeno [1,2-b] pyrrolia liuotettuna 80 • · *···* ml: aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin kolme tuntia : 80 mg:lla platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, ··· ·***. 35 pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa.
·· · 123 107918
Saatu väritön öljy liuotettiin 150 ml:aan vedetöntä di-etyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 170 mg (1,46 mmol) fumaarihappoa 15 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 5 neljä tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 780 mg (87 %) (RS)-2-(6-kloori-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)-l-metyy-lietyyliamiinifumaraattia (1:0,5), sp. 212 eC.
Esimerkki 54 10 a) Liuosta, jossa oli 11,9 g (66,7 mmol) 7-metoksi- 4-kromanonia, 13,8 ml (0,16 mol) 3-buten-2-olia ja 120 mg p-tolueenisulfonihappoa 14 ml:ssa 2,2-dimetoksipropaania ja 120 ml:ssa vedetöntä tolueenia, refluksoitiin 24 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumissa ja puh-15 distettiin pylväskromatograf isesti silikageelillä (heksaa- ni/dietyylieetteri, 4:1). Saatiin 6,3 g (41 %) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-7-metoksi-4-kromanonia keltaisena öljynä.
b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen ja jossa oli 6,25 g (26,9 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-20 7-metoksi-4-kromanonia 90 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaa- ···' nia ja 30 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin tunnin • · .Γ* aikana otsonivirta (3 g otsonia/tunti). Sitten liuosta • · huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja 15 minuu- • · · *·* ' tin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 3 ml (40,5 ··· ~···ϊ 25 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 16 tuntia huo- neenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, ··· V · jäännökseen lisättiin 60 ml dikloorimetaania ja kun seok seen oli lisätty 15 ml vettä ja 15 ml trifluorietikkahap-·;··; poa, sitä sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa.
.***. 30 Seos kaadettiin sitten 100 ml:aan vettä ja se neutraloi-• · · ..· tiin lisäämällä lusikoittain natr iumvetykarbonaattia.
• · • ’* Seokseen lisättiin vielä 70 ml vettä, faasit erotettiin ja ··· w • · vesifaasi uutettiin kahdesti 100 ml:11a dikloorimetaania.
: ;’j Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaa- ··· .*·*. 35 tiliä ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 2,9 g (49 %) • · · 124 107918 (RS)-2-(2-oksoetyyli)-7-metoksi-4-kromanonia keltaisena öljynä.
c) Liuosta, jossa oli 2,38 g (10,8 mmol) 2-(2-oksoetyyli )-7-metoksi-4-kromanonia ja 80 mg p-tolueenisulfo-5 nihappoa 90 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin ve-denerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3,25 g (43,2 mmol) (RS)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta keitettiin vielä 35 minuuttia, jolloin liuot-10 timen tilavuus vähennettiin 20 mlrksi. Jäähtynyt reaktio-seos puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 2:3). Saatiin 1,95 g (70 %) ^ (RS) -1- (1,4-dihydro-8-metoksi [ 1 ] bentsopyrano [ 4,3-b] pyrrol-1-yyli)propan-2-olia ruskeana öljynä.
15 d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,92 g (7,4 mmol) (RS)-1-(1,4-dihydro-8-metok-si[1]bentsopyrano[4,3-b]pyrrol-1-yyli)propan-2-olia j a 4,13 ml (29,6 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloori-metaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1,15 ml 20 (14,8 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitet- ···. tiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos • · ."* laimennettiin sitten 280 ml:11a dietyylieetteriä, pestiin • · · *... kahdesti 70 ml :11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti- • · · *·*/ liuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 • · · ···! 25 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes- ...:* tiin 140 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kui- ··· :.· · vattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa.
Saatu ruskea öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dimetyy- *:*·: liformamidia, siihen lisättiin 0,96 g (14,8 mmol) natrium- ·***: 30 atsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia 60 °C:ssa.
··· Jäähtynyt seos kaadettiin 140 ml:aan vettä ja se uutettiin • · kahdesti 140 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaani- ♦ · *···* set faasit pestiin kerran 100 ml:11a vettä ja kerran 100 : ml:lla kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin mag- ··· •***: 35 nesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ··· 125 107918 ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silika-geelillä (tolueeni). Saatiin 1,58 g (75 %) (RS)-1-(2-at-sidopropyyli) -1,4-dihydro-8-metoksi [ 1 ] bentsopyrano [4,3-b]-pyrrolia värittömänä öljynä.
5 e) 1,57 g:aa (5,5 mmol) (RS)-l-(2-atsidopropyyli)- 1,4-dihydro-8-metoksi[1]bentsopyrano[4,3-b]pyrrolia liuotettuna 60 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 17 tuntia 160 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuu-10 missä. Saatu väritön öljy liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin _ samalla sekoittaen liuos, jossa oli 281 mg (2,45 mmol) fu- maarihappoa 20 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet 15 suodatettiin talteen. Saatiin 1,42 g (86 %) (RS)-1-(1,4-dihydrobentsopyrano[4,3-b]pyrrol-l-yyli)-l-metyylietyy1i-amiinifumaraattia (1:0,5), sp. 197 - 198 °C.
Esimerkki 55 a) Liuosta, jossa oli 50,0 g (0,31 mol) 5-metoksi-20 1-indanonia, 80 ml (0,92 mol) 3-buten-2-olia, 132 ml (1,08 mol) 2,2-dimetoksipropaania ja 600 mg p-tolueenisulfoni- • · .**' happoa 500 ml:ssa tolueenia, lämmitettiin kiehuvaksi. Syn- • · *... tynyt metanoli/asetoniseos tislattiin pois ja reaktioseos- • · · ta refluksoitiin 48 tuntia. Jäähtynyt seos haihdutettiin ··· —··...: 25 vakuumissa. Puhdistamalla silikageelillä (heksaani/dietyy- lieetteri, 5:1) saatiin 19,2 g (31 %) (RS)-2-(2-buten-l- ··· V · yyli)-5-metoksi-l-indanonia vaaleankeltaisena öljynä.
b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen ·;··· ja jossa oli 19,2 g (89 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-5- .···. 30 metoksi-1-indanonia 600 ml:ssa vedetöntä metanolia, joh- ··· ..· dettiin samalla sekoittaen 85 minuutin aikana otsonia (3 g • · !otsonia/tunti). Sitten liuos huuhdeltiin hapella ja kyl-*...: mään liuokseen lisättiin 9,1 ml (0,12 mmol) dimetyylisul- • ·*· fidia. Liuos lämpeni yön yli huoneenlämpötilaan ja se
• M
.·**. 35 haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kromatografoitiin pyi-·· · 126 107918 väällä silikageeliin absorboituneella oksaalihappoliuok-sella (600 g silikageeliä ja 100 ml 10-%:ista oksaalihap-poliuosta, dikloorimetaani). Saatiin 14,1 g (78 %) (RS)- 2-(2-oksoetyyli)-5-metoksi-l-indanonia keltaisena öljynä.
5 c) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen ja jossa oli 13,3 g (61,5 mmol) (RS )-2-(2-oksoetyyli)-5-metoksi-l-indanonia 200 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania ja 100 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin samalla sekoittaen 60 minuutin aikana otsonivirta (3 g otsonia/tun-10 ti). Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana ha-pella ja kymmenen minuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 6,82 ml (92,2 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin 200 ml 15 dikloorimetaania ja kun seokseen oli lisätty 25 ml vettä ja 25 ml trifluorietikkahappoa, sitä sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 100 ml:aan vettä ja se neutraloitiin lisäämällä lusikoittaan natriumvetykarbonaattia. Seokseen lisättiin vielä 100 ml 20 vettä, faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti ... 150 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit • · kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumis- • · sa. Saatiin 11,6 g (92 %) (RS)-2-(2-oksoetyyli)-5-metoksi- • · » *·* * 1-indanonia keltaisena öljynä, joka ilman eri puhdistusta 25 käytettiin suoraan seuravaassa reaktiossa. ~ d) Liuosta, jossa oli 2 g (9,8 mmol) (RS)-2-(2-ok-ϊ soetyyli)-5-metoksi-l-indanonia ja 80 mg p-tolueenisulfo- nihappoa 90 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin ve- «···· denerottimellä. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden .···. 30 minuutin aikana liuos, jossa oli 2,94 g (39,2 mmol) (RS)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sit- • · ί ** ten seosta keitettiin vielä 35 minuuttia, jolloin liuot- • ·* *...* timen tilavuus vähennettiin 25 ml:ksi. Jäähtynyt reaktio- j j*· seos puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä ··· .···. 35 (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 1,6 g (67 %) ··· 127 107918 (RS )-1-(6-metoksi-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yyli)-propan-2-olia ruskeana öljynä, joka Ilman eri puhdistusta käytettiin suoraan seuravaassa reaktiossa.
e) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja 5 jossa oli 1,41 g (5,8 nunol) (RS)-1-(6-metoksi-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 3,24 ml (23,2 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaa-nia, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1,9 ml (11,6 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin 10 edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 150 ml:11a dietyylieetteriä, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-liuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes-15 tiin 70 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä dimetyy-liformamidia, siihen lisättiin 558 mg (8,6 mmol) natrium-atsidia ja reaktioseosta sekoitettiin seitsemän tuntia 20 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 140 ml:aan vettä ja ...^ se uutettiin kahdesti 140 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdis- • · .Γ* tetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 140 ml:11a vettä ja kerran 140 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kui- • · · *·* ’ vattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin va- ··· ''—···5 25 kuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromato- ..II* grafisesti silikageelillä (tolueeni). Saatiin 0,75 g V * (48 %) (RS)-l-(2-atsidopropyyli)-6-metoksi-l,4-dihydroin- deno[l,2-b]pyrrolia värittömänä öljynä.
·:··· f) 0,75 g:aa (2,8 mmol) (RS)-1-(2-atsidopropyy- .*··. 30 li)-6-metoksi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia liuotettuna ··· 30 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 16 tuntia 60 • · • mm mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pes- *···* tiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu • väritön öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dietyylieet-··· .···. 35 teriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla se- • t w ^ ·· · 128 107918 koittaen liuos, jossa oli 324 mg (2,79 mmol) fumaarihappoa 50 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 530 mg (63 %) (RS)-2-(6-metoksi-l,4-di-5 hydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yyli)-l-metyylietyyliamiinifu- maraattia (1:0,5), sp. 189 °C.
Esimerkki 56 a) Liuosta, jossa oli 1,9 g (10 mmol) (RS)-2-(2-ok-soetyyli)-4-kromanonia ja 80 mg p-tolueenisulfonihappoa 10 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin vedenerotti- mella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3,0 g (40 mmol) (S)-l-amino-2-pro-panolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta keitettiin vielä 35 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus 15 vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliase-taatti/tolueeni, 2:3). Saatiin 1,73 g (76 %) (S)-1-(1,4-dihydro [ 1 ] bentsopyrano [ 4,3-b] pyrrol-1-yy li )propan-2-olia keltaisena öljynä.
20 b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja • ••# jossa oli 1,7 g (7,4 mmol) (S)-l-(l,4-dihydro[l]bentsopy- « · rano[4,3-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 4,13 ml (29,7 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaa- • · · *·*#* nia, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1,15 ml • · * • ••5 25 (14,8 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitet- f ...: tiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos at· V : laimennettiin sitten 280 ml:11a dietyylieetteriä, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-*:··· liuosta ja yhdistetyt vesif aasit uutettiin kerran 70 30 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes- ··· ..* tiin 140 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kui- • · vattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa.
• · *···* Saatu ruskea kiintoaine liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä : ·*: dimetyyliformamidia, siihen lisättiin 0,88 g (13,5 mmol) ··· .***. 35 natriumatsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia • · ** *· · 129 107918 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 140 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 140 ml :11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 100 ml :11a vettä ja kerran 100 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kui-5 vattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin va- kuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromato-grafisesti silikageelillä (tolueeni). Saatiin 1,49 g (79 %) (R)-1-(2-atsidopropyyli)-1,4-dihydro[1]bentsopyrano[4,3-b]-pyrrolia värittömänä öljynä.
