PL193464B1 - Zastosowanie inhibitora białkowej transferazy farnezylowej - Google Patents

Zastosowanie inhibitora białkowej transferazy farnezylowej

Info

Publication number
PL193464B1
PL193464B1 PL99347979A PL34797999A PL193464B1 PL 193464 B1 PL193464 B1 PL 193464B1 PL 99347979 A PL99347979 A PL 99347979A PL 34797999 A PL34797999 A PL 34797999A PL 193464 B1 PL193464 B1 PL 193464B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
formula
use according
compound
Prior art date
Application number
PL99347979A
Other languages
English (en)
Other versions
PL347979A1 (en
Inventor
Ginckel Robert Franciscus Van
Wim Joanna Floren
David William End
Walter Boudewijn Leopold Wouters
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL347979A1 publication Critical patent/PL347979A1/xx
Publication of PL193464B1 publication Critical patent/PL193464B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

1. Zastosowanie inhibitora bialkowej transferazy farnezylowej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej wykazujacej wlasciwosci uwrazliwiania na promieniowanie do podawania przed, podczas lub po naswietlaniu nowotworu w celu leczenia tego nowotworu in vivo, w którym inhibitorem bialkowej transferazy farnezylowej jest zwiazek o wzorze (I) w którym linia kropkowana oznacza ewentualne wiazanie; X oznacza atom tlenu; R 1 oznacza atom wodoru, C 1-12-alkil, Ar 1 lub Ar 2 C 1-6-alkil; kazdy R 2 , R 3 i R 16 niezaleznie od siebie oznacza atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, grupe cyjanowa, C 1-6-alkil, C 1-6-alkoksyl, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl; kazdy R 4 i R 5 niezaleznie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ar 1 , C 1-6-alkil; kazdy R 6 i R 7 niezaleznie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe cyjanowa, C 1-6-alkil, C 1-6-alkoksyl; R 8 oznacza atom wodoru, C 1-6-alkil, grupe cyjanowa lub rodnik o wzorze -O-R 10 (b-1), -S-R 10 (b-2), -N-R 11 R 12 (b-3), w którym R 10 oznacza atom wodoru, C 1-6-alkil; R 11 oznacza atom wodoru, C 1-12-alkil, Ar 1 lub Ar 2 C 1-6-alkil;………………………………………………………………………... PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie inhibitora białkowej transferazy farnezylowej, który wykazuje in vivo wrażliwość na promieniowanie, która czyni je użytecznym do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania przed, podczas lub po naświetlaniu nowotworu w celu leczenia in vivo nowotworu.
W publikacji WO-97/21701 opisano wytwarzanie, preparat i farmaceutyczne właściwości pochodnych (imidazol-5-ilo)-2-chinolinonu, które inhibitują białkową transferazę farnezylową, o wzorach (I), (II) i (III), a także związków pośrednich o wzorze (II) i (III), które metabilizują się in vivo do związków o wzorze (I). Związki o wzorze (I), (II) i (III) reprezentują następujące wzory:
w których:
linia kropkowana oznacza ewentualne wiązanie;
X oznacza atom tlenu lub siarki;
R1 oznacza atom wodoru, C1-12-alkil, Ar1, Ar2C1-6-alkil, chinolinyloC1-6-alkil, pirydyloC1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, C1-6-alkoksyC1-6-alkil, mono- lub di(C1-6-alkilo)-aminoC1-6-alkil, aminoC1-6-alkil, lub rodnik o wzorze -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9 lub -Alk1-S(O)2-R9, w którym Alk1 oznacza C1-6-alkilen,
R9 oznacza hydroksyl, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, grupę aminową, grupę C1-8-alkiloaminową lub grupę C1-8-alkiloaminową podstawioną przez C1-6-alkoksykarbonylen;
każdy R2, R3 i R16 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, hydroksyC1-6-alkoksyl, C1-6-alkoksyC1-6-alkoksyl, aminoC1-6-alkoksyl, mono- lub di(C1-6-alkilo)aminoC1-6-alkoksyl, Ar1, Ar2C1-6-alkil, Ar2oksyl, Ar2C1-6-alkoksyl, hydroksykarbonyl, C1-6-alkoksykarbonyl, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl, C2-6-alkenyl, 4,4-dimetylooksazolil; albo gdy podstawniki R2 iR3 są w sąsiednich pozycjach to wzięte razem, mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze
-O-CH2-O- (a-1),
-O-CH2-CH2-O- (a-2),
-O-CH=CH- (a-3),
-O-CH2-CH2- (a-4),
PL 193 464 B1
-O-CH2-CH2-CH2- (a-5) lub
-CH=CH-CH=CH- (a-6);
5 1 każdy R4 i R5 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ar1, C1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, C1-6-alkoksyC1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, grupę C1-6-alkilotio, grupę aminową, hydroksykarbonyl, C1-6-alkoksykarbonyl, C1-6-alkiloS(O)C1-6-alkil lub C1-6-alkiloS(O)2C1-6-alkil;
każdy R6 i R7 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, Ar2oksy, trichlorowcometyl, grupę C1-6-alkilotio, grupę di(C1-6-alkilo)aminową lub gdy podstawniki R6 i R7 są w sąsiednich pozycjach to wzięte razem, mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze
-O-CH2-O- (c-1) lub
-CH=CH-CH=CH- (c-2);
R8 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, grupę cyjanową, hydroksykarbonyl, C1-6-alkoksykarbonyl, C1-6-alkilokarbonyloC1-6-alkil, cyjanoC1-6-alkil, C1-6-alkoksykarbonyloC1-6-alkil, karboksyC1-6-alkil, hydroksyC1-6-alkil, aminoC1-6-alkil, mono- lub di(C1-6-alkilo)aminoC1-6-alkil, imidazolil, chlorowcoC1-6-alkil, C1-6-alkoksyC1-6-alkil, aminokarbonyloC1-6-alkil lub rodnik o wzorze
-O-R10 (b-1),
-S-R10 (b-2),
-N-R11R12 (b-3), w którym R10 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyl, Ar1, Ar2C1-6-alkil, C1-6-alkoksykarbonyloC1-6-alkil lub rodnik o wzorze -Alk2-OR13 lub -Alk2-NR14R15;
R11 oznacza atom wodoru, C1-12-alkil, Ar1 lub Ar2C1-6-alkil;
R12 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-16-alkilokarbonyl, C1-6-alkoksykarbonyl, C1-6-alkiloaminokarbonyl, Ar1, Ar2C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyloC1-6-alkil, naturalny aminokwas, Ar1karbonyl, Ar2C1-6-alkilokarbonyl, aminokarbonylokarbonyl, C1-6-alkoksyC1-6-alkilokarbonyl, hydroksyl, C1-6-alkoksyl, aminokarbonyl, di(C1-6-alkilo)aminoC1-6-alkilokarbonyl, grupę aminową, grupę C1-6-alkiloaminową, grupę C1-6-alkilokarbonyloaminową lub rodnik o wzorze -Alk2-OR13 lub -Alk2-NR14R15; w którym
Alk2- oznacza C1-6-alkilen;
R13 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyl, hydroksyC1-6-alkil, Ar1 lub Ar2C1-6-alkil;
R14 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, Ar1 lub Ar2C1-6-alkil;
R15 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkilokarbonyl, Ar1 lub Ar2C1-6-alkil;
1
R17 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-6-alkil, C1-6-alkoksykarbonyl, Ar1;
R18 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl lub atom chlorowca;
R19 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil;
1
Ar1 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony C1-6-alkilem, hydroksylem, grupą aminową, C1-6alkoksylem lub atomem chlorowca; i
Ar2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony C1-6-alkilem, hydroksylem, grupą aminową, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca;
ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem lub zasadą oraz ich stereochemiczne postacie izomeryczne.