10 c) 1,47 g:aa (5,8 mmol) (R)-1-(2-atsidopropyyli)- 1,4-dihydro[1]bentsopyrano[4,3-b]pyrrolia liuotettuna 60 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 18 tuntia 150 mg:11a w platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön 15 öljy liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 294 mg (2,53 mmol) fumaarihappoa 20 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 1,3 20 g (79 %) (R)-1-(1,4-dihydro[1]bentsopyrano[4,3-b]pyr rol -1-yyli)-1-metyylietyyliamiinifumaraattia (1:0,5), sp. 194 .***S - 195 °C.
··« **·,. Esimerkki 57 .’i*. 0,5 g:aa (1,8 mmol) N- [2- (4,5-dihydro-7-metoksi- .*25 lH-bents [g] indol-l-yyli) etyyliasetamidia lämmitettiin argonin ...__· ***1. alla 23 tuntia 140 °C:ssa 21 ml:ssa 2:1 etyleeniglykoli/vesi- seosta 0,60 g:n (10,7 mmol) kaliumhydroksidia läsnä ol-lessa.
*** ' Seos sai jäähtyä ja se kaadettiin 100 ml:aan puolikyl- lästettyä natriumkloridiliuosta. Seos uutettiin kolmesti * 30 dietyylieetterillä, yhdistetyt uutteet pestiin kolmesti ··· *...· kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natrium- ;·. sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Raakatuote • ·· ]···. liuotettiin 20 ml: aan dietyylieetteriä ja se lisättiin • e tipoittain liuokseen, jossa oli 245 mg. (2,11 mmol) :.J.S5 fumaarihappoa 20 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 24 «·« • · « · »·· 130 107918 tuntia ja kellertävät kiteet imusuodatettiin talteen. Saatiin 241 mg (38 %) 2-(4,5-dihydro-7-metoksi-lH-bents[g]-indol-l-yyli)etyyliamiinifumaraattia (1:0,8), sp. 195 °C. Esimerkki 58 5 a) 35,25 g:aa (0,2 mol) 5-metoksi-l-tetralonia ja 61 ml:aa (0,8 mol) Ν,Ν-dimetyylihydratsiinia kuumennettiin argonin alla viisi tuntia noin 80 °C:ssa. Seos sai jäähtyä, siihen lisättiin 200 ml 10-%:ista natriumkloridi-liuosta ja se uutettiin useita kertoja dietyylieetterillä.
10 Seos kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Öljymäinen jäännös tislattiin sitten 10 cm:n Vigreux-kolonnalla. Saatiin olosuhteissa 95 - 90 °C/0,1 mbar (10 Pa) 36,4 g (83 %) 5-metoksi-l-tetraloni-N,N-dime-tyylihydratsonia keltaisena öljynä.
15 b) 3,12 g (14,3 mmol) 5-metoksi-l-tetraloni-N,N-di- metyylihydratsonia ja 4,15 ml DMPU:ta liuotettiin argonin alla 70 ml:aan absoluuttista THF:ää ja liuos jäähdytettiin -75 °C:seen. Seokseen tiputettiin 10,7 ml 1,6 M n-butyyli-litiumliuosta heksaanissa. Seosta sekoitettiin tunnin ajan 20 -75 °C:ssa ja sitten siihen lisättiin hitaasti 2,0 ml (17,1 mmol) bromiasetaldehydidimetyyliasetaalia. Seos sai • · · *...· lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 26 tuntia.
• · • *· Noin 0 °C:ssa lisättiin 20 ml vettä ja seos uutettiin kol- :T: mesti etyyliasetaatilla. Kun seos oli kuivattu natriumsul- ··· 25 faatilla, se suodatettiin, haihdutettiin ja jäännös kroma- - • •»i .j. tografoitiin silikageelillä ensin tolueenilla sitten 9:1 • · · · tolueeni/etyyliasetaattiseoksella. Saatiin 1,62 g (37 %) • · · 2-(2,2-dimetoksi-l-etyyli)-5-metoksi-l-tetraloni-N,N-dime-• tyylihydratsonia öljynä.
... 30 c) 280 mg (0,9 mmol) 2-(2,2-dimetoksi-l-etyyli)-5- • · ·;·' metoksi-l-tetraloni-N, N-dimetyylihydratsonia liuotettiin :*·.. 12,5 ml:aan THF:ää ja siihen lisättiin 5 ml fosfaattipus- kuria (valmistettu 2 ml:sta 1/15 M kaliumdivetyfosfaattia • · · *. ja 3 ml:sta 1/15 M dinatriumvetyfosfaattia) sekä 156 mg • · · 35 kupari(II)klorididihydraattia. Kun seosta oli sekoitettu • · • · ··· 131 107918 3,5 tuntia huoneenlämpötilassa, reaktio oli mennyt loppuun. Seokseen lisättiin 10 ml 20-%:ista ammoniumkloridi-liuosta ja 0,8 ml väkevää ammoniakkia. Sitten seos uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla, kuivattiin natrium-5 sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kroma-tografoitiin silikageelillä ensin tolueenilla sitten 9:1 tolueeni/etyyliasetaattiseoksella. Saatiin 180 mg (80 %) 2-(2-oksoetyyli)-5-metoksi-l-tetralonia kellertävänä öljynä. Rf = 0,31, silikageeli (tolueeni/etyyliasetaatti, 9:1). 10 d) 175 mg:aa (0,7 mmol) 2-(2-oksoetyyli)-5-metoksi- 1-tetralonia ja 144 mg:aa (1,4 mmol) N-asetyylietyleenidi-w· amiinia refluksoitiin 1,5 tuntia argonin alla 4 ml:ssa etikkahappoa. Liuotin haihdutettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin 25 ml:aan vettä ja se uutettiin useita kertoja 15 dikloorimetaanilla. Kromatografoimalla 20 g:11a silika-geeliä etyyliasetaatilla saatiin vihertävä öljy. Puhdistusta varten se kiteytettiin uudelleen tolueenista. Saatiin 91 mg (46 %) N-[2-(4,5-dihydro-6-metoksi-lH-bents[g]-indol-l-yyli)-l-etyyli]asetamidia, sp. 133 °C.
20 e) 3,44 g:aa (11,7 mmol) N-[2-(4,5-dihydro-6-metok- si-lH-bents[g]indol-1-yyli)-1-etyyli]asetamidia lämmitet- • · · tiin argonin alla 23 tuntia 140 °C:ssa 75 ml:ssa 2:1 ety- j leeniglykoli/vesiseosta 3,93 g:n (58,8 mmol) kaliumhydrok- sidia läsnä ollessa. Seos sai jäähtyä ja se kaadettiin ^ ··· 25 300 ml:aan puoliväkevää natriumkloridiliuosta. Seos uutet- «··« .:. tiin kolmesti dietyylieetterillä, kuivattiin natriumsul- faatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Raakatuote liuo- • » · tettiin 30 ml:aan metanolia ja siihen lisättiin 1,61 g . (13,8 mmol) fumaarihappoa. Saostuneet kiteet kiteytettiin 30 uudelleen yhteensä 140 ml:sta metanolia. Saatiin 3,8 g ···’ (90 %) 2-(4,5-dihydro-6-metoksi-lH-bents[g]indol-l-yyli)- etyyliaminifumaraattia (1:1) kellertävinä kiteinä, sp. 198 ec.
Esimerkki 59 "·|·* 35 6,30 g:aa (22,2 mmol) N-[2-(4, 5-dihydro-8-metoksi- *..·* lH-bents[g] indol-l-yyli)-l-etyyli]asetamidia lämmitettiin 132 107918 argonin alla 21 tuntia 140 °C:ssa 64 ml:ssa 2:1 etylee-niglykoli/vesiseosta 7,40 g:n (132 nunol) kaliumhydroksi-dia läsnä ollessa. Seos sai jäähtyä ja se kaadettiin 250 ml:aan puoliväkevää natriumkloridiliuosta. Seos uutettiin 5 kolmesti dietyylieetterillä, yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Raakatuote liuotettiin 100 ml:aan metanolia ja siihen lisättiin 2,6 g (22,4 mmol) fumaarihappoa. Saostuneet 10 kiteet kiteytettiin uudelleen yhteensä 340 ml:sta metanolia. Saatiin 3,8 g (48 %) 2-(4,5-dihydro-8-metoksi-lH- bents[g]indol-l-yyli)etyyliaminifumaraattia (1:1) kellertävinä kiteinä, sp. 183 - 185 °C.
Esimerkki 60 15 a) 8,85 g (49,0 mmol) 8-kloori-1-tetralonia liuo tettiin argonin alla 90 ml:aan tetrakloorimetaania ja liuokseen lisättiin 21,0 ml (245 mol) 3-buten-2-olia ja 190 mg p-tolueenisulfonihappoa. Reaktioliuosta ref-luksoitiin yhdeksän vuorokautta vedenerottimellä. Liuo-20 tin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös kromatografoitiin 200 g:11a silikageeliä ensin 9:1 heksaani/etyyliasetaat- • · · tiseoksella, sitten 4:1 heksaani/etyyliasetaattiseoksella.
• · | Saatiin paitsi suuri määrä reagoimatonta lähtöainetta (8,3 g), 4,1 g (35 %) 2-(2-buten-l-yyli)-8-kloori-l-tetra- « 25 Ionia keltaisena öljynä. ^ b) 7,7 g (32,8 mmol) 2-(2-buten-l-yyli)-8-kloori- ···· 1-tetralonia liuotettiin seokseen, jossa oli 220 ml di- • · · kloorimetania ja 60 ml metanolia ja liuos jäähdytettiin . -75 °C:seen ja kaksoissidos otsonisoitiin tavanomaisella 30 tavalla. Kun reaktioseos oli huuhdeltu hapella ja argonil- • · ···’ la, siihen tiputettiin 4,8 ml (65,6 ml) dimetyylisulfidia.
·*·.. Seos sai hitaasti lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä se- koitettiin vielä 15 tuntia. Raakatuote (10,8 g) liuotet- ··· ·. tiin noin 100 ml:aan dikloorimetaania ja liuos lisättiin • · · *·”* 35 seokseen, jossa oli 12 ml 10-%:ista oksaalihappoliuosta, • · • · ·· · 133 107918 120 g silikageeliä ja 300 ml dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Huuhtelemalla dikloorimetaanilla saatiin 6,4 g (83 %) 8-kloori-2-(2-ok-soetyyli)-l-tetralonia keltaisena öljynä.
5 c) 325 mg:aa (1,46 mmol) 8-kloori-2-(2-oksoetyyli)- 1-tetralonia ja 290 mg:aa (2,84 mmol) N-asetyylietyleeni-diamiinia refluksoitiin tunnin ajan argonin alla 14 ml:ssa etikkahappoa. Liuotin haihdutettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin 10 ml:aan vettä ja se uutettiin useita kertoja 10 etyyliasetaatilla. Kromatografoimalla 20 g:11a silikageeliä ensin 1:1 heksaani/etyyliasetaattiseoksella ja sitten etyyliasetaatilla saatiin 190 mg (45 %) N-[2-(9-kloori- 4,5-dihydro-ΙΗ-bents [g] indol-1 -yyli ) -1 -etyyli] asetamidia kellertävinä kiteinä, sp. 146 - 147 °C.
15 d) 1,55 g:aa (5,3 mmol) N-[2-(9-kloori-4,5-dihydro- ΙΗ-bents[g]indol-1-yyli)-1-etyyli]asetamidia lämmitettiin argonin alla 21 tuntia 140 °C:ssa 23 ml:ssa 2:1 etyleeni-glykoli/vesiseosta 1,80 g:n (32,1 mmol) kaliumhydroksidia läsnä ollessa. Seos sai jäähtyä ja se kaadettiin 60 ml:aan 20 puoliväkevää natriumkloridiliuosta. Seos uutettiin kolmesti dietyylieetterillä, yhdistetyt uutteet pestiin kerran • ·· ·...· kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin nat- ·· • *·· riumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Raakatuote :T: liuotettiin 10 ml:aan metanolia ja siihen lisättiin 0,62 g ··· 25 (5,3 mmol) fumaarihappoa. Saostuneet kiteet kiteytettiin ···· uudelleen yhteensä 20 ml:sta metanolia. Saatiin 1,26 g (65 %) 2-(9-kloori-4,5-dihydro-lH-bents[g]indol-l-yyli)- • · · etyyliaminifumaraattia (4:5) kellertävinä kiteinä, sp. 181 - 183 °C.
• · · · · aaa 30 Esimerkki 61 • · ···* 1,80 g:aa (6,2 mmol) N-[6-kloori-2-(4,5-dihydro- 1H- bents[g]indol-l-yyli)-l-etyyli] asetamidia lämmitettiin ar-gonin alla 20 tuntia 140 eC:ssa 17 ml:ssa 12:5 etyleeni- • n *. glykoli/vesiseosta 0,9 g:n (16,1 mmol) kaliumhydroksidia 35 läsnä ollessa. Seos sai jäähtyä ja siihen lisättiin 140 ml • · • · ··· 134 107918 puolikyllästettyä natriumkloridiliuosta. Seos uutettiin kolmesti dietyylieetterillä, yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin nat-riumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Ruskea 5 öljy kromatografoltiin 50 g:11a silikageeliä käyttäen di-kloorimetaani/metanoliseosta (19:1, sitten 9:1). Raakatuo-te liuotettiin 7 ml:aan dietyylieetteriä ja siihen lisättiin 0,98 g (8,4 mmol) fumaarihappoa. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin uudelleen 50 10 ml:sta 4:1 kloroformi/etanoliseoksesta. Saatiin 1,41 g (62 %) 2-(6-kloori-4,5-dihydro-lH-bents[g]indol-l-yyli)- etyyliaminifumaraattia (1:1), sp. 187 - 188 °C.
Esimerkki 62 0,5 g:aa (1,7 mmol) N-[7-kloori-2-(4,5-dihydro-lH-15 bents [g] indol-l-yyli )-l-etyyli]asetamidia lämmitettiin ar gonin alla 22 tuntia 140 °C:ssa 4,5 ml:ssa 2:1 etyleeni-glykoli/vesiseosta 0,25 g:n (4,5 mmol) kaliumhydroksidia läsnä ollessa. Seos sai jäähtyä ja siihen lisättiin 40 ml vettä ja 10 ml kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Seos 20 uutettiin kolmesti dietyylieetterillä, yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin • · · ·...· natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Raaka- • · * *·· tuote liuotettiin 30 ml:aan dietyylieetteriä ja se lisät- :T: tiin tipoittain suspensioon, jossa oli 208 mg (1,79 mmol) ·;· 25 fumaarihappoa 30 ml:ssa dietyylieetteriä. Liuotin haih- ^ ···« •i. dutettiin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin uudelleen ·«♦· 75 ml:sta 3:2 etanoli/etyyliasetaattiseoksesta. Saatiin • « · 355 mg (58 %) 2-(7-kloori-4,5-dihydro-lH-bents[g]indol-l- . yyli)etyyliaminifumaraattia (1:1) valkoisina kiteinä, sp.
1..* 30 176 - 177 °C.
♦ · ·♦♦* Esimerkki 63 ·*·.. 1,0 g:aa (3,4 mmol) N-[8-kloori-2-(4, 5-dihydro-lH- :***· bents [g] indol-l-yyli )-l-etyyli jasetamidia lämmitettiin ar- • · · *. gonin alla 24 tuntia 140 °C:ssa 7,5 ml:ssa 2:1 etyleeni- lii* 35 glykoli/vesiseosta 0,50 g:n (8,9 mmol) kaliumhydroksidia • · • · ·· · 135 107918 läsnä ollessa. Seos sai jäähtyä ja se kaadettiin 75 ml:aan jäävettä. Kun siihen oli lisätty 25 ml kyllästettyä nat-riumkloridiliuosta se uutettiin kolmesti dietyylieetteril-lä, yhdistetyt uutteet pestiin kerran kyllästetyllä nat-5 riumkloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Raakatuote liuotettiin 20 ml:aan dietyylieetteriä ja se lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli 406 mg (3,5 mmol) fumaarihappoa 80 ml:ssa dietyylieetteriä. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja 10 jäännös kiteytettiin uudelleen 90 ml:sta 5:4 etanoli/etyy-liasetaattiseoksesta. Saatiin 556 mg (45 %) 2-(8-kloori- 4,5-dihydro-lH-bents[g] indol-l-yyli )etyyliaminifumaraattia (1:1) valkoisina kiteinä, sp. 179 - 180 °C.
Esimerkki 64 15 a) Liuosta, jossa oli 23,9 g (0,145 mol) 3-tiokro- manonia, 30 ml (0,35 mmol) 3-buten-2-olia ja 240 mg p-to-lueenisulfonihappoa 30 ml:ssa 2,2-dimetoksipropaania ja 240 ml:ssa vedetöntä tolueenia, refluksoitiin 20 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumissa ja puhdistet-20 tiin pylväskromatografisesti silikageelillä (heksaani/di- etyylieetteri, 5:1). Saatiin 15,3 g (48 %) (RS)-2-(2-bu- ··· *...· ten-l-yyli)-4-tiokromanonia keltaisena öljynä.
• · * *·· b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen •J*: ja jossa oli 3 g (13,7 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-4- ^ *:· 25 tiokromanonia 100 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania ja ··· 30 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 15 minuutin ai- ···· kana otsoni virta (3 g otsonia/tunti). Sitten liuosta huuh-deltiin viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen minuu-tin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 2 ml (20,5 • ♦ ... 30 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 16 tuntia huo- • · ·”* neenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, j *·. jäännökseen lisättiin 50 ml dikloorimetaania ja kun seok- :***; seen oli lisätty 5 ml vettä ja 5 ml trifluorietikkahappoa, • · · \ sitä sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Seos • ♦ ♦ *** 35 kaadettiin sitten 50 ml:aan vettä ja se neutraloitiin li- • ♦ • ♦ 136 107918 säämällä lusikoittaan natriumvetykarbonaattia. Seokseen lisättiin vielä 50 ml vettä, faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 80 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja 5 haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 2,8 g (99 %) (RS )-2-(2-oksoetyyli)-4-tiokromanonia keltaisena öljynä, joka käytettiin suoraan ilman eri uudelleenkiteytystä seuraavassa reaktiossa.
c) Liuosta, jossa oli 2 g (9,7 mmol) (RS)-2-(2-10 oksoetyyli)-4-tiokromanonia ja 120 mg p-tolueenisulfoni- happoa 100 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin ve-denerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 2,9 g (38,6 mmol) (RS)-1-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sit-15 ten seosta keitettiin vielä 35 minuuttia, jolloin liuottimen tilavuus vähennettiin 20 ml:ksi. Jäähtynyt reaktio-seos puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 1,8 g (76 %) (RS) -1 - (1,4 -dihydro [ 1 ] bent sotiopyr ano [ 4,3 -b ] pyrrol -1 -yy-20 li)propan-2-olia vaaleanruskeana kiintoaineena, joka käytettiin suoraan ilman eri uudelleenkiteytystä seuraavassa • ·· reaktiossa.
* *.. d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,8 g (7,3 mmol) (RS)-l-(l,4-dihydro[l]bentso- • ··· 25 tiopyrano[4,3-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 4,1 ml ···· (29,3 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1,15 ml (14,7 • · · mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin . edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos lai- 30 mennettiin sitten 180 ml:11a dietyylieetteriä, pestiin • * ·*·* kahdesti 70 ml :11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti- liuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 • ;*'*· ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes- • ·· *. tiin 140 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kui- • · · *;j;* 35 vattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa.
• · • · ·« · 137 107918
Saatu ruskea öljy liuotettiin 50 mitään vedetöntä dimetyy-liformamidia, siihen lisättiin 0,96 g (15,7 mmol) natrium-atsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 17 tuntia 60 eC:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 100 mitään vettä ja se uutettiin 5 kahdesti 120 ml tila dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 100 ml:11a vettä ja kerran 100 ml tila kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silika-10 geelillä (tolueeni). Saatiin 1,17 g (59 %) (RS )-1-(2-atsi-dopropyyli) -1,4-dihydro [ 1 ] bentsotiopyrano [ 4,3-b]pyrrolia ^ heikosti keltaisena öljynä.
e) Suspensioon, jossa oli 247 mg (6,49 mmol) li-tiumalumiinihydridiä 30 mltssa vedetöntä tetrahydrofuraa-15 nia, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1,17 g (4,3 mmol)(RS )-1-(2-atsidopropyyli)-1,4-dihydro[1]bentsotiopy-rano[4,3-b]pyrrolia liuotettuna 30 mitään vedetöntä tetra-hydrofuraania. Seosta keitettiin sitten kaksi tuntia. Hyd-rolyysi suoritettiin 20-%tisella vesipitoisella tetrahyd-20 rofuraanilla. Nestemäinen faasi erotettiin ja jäännöstä keitettiin vielä 15 minuuttia 50 mltlla 20-%iista vesipi- ··· ·...· toista tetrahydrofuraania. Yhdistettyihin liuoksiin lisät- ·· * 1·· tiin 100 ml dietyylieetteriä, orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 50 ml:11a dietyylieette- — .j. 25 riä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 100 ml:11a kyl- • ··· .:. lästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsul- ···· .···. faatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 970 mg • · > (92 %) väritöntä öljyä, joka liuotettiin 100 ml:aan vede-. töntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen li- 30 sättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 461 mg (3,97 • · ·;·2 mmol) fumaarihappoa 20 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitet- tiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten heikosti ·3· keltaiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 1,2 g ··· *. (77 %) (RS)-l-(l,4-dihydro[l]bentsotiopyrano[4,3-b]pyr- • · · • · · ··· ·· • · 2 • · 3 138 107918 rol-l-yyli)-l-metyylietyyliamiinifumaraattia (1:1), sp.
201 °C.
Esimerkki 65 a) Liuosta, jossa oli 29,5 g (0,22 mol) 1-indano-5 nia, 73,5 ml (0,85 mol) 3-buten-2-olia, 77,0 ml (0,63 mol) 2,2-dimetoksipropaania ja 400 mg p-tolueenisulfonihappoa 400 ml:ssa tolueenia, refluksoitiin 24 tuntia. Kun reak-tioseos oli jäähtynyt, se pestiin 100 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta. Pesuvesi uutettiin 10 150 ml:11a etyyliasetaattia, orgaaniset faasit yhdistet tiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Puhdistamalla silikageelillä (heksaani/ dietyylieetteri, 7:1) saatiin 19,8 g (48 %) (RS)-2-(2-bu-ten-l-yyli)-l-indanonia vaaleankeltaisena öljynä.
15 b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen ja jossa oli 19,8 g (0,11 mol) (RS )-2-(2-buten-l-yyli)-l-indanonia 700 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania ja 200 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 120 minuutin aikana otsonivirta (3 g otsonia/tunti). Sitten liuos huuhdeltiin 20 hapella ja kylmään liuokseen lisättiin 11,0 ml (0,15 mmol) ···. dimetyylisulfidia. Liuos lämpeni yön yli huoneenlämpöti- • · laan ja se haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin • · ♦ ’... silikageelillä (etyyliasetaatti). Saatiin 10,1 g (43 %) • · · *. (RS)-2-(2,2-dimetoksietyyli)-l-indanonia keltaisena öl- ··· •••j 25 jynä. " • · · ···· c) Liuosta, jossa oli 1,7 g (7,7 mmol) (RS)-2-(2,2- V * dimetoksietyyli)-l-indanonia, 25 g (0,25 mol) N-asetyyli- etyleenidiamiinia ja 30 ml trif luorietikkahappoa 500 *:·*: ml:ssa etanolia, refluksoitiin 96 tuntia. Kun reaktioseos ·***: 30 oli jäähtynyt ja siihen oli lisätty 21,5 g natriumhydrok-··· sidia 100 ml:ssa vettä, se haihdutettiin noin 100 ml:ksi.