Inhibitory białkowej transferazy farnezylowej zmniejszają wzrost nowotworów in vivo, poprzez bezpośredni wpływ na wzrost komórek nowotworowych, ale również pośrednio, tj. przez hamowanie angiogenezy (J. Rak i wsp., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). A zatem, leczenie za pomocą tych inhibitorów powstrzymuje wzrost guza litego in vivo, co najmniej częściowo, przez hamowanie angiogenezy. Jest to przypadek, w którym można by się spodziewać, że leczenie za pomocą tych związków mogłoby spowodować hipoksję nowotworu, przez co wywołuje się albo powoduje wzrost oporności na promieniowanie.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że to zjawisko nie zachodzi. Przeciwnie, wydaje się, że podawanie wyżej opisanego inhibitora białkowej transferazy farnezylowej uwrażliwia in vivo komórki rakowe na naświetlanie albo promieniowanie jonizujące i ponadto ponownie uwrażliwia komórki oporne na promieniowanie. A zatem, inhibitory białkowej transferazy farnezylowej są użyteczne jako środki uwrażliwiające na promieniowanie in vivo (uwrażliwiające na promieniowanie lub wzmaganie promieniowania).
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania inhibitora białkowej transferazy farnezylowej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej wykazującej właściwości uwrażliwiania napromieniowanie, do podawania przed, podczas lub po naświetlaniu nowotworu w celu leczenia tego nowotworu in vivo,
PL 193 464 B1 przy czym inhibitorem białkowej transferazy farnezylowej jest pochodna (imidazol-5-ilo)metylo-2-chinolinonu o wzorze (I):
w którym linia kropkowana oznacza ewentualne wiązanie;
X oznacza atom tlenu;
R1 oznacza atom wodoru, C1-12-alkil, Ar1 lub Ar2C1-6-alkil;
3 16 każdy R2, R3 iR16 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, trichlorowcometyl, trichlorowco-metoksyl;
5 1 każdy R4 i R5 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ar1, C1-6-alkil; każdy R6 iR7 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl;
R8 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, grupę cyjanową lub rodnik o wzorze -O-R10 (b-1),
-S-R10 (b-2),
-N-R11R12 (b-3), w którym R10 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil;
R11 oznacza atom wodoru, C1-12-alkil, Ar1 lub Ar2C1-6-alkil;
R12 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil;
R17 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil;
R18 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil lub C1-6-alkoksyl;
R19 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil;
1
Ar1 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony C1-6-alkilem, hydroksylem, grupą aminową, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca; i
Ar2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony C1-6-alkilem, hydroksylem, grupą aminową, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca;
jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub zasadą oraz jej stereochemiczna postać izomeryczna.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym wspomnianym inhibitorem białkowej transferazy farnezylowej jest związek o wzorze (I), w którym linia kropkowana oznacza wiązanie.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym wspomnianym inhibitorem białkowej transferazy farnezylowej jest związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym wspomnianym inhibitorem białkowej 32 transferazy farnezylowej jest związek o wzorze (I), w którym R3 oznacza atom wodoru, aR2 oznacza atom chlorowca lub C1-6-alkil.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym wspomnianym inhibitorem białkowej transferazy farnezylowej jest związek o wzorze (I), w którym R8 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub rodnik o wzorze -NR11R12, w którym R11 oznacza atom wodoru lub C1-12-alkil, a R12 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil.
PL 193 464 B1
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym związkiem o wzorze (I) jest (+)-(R)-6-[amino(4-chlorofenylo)-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinon lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, gdzie związek ten podaje się w ilości od 10 do 1500 mg/m2 dziennie w pojedynczej dawce, względnie podzielonej na więcej niż jedną dawkę.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym terapeutycznie skuteczna ilość jest podawana doustnie lub pozajelitowo.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym terapeutycznie skuteczna ilość jest podawana doodbytniczo lub miejscowo.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym napromieniowanie jest napromieniowaniem jonizującym.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym napromieniowanie nowotworu jest zewnętrzne lub wewnętrzne.
Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym podawanie farmaceutycznej kompozycji rozpoczyna się aż do jednego miesiąca przed napromieniowaniem nowotworu.
We wzorze (I), podstawniki R4 lub R5 mogą być także związane z jednym z atomów azotu w pierścieniu imidazolowym.
Stosowane, poprzednio jak i w dalszej części, określenie atom chlorowca, oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu; C1-6-alkil oznacza rodniki węglowodorowe nasycone o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mające 1-6 atomów węgla, takie jak na przykład metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl i im podobne; C1-8-alkil obejmuje rodniki węglowodorowe nasycone o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym jak zdefiniowane dla C1-6-alkilu, jak również wyższe ich homologi zawierające 7 lub 8 atomów węgla, takie jak na przykład heptyl lub oktyl; C1-12-alkil obejmuje rodniki C1-8-alkilowe, jak również wyższe ich homologi zawierające 9-12 atomów węgla, takie jak na przykład nonyl, decyl, undecyl, dodecyl. Przykładami naturalnych aminokwasów jest glicyna, alanina, walina, leucyna, izoleucyna, metionina, prolina, fenyloanalina, tryptofan, seryna, treonina, cysteina, tyrozyna, asparagina, glutamina, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy, lizyna, arginina, histydyna.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i zasadami, o których wyżej wzmiankowano, obejmują postaci, terapeutycznie aktywnych soli addycyjnych nietoksycznego kwasu i nietoksycznej zasady, które związki o wzorze (I) są zdolne utworzyć. Związki o wzorze (I), które mają właściwości zasadowe, mogą być przekształcone w ich, farmaceutycznie dopuszczalne, sole addycyjne z kwasami, poprzez działanie na wymienioną formę zasadową odpowiednim kwasem. Odpowiednie kwasy obejmują na przykład, kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy i im podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak, na przykład, kwas octowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy (tj. kwas butanodiowy), maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklamowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, embonowy i tym podobne kwasy.
Związki o wzorze (I), które mają właściwości kwasowe, mogą być przekształcone w ich, farmaceutycznie dopuszczalne, sole addycyjne z zasadami, poprzez działanie na wymienioną formę kwasową, odpowiednią organiczną lub nieorganiczną zasadą. Odpowiednie sole zasadowe obejmują, na przykład, sole amonowe, sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, np. sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i im podobne, sole z organicznymi zasadami, np. sole z benzatyną, N-metylo-D-glukaminą, hydrabaminą oraz sole z aminokwasami, takimi jak, na przykład, arginina, lizyna i tym podobne.
Określenie, sól addycyjna z kwasem lub zasadą, obejmuje również hydraty i formy addycyjne z rozpuszczalnikiem, które związki o wzorze (I) są zdolne utworzyć. Przykładami takich form są np. hydraty, solwaty z alkoholami i tym podobne.
Przez określenie stereochemiczne formy izomeryczne związków o wzorze (I) należy rozumieć wszystkie możliwe związki utworzone z tych samych atomów, związanych taką samą sekwencją wiązań, ale mających różne przestrzenne struktury, które nie są zamienne, które mogą posiadać związki o wzorze (I). O ile nie wskazano lub zaznaczono inaczej, oznaczenie chemiczne związku obejmuje mieszaninę wszystkich możliwych izomerów stereochemicznych, które wymieniony związek może posiadać. Wymieniona mieszanina może zawierać wszystkie diastereomery i/lub enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej wymienionego związku. Wszystkie stereochemiczne izomery związków o wzorze (I), zarówno w postaci czystej jak i z domieszką każdego z nich, są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
PL 193 464 B1
Niektóre spośród związków o wzorze (I) mogą również występować w ich formach tautomerycznych. Formy takie, chociaż nie wskazane formalnie we wzorze powyżej, są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Ilekroć w dalszej części stosowany jest termin „związki o wzorze (I)”, obejmuje on również farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i zasadami oraz wszystkie formy stereoizomeryczne.
Korzystnie, podstawnik R18 występuje w pozycji 5 lub 7 części chinolinonowej, a podstawnik R19 w pozycji 8, jeśli R18 występuje pozycji 7.
Najbardziej korzystnymi związkami są:
4-(3-chlorofenylo)-6-[(4-chlorofenylo)hydroksy(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-1-metylo-2(1H)-chinolinon,
6-[amino(4-chlorofenylo)-1-metylo-1H-imidazol-5-ilo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinon;
6-[(4-chlorofenylo)hydroksy-(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-etoksyfenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinon;
monohydrat monochlorowodorku 6-[(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-etoksyfenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinonu;
6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-etoksyfenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinon;
6-amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-propylofenylo)-2(1H)-chinolinon;
ich stereoizomeryczne formy lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub zasadą; a zwłaszcza (+)-(R)-6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)-metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinon (związek 75 z tabeli 1z części doświadczalnej);
lub farmaceutycznie dopuszczalna jego sól addycyjna z kwasem.
Inhibitory białkowej transferazy farnezylowej można formułować w kompozycje farmaceutyczne w znany ze stanu techniki sposób; w publikacji WO-97/21701 można znaleźć odpowiednie przykłady dla związków o wzorze (I). W celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku, skuteczną ilość danego związku, jako składnika aktywnego, w postaci soli addycyjnej, łączy się dokładnie w domieszce z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który to nośnik może przybierać bardzo różnorodne postaci, w zależności od wskazanej formy preparatu do podawania. Wskazane jest, aby te kompozycje farmaceutyczne miały postać dawki jednostkowej, odpowiedniej do podawania ogólno-ustrojowego, takiego jak podawanie doustne, przezskórne lub pozajelitowe; albo podawania miejscowego takiego jak przez inhalację, spray donosowy, krople do oczu, albo za pomocą kremu, żelu, szamponu lub podobnie. Przykładowo, przygotowując kompozycje w postaci dawki doustnej, można stosować dowolne z zazwyczaj używanych mediów farmaceutycznych, takie jak, na przykład, woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub nośniki w postaci ciała stałego, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki smarujące, środki wiążące, środki dezyntegrujące i tym podobne, w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z powodu łatwości w podawaniu, tabletki i kapsułki, reprezentują najbardziej korzystną postać dawki jednostkowej, w którym to przypadku stosuje się, oczywiście, nośniki farmaceutyczne w postaci substancji stałej. W przypadku kompozycji pozajelitowych, nośnik będzie zazwyczaj stanowiła sterylna woda, przynajmniej w większej części, chociaż mogą być dodawane inne składniki, na przykład ułatwiające rozpuszczalność. Mogą być, na przykład, wytwarzane roztwory iniekcyjne, w których nośnik stanowi roztwór soli fizjologicznej, roztwór glukozy lub mieszanina roztworu soli fizjologicznej i glukozy. Roztwory iniekcyjne o przedłużonym działaniu zawierające związek o wzorze (I) można sporządzać w oleju. Odpowiednimi do tego celu olejami są olej z orzeszków ziemnych, olej sezamowy, olej z nasion bawełny, olej kukurydziany, olej sojowy, syntetyczna estry gliceryny z kwasami tłuszczowymi o długich łańcuchach i mieszaniny tychi innych olejów. Mogą być także wytwarzane zawiesiny iniekcyjne, w którym to przypadku mogą być stosowane odpowiednie nośniki ciekłe, środki roztwarzające i im podobne. W przypadku kompozycji odpowiednich do podawania śródskórnego, nośnik zawiera ewentualnie środek zwiększający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z właściwymi dodatkami dowolnego rodzaju w mniejszych ilościach, które to dodatki nie wywołują wyraźnie szkodliwych efektów na skórze. Wymienione dodatki mogą ułatwiać wprowadzanie śródskórne i/lub mogą być pomocne w wytwarzaniu pożądanych kompozycji. Kompozycje te mogą być podawane w różny sposób, np. jako plaster przezskórny, jako plaster miejscowy, jako maść lub żel. W przypadku kompozycji farmaceutycznych do podawania
PL 193 464 B1 doodbytniczego można stosować dowolne użyteczne zaróbki, obejmujące zaróbki oparte na tłuszczu oraz zaróbki rozpuszczalne w wodzie, ewentualnie w połączeniu z odpowiednimi dodatkami, takimi jak środki suspendujące lub zwilżające. Jako odpowiednie kompozycje do podawania miejscowego można wymienić wszystkie kompozycje zazwyczaj stosowane do miejscowego podawania leków, np. kremy, żele, opatrunki, płyny, szampony, nalewki, pasty, maści, balsamy, owule, proszki, inhalacje, spray'e do nosa i krople do oczu, i tym podobne. Dogodnie stosuje się takie postacie jak półstałe kompozycje, takie jak balsamy, kremy, żele, maści i tym podobne, ale stosowanie tych kompozycji może się także odbywać, np. za pomocą aerozolu np. z propelentem, takim jak azot, dwutlenek węgla, freon lub bez propelenta, za pomocą pompki rozpylającej lub kropli.
Szczególnie korzystne jest sporządzanie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w postaci dawki jednostkowej dla ułatwienia podawania i ujednolicenia dawkowania. Stosowana w niniejszym opisie i zastrzeżeniach postać dawki jednostkowej, odnosi się do odrębnych dawek, odpowiednich jako dawki jednostkowe, przy czym każda dawka zawiera wcześniej określoną ilość składnika aktywnego, obliczoną na wywołanie pożądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci dawek jednostkowych są tabletki (wtym tabletki nacięte lub powlekane), kapsułki, pigułki, opakowania proszków, czopki, owule, opłatki, iniekcyjne roztwory lub zawiesiny, jednostkowe pojemności łyżeczki od herbaty i łyżki stołowej i im podobne oraz rozdzielone ich wielokrotne ilości.
Korzystnie, terapeutycznie skuteczną ilość kompozycji farmaceutycznej zawierającej inhibitor białkowej transferazy farnezylowej podaje się doustnie lub pozajelitowo. Wspomniana terapeutycznie skuteczna ilość jest ilością która skutecznie uwrażliwia nowotwór u gospodarza na naświetlanie. Na podstawie obecnych danych, uważa się, że farmaceutyczną kompozycję zawierającą jako substancję aktywną (+)-(R)-6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinon (związek 75) można podawać doustnie w ilości 10-1500 mg/m2 dziennie, albo w postaci pojedynczej dawki, względnie podzielonej na więcej niż jedną dawkę, a bardziej korzystnie w ilości 100-1000 mg/m2 dziennie.