« *
Seokseen lisättiin 200 ml etyyliasetaattia ja se pestiin • ♦ *···* peräkkäin 100 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, : 1 N kloorivetyhapolla (4 x 100 ml), 2 N natriumhydroksidi- 35 liuoksella (4 x 100 ml) ja 100 ml:11a vettä. Pesuvesifaa- ·· · 139 107918 sit uutettiin 100 ml:11a etyyliasetaattia, orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin emäksisellä alumiinioksidilla (III, dikloorimetaani) ja sitten si-5 likageelillä (etyyliasetaatti). Saatiin 0,4 g (22 %) N-[2-(1,4-dihydroindeno[l, 2-b] pyrrol-1-yyli )etyyli] asetamidia värittömänä kiintoaineena.
d) 385 mg (1,6 mmol) N-[2-(1,4-dihydroindeno-[1,2-b]pyrrol-l-yyli)etyyli]asetamidia lämmitettiin argo-10 nin alla 22 tuntia 140 °C:ssa 6 ml:ssa 2:1 etyleeniglyko-li/vesiseosta 540 mg:n (9,6 mmol) kaliumhydroksidia läsnä w ollessa. Seos sai jäähtyä ja siihen lisättiin 20 ml puoli- kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Seos uutettiin kolmesti dietyylieetterillä, yhdistetyt uutteet kuivattiin nat-15 riumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Ruskea öljy liuotettiin 5 ml:aan metanolia ja siihen lisättiin 185 mg (1,59 mmol) fumaarihappoa, jolloin saostui vaaleanruskeita kiteitä. Nämä liuotettiin 50 ml:aan lämmintä metanolia. Kun seos oli jäähtynyt huoneenlämpötilaan, tuote 20 kiteytettiin lisäämällä hitaasti 50 ml dietyylieetteriä.
**·. Saatua tuotetta lämmitettiin tunnin ajan 15 ml:ssa tert- * · ··· ;·. butyylimetyylieetteriä, imusuodatettiin talteen ja kuivat- • ♦· *.;.φ tiin vakuumissa. Saatiin 220 mg (53 %) 2-( 1,4-dihydroinde- • * · no[l, 2-b] pyrrol-l-yyli )etyyliamiinifumaraattia (1:0,5), f 25 sp. 201 - 202 °C.
··· ···* Esimerkki 66 ··· • · · *·’ ' a) Liuosta, jossa oli 29,6 g (0,20 mol) bentsosube- ronia ja 60,9 ml (0,80 mol) N,N-dimetyylihydratsiinia 150 ml:ssa vedetöntä etanolia, refluksoitiin kolme vuorokaut-30 ta. Etanoli ja ylimääräinen Ν,Ν-dimetyylihydratsiini haih-dutettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin dikloorimetaa- • ·· [... niin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Tislaamalla 10 • · ‘Γ cm:n Vigreux-kolonnalla saatiin 32,9 g (82 %) bentsosube- roni-N',N'-dimetyylihydratsonia keltaisena öljynä. Kp.: 35 78 - 81 eC/0,2 mbar (20 Pa).
140 107918 b) Liuos, jossa oli 33,6 g (0,17 mol) bentsosu-beroni-Ν’,N'-dimetyylihydratsonia ja 29,9 ml (0,20 mol) N,N,N’, N'-tetrametyylietyleenidiamiinia 400 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania argonin alla, jäähdytettiin 5 -70 °C:seen ja siihen lisättiin tipoittain 15 minuutissa 106 ml 1,6 M n-butyylilitiumliuosta heksaanissa. Sitten seosta sekoitettiin 30 minuuttia -70 °C:ssa, se sai lämmetä -30 °C:seen ja seokseen lisättiin tässä lämpötilassa tipoittain 2,34 ml (0,20 mol) bromiasetaldehydidimetyyli-10 asetaalia. Kun seosta oli sekoitettu 1,5 tuntia -30 °C:n lämpötilassa, se sai lämmetä yön yli huoneenlämpötilaan ja liuokseen lisättiin 500 ml vettä. Seos uutettiin etyyli- . asetaatilla (1 x 500, 2 x 100 ml), orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutet-15 tiin vakuumissa. Kun seos oli pylväskromatografoitu sili-kageelillä (heksaani/etyyliasetaatti, 10:1 - 3:1), saatiin 37,7 g (78·%) (RS)-2-(2,2-dimetoksietyyli)bentsosuberoni-N',N'-dimetyylihydratsonia oranssinkeltaisena öljynä.
c) Suspensioon, jossa oli 37,7 g (0,13 mol) (RS)- 20 2-(2,2-dimetoksietyyli)bentsosuberoni-N’,N'-dimetyylihyd- ···. ratsonia, 30,2 g (0,37 mol) natriumasetaattia ja 78,8 g • · ;·" (0,37 mol) natriumperjodaattia 2000 ml:ssa tetrahydrofu- • · · *... raania, lisättiin 300 ml etikkahappoa ja seosta sekoitet- • · · * . tiin yön yli 50 °C:ssa. Seos jähdytettiin, kaadettiin • · · ··· 25 3 000 ml:aan vettä ja uutettiin dikloorimetaanilla (1 x • a · ···! 3 000, 2 x 1 000 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin, kui- • ·· *.* * vattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuu missa. Pylväskromatografoimalla silikageelillä (heksaani/ *!**! etyyliasetaatti, 2:1) saatiin 8,2 g (25 %) (RS)-2-(2,2-di- ·*’*: 30 metoksietyyli )bentsosuberonia punaisena öljynä sekä 9,7 g ··· ..* (26 %) lähtöainetta.
• · *... d) 8,2 g (RS)-2-(2,2-dimetoksietyyli)bentsosubero- • · *···* nia kromatografoitiin pylväällä silikageeliin absorboituisi]: neella oksaalihappoliuoksella (180 g silikageeliä/20 ml ··· • · • · ♦ «· 141 107918 10-%:ista oksaalihappoliuosta). Saatiin 6,2 g (90 %) (RS)-2-(2-oksoetyyli)bentsosuberonia punaisena öljynä.
e) Liuokseen, jossa oli 6,2 g (30 mmol) (RS)-2-(2-oksoetyyli)bentsosuberonia ja 3,3 g (32 mmol) N-ase- 5 tyylietyleenidiamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 50 g 4 A:n molekyyliseuloja ja seosta refluksoitiin yön yli. Kun reaktioseos oli jäähtynyt, se suodatettiin Celiten yli, haihdutettiin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin 2:1 heksaani/etyyliasetaattiseoksesta. Saatiin 10 4,0 g (50 %) N-[2-(1,4,5,6-tetrahydrobentso[6,7]syklohep- ta[l, 2-b]pyrrol-1-yyli )etyyli]asetamidia värittömänä kiin-w toaineena.
f) 1,80 g:aa (6,7 mmol) N-[2-(1,4,5,6-tetrahydro-bentso[6,7]syklohepta[1,2-b]pyrrol-1-yyli)etyyli]asetami- 15 dia lämmitettiin argonin alla 24 tuntia 140 °C:ssa 18 ml:ssa 2:1 etyleeniglykoli/vesiseosta 1,0 g:n (17,8 mmol) kaliumhydroksidia läsnä ollessa. Seos sai jäähtyä ja se kaadettiin 140 ml:aan puolikyllästettyä natriumkloridi-liuosta. Seos uutettiin kolmesti dietyylieetterillä, yh- 20 distetyt uutteet pestiin kerran kyllästetyllä natriumklo- ···, ridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatet- • · .Γ* tiin ja haihdutettiin. Näin saatu öljy kromatografoitiin • · *... 60 g: 11a silikageeliä käyttäen 19:1 metyleenikloridi/me- • · · *·'* tanoliseosta. Raakatuote liuotettiin 5 ml:aan dietyyli- • · · 25 eetteriä ja siihen lisättiin liuos, jossa oli 505 mg (4,35 mmol) fumaarihappoa 10 ml:ssa dietyylieetteriä. Ki- • · · · teet suodatettiin talteen ja ne kiteytettiin uudelleen 50 ml:sta 2:1 etyyliasetaatti/etanoliseosta. Saatiin ·:··· 1,65 g (72 %) 2-( 1,4,5,6-tetrahydrobentso[6,7]syklohepta- ·***· 30 [1,2-b] pyrrol-1-yyli )etyyliamiinifuraaraattia (1:1) valkoi- sinä kiteinä, sp. 175 - 176 °C.
• ** Esimerkki 67 ··· *...* a) Liuosta, jossa oli 26,4 g (0,16 mol) 7-metoksi- : l-indanonia, 33,6 ml (0,39 mol) 3-buten-2-olia ja 265 mg ·· t 35 p-tolueenisulfonihappoa 33,6 ml:ssa 2,2-dimetoksipropaania ·· · 142 107918 ja 265 ml:ssa vedetöntä tolueenia, refluksoitiin 17 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa ja puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (heksaani/dietyyli-eetteri, 5:1). Saatiin 9,9 g (28 %) (RS )-2-(2-buten-l-yy-5 li)-7-metoksi-l-indanonia keltaisena öljynä.
b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 eC:seen ja jossa oli 9,9 g (45,8 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)-7-metoksi-l-indanonia 100 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin samalla sekoittaen 45 minuutin aikana otsonivirta 10 (3 g otsonia/tunti). Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen minuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 5 ml (67,7 mmol) dimetyy-lisulfidia, sitä sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen li-15 sättiin 200 ml dikloorimetaania ja kun seokseen oli lisätty 20 ml vettä ja 20 ml trifluorietikkahappoa, sitä sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 100 ml:aan vettä ja se neutraloitiin lisäämällä lusikoittain natriumvetykarbonaattia. Seokseen lisättiin 20 vielä 100 ml vettä, faasit erotettiin ja vesifaasi uutet- t*·*. tiin kahdesti 150 ml: 11a dikloorimetaania. Yhdistetyt or- • · · ;·. gaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haih- • ·· [...# dutettiin vakuumissa ja saatu raakatuote kiteytettiin uu- • · « delleen etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta. Saatiin 6,6 g ··· e ***j 25 (71%) (RS)-2-(2-oksoetyyli)-7-metoksi-l-indanonia valkoi- " ♦ ♦ · sena kiintoaineena, sp. 102 °C.
• · · *·* * c) Liuosta, jossa oli 2,04 g (10 mmol) (RS)-2-(2- oksoetyyli )-7-metoksi-l-indanonia ja 80 mg p-tolueeni-*ϊ**ί sulfonihappoa 90 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennet- * 30 tiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin .·[ viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3,0 g (40 mmol) • ♦♦ ’... (RS)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia.
• ♦ **· Sitten seosta keitettiin vielä 35 minuuttia, jolloin JJJ liuottimen tilavuus vähennettiin 25 ml:ksi. Jäähtynyt 35 reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silika- 143 107918 geelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 2:3). Saatiin 1,1 g (45 %) (RS)-l-(8-metoksi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-1-yyli)propan-2-olia ruskeana öljynä, joka ilman eri puhdistusta käytettiin suoraan seuravaassa reaktiossa.
5 d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,1 g (4,5 mmol) (RS )-1-(8-metoksi-l,4-dihydro-indeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 2,5 ml (18,0 mmol) trietyyliamiinia 25 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,7 ml (9,0 mmol) 10 metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennet-^ tiin sitten 200 ml:11a dietyylieetteriä, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 140 ml:11a dietyy-15 lieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, siihen lisättiin 526 mg (8,1 mmol) natriumatsidia ja reaktio-20 seosta sekoitettiin 29 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos ***. kaadettiin 140 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 140 ··· :·. ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes- • · · |··.# tiin kerran 140 ml:11a vettä ja kerran 140 ml:11a kylläs- • · « tettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaa- • · · 25 tiliä ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy ··· puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (to-V ’ lueeni). Saatiin 0,68 g (56 %) (RS)-l-(2-atsidopropyyli)- 8-metoksi-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b] pyrrolia värittömänä öl-*J**: jynä.