Naświetlanie oznacza promieniowanie jonizujące, a zwłaszcza promieniowanie gamma, zwłaszcza emitowane przez akceleratory liniowe albo nuklidy promieniotwórcze, które są obecnie powszechnie stosowane. Naświetlanie nowotworu za pomocą nuklidów promieniotwórczych może być zewnętrzne lub wewnętrzne.
Korzystnie, podawanie kompozycji farmaceutycznej rozpoczyna się od jednego miesiąca, a zwłaszcza do 10 dni lub tydzień przed naświetlaniem nowotworu. Ponadto, korzystne jest frakcjonowanie promieniowania nowotworu i utrzymywanie podawania kompozycji farmaceutycznej w przerwach między pierwszą i ostatnią sesją naświetlania.
Ilość inhibitora białkowej transferazy farnezylowej, dawka napromieniowania i przerywanie dawek napromieniowania będą zależeć od szeregu parametrów, takich jak typ nowotworu, jego umiejscowienie, reakcji pacjenta na chemio- i radioterapię, a ostatecznie, w każdym poszczególnym przypadku, od lekarza prowadzącego i radiologów.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku znajduje zastosowanie do leczenia nowotworu gospodarza żywiącego nowotwór, który obejmuje etapy
- podawanie skutecznej w uwrażliwianiu na promieniowanie ilości inhibitora białkowej transferazy farnezylowej, przed, podczas lub po
- prowadzenie naświetlania wspomnianego gospodarza w pobliżu nowotworu.
Przykładami nowotworów, które mogą być hamowane są między innymi, rak płuc (np. gruczolakorak), raki trzustki (np. takie jak, na przykład zewnątrzwydzielniczy rak trzustki), raki okrężnicy (np. rak jelita grubego, taki jak na przykład, gruczolakorak okrężnicy i gruczolak okrężnicy), nowotwory krwiotwórczej linii limfoidalnej (np. ostra białaczka limfocytarna, chłoniak z limfocytów B, chłoniak Burkitta), białaczki szpikowe (na przykład, białaczka szpikowa ostra (AML)), rak pęcherzykowy tarczycy, zespół mielodysplastyczny (MDS), nowotwory pochodzenia mezenchymalnego (np. włókniak mięsakowy, mięśniakomięsak prążkowany), czerniaki, potworniakoraki, nerwiaki zarodkowe, glejaki, łagodne nowotwory skóry (np. rogowiaki kolczystokomórkowe), rak sutka, rak nerki, rak jajników, rak pęcherza i rak naskórka.
Część doświadczalna
W poniższych tabelach przedstawiono wzory związków o wzorze (I), ich fizyczne dane oraz odnośniki do przykładów z publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO-97/21701, zgodnie
PL 193 464 B1 z którymi można wytworzyć przedmiotowe związki. W przykładzie farmakologicznym zilustrowano wpływ związków o wzorze (I) na uwrażliwianie na promieniowanie.
Tabe la 1
Zw. Nr Prz. Nr R1 R4a R8 Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6
3 B.1 CH3 CH3 OH t.t. 233,6°C
4 B.3 CH3 CH3 OCH3 t.t. 140-160°C O2H2O4 · H2O
5 B.6 CH3 CH3 H t.t. 165°C · C2H2O4 · H2O
6 B.5 CH3 CH2CH3 H t.t. 180°C · C2H2O4· 1/2H2O
7 B.2 H CH3 H t.t. 260°C
8 B.2 H (CH2)3CH3 OH -
9 B.4 CH3 (CH2)3CH3 OH t.t. 174°C
10 B.3 H CH3 OCH2COOCH2CH3 t.t. 185°C · 3/2C2H2O4
11 B.3 CH3 CH3 O(CH2)2N(CH3)2 t.t. 120°C
12 B.7 CH3 CH3 CH3 t.t. 210°C · C2H2O4
13 B.7 CH3 CH3 CH2CH3 t.t. 196°C · C2H2O4
14 B.13 CH3 CH3 NH2 t.t. 220°C
72 B.13 CH3 CH3 NH2 · 3/2(E)-C4H4O4
73 B.13 CH3 CH3 NH2 · 2HCl
74 B.8b CH3 CH3 NH2 (A)
75 B.8b CH3 CH3 NH2 (+)
15 B.3 CH3 CH3 O(CH2)3OH t.t. 135°C
PL 193 464 B1 ciąg dalszy tabeli 1
1 2 3 4 5 6
16 B.3 CH3 CH3 O(CH2)2CH3 t.t. 180°C C2H2O4· 3/2(H2O)
17 B.3 CH3 CH3 O(CH2)2O-C6H5 t.t. 144°C · 3/2(C2H2O4)
18 B.2 H CH(CH3)2 OH -
19 B.4 CH3 CH(CH3)2 OH t.t. 254°C
20 B.2 H (CH2)2OCH3 OH t.t. 112°C
21 B.4 CH3 (CH2)2OCH3 OH t.t. 192°C
22 B.3 CH3 CH3 O(CH2)2OH t.t. 198°C
23 B.8a CH3 CH3 OH t.t. 150-200°C (A); · C2H2O4
24 B.8a CH3 CH3 OH t.t. 150-200°C (B); · C2H2O4
25 B.11 CH3 CH3 CH2-CN t.t. 154°C
27 B.2 H (CH2)3OCH3 OH -
28 B.4 CH3 (CH2)3OCH3 OH t.t. 196°C; · H2O
29 B.3 CH3 CH3 O(CH2)3OCH2CH3 t.t. 105°C · 3/2(H2O)
31 B.2 H CH3 OH >260°C
32 B.6 CH3 (CH2)2OCH3 H t.t. 140°C · 3/2(C2H2O4)
33 B.6 CH3 (CH2)3OCH3 H t.t. 180°C; HCl
56 B.12 CH3 CH3 -NHCOCH3 O2H2O4
58 B.11 CH3 CH3 -CH2COOCH2CH3 O2H2O4 · 3/2(H2O)
60 B.11 CH3 CH3 1-imidazolil -
61 B.21 CH3 CH3 -NH-CH3 t.t. 164°C
65 B.2 H (CH2)3SOCH3 OH · H2O
66 B.13 CH3 CH3 -N(CH3)2 · 2C2H2O4· H2O t.t. 160°C
67 B.13 CH3 CH3 -NH-(CH2)2OCH3 t.t. 216°C
68 B.13 CH3 CH3 -NH-(CH2)2-OH -
69 B.7 CH3 CH3 -CH2Cl · 2C2H2O4 t.t. 220°C
70 B.7 CH3 CH3 -CH2Br -
71 * CH3 CH3 -CH2OH · 2C2H2O4
76 B.4 -(CH2)2OCH3 CH3 OH t.t. 150°C
PL 193 464 B1 ciąg dalszy tabeli 1
1 2 3 4 5 6
77 * CH3 CH3 -CH2OCH3 · 2C2H2O4 t.t. 166°C
78 B.13 CH3 CH3 -NH-OCH3 t.t. 170°C
79 B.20 CH3 CH3 -NH-CONH2 · 2H2O
80 ** CH3 CH3 -CH2CONH2 -
81 B.13 CH3 CH3 -NH-OH -
82 B.13 CH3 CH3 -NH(CH2)N(CH3)2 -
83 B.4 (CH2)2N(CH3)2 CH3 OH · 3/2C2H2O4 · 3/2H2O t.t. 200°C
84 * CH3 CH3 -CH2N(CH3)2 · C2H2O4; t.t. 210°C
85 B.4 CH3 CH3 -N(CH3)2 -
86 B.4 CH3 CH3 NHCOCH2N(CH3)2 -
87 B.4 CH3 CH3 -NH(CH2)gCH3 -
88 B.4 CH3 CH3 -NH(CH2)2NH2 -
89 B.20 CH3 CH3 -NHCOCH2OCH3 HCl t.t. 220°C
90 B.6 CH3 CH3 H -
91 B.20 CH3 CH3 -NHCOCH2C6H5 · C2H2O4 · H2O t.t. 170°C
92 B.20 CH3 CH3 -NHCOC6H5 t.t. 242°C
93 B.20 CH3 CH3 -NHCOCONH2 · C2H2O4; H2O t.t. 186°C
94 B.13 CH3 CH3 -NHC6H5 t.t. 165°C
*:wytworzony przez transformację grupy funkcyjnej związku 70 **:wytworzony przez transformację grupy funkcyjnej związku 25
PL 193 464 B1
Zw. Nr Prz. Nr R1 R2 R4a R5 R8 Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6 7 8
1 B.1 CH3 H CH3 H OH t.t. >250°C
2 B.5 CH3 H CH3 H H t.t. 100-110°C
26 B.1 CH3 3-Cl CH3 2-CH3 OH t.t. 200°C
30 B.6 CH3 3-Cl CH3 2-CH3 H t.t. 120-140°C; · 3/2(C2H2O4) · H2O
34 B.1 CH3 3-OCH2CH3 CH3 H OH t.t. 190°C
35 B.6 CH3 3-OCH2CH3 CH3 H H t.t. 160-180°C; · HCl · H2O
36 B.1 CH3 3-OCH3 CH3 H OH t.t. 210°C
37 B.1 CH3 3-O(CH2)3CH3 CH3 H OH t.t. 150-160°C
38 B.1 CH3 3-O(CH2)2CH3 CH3 H OH t.t. 150-160°C
49 B.1 CH3 4-OCH2CH3 CH3 H OH t.t. 184,2°C
50 B.1 CH3 3-OCH(CH3)2 CH3 H OH t.t. 147,1°C
51 B.6 CH3 3-O(CH2)3CH3 CH3 H H t.t. 164,2°C; · 3/2(C2H2O4)
52 B.6 CH3 3-O(CH2)2CH3 CH3 H H · 3/2(C2H2O4)
53 B.6 CH3 3-OCH(CH3)2 CH3 H H t.t. 133,9°C; · C2H2O4 · H2O
54 B.14 CH3 3-OH CH3 H OH -
64 B.10 CH3 3-OH CH3 H OH · HCl · H2O
55 B.6 CH3 3-OH CH3 H H t.t. >250°C
57 B.1 CH3 2-OCH2CH3 CH3 H OH -
59 B.13 CH3 3-OCH2CH3 CH3 H NH2 -
95 B.8a CH3 3-OCH2CH3 CH3 H NH2 (A)
96 B.8a CH3 3-OCH2CH3 CH3 H NH2 (B)
62 B.15 CH3 3-O(CH2)2N(CH3)2 CH3 H OH -
63 B.11 CH3 3-O(CH2)2OH CH3 H OH -
97 B.1 CH3 3-CH2CH3 CH3 H OH -
98 B.13 CH3 3-CH2CH3 CH3 H NH2 t.t. 240°C
99 B.1 CH3 3-(CH2)2CH3 CH3 H OH -
100 B.13 CH3 3-(CH2)2CH3 CH3 H NH2 -
101 * CH3 3-O(CH2)2OCH3 CH3 H OH · 3/2(C2H2O4) t.t. 193°C
102 B.1 CH3 3-CH3 CH3 H OH t.t. >250°C
103 B.13 CH3 3-CH3 CH3 H NH2 -
104 B.1 CH3 3-Br CH3 H OH -
105 B.13 CH3 3-Br CH3 H NH2 -
106 B.1 CH3 3-OCF3 CH3 H OH -
107 B.13 CH3 3-OCF3 CH3 H NH2 t.t. 168°C
PL 193 464 B1 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5 6 7 8
108 B.1 CH3 3-CeH5 CH3 H OH -
109 B.13 CH3 3-C6H5 CH3 H NH2 -
110 B.1 CH3 3-F CH3 H OH -
111 B.13 CH3 3-F CH3 H NH2 t.t. >250°C
112 B.1 CH3 3-(E)CH=CHCH3 CH3 H OH t.t. >250°C
113 B.2 H 3-Cl CH3 3-Cl OH -
114 B.4 CH3 3-Cl CH3 3-Cl OH -
115 B.1 CH3 3-Cl H 3-CH3 OH -
116 B.4 CH3 3-Cl CH3 3-CH3 OH -
117 ** CH3 3-CN CH3 H OH -
160 B.1 CH3 3-CF3 CH3 H OH -
*:wytworzony przez transformację grupy funkcyjnej związku 54 **: wytworzony przez transformację grupy funkcyjnej związku 104
Tabel a 3
R1
Zw. Nr Prz. Nr R1 R8 Dane fizyczne
39 B.4 CH2CONHCH(COOCH3) (CH2CH(CH3)2) H t.t. 240°C (S)
40 B.4 CH2-2-chinolinyl H t.t. 240°C · 2HCl
41 B.4 CH2CONHCH(COOCH3) (CH2CH(CH3)2) OH t.t. >260°C (S)
PL 193 464 B1
Zw. Nr Prz. Nr R2 R4 R5a R6 R8 Dane fizyczne
42 B.6 H H H 4-Cl H t.t. 170°C; · C2H2O4 · 1/2H2O
43 B.10 H H H 4-Cl OH t.t. 180°C; · H2O
44 B.5 H H CH3 4-Cl H t.t. 152°C
45 B.6 3-Cl H H 4-Cl H t.t. 175°C; · C2H2O4
46 B.5 3-Cl H CH2CH3 4-Cl H t.t. 132°C; · C2H2O4
47 B.5 3-Cl H CH3 4-Cl H t.t. 115°C; · 3/2C2H2O4
48 B.9 3-Cl H CH3 4-Cl OH t.t. 230°C
118 B.4 3-Cl 3-CH3 CH3 4-Cl OH t.t. 222°C
Tab e la 5
I ch3
Zw. Nr Prz. Nr -R2R3- R6 R8
119 B.1 -OCH2-O- 4-Cl OH
120 B.13 -O-CH2-O- 4-Cl NH2
121 B.1 -O-CH2CH2-O- 4-Cl OH
122 B.13 -O-CH2CH2-O- 4-Cl NH2
123 B.1 -O-CH=CH- 4-Cl OH
T a b e l a 6
PL 193 464 B1
Zw. Nr Prz. Nr X R2 R3 R16 R8 Dane fizyczne
124 B.1 O podw. 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 OH t.t. 230°C
125 B.13 O podw. 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 NH2 t.t. 218°C
126 B.1 O pojed. 3-Cl H H OH · C2H2O4 · H2O t.t. 160°C
127 B.1 O pojed. 3-Cl H H OH -
128 B.16 S podw. 3-Cl H H NH2 -
Tabe l a 7
R19
R1
Zw. Nr Prz. Nr R1 R17 r18 R19 R8 Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6 7 8
129 B.17 H CN H H H -
130 B.4 CH3 CN H H H t.t. 202°C
131 B.17 H CN H H OH -
132 B.4 CH3 CN H H OH -
133 B.17 H CN H H -CH2CN -
134 B.4 CH3 CN H H -CH2CN t.t. 138°C
135 B.18 H CH3 H H OH -
136 B.4 CH3 CH3 H H OH -
137 B.13 CH3 CH3 H H NH2 t.t. >250°C
138 B.18 H C6H5 H H H -
139 B.4 CH3 C6H5 H H H · 3/2C2H2O4 t.t. 180°C
140 B.18 H C6H5 H H OH -
141 B.4 CH3 C6H5 H H OH -
142 B.13 CH3 C6H5 H H NH2 -
143 B.13 CH3 Cl H H NH2 -
144 B.17 H -COOCH2CH3 H H OH -
145 B.4 CH3 -COOCH2CH3- H H OH -
PL 193 464 B1 ciąg dalszy tabeli 7
1 2 3 4 5 6 7 8
146 B.1 CH3 H 8-CH3 H OH -
147 B.13 CH3 H 8-CH3 H NH2 · H2O
148 B.1 CH3 H 7-Cl H OH -
149 B.1 CH3 H 7-CH3 H OH -
150 B.1 CH3 H 5-CH3 H OH -
151 B.1 CH3 H 8-OCH3 H OH -
161 B.1 CH3 H 7-CH3 8-CH3 OH t.t. 255°C
Zw. Nr Prz. Nr R2 R3 R6 R7 R8 Dane fizyczne
152 B.1 3-OCH2CH3 H 4-OCH2CH3 H OH · 3/2C2H2O4
153 B.1 3-Cl H H H OH -
154 B.1 3-Cl H 4-CH3 H OH -
155 B.1 3-Cl H 4-OCH3 H OH -
156 B.1 3-Cl H 4-CF3 H OH -
157 B.1 3-Cl H 2-Cl 4-Cl OH -
158 B.1 3-Cl 5-Cl 4-Cl H OH -
159 B.1 ch3 H 4-Cl H OH
162 B.1 3-Cl H 4-S-CH3 H OH t.t. 169°C · C2H2O4 · H2O
163 B.1 3-Cl H 4-N(CH3)2 H OH t.rozkł.>172°C
164 B.1 3-Cl H -CH=CH-CH=CH-* OH · C2H2O4
*:R6 iR7 razem wzięte, aby utworzyć dwuwartościowe wiązanie pomiędzy pozycjami 3 i 4 naczęścifenylowej
Przykład farmakologiczny 1
W dniu 0, samce nagich, pozbawionych grasicy, myszy ważące w przybliżeniu 22-25 g zaszczepiono podskórnie w okolicy pachwiny 1 x 106 komórkami ludzkiego nowotworu okrężnycy LoVo (komórki LoVo). Po trzech tygodniach, gdy nowotwór utrwalił się (średnica w przybliżeniu 0,5-1 cm), rozpoczęto traktowanie za pomocą rozpuszczalnika lub związku 75, podawanego doustnie, z lub bez
PL 193 464 B1 pojedynczej dawki napromieniowania w dniu 32. Parametrami aktywności była szybkość wzrostu nowotworu oraz ciężar nowotworów w 42 dniu.
Związek 75 rozpuszczono w wodzie i zakwaszono 1 N roztworem HCl do pH 2,5 i podano go doustnie (po) w postaci 0,1 ml roztworu związku na 10 g ciężaru ciała myszy dwa razy dziennie (bid). Dawka podawana była albo 50, względnie 1000 mg związku na kg ciężaru ciała; traktowanie albo poprzedzało naświetlanie (22-32 dni), albo następowało po naświetlaniu (32-42 dni) względnie kontynuowano go podczas trwania eksperymentu (22-42 dni).
Traktowanie promieniowaniem polegało na pojedynczej dawce promieniowania w dniu 32 z dawką 7 Gy, która utrwalała wzrost nowotworu u nie leczonych zwierząt, tj. dawka, która zatrzymała wzrost objętości nowotworu ale nie spowodowała żadnego zmniejszenia jego rozmiaru.
W poniższej tabeli (tabela 9) przedstawiono każde ramię, które oceniano w tym eksperymencie. Uwzględniono każde ramię z 16 zwierząt eksperymentalnych. Kolumna „nowotwór (g)” zawiera średni ciężar nowotworu zwierząt, które zostały uśmiercone w 42 dniu eksperymentu. Fig. 1 i 2 przedstawiają zaobserwowane dane w postaci graficznej.
Na fig. 1 przedstawiono rozkład ciężarów nowotworów (g) testowanych zwierząt, które otrzymały 50mpk testowanego związku (po, bid).
Na fig. 2 przedstawiono rozkład ciężarów nowotworu (g) testowanych zwierząt, które otrzymały 200 mpk testowanego związku (po, bid).
Szare pole na rysunkach przedstawiają 25-75 percentyle, ciągłe czarne linie przedstawiają medianę, linie wychodzące z szarego pola przedstawiają 10-90 percentyli, a czarne kropki przedstawiają obserwacje nietypowe. Rzymskie cyfry odpowiadają grupom testowanych zwierząt, jak to przedstawiono w tabeli 9.
Z analizy statystycznej danych wynika, że poddanie działaniu związku 75 (zarówno 50 jaki 100 mpk) potęguje efekt naświetlania, bardziej szczegółowo, wstępne traktowanie związkiem 75 (zarówno 50 jak i 100 mpk) i naświetlanie zmniejsza ciężar nowotworu w statystycznie istotny sposób (gdy porównać z wynikami z samego naświetlania).
Tabe l a 9
Grupa Związek 75 Przebieg leczenia Naświetlanie Nowotwór (g)
I rozpuszczalnik 22-42 dni bez naświetl. 0,475
II 50 mpk 22-42 dni bez naświetl. 0,255
III 50 mpk 22-32 dni bez naświetl. 0,273
IV 50 mpk 32-42 dni bez naświetl. 0,295
V 100 mpk 22-42 dni bez naświetl. 0,205
VI 100 mpk 22-32 dni bez naświetl. 0,234
VII 100 mpk 32-42 dni bez naświetl. 0,277
VIII 50 mpk 22-42 dni 7 Gy 0,207
IX 50 mpk 22-32 dni 7 Gy 0,156 (p=0,03)*
X 50 mpk 32-42 dni 7 Gy 0,259
XI 100 mpk 22-42 dni 7 Gy 0,164 (p=0,0317)
XII 100 mpk 22-32 dni 7 Gy 0,141 (p=0,0022)*
XIII 100 mpk 32-42 dni 7 Gy 0,214
XIV rozpuszczalnik 22-42 dni 7 Gy 0,256
* test U Mann-Whitney' przeciw Grupie XIV (tylko radioterapia)
P r zyk ł a d 2
Oporne na promieniowanie linie komórkowe ludzkiego glejaka (SF763, U87, U251) traktowano związkiem 75, 48 godzin przed naświetlaniem (2 Gy). Podawana dawka wynosiła 0,4 0,4 nM dla U251, i 2 nM dla SF763 i U87.
PL 193 464 B1
Stosując związek 75 na komórki dramatycznie zmniejszyło się przeżycie komórek po naświetlaniu: dla SF63 i U87, udowodniono zmniejszenie frakcji przeżywającej o około 55%, podczas gdy dla U251 podczas zmniejszenie wynosiło 25%.
Wyniki wykazały, że leczenie związkiem 75 uwrażliwia komórki na promieniowanie.

Claims (12)

1. Zastosowanie inhibitora białkowej transferazy farnezylowej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej wykazującej właściwości uwrażliwiania na promieniowanie do podawania przed, podczas lub po naświetlaniu nowotworu w celu leczenia tego nowotworu in vivo, w którym inhibitorem białkowej transferazy farnezylowej jest związek o wzorze (I) w którym linia kropkowana oznacza ewentualne wiązanie;
X oznacza atom tlenu;
R1 oznacza atom wodoru, C1-12-alkil, Ar1 lub Ar2C1-6-alkil;
2 3 16 każdy R2, R3i R16 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl, trichlorowcometyl, trichlorowcometoksyl;
4 5 1 każdy R4i R5 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ar1, C1-6-alkil; każdy R6i R7 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-6-alkil, C1-6-alkoksyl;
R8 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, grupę cyjanową lub rodnik o wzorze -O-R10 (b-1),
-S-R10 (b-2),
-N-R11R12 (b-3), w którym R10 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil;
R11 oznacza atom wodoru, C1-12-alkil, Ar1 lub Ar2C1-6-alkil;
R12 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil;
R17 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil;
R18 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil lub C1-6-alkoksyl;
R19 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil;
1
Ar1 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony C1-6-alkilem, hydroksylem, grupą aminową, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca; i
Ar2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony C1-6-alkilem, hydroksylem, grupą aminową, C1-6-alkoksylem lub atomem chlorowca;
jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub zasadą oraz jego stereochemiczna postać izomeryczna.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym wspomnianym inhibitorem białkowej transferazy farnezylowej jest związek o wzorze (I), w którym linia kropkowana oznacza wiązanie.
PL 193 464 B1
3. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym wspomnianym inhibitorem białkowej transferazy farnezylowej jest związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru lub C1-6-alkil.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym wspomnianym inhibitorem białkowej transferazy farnezylowej jest związek o wzorze (I), w którym R3 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza atom chlorowca lub C1-6-alkil.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym wspomnianym inhibitorem białkowej transferazy farnezylowej jest związek o wzorze (I), w którym R8 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub rodnik o wzorze -NR11R12, w którym R11 oznacza atom wodoru lub C1-12-alkil, a R12 oznacza atom wodoru, C1-6-alkil.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym związkiem o wzorze (I) jest (+)-(R)-6-[amino(4-chlorofenylo)(1-metylo-1H-imidazol-5-ilo)metylo]-4-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2(1H)-chinolinon lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
7. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym terapeutycznie skuteczna ilość jest podawana doustnie lub pozajelitowo.
8. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym terapeutycznie skuteczna ilość jest podawana doodbytniczo lub miejscowo.
9. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym farmaceutyczną kompozycję podaje się w ilości od 10 do 1500 mg/m2 dziennie w pojedynczej dawce, względnie podzielonej na więcej niż jedną dawkę.
10. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym napromieniowanie jest napromieniowaniem jonizującym.
11. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym napromieniowanie nowotworu jest zewnętrzne lub wewnętrzne.
12. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym podawanie farmaceutycznej kompozycji rozpoczyna się aż do jednego miesiąca przed napromieniowaniem nowotworu.
PL99347979A 1998-07-06 1999-06-30 Zastosowanie inhibitora białkowej transferazy farnezylowej PL193464B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98202257 1998-07-06
EP98204330 1998-12-18
PCT/EP1999/004545 WO2000001411A1 (en) 1998-07-06 1999-06-30 Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL347979A1 PL347979A1 (en) 2002-05-06
PL193464B1 true PL193464B1 (pl) 2007-02-28

Family

ID=26150503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99347979A PL193464B1 (pl) 1998-07-06 1999-06-30 Zastosowanie inhibitora białkowej transferazy farnezylowej

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6545020B1 (pl)
EP (1) EP1094839B1 (pl)
JP (1) JP4530537B2 (pl)
KR (1) KR100591603B1 (pl)
CN (1) CN1152716C (pl)
AP (1) AP1599A (pl)
AT (1) ATE238811T1 (pl)
AU (1) AU762423B2 (pl)
BG (1) BG64941B1 (pl)
BR (1) BR9911861A (pl)
CA (1) CA2336624C (pl)
CZ (1) CZ300968B6 (pl)
DE (1) DE69907461T2 (pl)
DK (1) DK1094839T3 (pl)
EA (1) EA003877B1 (pl)
EE (1) EE04582B1 (pl)
ES (1) ES2199579T3 (pl)
HK (1) HK1034451A1 (pl)
HR (1) HRP20000903A2 (pl)
HU (1) HU229076B1 (pl)
ID (1) ID26987A (pl)
IL (2) IL140721A0 (pl)
MY (1) MY126519A (pl)
NO (1) NO328178B1 (pl)
PL (1) PL193464B1 (pl)
PT (1) PT1094839E (pl)
SI (1) SI1094839T1 (pl)
SK (1) SK284723B6 (pl)
TR (1) TR200003879T2 (pl)
TW (1) TW586937B (pl)
WO (1) WO2000001411A1 (pl)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL140721A0 (en) 1998-07-06 2002-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties
SK285231B6 (sk) 1998-07-06 2006-09-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Použitie 6-[(imidazol-5-yl)metyl]chinolínovej zlúčeniny na prípravu farmaceutickej kompozície na liečbu artropatie
AU2001233726A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitors for treating breast cancer
JO2361B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl
AU2002220559A1 (en) 2000-09-25 2002-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives
US7173040B2 (en) 2000-09-25 2007-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-[(substituted phenyl)methyl]-quinoline and quinazoline derinazoline derivatives
EP1322644A1 (en) 2000-09-25 2003-07-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives
US7053105B2 (en) 2000-09-25 2006-05-30 Janssen Pharmaceutica, N.V. Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors
WO2002042296A1 (en) 2000-11-21 2002-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives
US20040067968A1 (en) * 2000-12-27 2004-04-08 Angibaud Patrick Rene Farnesyl transferase inhibiting 4-heterocyclyl quinoline and quinazoline
ES2260316T3 (es) 2000-12-27 2006-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de quinazolina y quinolina 4-sustituidos que inhiben la farnesil transferasa.
EP1408971A4 (en) 2001-06-21 2006-01-25 Ariad Pharma Inc NEW QUINOLINES AND THEIR USES
ES2323265T3 (es) 2001-12-19 2009-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina condensados en 1,8 sustituidos con triazoles unidos por el carbono como inhibidores de la farnesil-transferasa.
WO2003080058A1 (en) 2002-03-22 2003-10-02 Janssen Pharmaceutica. N.V. Benzylimidazolyl substituted 2-quinoline and quinazoline derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors
ATE336496T1 (de) 2002-04-15 2006-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase hemmende tricyclische quinazolinederivate substitutiert mit kohlenstoff-gebundenen imidazolen oder triazolen
AU2004295058B9 (en) * 2003-11-20 2011-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
WO2005051392A1 (en) 2003-11-20 2005-06-09 Children's Hospital Medical Center Gtpase inhibitors and methods of use
US20050272068A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. UCH-L1 expression and cancer therapy
WO2005089504A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
WO2005089502A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
EP1732549A4 (en) * 2004-03-18 2009-11-11 Brigham & Womens Hospital METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
WO2005089515A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20060194821A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
CA2617056A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Children's Hospital Medical Center Gtpase inhibitors and methods of use and crystal structure of rac-1 gtpase
CA2634598A1 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Link Medicine Corporation Treatment of synucleinopathies
BRPI0811781A2 (pt) * 2007-05-23 2014-11-11 Allergan Inc Compostos de ((fenil) imidazolil)metilquinolinila terapêuticos.
US8232402B2 (en) * 2008-03-12 2012-07-31 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
EP2138844B1 (en) 2008-06-26 2012-04-25 SpheroTec GmbH Method for testing the response of cells to exposures with therapeutics
US20100331363A1 (en) * 2008-11-13 2010-12-30 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
US20110060005A1 (en) * 2008-11-13 2011-03-10 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
EP2370436A1 (en) * 2008-11-13 2011-10-05 Link Medicine Corporation Azaquinolinone derivatives and uses thereof
WO2013166043A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Children's Hospital Medical Center Rejuvenation of precursor cells
WO2014062655A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Janssen Pharmaceutica Nv HETEROARYL LINKED QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt
KR20150070350A (ko) 2012-10-16 2015-06-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ror-감마-t의 페닐 결합 퀴놀리닐 조절제
AU2013331496B2 (en) 2012-10-16 2017-07-27 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of ROR-gamma-t
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
BR112016008215A2 (pt) 2013-10-15 2017-09-26 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de quinolinila ligados por alquila de roryt
WO2015057626A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv QUINOLINYL MODULATORS OF RORyT
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US10028503B2 (en) 2014-06-18 2018-07-24 Children's Hospital Medical Center Platelet storage methods and compositions for same
KR20210048600A (ko) 2015-08-17 2021-05-03 쿠라 온콜로지, 인크. 파르네실전달효소 억제제를 이용하여 암환자를 치료하는 방법
WO2017184968A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Kura Oncology, Inc. Methods of selecting cancer patients for treatment with farnesyltransferase inhibitors
AU2017353838A1 (en) 2016-11-03 2019-05-23 Kura Oncology, Inc. Farnesyltransferase inhibitors for use in methods of treating cancer
MX2019009821A (es) 2017-02-21 2019-12-02 Kura Oncology Inc Metodos para tratar cancer con inhibidores de farnesiltransferasa.
US9956215B1 (en) 2017-02-21 2018-05-01 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
US10806730B2 (en) 2017-08-07 2020-10-20 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
TW201919628A (zh) 2017-08-07 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 以法尼基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症之方法
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
US20220002396A1 (en) 2018-11-01 2022-01-06 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
US20220142983A1 (en) 2019-03-01 2022-05-12 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
US20220143006A1 (en) 2019-03-15 2022-05-12 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
AU2020254492A1 (en) 2019-03-29 2021-11-11 Kura Oncology, Inc. Methods of treating Squamous Cell Carcinomas with farnesyltransferase inhibitors
US20220168296A1 (en) 2019-04-01 2022-06-02 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
WO2020223583A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Kura Oncology, Inc. Methods of treating acute myeloid leukemia with farnesyltransferase inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5141851A (en) * 1990-04-18 1992-08-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Isolated farnesyl protein transferase enzyme
US6083917A (en) * 1990-04-18 2000-07-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for the identification, characterization and inhibition of farnesyltransferase
US5602184A (en) * 1993-03-03 1997-02-11 The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy
TW349948B (en) * 1995-10-31 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
AU711142B2 (en) 1995-12-08 1999-10-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-YL)methyl-2-quinolinone derivatives
WO1997038697A1 (en) * 1996-04-15 1997-10-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Sensitization of cells to radiation and chemotherapy
CA2260216A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Thiadioxobenzodiazepine inhibitors of farnesyl protein transferase
TW591030B (en) 1997-03-10 2004-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles
IL140721A0 (en) 1998-07-06 2002-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties
HUP0105231A3 (en) * 1999-02-11 2003-01-28 Pfizer Prod Inc Heteroaryl-substituted quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents and medicaments containing the compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000001411A1 (en) 2000-01-13
DE69907461D1 (de) 2003-06-05
KR20010052770A (ko) 2001-06-25
EE200000794A (et) 2002-06-17
CZ300968B6 (cs) 2009-09-30
ID26987A (id) 2001-02-22
HU229076B1 (en) 2013-07-29
HK1034451A1 (en) 2001-10-26
HUP0103689A2 (hu) 2002-02-28
PT1094839E (pt) 2003-09-30
CZ20004777A3 (en) 2001-05-16
EP1094839B1 (en) 2003-05-02
ES2199579T3 (es) 2004-02-16
NO20010082L (no) 2001-01-05
BG64941B1 (bg) 2006-10-31
IL140721A0 (en) 2002-02-10
HUP0103689A3 (en) 2003-01-28
CN1152716C (zh) 2004-06-09
AU4780599A (en) 2000-01-24
BG105108A (en) 2001-11-30
NO328178B1 (no) 2009-12-28
SI1094839T1 (en) 2003-12-31
SK284723B6 (sk) 2005-10-06
KR100591603B1 (ko) 2006-06-20
EA003877B1 (ru) 2003-10-30
NO20010082D0 (no) 2001-01-05
IL140721A (en) 2008-11-26
JP4530537B2 (ja) 2010-08-25
AP1599A (en) 2006-04-27
CA2336624A1 (en) 2000-01-13
BR9911861A (pt) 2001-03-20
DE69907461T2 (de) 2004-02-19
US6545020B1 (en) 2003-04-08
TR200003879T2 (tr) 2007-01-22
JP2002519389A (ja) 2002-07-02
SK19862000A3 (sk) 2001-12-03
MY126519A (en) 2006-10-31
PL347979A1 (en) 2002-05-06
ATE238811T1 (de) 2003-05-15
TW586937B (en) 2004-05-11
HRP20000903A2 (en) 2001-12-31
DK1094839T3 (da) 2003-08-18
AP2001002057A0 (en) 2001-03-31
AU762423B2 (en) 2003-06-26
EP1094839A1 (en) 2001-05-02
EE04582B1 (et) 2006-02-15
CN1311692A (zh) 2001-09-05
CA2336624C (en) 2008-10-21
EA200100111A1 (ru) 2001-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193464B1 (pl) Zastosowanie inhibitora białkowej transferazy farnezylowej
KR100674122B1 (ko) 관절증 치료용 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제
HU207796B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing imidazol derivatives of antinociceptive activity
SK287072B6 (sk) Farmaceutické prostriedky zahrnujúce tiotrópium a salmeterol a ich použitie
JP2008535902A5 (pl)
JPS59206360A (ja) 抗ウイルス剤
SK168697A3 (en) A medicament for the treatment of leukemia
RU2334517C2 (ru) Средство, потенцирующее противоопухолевый эффект, и противоопухолевое средство
KR940009184A (ko) 피라졸 축합환 유도체, 이의 제조방법 및 안드로겐 억제제
MX2021009206A (es) Terapias contra el cancer.
ZA200100151B (en) Farnesyl protein transfease inhibitors with in vivo radiosensitizing properties.
MXPA01000161A (en) Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo
Martelli Antagonism of anti‐inflammatory drugs on bradykinin‐induced increase of capillary permeability
US11369601B2 (en) Prophylactic or therapeutic agent for pulmonary hypertension comprising mebendazole and/or itraconazole or salt thereof
EP0623346A1 (en) Inhibitor for metastasis of malignant tumor
TH50842C3 (th) สารยับยั้งฟาร์นีซิลโปรตีนทรานส์เฟอเรสที่มีคุณสมบัติกระตุ้นความไวต่อรังสีในร่างกาย
TH68401A3 (th) สารยับยั้งฟาร์นีซิลโปรตีนทรานส์เฟอเรสที่มีคุณสมบัติกระตุ้นความไวต่อรังสีในร่างกาย
JPH08319235A (ja) 制癌作用誘発剤
JPH0769876A (ja) 癌転移抑制剤