30 e) 0,67 g:aa (2,5 mmol) (RS)-1-(2-atsidopropyy- *·] li) -8-metoksi-l, 4-dihydroindeno [ 1,2-b] pyrrolia liuotettuna • ·· *... 25 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin viisi tuntia e · ·** 67 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, Σ.ί.ϊ pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa.
:]**: 35 Saatu väritön öljy liuotettiin 70 ml:aan vedetöntä dietyy- 144 107918 lieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 273 mg (2,35 mmol) fumaarihap-poa 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 22 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatet-5 tiin talteen. Saatiin 559 mg (74 %) (RS )-2-(8-metoksi-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)-l-metyylietyyliamiini-fumaraattia (1:0,5), sp. 193 °C.
Esimerkki 68 a) Liuosta, jossa oli 23,3 g (0,105 mol) (RS)-3-fe-10 nyyli-l-tetralonia, 21,6 ml (0,25 mol) 3-buten-2-olia ja 230 mg p-tolueenisulfonihappoa 21,6 ml:ssa 2,2-dimetoksi-propaania ja 230 ml:ssa vedetöntä tolueenia, refluksoitiin 30 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumissa ja puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (hek-15 saani/dietyylieetteri, 4:1). Saatiin 11,8 g (41 %) (2RS/ 3RS)-2-(2-buten-l-yyli)-3-fenyyli-l-tetralonia punaisena öljynä.
b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen ja jossa oli 11,8 g (42,7 mmol) (2RS/3RS)-2-(2-buten-l-yy- 20 li)-3-fenyyli-l-tetralonia 300 ml:ssa vedetöntä dikloori- /'*. metaania ja 100 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin ··· :·. 40 minuutin aikana samalla sekoittaen otsoni virta (3 g • «· otsonia/tunti). Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin * · · aikana hapella ja kymmenen minuutin aikana argonilla. Kun 25 seokseen oli lisätty 4,45 ml (60,8 mmol) dimetyylisulfi- • · · ··” dia, sitä sekoitettiin 17 tuntia huoneenlämpötilassa.
• · t *·* * Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisät tiin 300 ml dikloorimetaania ja kun seokseen oli lisätty 30 ml vettä ja 30 ml trifluorietikkahappoa, sitä sekoitet- • [: 30 tiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 100 ml:aan vettä ja se neutraloitiin lisäämällä • ·· ]... lusikoittain natriumvetykarbonaattia. Seokseen lisättiin • · "* vielä 100 ml vettä, faasit erotettiin ja vesifaasi uutet- tiin kahdesti 150 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt or- 35 gaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdu- • · · 145 107918 tettiin vakuumissa ja saatu raakatuote puhdistettiin pyl-väskromatografisesti silikageelillä (tolueeni/etyyliase-taatti, 9:1). Saatiin 9,7 g (86 %) (2RS/3RS)-2-(2-okso-etyyli)-3-fenyyli-l-tetral°nia keltaisena öljynä.
5 c) Liuosta, jossa oli 2 g (7,6 mmol) (2RS/3RS)-2- (2-oksoetyyli)-3-fenyyli-l-tetralonia ja 80 mg p-tolueeni-sulfonihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia kuumennettiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 2,18 g (29,0 mmol) (RS)-10 1-amino-2-propanolia 20 mlrssa vedetöntä tolueenia. Sit ten seosta keitettiin vielä 30 minuuttia, jolloin liuot-· w timen tilavuus vähennettiin 25 mlrksi. Jäähtynyt reaktio- seos puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:9). Saatiin 1,04 g (45 %) 15 (2RS/4RS)-1-(4,5-dihydro-4-fenyyli-lH-bents[g]indol-l-yy- li)propan-2-olia ruskeana öljynä, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.
d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,04 g (3,4 mmol) (2RS/4RS)-1-(4,5-dihydro-4-20 fenyyli-lH-bents[g]indol-l-yyli)propan-2-olia ja 1,9 ml ···. (13,6 mmol) trietyyliamiinia 30 ml:ssa dikloorimetaania, ··. lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,53 ml (6,8 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen • · · 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin ·· · .....25 sitten 200 ml:11a dietyylieetteriä, pestiin kahdesti 70 ··· •••j ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh- • · · V * distetyt vesifaasit uutettiin kerran 130 ml:11a dietyyli eetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 100 ml:11a *J**t kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium- ·1: 30 sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy ./ liuotettiin 25 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, sii- • · · hen lisättiin 0,45 g (6,9 mmol) natriumatsidia ja reak- • · *·;·’ tioseosta sekoitettiin kuusi tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt :! : seos kaadettiin 140 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 35 140 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit ··· 146 107918 pestiin kerran 100 ml:11a vettä ja kerran 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä 5 (tolueeni). Saatiin 473 mg (42 %) (2RS/43RS)-1-(2-atsido-propyyli)-(4,5-dihydro-4-fenyyli-lH-bents[g]indoliavärit-tömänä öljynä.
e) 473 mg:aa (1,44 mmol) (2RS/4RS)-1-(2-atsidopro-pyyli)-(4,5-dihydro-4-fenyyli-lH-bents[g]indolia liuotet-10 tuna 20 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin viisi tuntia 50 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin 15 samalla sekoittaen liuos, jossa oli 148 mg (1,28 mmol) fumaarihappoa 5 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin seitsemä tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 446 mg (74 %) (2RS/ 4RS)-2-(4,5-dihydro-4-fenyyli-lH-bents[g]indol-l-yyli)-l-20 metyylietyyliamiinifumaraattia (1:1), sp. 187 °C.
***. Esimerkki 69 • · ;·. a) Liuosta, jossa oli 20 g (96 mmol) (RS)-3-fenyy- • ·· *... li-l-indanonia, 20 ml (0,23 mol) 3-buten-2-olia ja 200 mg • · · • · · * , p-tolueenisulfonihappoa 20 ml:ssa 2,2-dimetoksipropaania • · · 1 j 25 ja 200 ml:ssa vedetöntä tolueenia, refluksoitiin 22 tun- ··· ···'· tia. Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumissa ja puh- • · · · distettiin pylväskromatograf isesti silikageelillä (heksaa- ni/etyyliasetaatti, 5:1). Saatiin 10 g (40 %) (2RS/3RS)- *ί·*ί 2-( 2-buten-l-yyli )-3-fenyyli-l-indanonia keltaisena öl- ·*·*: 30 jynä.
··· ./ b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 eC:seen *... ja jossa oli 10 g (38,1 mmol) (2RS/3RS)-2-(2-buten-l-yy- *·;·* li)-3-fenyyli-l-indanonia 200 ml:ssa vedetöntä dikloorime- JJJ taania ja 70 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin 40 mi- 35 nuutin aikana samalla sekoittaen otsonivirta (3 g otsonia/ ·· · 147 107918 tunti). Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana hapella ja kymmenen minuutin aikana argonilla. Kun seokseen oli lisätty 4,3 ml (58,2 mmol) dimetyylisulfidia, sitä sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Reak-5 tioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin 150 ml dikloorimetaania ja kun seokseen oli lisätty 20 ml vettä ja 20 ml trifluorietikkahappoa, sitä sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 100 ml:aan vettä ja se neutraloitiin lisäämällä lusikoit-10 tain natriumvetykarbonaattia. Seokseen lisättiin vielä 100 ml vettä, faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin ^ kahdesti 150 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaani set faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 9,5 g (99 %) (2RS/3RS)-2-(2-okso-15 etyyli)-3-fenyyli-l-indanonia öljynä, joka ilman eri uudelleenko teytystä käytettiin seuraavassa reaktiossa.
c) Liuosta, jossa oli 3,0 g (12 mmol) (2RS/3RS)-2-(2-oksoetyyli)-3-fenyyli-l-indanonia ja 100 mg p-tolueeni-sulfonihappoa 100 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennet-20 tiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin ·**. viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3,6 g (48 mmol) ··· ··, (RS)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia.
• ·
Sitten seosta keitettiin vielä 35 minuuttia, jolloin # · · * , liuottimen tilavuus vähennettiin 25 ml:ksi. Jäähtynyt ·· · '"-''•••j 25 reaktioseos puhdistettiin pylväskromatografisesti silika- ·· · ···! geelillä (etyyliäsetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 2,4 g
• M
V * (69%) (2RS/4RS)-1-(4-fenyyli-l,4-dihydroindeno[l,2-b]pyr- rol-l-yyli)propan-2-olia ruskeana öljynä, joka käytettiin *!**! suoraan seuraavassa reaktiossa.
·***: 30 d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja *·· jossa oli 2,3 g (7,9 mmol) (2RS/4RS)-1-(4-fenyyli-l,4-di- • · · *... hydroindeno[ 1,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 4,46 ml • · ***** (31,8 mmol) trietyyliamiinia 60 ml:ssa dikloorimetaania, ::*: lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1,24 ml (15,9 :***: 35 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin 148 107918 edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 200 ml:11a dietyylieetteriä, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-liuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 140 5 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 60 ml:aan vedetöntä dimetyy-liformamidia, siihen lisättiin 884 mg (13,6 mmol) natrium-10 atsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 140 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 140 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 140 ml:11a vettä ja kerran 140 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin mag-15 nesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silika-geelillä (tolueeni). Saatiin 1,22 g (49 %) (2RS/4RS)-1-(2-atsidopropyyli) -4-f enyyli-1,4-dihydroindeno [ 1,2-b] pyrrolia heikosti ruskeana öljynä.
20 e) 1,2 g:aa (3,8 mmol) (2RS/4RS)-1-(2-atsidopropyy- ,'**· li)-4-fenyyli-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolia liuotettuna ··« :\ 50 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin viisi tuntia « · 120 mg: 11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, • · · * . pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa.
**** 25 Saatu väritön öljy liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä di- ·· · •**j etyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin • « · *·’* samalla sekoittaen liuos, jossa oli 480 mg (4,13 mmol) fumaarihappoa 20 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten kiteet suodatettiin *<t#5 30 talteen. Saatiin 1,04 g (65 %) (2RS/4RS)-2-(4-fenyyli-l,4- dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-l-yyli)-l-metyylietyyliamiini- • ·« fumaraattia (1:0,86), sp. 191 °C.
*** Esimerkki 70 !.·.! a) 13,7 g (77,0 mmol) 8-metoksi-l-tetralonia liuo- Γ"ϊ 35 tettiin argonin alla 140 ml:aan tolueenia ja liuokseen 149 107918 lisättiin 13,3 ml (155 mol) 3-buten-2-olia, 14,2 ml (116 mmol) 2,2-dimetoksipropaania ja 300 mg p-tolueenisul-fonihappoa. Reaktioliuosta refluksoitiin 90 tuntia. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös kromatografoitiin 5 500 g:11a silikageeliä ensin 9:1 heksaani/etyyliasetaatti- seoksella, sitten 4:1 heksaani/etyyliasetaattiseoksella ja lopuksi 1:1 heksaani/etyyliasetaattiseoksella. Saatiin paitsi suuri määrä reagoimatonta lähtöainetta (8,3 g), 3,95 g (22 %) 2-(2-buten-l-yyli)-8-metoksi-l-tetralonia 10 keltaisena öljynä.
b) 11,4 g (49,5 mmol) 2-(2-buten-l-yyli)-8-metoksi-w 1-tetralonia liuotettiin seokseen, jossa oli 340 ml di- kloorimetaania ja 100 ml metanolia ja liuos jäähdytettiin -75 °C:seen ja kaksoissidos otsonisoitiin tavanomaisella 15 tavalla. Kun reaktioseos oli huuhdeltu hapella ja argonilla, siihen tiputettiin 7,2 ml (99,0 ml) dimetyylisulfidia. Seos sai hitaasti lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin vielä 17 tuntia. Liuotin haihdutettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin 200 ml:aan dietyylieetteriä ja 20 liuos pestiin vedellä. Liuos kuivattiin natriumsulfaatil- ,***· la, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 10,6 g
«M
?\ seosta, joka koostui dimetyyliasetaalista ja aldehydistä.
• ** .···, 7 g tätä seosta liuotettiin 70 ml:aan metyleenikloridia ja • · · *,j# liuos lisättiin seokseen, jossa oli 8,4 ml 10-%:ista ok- * *·;; 25 saalihappoliuosta, 80 g silikageeliä ja 210 ml dikloorime- '•*f taania. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpöti- • · » *·* * lassa. Huuhtelemalla dikloorimetaani/dietyylieetteriseok- sella saatiin 5,6 g 8-metoksi-2-(2-oksoetyyli)-l-tetralo- ***** nia vaaleanruskeana öljynä.
30 c) 400 mg:aa (1,8 mmol) 8-metoksi-2-(2-oksoetyyli)- ··* 1-tetralonia ja 205 mg (2,0 mmol) N-asetyylietyleenidi- • ** #·..β amiinia refluksoitiin 15 minuuttia argonin alla 8 ml:ssa • · *’* tolueenia. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin ja kromatografoitiin 40 g: 11a silikageeliä ··· •Μβί 35 ensin 1:1 heksaani/etyyliasetaattiseoksella ja sitten 150 107918 etyyliasetaatilla. Saatiin 280 mg (54 %) N-[2-(4,5-dihyd-ro-9-metoksi-ΙΗ-bents[g]indol-1-yyli)-1-etyyli]asetamidia kellertävinä kiteinä, sp. 132 - 133 °C.
d) 2,3 g:aa (8,0 mmol) N-[2-(4,5-dihydro-9-metoksi-5 lH-bents[g]indol-l-yyli)-l-etyyli]asetamidia lämmitettiin argonin alla 16 tuntia 140 °C:ssa 23 ml:ssa 2:1 etyleeni-glykoli/vesiseosta 2,70 g:n (48,2 mmol) kaliumhydroksidia läsnä ollessa. Seos sai jäähtyä ja se kaadettiin 200 ml:aan puoliväkevää natriumkloridiliuosta. Seos uutettiin 10 kolmesti dietyylieetterillä, yhdistetyt uutteet pestiin kerran kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Raaka-tuote liuotettiin 20 ml:aan metanolia ja siihen lisättiin 0,93 g (8,0 mmol) fumaarihappoa. Saostuneet kiteet kitey-15 tettiin uudelleen yhteensä 70 ml:sta metanolia. Saatiin 1,76 g (61 %) 2-(4,5-dihydro-9-metoksi-lH-bents[g]indol-l-yyli )etyyliaminifumaraattia (1:1) kellertävinä kiteinä, sp. 184 - 185 °C.
Esimerkki 71 •••# 20 a) Liuosta, jossa oli 21,5 g (0,13 mol) 4-metoksi- • · 1-indanonia, 27,4 ml (0,32 mol) 3-buten-2-olia ja 210 mg • φ • · · *... p-tolueenisulfonihappoa 27,4 ml:ssa 2,2-dimetoksipropaania « · · ’·' ‘ ja 210 ml:ssa vedetöntä tolueenia refluksoitiin 16 tuntia.
• M
··” Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa ja puhdistettiin pyl- 25 väskromatografisesti silikageelillä (heksaani/etyyliase- V ϊ taatti, 9:1). Saatiin 6,42 g (23 %) (RS)-2-(2-buten-l-yy- li)-4-metoksi-l-indanonia keltaisena öljynä.
·:··· b) Liuoksen läpi, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen .**·. ja jossa oli 6,42 g (29,7 mmol) (RS)-2-(2-buten-l-yyli)- ··· ..· 30 4-metoksi-l-indanonia 180 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaa- • · nia ja 60 ml:ssa vedetöntä metanolia, johdettiin samalla • ♦ *···* sekoittaen 35 minuutin aikana otsoni virta (3 g otsonia/ : tunti). Sitten liuosta huuhdeltiin viiden minuutin aikana • · · ;***j hapella ja kymmenen minuutin aikana argonilla. Kun seok- ·♦· 35 seen oli lisätty 3,3 ml (44,7 mmol) dimetyylisulfidia, 151 107918 sitä sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Reak-tioseos haihdutettiin vakuumissa, jäännökseen lisättiin 200 ml dikloorimetaania ja kun seokseen oli lisätty 20 ml vettä ja 20 ml trifluorietikkahappoa, sitä sekoitettiin 5 kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 100 ml:aan vettä ja se neutraloitiin lisäämällä lusikoit-tain natriumvetykarbonaattia. Seokseen lisättiin vielä 100 ml vettä, faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kahdesti 150 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaani-10 set faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa ja saatu raakatuote kiteytettiin uudelleen ^ etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta. Saatiin 5,1 g (84 %) (RS)-2-(2-oksoetyyli)-4-metoksi-l-indanonia valkoisena kiintoaineena, sp. 71 °C.
15 c) Liuosta, jossa oli 2,04 g (10 mmol) (RS )-2-(2- oksoetyyli)-4-metoksi-l-indanonia ja 80 mg p-tolueenisul- fonihappoa 90 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 3,13 g (41,7 mmol) (RS)- ... 20 l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sit- //·' ten seosta keitettiin vielä 35 minuuttia, jolloin liuot- • · • ** timen tilavuus vähennettiin 25 ml:ksi. Jäähtynyt reaktio- • · · ·.· · seos puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä ..il* (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:4). Saatiin 0,7 g (29 %) 25 (RS )-1-( 5-metoksi-l,4-dihydroindeno[l, 2-b]pyrrol-l-yyli)- :T: propan-2-olia ruskeana öljynä, joka ilman eri puhdistusta käytettiin suoraan seuravaassa reaktiossa.
....: d) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja .···. jossa oli 0,7 g (2,9 mmol) (RS)-l-(5-metoksi-l,4-dihydro- *·’ 30 indeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 1,6 ml (11,5 • · : ** mmol) trietyyliamiinia 20 ml:ssa dikloorimetaania, lisät- ··· :...: tiin tipoittain samalla sekoittaen 0,45 ml (5,77 mmol) me- . .·. taanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen .···. 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin • · 35 sitten 200 ml:11a dietyylieetteriä, pestiin kahdesti 152 107918 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 140 ml:11a dietyy-lieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium-5 sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 20 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, siihen lisättiin 366 mg (5,6 mmol) natriumatsidia ja reaktio-seosta sekoitettiin 18 tuntia 60 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 140 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 10 140 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 140 ml:11a vettä ja kerran 140 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä 15 (tolueeni). Saatiin 0,55 g (73 %) (RS)-l-(2-atsidopropyy-li )-5-metoksi-l, 4-dihydroindeno [ 1,2-b]pyrrolia värittömänä öljynä.
e) 0,54 g:aa (2,0 mmol) (RS)-l-(2-atsidopropyy- li)-5-metoksi-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolia liuotettuna ... 20 20 ml: aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 17 tuntia [;*·* 54 mg:lla platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, • · : ** pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa.
• · · *.* * Saatu väritön öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dietyy- lieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla 25 sekoittaen liuos, jossa oli 110 mg (0,95 mmol) fumaarihap- :Y: poa 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 22 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatet- tiin talteen. Saatiin 500 mg (83 %) (RS )-2-(5-metoksi-l,4- .···. dihydroindeno[l, 2-b]pyrrol-l-yyli )-l-metyylietyyliamiini- 30 fumaraattia (1:0,5), sp. 194 °C.
: *** Esimerkki 72 a) Liuokseen, jossa oli 0,95 (3,1 mmol) (2RS/4RS)- . .*. 2-(4,5-dihydro-4-fenyyli-lH-bents[g]indol-l-yyli)-l-metyy- .♦··. lietyyliamiinia 15 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä, lisättiin ♦ · 35 15 ml etikkahappoanhydridiä ja seosta sekoitettiin 30 mi- 153 107918 nuuttia 50 °C:ssa. Sitten reaktioseos kaadettiin jäämurskaan ja siihen lisättiin 70 ml kyllästettyä natriumklori-diliuosta. Seos uutettiin kahdesti 100 ml:11a dikloorime-taania, yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran kyl-5 mällä 3 N rikkihapolla ja kerran kyllästetyllä natriumve-tykarbonaattiliuoksella. Kun liuos oli kuivattu magnesium-sulfaatilla, se haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 40 ml:aan dioksaania. Seokseen lisättiin 729 mg (3,21 mmol) DDQ:ta ja seosta refluksoitiin tunnin ajan. 10 Sitten seos haihdutettiin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (dikloorime-^ taani/metanoii, 20:1). Saatiin 0,69 g (64 %) (RS)-N-[2-(4- fenyyli-ΙΗ-bents[g]indol-1-yyli)-1-metyylietyyli]asetami-dia vaaleanruskeana kiintoaineena, joka käytettiin suoraan 15 ilman eri uudelleenkiteytystä seuraavassa reaktiossa.
b) Seosta jossa oli 670 mg (1,96 mmol) (RS)-N-[2-(4-fenyyli-lH-bents[g]indol-1-yyli)-l-metyylietyyli]aset-amidia, 1,32 g (23,4 mmol) kaliumhydroksidia 15 ml:ssa vettä ja 30 ml:ssa etyleeniglykolia, refluksoitiin 46 tun-... 20 tia. Reaktioseos kaadettiin sitten 80 ml:aan kyllästettyä [;··’ natriumkloridiliuosta, ja se uutettiin kahdesti 80 ml:11a • · • ** etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin • · · ·.* · kerran 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta ja .*·* kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Kun liuos oli haihdutettu >#·ϊ· 25 vakuumissa, jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti :*·*: silikageelillä (dikloorimetaani/metanoli, 9:1) ja saatu öljy [308 mg (1,03 mmol)] liuotettiin 30 ml:aan vedetöntä dietyylieettariä, seos suodatettiin ja siihen lisättiin .·♦·. samalla sekoittaen liuos, jossa oli 119 mg (1,03 mmol) fu- *·* 30 maarihappoa 6 ml:ssa vedetöntä metanolia. Seosta sekoitet- i **· tiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset M· kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 308 mg (41 %) (RS)-2- . .·. (4-fenyyli-lH-bents[g]indol-l-yyli)-l-metyylietyyliamiini- • · · .··♦. fumaraattia (1:0,7), sp. > 230 °C.
• · ··· 154 107918
Esimerkki 73 a) Liuokseen, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen ja jossa oli 2,96 g (18,3 mmol) 6-metoksi-l-indanonia 300 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, tiputettiin samalla 5 sekoittaen 3,12 ml:sta (22 mmol) di-isopropyyliamiinia ja 13,8 ml:sta (22 mmol) n-butyylilitiumia (1,6 N heksaanis-sa) 0 eC:ssa valmistettu litiumdi-isopropyyliamidiliuos 40 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. 15 minuutin kuluttua reaktioseokseen tiputettiin viiden minuutin aikana 10 liuos, jossa oli 1,62 ml (20,2 mmol) klooriasetonia 40 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania ja seosta sekoitettiin vielä kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin 150 ml:aan jäätä, siihen lisättiin 150 ml kyllästettyä natriumkloridiliuosta ja seos uutettiin kahdesti 15 300 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 200 ml:11a kyllästettyä natriumkloridi-liuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu raakatuote puhdistettiin pyl-väskromatografisesti silikageelillä (heksaani/dietyylieet-... 20 teri, 3:2, sitten 2:3). Saatiin 1,8 g (45 %) (RS)-ö-metok- [···* si-2-(2-oksopropyyli)-l-indanonia punaisena öljynä.
• · • *' b) Liuosta, jossa oli 1,8 g (8,3 mmol) (RS)-6-me- ··* V · toksi-2-(2-oksopropyyli)-l-indanonia ja 70 mg p-tolueeni- .,*·* sulfonihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin *:* 25 vedenerottimellä. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden minuutin aikana liuos, jossa oli 2,48 g (33 mmol) (RS)-l-amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta keitettiin vielä kolme tuntia, jolloin liuottimen ,···. tilavuus vähennettiin 30 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos 30 puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (di- • · :’** etyylieetteri/heksaani, 7:3). Saatiin 1,37 g (65 %) (RS)- • 1- (7-metoksi-2-metyyli-l, 4-dihydroindeno [ 1,2-b] pyrrol-1- . .·, yyli)propan-2-olia kiintoaineena, sp. 110 °C.
• · · t*..( c) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 eC:seen ja 35 jossa oli 1,35 g (5,3 mmol) (RS)-l-(7-metoksi-2-metyy- 155 107918 li-1,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-l-yyli)propan-2-olia ja 2,9 ml (20,9 mmol) trietyyliamiinia 40 mlrssa dikloorime-taania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,81 ml (10,5 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitet-5 tiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin sitten 70 ml:aan vettä, se uutettiin kahdesti 100 ml:11a dikloorimetaania, ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykar-bonaattiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haih-10 dutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, siihen lisättiin w 0,68 g (10,5 mmol) natriumatsidia ja reaktioseosta se koitettiin 23 tuntia 80 eC:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 70 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 100 ml:11a etyy-15 liasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 70 ml:11a kyllästettyä natrium-kloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (tolueeni). Saatiin 20 0,93 g (62 %) (RS)-1-(2-atsidopropyyli)-7-metoksi-2-metyy- ’···* li-1,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia värittömänä öljynä.
• · : **· d) 0,92 g:aa (3,3 mmol) (RS)-1-(2-atsidopropyyli)- • · · · 7-metoksi-2-metyyli-l,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrolia *:* liuotettuna 70 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin — ··· 25 16 tuntia 90 mg: 11a platinaoksidia. Katalyytti suodatet- • · · · ;*i*. tiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 70 ml:aan vede-töntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen li- • · ...^ sättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 160 mg (1,4 30 mmol) fumaarihappoa 15 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitet- • · • *·· tiin 17 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 800 mg (78 %) (RS)- [·, 2-( 7-metoksi-2-metyyli-l, 4-dihydroindeno[l, 2-b]pyrrol-l- • · · yyli)-l-metyylietyyliamiinifumaraattia (1:0,5), sp. 187 -**··* 35 188 eC.
156 107918
Esimerkki 74 a) Liuokseen, joka oli jäähdytetty -70 °C:seen ja jossa oli 3,24 g (20 mmol) 5-metoksi-l-indanonia 350 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, tiputettiin samalla 5 sekoittaen 15 minuutin aikana 4,25 ml:sta (30 mmol) di-isopropyyliamiinia ja 18,8 ml:sta (30 mmol) n-butyylili-tiumia (1,6 N heksaanissa) 0 °C:ssa valmistettu litiumdi-isopropyyliamidiliuos 60 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. 45 minuutin kuluttua reaktioseokseen tiputettiin 15 10 minuutin aikana liuos, jossa oli 1,6 ml (20 mmol) kloori-asetonia 60 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania ja seosta sekoitettiin vielä kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Reak-tioseos kaadettiin 150 ml:aan jäätä, siihen lisättiin 150 ml kyllästettyä natriumkloridiliuosta ja seos uutettiin 15 kahdesti 300 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 200 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (heksaani/dietyyli-20 eetteri, 3:7). Saatiin 1,4 g (32 %) (RS)-5-metoksi-2-(2- ··· ’...* oksopropyyli )-l-indanonia kiintoaineena, sp. 73 °C.
·· • *·· b) Liuosta, jossa oli 1,2 g (5,5 mmol) (RS)-5-me-
Ml V! toksi-2-(2-oksopropyyli)-l-indanonia ja 60 mg p-tolueeni- *:* sulfonihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, kuumennettiin • · · · ··· 25 vedenerottimella. Kiehuvaan liuokseen tiputettiin viiden • M» minuutin aikana liuos, jossa oli 1,65 g (22 mmol) (RS)-l- « amino-2-propanolia 20 ml:ssa vedetöntä tolueenia. Sitten seosta keitettiin vielä kolme tuntia, jolloin liuottimen • ... tilavuus vähennettiin 30 ml:ksi. Jäähtynyt reaktioseos • φ "** 30 puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (di- • *.. etyylieetteri/heksaani, 7:3). Saatiin 1,17 g (82 %) (RS)- l-( 6-metoksi-2-metyyli-l, 4-dihydroindeno[l, 2-b]pyrrol-l- ··· yyli)propan-2-olia öljynä.
• · · I” c) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja « · ***** 35 jossa oli 1,16 g (4,5 mmol) (RS)-l-(6-metoksi-2-metyy- 157 107918 li-1,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrol-1-yyli)propan-2-olia ja 2,5 ml (18 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaa-nia, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,7 ml (9,0 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin 5 edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin sitten 70 ml:aan vettä, se uutettiin kahdesti 100 ml:11a dikloorimetaania, ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykar-bonaattiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haih-10 dutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, siihen lisättiin w 0,58 g (9,0 mmol) natriumatsidia ja reaktioseosta sekoi tettiin 16 tuntia 80 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 70 ml:aan vettä ja se uutettiin kahdesti 100 ml:11a etyy-15 liasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 70 ml:11a vettä ja kerran 70 ml:11a kyllästettyä natrium-kloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (tolueeni). Saatiin 20 0,86 g (55 %) (RS)-1-(2-atsidopropyyli)-6-metoksi-2-metyy- ’··.* li-1,4-dihydroindeno[l,2-b]pyrrolia värittömänä öljynä.
• · * *·· d) 0,85 g:aa (3,0 mmol) (RS)-1-(2-atsidopropyyli)- • · · ϊ.ϊ · 6-metoksi-2-metyyli-l, 4-dihydroindeno[ 1,2-b]pyrrolialiuo- "l· tettuna 50 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 17 ··· 25 tuntia 85 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin ·«·· j*·*. pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuu- missä. Saatu väritön öljy liuotettiin 70 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin • · ... samalla sekoittaen liuos, jossa oli 155 mg (1,3 mmol) fu- *” 30 maarihappoa 15 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 19 • · • *·· tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suo- :***: datettiin talteen. Saatiin 780 mg (83 %) (RS)-2-(6-metok- • · · si-2-metyyli-l, 4-dihydroindeno[l, 2-b]pyrrol-l-yyli)-l-me- • · · '.V. tyylietyyliamiinifumaraattia (1:0,5), sp. 315 °C.
• · • · • · ·
Claims (9)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten trisyklis-5 ten 1-aminoalkyylipyrrolijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on RiVr!xtR7 : 10 R' tyRS nh2 jossa
15 R1 - R4 ovat kukin vety, halogeeni, C^-alkyyli, fenyyli, sykloalkyyli tai C^-alkoksi, ja R2 lisäksi on C^-alkoksi-karbonyyli, asyylioksi tai mesyylioksi; R5 on C^-alkyyli ; R6 - R7 ovat kukin vety tai C^-alkyyli; 20. on -CH2CH(C6H5)-, -CH=C(C6H5)-, -CH=CH- tai -(CRllR“)n; • · · R11 ja R12 ovat kukin vety tai C1.7-alkyyli; • · • *·· n on 1 - 3, :T: sekä kaavan I mukaisten emäksisten yhdisteiden happojen ··· kanssa muodostamien farmaseuttisesti hyväksyttävien suolo- • « ♦ · .:.25 jen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että • · · · a) yhdiste, jonka yleinen kaava on • · « R4 ***** 30 XJ—A Λ 113 :·: »'J f * S ·· R1 k R5 : : T R« • · · • · · »·· ··» *...‘35 jossa R1 - R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R81 tar- 159 107918 koittaa atsidiryhmää tai asetyyliaminoryhmää, muutetaan vastaavaksi aminoyhdisteeksi, ja b) haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoaddi-5 tiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (S)-2-(4,4,7-trimetyy-1i-1,4-dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-1-yyli)-1-metyylietyy-liamiini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan (S)-2-(7-metoksi-4,4-dimetyyli-1,4-dihydroindeno[1,2-b] pyrrol-1-yyli)-1-metyy-lietyyliamiini.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 15. e t t u siitä, että valmistetaan (S)-2-(7-etyyli-4,4- dimetyyli-1,4-dihydroindeno [1,2-b] pyrrol-1-yyli) -1-metyy-lietyyliamiini.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (S)-2-(7-metyyli-l,4- 20 dihydroindeno[1,2-b]pyrrol-1-yyli) -1-metyylietyyliamiini.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- • · • 1·· n e t t u siitä, että valmistetaan (S)-2-(7-bromi-l,4- : dihydroindeno [1,2-b] pyrrol-1-yyli)-1-metyylietyyliamiini .
··· 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- *··· ~ .:.25 n e t t u siitä, että valmistetaan (S)-2-(7-metoksi-l,4- • ·· · dihydroindeno [1,2-b]pyrrol-1-yyli) -1-metyylietyyliamiini. • · ·
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- . n e t t u siitä, että valmistetaan (S)-2-(7-kloori-l,4- ... dihydroindeno [1,2 -b] pyrrol-1-yyli) -1-metyylietyyliamiini . • · •••230
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- n e t t u siitä, että valmistetaan (S) -2- (7-metoksi-lH- • :***; bents [g] indol-l-yyli) -1-metyylietyyliamiini . ·· · • ♦ ♦ • · · • · » · · • · • · 2 · 160 107918
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH320293 | 1993-10-22 | ||
CH320293 | 1993-10-22 | ||
CH252994 | 1994-08-17 | ||
CH252994 | 1994-08-17 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI944970A0 FI944970A0 (fi) | 1994-10-21 |
FI944970A FI944970A (fi) | 1995-04-23 |
FI107918B true FI107918B (fi) | 2001-10-31 |
Family
ID=25690677
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI944970A FI107918B (fi) | 1993-10-22 | 1994-10-21 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten trisyklisten 1-aminoalkyylipyrrolijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5646173A (fi) |
EP (1) | EP0657426B1 (fi) |
JP (1) | JP2638751B2 (fi) |
KR (1) | KR100348029B1 (fi) |
CN (1) | CN1057083C (fi) |
AT (1) | ATE168675T1 (fi) |
AU (1) | AU680543B2 (fi) |
CA (1) | CA2132887C (fi) |
CZ (1) | CZ260394A3 (fi) |
DE (1) | DE59406489D1 (fi) |
DK (1) | DK0657426T3 (fi) |
ES (1) | ES2120551T3 (fi) |
FI (1) | FI107918B (fi) |
HU (1) | HU217840B (fi) |
IL (1) | IL111315A (fi) |
NO (1) | NO301637B1 (fi) |
NZ (1) | NZ264711A (fi) |
RU (1) | RU2128649C1 (fi) |
TW (1) | TW334423B (fi) |
UA (1) | UA41316C2 (fi) |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9518572D0 (en) * | 1995-09-12 | 1995-11-15 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
AU727654B2 (en) | 1997-06-13 | 2000-12-21 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tricyclic pyrazole derivative |
US6960579B1 (en) | 1998-05-19 | 2005-11-01 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Serotonergic 5HT7 receptor compounds for treating ocular and CNS disorders |
GB9819019D0 (en) | 1998-09-01 | 1998-10-28 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds II |
US6326379B1 (en) | 1998-09-16 | 2001-12-04 | Bristol-Myers Squibb Co. | Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
AU755119B2 (en) | 1998-09-18 | 2002-12-05 | Alcon Laboratories, Inc. | Serotonergic 5HT2 agonists for treating glaucoma |
GB9902047D0 (en) | 1999-01-29 | 1999-03-17 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds XI |
US6465467B1 (en) | 1999-05-21 | 2002-10-15 | Biovitrum Ab | Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases |
GB9918965D0 (en) * | 1999-08-11 | 1999-10-13 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds xxi |
GB9918962D0 (en) | 1999-08-11 | 1999-10-13 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds xxii |
EP1132389A1 (en) | 2000-03-06 | 2001-09-12 | Vernalis Research Limited | New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity |
US7012090B1 (en) | 2000-03-17 | 2006-03-14 | Alcon, Inc. | Pyranoindoles for treating glaucoma |
US6903081B2 (en) * | 2000-03-31 | 2005-06-07 | Purdue Research Foundation | Phosphoramidates and methods therefor |
DE60135239D1 (de) * | 2000-10-16 | 2008-09-18 | Vernalis Res Ltd | Indolinderivate und deren verwendung als 5-ht2 rezeptor liganden |
SE0004245D0 (sv) | 2000-11-20 | 2000-11-20 | Pharmacia Ab | Novel compounds and their use |
EP1337518B1 (en) | 2000-11-20 | 2009-06-17 | Biovitrum AB (publ) | Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-ht2 receptor |
WO2004098807A1 (en) * | 2000-11-21 | 2004-11-18 | Barsplice Products, Inc. | Method of making steel couplers for joining concrete reinforcing bars |
WO2002051844A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indole derivatives and their use as 5-ht2b and 5-ht2c receptor ligands |
CA2447156A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Alcon, Inc. | Novel fused indazoles and indoles and their use for the treatment of glaucoma |
DE60209486T2 (de) * | 2001-06-01 | 2006-08-03 | Alcon Inc. | Pyranoindazole und ihre verwendung in der glaukombehandlung |
US6884816B2 (en) * | 2001-08-31 | 2005-04-26 | Alcon, Inc. | Hydroxy substituted fused naphthyl-azoles and fused indeno-azoles and their use for the treatment of glaucoma |
TW593302B (en) * | 2001-12-20 | 2004-06-21 | Alcon Inc | Novel benzodifuranimidazoline and benzofuranimidazoline derivatives and their use for the treatment of glaucoma |
NZ536664A (en) | 2002-06-19 | 2007-07-27 | Biovitrum Ab | Piperazinylpyrazine derivative compounds, their use and preparation |
MXPA05002259A (es) * | 2002-08-30 | 2005-07-05 | Alcon Inc | Compuestos de 5-croman-5-il-etilamina sustituidos y uso para el tratamiento de glaucoma. |
WO2004054572A2 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Alcon, Inc. | Novel benzopyran analogs and their use for the treatment of glaucoma |
CL2004000826A1 (es) | 2003-04-25 | 2005-03-04 | Pfizer | Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129 |
WO2004110357A2 (en) | 2003-05-16 | 2004-12-23 | Ambit Biosciences Corporation | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CA2529307C (en) * | 2003-06-13 | 2013-12-24 | Microbia, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
GB0314967D0 (en) | 2003-06-26 | 2003-07-30 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
US7476687B2 (en) * | 2003-11-26 | 2009-01-13 | Alcon, Inc. | Substituted furo[2,3-g]indazoles for the treatment of glaucoma |
US7129257B1 (en) | 2003-12-15 | 2006-10-31 | Alcon, Inc. | Pyrazolo[3,4- e]benzoxazoles for the treatment of glaucoma |
TW200520760A (en) * | 2003-12-15 | 2005-07-01 | Alcon Inc | Substituted [1,4] oxazino [2,3-g] indazoles for the treatment of glaucoma |
US7338972B1 (en) | 2003-12-15 | 2008-03-04 | Alcon, Inc. | Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma |
US20050182044A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Bruinsma Gosse B. | Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate |
CA2508585A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-01 | Axonyx, Inc. | Transdermal delivery system for treatment of cognitive disorders |
CA2509265A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-08 | Axonyx, Inc. | Methods of delaying alzheimer's disease progression using a beta-amyloid precursor protein inhibitor and hmg coa reductase inhibitor |
WO2007081299A2 (en) * | 2004-07-29 | 2007-07-19 | Athersys, Inc. | Tricyclic indeno-pyrrole derivatives as serotonin receptor modulators |
EP1792629A4 (en) | 2004-08-25 | 2010-08-25 | Takeda Pharmaceutical | PREVENTIVE / REMEDY AGENTS FOR INCONTINENCE OF STRESS AND SELECETING METHOD THEREOF |
US20060073172A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Schneider L W | Stabilized ophthalmic solution for the treatment of glaucoma and lowering intraocular pressure |
WO2006062839A1 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Alcon, Inc. | Use of dioxindoindazoles and dioxoloindazoles for treating glaucoma |
AU2006228378A1 (en) | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Pfizer Products Inc. | Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives |
TW200744567A (en) * | 2005-09-23 | 2007-12-16 | Alcon Inc | Phenylethylamine analogs and their use for treating glaucoma |
EP2742936A1 (en) | 2006-05-16 | 2014-06-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compound and use thereof |
WO2007149728A2 (en) * | 2006-06-20 | 2007-12-27 | Alcon Research, Ltd. | Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma |
AU2007274710A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-24 | Pfizer Products Inc. | Tartrate salt of (7S)-7-[(5-fluoro-2-methyl-benzyl)oxy]-2-[(2R)-2-methylpiperazin-1-yl]-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridine |
JP5520051B2 (ja) | 2007-11-15 | 2014-06-11 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合ピリジン誘導体およびその用途 |
KR101062376B1 (ko) | 2008-04-10 | 2011-09-06 | 한국화학연구원 | 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물 |
SG10201510665WA (en) * | 2009-12-04 | 2016-01-28 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Multicycle Compounds And Pharmaceutical Compositions Useful For The Treatment Of Neurological Disorders |
US20120253036A1 (en) | 2009-12-11 | 2012-10-04 | Yukinori Nagakura | Agent for treating fibromyalgia |
KR102205400B1 (ko) * | 2014-02-14 | 2021-01-21 | 삼성디스플레이 주식회사 | 인덴계 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자 |
IL264446B1 (en) | 2016-07-29 | 2024-05-01 | Pgi Drug Discovery Llc | Compounds and compositions and their use |
MA45795A (fr) | 2016-07-29 | 2019-06-05 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Composés et compositions, et utilisations associées |
IL268694B2 (en) | 2017-02-16 | 2023-10-01 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Treatment of schizophrenia |
BR112020001433A2 (pt) | 2017-08-02 | 2020-07-28 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | compostos de isocromano e usos dos mesmos |
JPWO2019131902A1 (ja) | 2017-12-27 | 2020-12-10 | 武田薬品工業株式会社 | 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬 |
KR20200122345A (ko) | 2018-02-16 | 2020-10-27 | 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 염, 결정 형태 및 이들의 제조 방법 |
CA3130849A1 (en) | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof |
KR20230003503A (ko) | 2020-04-14 | 2023-01-06 | 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 신경학적 및 정신의학적 장애의 치료를 위한 (S)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3997557A (en) * | 1974-04-23 | 1976-12-14 | American Hoechst Corporation | Substituted N-aminoalkylpyrroles |
US5244888A (en) * | 1989-11-17 | 1993-09-14 | Abbott Laboratories | 5-HT selective agents |
TW224974B (fi) * | 1991-07-02 | 1994-06-11 | Hoffmann La Roche | |
KR0126300B1 (ko) * | 1992-12-28 | 1997-12-26 | 나이토 하루오 | 레티노이드 수용체(rar)에 결합하는 헤테로고리 탄산유도체 |
-
1994
- 1994-09-07 TW TW083108266A patent/TW334423B/zh active
- 1994-09-21 CA CA002132887A patent/CA2132887C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-07 DE DE59406489T patent/DE59406489D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-07 ES ES94115812T patent/ES2120551T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-07 DK DK94115812T patent/DK0657426T3/da active
- 1994-10-07 EP EP94115812A patent/EP0657426B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-07 AT AT94115812T patent/ATE168675T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 AU AU75838/94A patent/AU680543B2/en not_active Ceased
- 1994-10-17 NZ NZ264711A patent/NZ264711A/en unknown
- 1994-10-17 IL IL11131594A patent/IL111315A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-10-17 HU HU9402985A patent/HU217840B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-10-20 RU RU94037968/04A patent/RU2128649C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-10-20 CN CN94117150A patent/CN1057083C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-21 CZ CZ942603A patent/CZ260394A3/cs unknown
- 1994-10-21 NO NO944000A patent/NO301637B1/no unknown
- 1994-10-21 KR KR1019940026931A patent/KR100348029B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-10-21 UA UA94105955A patent/UA41316C2/uk unknown
- 1994-10-21 FI FI944970A patent/FI107918B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-10-24 JP JP6257774A patent/JP2638751B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-02-21 US US08/594,533 patent/US5646173A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR950011407A (ko) | 1995-05-15 |
TW334423B (en) | 1998-06-21 |
CN1057083C (zh) | 2000-10-04 |
CA2132887C (en) | 2007-07-17 |
FI944970A0 (fi) | 1994-10-21 |
JPH07149725A (ja) | 1995-06-13 |
ES2120551T3 (es) | 1998-11-01 |
HU217840B (hu) | 2000-04-28 |
CZ260394A3 (en) | 1995-07-12 |
AU680543B2 (en) | 1997-07-31 |
NO944000L (no) | 1995-04-24 |
NZ264711A (en) | 1996-07-26 |
DK0657426T3 (da) | 1999-04-26 |
IL111315A (en) | 1999-10-28 |
CN1105989A (zh) | 1995-08-02 |
EP0657426A2 (de) | 1995-06-14 |
EP0657426B1 (de) | 1998-07-22 |
NO301637B1 (no) | 1997-11-24 |
UA41316C2 (uk) | 2001-09-17 |
US5646173A (en) | 1997-07-08 |
RU94037968A (ru) | 1996-09-10 |
AU7583894A (en) | 1995-05-11 |
JP2638751B2 (ja) | 1997-08-06 |
CA2132887A1 (en) | 1995-04-23 |
ATE168675T1 (de) | 1998-08-15 |
NO944000D0 (no) | 1994-10-21 |
IL111315A0 (en) | 1994-12-29 |
FI944970A (fi) | 1995-04-23 |
EP0657426A3 (de) | 1996-03-06 |
HUT70443A (en) | 1995-10-30 |
RU2128649C1 (ru) | 1999-04-10 |
DE59406489D1 (de) | 1998-08-27 |
HU9402985D0 (en) | 1995-02-28 |
KR100348029B1 (ko) | 2002-12-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI107918B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten trisyklisten 1-aminoalkyylipyrrolijohdannaisten valmistamiseksi | |
US7183282B2 (en) | Substituted heterocycle fused γ-carbolines | |
US6552017B1 (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines | |
US6713471B1 (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines | |
EP2054421B1 (en) | Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine | |
AU665207B2 (en) | Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors | |
EP2090576A1 (en) | 6-halo-pyrazolo[1,5-a]pyridines, a process for their preparation and their use as metabotropic glutamate receptor (mGluR) modulators | |
WO2009095254A1 (en) | Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine | |
KR20030070590A (ko) | 세로토닌 효능제 및 길항제로서 치환된 피롤로퀴놀린 및피리도퀴놀린 | |
Forbes et al. | 5-Methyl-1-(3-pyridylcarbamoyl)-1, 2, 3, 5-tetrahydropyrrolo [2, 3-f] indole: a novel 5-HT2C/5-HT2B receptor antagonist with improved affinity, selectivity, and oral activity | |
EP0869958B1 (en) | Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives | |
WO1994021608A1 (en) | Indoletetralins having dopaminergic activity | |
CA2076948C (en) | Isatineoxime derivatives, their preparation and use | |
RU2284325C2 (ru) | Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе | |
WO2006054912A1 (fr) | Derives d'aryl(hetaryl)-3-aminomethylchinolone-2 utilises en tant qu'inhibiteurs de no-synthetase et de cyclo-oxygenase-2, procedes de leur fabrication et compositions pharmaceutiques sur leur base | |
PL194852B1 (pl) | Nowe pochodne indan-1-olu, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
US3980797A (en) | Hexahydro-diazepino-indole derivatives | |
PL179511B1 (pl) | Tricykliczne pochodne 1-aminoetylopirolu, sposób ich wytwarzaniaoraz zawierajace je srodki lecznicze PL PL PL PL PL |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |