PL182790B1 - Sposób wytwarzania antybiotyków antracyklinowych - Google Patents

Sposób wytwarzania antybiotyków antracyklinowych

Info

Publication number
PL182790B1
PL182790B1 PL96322360A PL32236096A PL182790B1 PL 182790 B1 PL182790 B1 PL 182790B1 PL 96322360 A PL96322360 A PL 96322360A PL 32236096 A PL32236096 A PL 32236096A PL 182790 B1 PL182790 B1 PL 182790B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compound
protected
ester
Prior art date
Application number
PL96322360A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322360A1 (en
Inventor
Ettore Bigatti
Francesco Bianchi
Original Assignee
Sicor Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sicor Spa filed Critical Sicor Spa
Publication of PL322360A1 publication Critical patent/PL322360A1/xx
Publication of PL182790B1 publication Critical patent/PL182790B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Abstract

1 Sposób wytwarzania zw iazków o wzorze (A) w którym R 1 oznacza wodór, grupe OH lub O CO R2, gdzie R 2 oznacza grupe C 1-C4-alkilowa, znam ienny tym , ze a) poddaje sie N-chromonadaunorubicyne o wzorze (I), w którym R 1 oznacza w odór, halogen, odpowiednio chroniona grupe hydroksy- lowa, R3 oznacza grupe ochronna dla funkcji aminowej, lub je j pochodna, reakcji z kwasem trifluorometanosulfonowym („triflatow ym ” ) lub jego pochodna 1 otrzymany zwiazek o wzorze (II) b) w którym R 1 1R3 m aja wyzej podane znaczenie b) zabezpiecza sie grupe hydroksylow a w pozycji 9 i ewentualnie grupy hydroksylowe w pozycjach 6 i 11, otrzymany zwiazek przejsciow y o wzorze (III), w którym T oznacza grupe zabezpieczajaca a R 1 ma wyzej podane zna- czenie, c) poddaje sie zwiazek otrzymany w etapie b) reakcji z s o la aminy drugorzedowej lub trzeciorzedowej z kwasem o wzorze RCO O H , w którym R oznacza reszte alifatyczna ewentualnie podstawiona lub przedzielona heteroatomami lub reszte aromatyczna ewentualnie podsta- w iona w wyniku której otrzymuje sie ester o wzorze (IV), w którym R, R 1, R3 i T m aja w yzej podane znaczenie, d) usuwa sie grupe ochronna z grupy hydroksylowej w pozycji 9, otrzymujac zwiazek przejsciowy o wzorze (V), w którym R, R 1 i R3 m aja wyzej podane znaczenie, e) hydrolizuje sie powstaly ester do N-chronionej epidaunorubicyny o wzorze (V I), w którym R 1 i R3 m aja wyzej podane znaczenie, i) usuwa sie grupe ochronna z funkcji aminowej, 1 jesli jest to pozadane g) przeksztalca sie otrzymany zw iazek do epirubicyny lub je j estru o wzorze (A), w którym R 1 oznacza grupe OH lub O CO R2, a R 2 m aja w yzej podane znaczenie PL PL

Description

a) prowadzi się reakcję doksorubicyny z odpowiednim odczynnikiem zabezpieczającym grupy hydroksylowe w pozycjach 9 i 14, a następnie ochronę grupy 3'-aminowej, z wytworzeniem związku o wzorze (VII)
(VII) w którym Mi oznacza grupę Ci-C4-alkoksylowąa M2 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C4-alkilową;
b) związek przejściowy (VII) poddaje się reakcji z kwasem trifluorometanosulfonowym („tnflatowym”) lub jego reaktywną pochodną, z wytworzeniem związku o wzorze (VHI)
(vm) w którym Mi, M2 i M3 mają wyżej podane znaczenie,
182 790
c) blokuje się grupy hydroksylowe w pozycjach 6,11 z utworzeniem związku przejściowego o wzorze (IX)
w którym T oznacza grupę ochronną, Mi, M2 i R3 mają wyżej podane znaczenie;
d) poddaje się związek otrzymany w etapie c) reakcji z solą aminy drugorzędowej lub trzeciorzędowej z kwasem karboksylowym o wzorze RCOOH, w którym R oznacza resztę alifatyczną ewentualnie podstawioną lub przedzieloną heteroatomami, resztę aromatyczną ewentualnie podstawioną, z wytworzeniem estru o wzorze (X)
(X) w którym R, R3, Mi i M2 mają wyżej podane znaczenie;
e) hydrolizuje się ester, a następnie usuwa się grupy ochronne z grup hydroksylowych 9114 i z grupy aminowej.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako sól kwasu karboksylowego stosuje się sól trietyloaminy.
9. Sposób według zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, że stosuje się kwas wybrany z grupy obejmującej kwasy mrówkowy, octowy, izomasłowy, trimetylosihlooctowy, p-nitrobenzoesowy.
182 790
10. Sposób według zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, że etap d) przeprowadza się w temperaturze od 0°C do 50°C.
11. Sposób według zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, że podstawnik R3 oznacza grupę tnfluoroacetylową.
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania antybiotyków antracyklinowych.
Epirubicyna (epidoksyrubicyna) i epidaunomycyna są antybiotykami należącymi do klasy antybiotyków antracyklinowych przejawiającymi aktywność przeciwnowotworową.
Związki te różmąsię od związków przeciwnowotworowych doksorubicyny i daunorubicyny konfiguracją grupy hydroksylowej na atomie węgla w pozycji C-4' w części glikozydowej cząsteczki; konfiguracja tej grupy jest, odpowiednio, aksjalna w doksorubicynie i daunorubicyme, a ekwatorialna w epirubicynie i epidaunomycynie.
Doksorubicyna jest stosowana od dawna w leczeniu nowotworów, patrz praca przeglądowa Arcamone, ed. „Doxorubicin”, Acad. Press, New York 1981. Poważnym efektem ubocznym działania doksorubicyny jest wywoływanie często nieodwracalnych miokardiopatii.
Stwierdzono, że epirubicyna posiada korzystniejsze właściwości farmakologiczne w porównaniu do swego analogu wykazując równoważną aktywność przeciwnowotworową przy słabszych efektach ubocznych (R.B.Weiss i wsp., Cancer Chemother, Pharmacol., 18, 185-97 (1986)).
Wyjściowa synteza epirubicyny polega na kondensacji aglikonu daunomycyny o wzorze (B) z 1-chloro-pochodną akozaminy chronionej w postaci trifluoroacetamidu (Arcamone F. i wsp., J. Med. Chem., 18, 7, 703-707 (1975)), następnie na usunięciu grupy ochronnej i przekształcaniu łańcucha bocznego metodą dobrze znaną w literaturze stosowaną już przy przekształceniu daunorubicyny w doksorubicynę (E.M. Acton, J. Med. Chem., 17, 65 (1974); DE 1917874).
Chlorek Ν,Ο-pochodnej trifluoroacetyloakozoaminy otrzymuje się z różnych naturalnych cukrów na drodze syntetycznych przemian stanowiących procesy raczej złożone i drogie.
We włoskim patencie Italian Patent 1,163,001, a następnie w pracy G. Bonadonna w „Advansces in Anthracycline Chemotherapy Epirubicyn”, Masson Ed., Milan, Italy, 1984 ujawniono proces syntetyczny przeprowadzany na całym glikozydzie N-tnfluoroacetylodaunorubicyny. Proces ten obejmuje utlenianie grupy hydroksylowej w pozycji C-4' do grupy ketonowej, a następnie stereoselektywnąredukcję grupy hydroksylowej działaniem borowodorku sodowego. Reakcję utleniania przeprowadzano w niezwykle niskiej temperaturze (-70°C). Pochodna ketonowajest bardzo „delikatna” i nietrwała. Ponadto, redukcja borowodorkiem sodowym musi być przeprowadzana w niskiej temperaturze aby zminimalizować możliwość zachodzenia konkurencyjnej redukcji grupy ketonowej aglikonu. Chociaż nie zostało to wprost
182 790 podane można z wymienionego patentu wydedukować, że maksymalne wydajności izomeryzacji wynosiły około 48%.
B. Barbieri i wsp., Cancer Research, 47, 4001 (1987) opisali mnąmetodę epimeryzacji na węglu C-4'. Metoda ta polega na otrzymaniu 4'-halogeno-daunoribicyny, a następnie przeprowadzeniu epimeryzacji z konfiguracji ekwatorialnej na aksjalną to jest w odwrotnym kierunku od żądanego w niniejszym wynalazku. Epimeryzację przeprowadza się w reakcji podstawienia nukleofilowego ekwatorialnej grupy - triflanu (trifhiorometanosulfomanu) halogenkiem tetrabutyloamoniowym.
Znaleziono nową metodę izomeryzacji grupy 4'-hydroksylowej w reszcie daunozaminy prowadzoną na całej cząsteczce antybiotyku antracyklinowego w takich warunkach reakcji, które można znacznie łatwiej regulować mając zwłaszcza na uwadze kontrolę temperatury reakcji i łatwiejsze procedury oczyszczania.
Według tej metody, epimeryzację grupy 4'-hydroksylowej z konfiguracji aksjalnej na ekwatorialnąw reszcie daunozaminy, odpowiednio zabezpieczonej w funkcji aminowej, realizuje się wprowadzając silnągrupąopuszczającą apóźniej podstawiając jągrupąkarboksylanową z inwersją konfiguracji na atomie węgla C-4', i przeprowadzając następnie hydrolizę estru kwasu karboksylowego z zachowaniem grupy hydroksylowej oraz usunięcie grupy ochronnej z funkcji aminowej.
W badaniach prowadzonych nad reakcjąepimeryzacji okazało się, że wydajności żądanego epimeru nie są zbyt wysokie z uwagi na tworzenie się produktu ubocznego w konkurencyjnej reakcji podstawienia grupy opuszczającej-triflanu.
Zadziwiającym było stwierdzenie, że zabezpieczenie grup hydroksylowych w rdzeniu aghkonu, a zwłaszcza grupy hydroksylowej w pozycji 9, umożliwia otrzymanie żądanego epimeru bez konkurencyjnego powstawania produktu ubocznego.
Dla celów niniejszego wynalazku podstawowym jest zabezpieczenie grupy hydroksylowej w pozycji 9. Ochrona grup hydroksylowych w pozycjach 6 i 11 poprawia wydajności procesu.
Dlatego też, przedmiotem niniejszego wynalazku jest proces wytwarzania antybiotyków z klasy antybiotyków antracyklinowych o wzorze (A)
w którym R1 oznacza wodór, grupę OH lub OCOR2, gdzie R2 oznacza grupę Ci-C4-alkilową obejmujący epimeryzację grupy 4'-hydroksylowej w reakcji podstawienia nukleofilowego 4'-tnflanu grupą karboksylanową przy zabezpieczonych grupach hydroksylowych w aglikonowej części cząsteczki.
182 790
Zgodnie z pierwszym rozwiązaniem wynalazku proces wytwarzania obejmuje: a) reakcję N-chronionej daunorubicyny o wzorze (I)
lub jej pochodnej, w którym R1 oznacza wodór, halogen, odpowiednio chronioną grupę hydroksylową; R3 oznacza grupę ochronną dla funkcji aminowej;
z kwasem trifluorometanosulfonowym („triflatowym”) lub jego pochodnąprowadzącą do otrzymania związku o wzorze (II) H
w którym R1 i R3 są jak zdefiniowano powyżej;
b) zabezpieczenie grupy hydroksylowej w pozycji 91 ewentualnie grup hydroksylowych w pozycjach 6 i 11 prowadzące do otrzymania związku przejściowego o wzorze (III)
w którym T oznacza grupę zabezpieczającą, a R, R1 i R3 sąjak zdefiniowano powyżej;
182 790
c) poddanie związku otrzymanego w etapie b) reakcji z solą aminy drugorzędowej lub trzeciorzędowej z kwasem RCOOH, gdzie R oznacza resztę alifatyczną, ewentualnie podstawioną lub przedzieloną heteroatomami lub resztę aromatyczną ewentualnie podstawioną, w wyniku której otrzymuje się ester o wzorze (IV)
w którym R, R1, R3 i T są jak zdefiniowano poprzednio;
d) usunięcie grupy ochronnej z grupy hydroksylowej w pozycji 9 prowadzące do związku przejściowego o wzorze (V)
w którym R, R1 i R3 sąjak zdefiniowano poprzednio;
e) hydrolizę estru prowadzącą do powstania N-chronionej epidaunorubicyny o wzorze (VI)
w którym R11 R3 sąjak zdefiniowano poprzednio;
182 790
f) usunięcie grupy ochronnej z funkcji aminowej, i jeśli jest to pożądane g) przekształcenie do epirubicyny lub jej estru o wzorze (A)
2 2 · w którym R oznacza grupę OH lub OCOR , gdzie R jest jak zdefiniowano powyżej.
Korzystnym związkiem wyjściowym jest trifluoroacetamid daunorubicyny, lub jego pochodna, znane w tej dziedzinie, otrzymana dowolną znaną metodą z daunorubicyny i bezwodnika trifluorooctowego (np. J. Med. Chem., 18, 7, 703-707 (1975)).
Można z powodzeniem stosować inne grupy ochronne dla funkcji aminowej np. ochrony typu estrów kwasu karbaminowego jak karbaminian fluorenylometoksylowy (grupę Fmoc) i tym podobne.
Jako grupę opuszczającą zastosowano tutaj jon triflanowy (trifluorometanosulfonowy), który dostępny jest handlowo i może być użyty w formie odpowiedniego bezwodnika. Reakcję przeprowadza się w odpowiednich rozpuszczalnikach, które nie oddziaływują z reagentami i produktem końcowym; takimi są mało polarne rozpuszczalniki aprotonowe, na przykład dichlorometan, dichloroetan, chloroform, dioksan, tetrahydrofuran, benzen.
Reakcję prowadzi się w niskiej temperaturze (około 0°C) w czasie wystarczającym do zakończenia reakcji.
Związek przejściowy o wzorze (II) można użyć bez wyodrębniania bezpośrednio w następnym etapie syntezy. Po jego przeprowadzeniu do tego samego naczynia reakcyjnego dodaje się odpowiedni odczynnik wprowadzający grupę ochronną na grupy hydroksylowe w pozycji 9, i jeśli jest to pożądane w pozycjach 6 i 11 w części aglikonowej. Ten związek pośredni (III) można również użyć bezpośrednio w następnym etapie syntezy. Odpowiednie grupy ochronne stosowane w tej reakcji znane są specjalistom dziedziny. Preferowaną grupą ochronną jest, z uwagi najej niski koszt, grupa trimetylosililowa, lecz inne pokrewne grupy sililowe są równie przydatne.
W kolejnym etapie syntezy dodaje się karboksylan w postaci soli z drugorzędową i trzeciorzędową aminą. Stwierdzono, że z czwartorzędowymi solami amoniowymi reakcja nie przebiega w sposób zadawalający.
Przykładami karboksylanów są: mrówczan , octan, izomaślan, trimetylosililooctan, p-nitrobenzoesan, halogenooctany takie jak np., tnfluorooctan. Ani obecność dowolnego podsta wnika w reszcie alifatycznej lub aromatycznej ani heteroatomów w łańcuchu alifatycznym kwasu RCOOH me powinna zakłócać przebiegu reakcji podstawienia nukleofilowego. Preferowaną aminąjest trietyloamina. Reakcję przeprowadza się w przedziale temperatur od 0°C do 50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, w czasie wystarczającym do pełnego zakończenia reakcji Na koniec, produkt o wzorze (IV) wyodrębnia się metodami konwencjonalnymi, po czym podda182 790 je się go konwencjonalnej procedurze usunięcia grupy ochronnej z grupy hydroksylowej w pozycji 9 otrzymując w ten sposób związek o wzorze (V).
Hydrolizę estru przeprowadza się w warunkach zasadowych w sposób dobrze znany specjalistom w dziedzinie, na przykład rozpuszczając związek (V) w rozpuszczalniku polarnym takim jak metanol i dodając wodorotlenek metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych jak np. wodorotlenek sodu. W ten sposób otrzymuje się N-chronionąepidaunorubicynę (VI), a po usunięciu (hydrolizie) grupy ochronnej z atomu azotu epidaunorubicynę (A; R1=H), którą, jeśli trzeba, przekształca się w epirubicynę lub jej ester (A; R1=OH lub OCOR2) wykorzystując znane w tej dziedzinie procesy (np. A. Suarato i wsp., Carbohydrate Res., 98, clc3 (1981)).
Zgodnie z innym rozwiązaniem niniejszego wynalazku epirubicynę otrzymuje się wychodząc z doksorubicyny o wzorze (C),
i wówczas wymieniony proces obejmuje:
a) reakcję doksorubicyny z odpowiednim odczynnikiem zabezpieczającym grupy hydroksylowe w pozycjach 9 i 14, a następnie ochronę grupy 3'-aminowej, prowadzące do związku o wzorze (VII)
w którym M i oznacza grupę C i -C4-alkoksy Iową i M2 oznacza wodór lub grupę C i -C4-alkilową;
182 790
b) reakcję związku przejściowego (VII) z kwasem trifluorometanosulfonowym („triflatowym”) lub jego reaktywną pochodną prowadzącą do otrzymania związku o wzorze (VIII)
(Vin) w którym Μι, M21 M3 sąjak zdefiniowano powyżej;
c) blokowanie grup hydroksylowych w pozycjach 6,11 z utworzeniem związku przejściowego o wzorze (IX)
w którym T oznacza grupę ochronną, Μι, M2 i R3 sąjak zdefiniowano powyżej;
d) poddanie związku otrzymanego w etapie c) reakcji z solą aminy drugorzędowej lub trzeciorzędowej z kwasem karboksylowym o wzorze RCOOH, gdzie R oznacza resztę alifatyczną ewentualnie podstawioną lub przedzieloną heteroatomami, resztę aromatyczną ewentualnie podstawioną, w której otrzymuje się ester o wzorze (X)
182 790
(X) w którym R, R3, Mi i M2 są jak zdefiniowano powyżej;
e) hydrolizę estru, a następnie usunięcie grupy ochronnej z grup hydroksylowych 9 i 14 i z grupy aminowej.
Związek wyjściowy otrzymuje się w sposób konwencjonalny. W preferowanym przykładzie jest nim reakcja doksorubicyny z ortomrówczanem trietylu (M] = C2H5O, M2 = H) (patrz Arcamone, jak wyżej, str. 21). Kolejne etapy syntezy przeprowadza się takjakto opisano w pierwszym rozwiązaniu niniejszego wynalazku. W szczególności etap d) prowadzi się w temperaturze z przedziału od 0°C do 50°C, najkorzystniej w temperaturze pokojowej. Grupy ochronne usuwa się dobrze znanymi metodami.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład I. Mieszaninę związku I (5 g) w dichlorometanie (500 ml) i pirydynie (2,5 ml) oziębiono do temperatury 0°C i dodano powoli do roztworu bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego (2,5 ml) w dichlorometanie (125 ml). Otrzymaną mieszaninę pozostawiono na 1 godzinę do przereagowania i utworzenia triflanu (związek II).
Następnie dodano N,O-bis-trimetylosihloacetamid (10 ml) i całość ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Tris-sililowąpochodną (związek III, T = trimetylosihl) połączono z 0,1 molowym roztworem izomaślanu trietyloamomowego w dichlorometanie (500 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez dalsze 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto 500 ml 0,25 N roztworu kwasu solnego, a następnie 2% roztworem wodorowęglanu sodu i na koniec 2 x 500 ml wody. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano do sucha. Otrzymano 5 g związku IVc (R = (CH3)2CH, T = Si(CH3)3, R3 = CF3CO).
Ή-NMR (CDC13), ppm: 13,92 (s, 1H, fenol OH); 13,40 (s, 1H, fenol OH); 8,05 (d, 1H, H-l); 7,80 (t, 1H, H-2); 7,40 (d, 1H, H-3); 6,55 (d, 1H, CONH); 5,37 (d, 1H, H-l'); 5,05 (m, 1H, H-7); 4,65 (t, 1H, H-49; 4,55-4,40 (m, 2H, H-3' i H-5'), 4,08 (s, 3H, OCH3); 3,25 (q, 2H, 10-CH2); 2,65-2,55 (m, 1H, CHCOO); 2,45-2,20 (m,2H, 8-CH2); 2,37 (s, 3H, COCH3); 2,10-1,70 (m, 2H, 2'-CH2); 1,30-1,10 (m, 9H, 5'-CH3 i (CH3)2); 0,15 (s, 9H, Si(CH3)3).
Przykład II. Postępując według procedury opisanej w przykładzie 1 i biorąc do reakcji octan tnetyloamomowy otrzymano 5 g związku IVa (R = CH3, T = Si(CH3)3, R3 = CF3CO).
Przykład III. Postępując według procedury opisanej w przykładzie 1 i biorąc do reakcji mrówczan dietyloamomowy otrzymano 5,1 g związku IVd (R = Η, T = Si(CH3)3, R3 = CF3CO).
Przykład IV. Postępując według procedury opisanej w przykładzie 1 i biorąc do reakcj 1 p-nitrobenzoesan trietyloamoniowy otrzymano 4,9 g związku IVe (R = p-O2NC6H4, T = Si(CH3)3, R3 = CF3CO).
182 790
Przykład V. Postępując według procedury opisanej w przykładzie 1 i biorąc do reakcji octan trietyloamino tnmetylosililowy otrzymano 5,1 g związku IVb (R = (CH3)3SiCH2,
T = Si(CH3)3, R3 = CF3CO).
Przykład VI. Roztwór związku IVc (5 g) w dichlorometanie (1000 ml) dodano do 48% wodnego roztworu fluorku potasowego (20 ml) zawierającego 1 g octanu trietyloamomowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni, po czym rozdzielono fazy. Fazę organiczną, po wysuszeniu nad siarczanem sodu, odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczano na kolumnie (żel krzemionkowy; układzie eluujący dichlorometan-aceton 95:5) otrzymując 4,5 g związku Vc (R = (CH3)2CH).
Ή-NMR (CDC13), ppm: 14,00 (s, 1H, fenol OH); 13,28 (s, 1H, fenol OH); 8,03 (d, 1H, H-l); 7,79 (t, 1H, H-2); 7,40 (d, 1H, H-3); 6,68 (d, 1H, CONH); 5,53 (d, 1H, H-O; 5,30 (m, 1H, H-7); 4,65 (t, 1H, H-4'); 4,40-4,10 (m, 2H, Η-3'i H-S'), 4,10 (s, 3H, OCH3); 3,35-2,85 (m, 2H, 10-CH2); 2,65-2,55 (m, 1H, CHCOO); 2,45 (s, 3H, COCH3); 2,45-1,70 (m, 4H, 8-CH2 i 2'-CH2); 1,27 (d, 3H, 5'-CH3); 1,15 (t, 6H, (CH3)3).
Przykład VII. Postępując według procedury podanej w przykładzie 6 i wychodząc ze związku IVa (5 g) otrzymano 4,2 g związku Va (R = CH3, R3 = CF3CO).
Przykład VIII. Postępując według procedury podanej w przykładzie 6 i wychodząc ze związku IVd (5,1 g) otrzymano 4,4 g związku Vd (R - H, R3 = CF3CO).
Przykład IX. Postępując według procedury podanej w przykładzie 6 i wychodząc z e związku IVe (4,9 g) otrzymano 4,3 g związku Ve (R = p-O2NC6H4, R3 = CF3CO).
Przykład X. Postępując według procedury podanej w przykładzie 6 i wychodząc ze związku IVb (5,1 g) otrzymano 3,9 g związku Va (R = CH3, R3 = CF3CO).
Przykład XI. Roztwór związku Vc (4,5 g) w metanolu (270 ml) zadano 0,3 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu; po 2 godzinach mieszaninę zobojętniano dodając 0,1 ml kwasu octowego i całość odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 20 ml dichlorometanu 10,5 ml wody. Roztwór pozostawiono na 10 godzin do wykrystalizowania; otrzymano 3 g związku VI (R1 = H, R3=CF3CO).
'H-NMRiCDCl^ppm: 14,00 (s, 1H, fenol OH); 13,25 (s, 1H, fenol OH); 8,05 (d, 1H,H-1); 7,80 (t, 1H, H-2); 7,40 (d, 1H, H-3); 6,55 (d, 1H, CONH); 5,55 (d, 1H, H-l'); 5,25 (m, 1H, H-7); 4,10 (s, 3H, OCH3); 4,10-3,85 (m, 3H, H-3', H-4' i H-SJ; 3,35-2,85 (dd, 2H, 10-CH2); 3,30 (s, 1H, 9-OH); 2,40 (s, 3H, COCH3); 2,40-1,75 (m, 4H, 8-CH212'-CH2); 1,40 (d, 3H, 5'-CH3).
Przykład XII. Postępując według procedury opisanej w przykładzie 11 i wychodząc ze związku Va (4,2 g) otrzymano 3,5 g związku VI (R1 = H, R3 = CF3CO).
Przykład XIII. Postępując według procedury opisanej w przykładzie 111 wychodząc ze związku Vd (4,4 g) otrzymano 3,9 g związku VI (R1 = H, R3 = CF3CO).
Przykład XIV. Postępując według procedury opisanej w przykładzie 111 wychodząc ze związku Ve (4,3 g) otrzymano 2,9 g związku VI (R1 = H, R3 = CF3CO).
Przykład XV. Mieszaninę chlorowodorku doksorubicyny (1,6 g) w dimetyloformamidzie (32 ml) dodano do ortomrówczanu trietylu (8 ml) i kwasu trifluorooctowego (0,8 ml). Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym rozcieńczono go dichlorometanem (60 ml) i dodano N-metylomorfolinę (2,5 ml). Po oziębieniu do temperatury 0°C do mieszaniny dodano roztwór bezwodnika trifluorooctowego (0,8 ml) w dichlorometanie (6 ml) i reakcję prowadzono przez 3 godziny w temperaturze 0°C, po czym dodano 3 g wodorowęglanu sodowego 130 ml metanolu. Po około 20 minutach mieszaninę reakcyjną przemyto 50 ml wody, 50 ml 0,25 N roztworu kwasu solnego i 50 ml wody. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha.
Pozostałość (związek VII, M! = C2H5O, M2 = H) rozpuszczono w 100 ml dichlorometanu i 5 ml pirydyny, oziębiono do 0°C i po kropili dodano do roztworu bezwodnika kwasu tnfluorometanosulfonowego (0,5 ml) w dichlorometanie (20 ml). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze 0°C przez około 1 godzinę otrzymując triflan (związek VIII, M] = C2H5O, M2 = H, R3 = CF3CO).
182 790
Aby otrzymać pochodną bis-sililową (związek IX, Mj = C2H5O, M2 = Η, T = Si(CH3)3,
R3 ~ CF3CO) dodano 2 ml bis-trimetylosililoacetamidu i mieszaninę ogrzewano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodano IM roztwór mrówczanu trietyloamoniowego w dichlorometanie (100 ml). Po 15 godzinnej reakcj i otrzymano związek (X) (R=H, Mj = C2H5O, M2 = H).
Po dodaniu 10 ml 48% roztworu fluorku potasowego w 20 ml metanolu całość mieszano przez 2 dni. Fazę organiczną przemyto 100 ml 0,5 N roztworu kwasu solnego, następnie 100 ml 3% roztworu wodorowęglanu sodowego i na koniec 100 ml wody. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. Pozostałość zadano 250 ml 0,1 M wodnego roztworu wodorotlenku sodowego w temperaturze 5°C przez 3 godziny, po czym produkt ekstrahowano 4 x 250 ml CHC13; połączone fazy organiczne wysuszono nad Na2SO4 i odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczano w 100 ml metanolu i pH doprowadzono do pH = 2 dodając kwas solny Hydroliza ortoestrujest zakończona po około 30 minutach. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej i pozostałość ugniatano z eterem diizopropylowym otrzymując 0,5 g surowego chlorowodorku epirubicyny.
Oczyszczenie surowego produktu przeprowadzono według włoskiego patentu Italian Patent n. 1,237,202 otrzymując czysty chlorowodorek epirubicyny.
‘H-NMR(DMSO), ppm: 14,00 (s, 1H, fenol OH); 13,25 (s, 1H, fenol OH); 8,20-8,00 (szer. s, 3H, NH3 +); 7,90 (m, 2H, Η-1 i H-3); 7,65 (m, 1H, H-2); 5,80 (d, 1H, 4'-OH); 5,55 (s, 1 Η, 9-OH), 5,30 (szer. s, 1H, H-l'); 4,95 (m, 2H, H-7 i 14-OH); 4,60 (m, 2H, 14-CH2); 4,00 (szer. s, 4H, OCH3 1H-5'); 3,15 (m, 2H, H-3' 1 H-4'); 2,95 (q, 2H, 10-CH2); 2,30-1,70 (m, 4H, 8-CH312'-CH2); 1,25 (d, 3H, 5'-CH3).
Przykład XVI. Mieszaninę związku I (R1 = H) (5 g) w dichlorometanie (500 ml) i pirydynie (2,5 ml) oziębiono do temperatury 0°C i dodano powoli do roztworu bezwodnika kwasu trifluoromtanosulfonowego (2,5 mL) w dichlorometanie (125 ml). Mieszaninę poddano reakcji przez około 1 godzinę otrzymując triflan (związek II, Rj = H). Następnie dodano pirydynę (6 ml) 1 trifluorometanosulfonian tri etylosililu (15 ml) i całość mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej.
Tris-sililowąpochodną(związek III); R1 = Η, T = (C2H5)3Si) zmieszano z 0,1 M roztworem mrówczanu trietyloamoniowego w dichlorometanie (500 mL) i mieszano w temperaturze pokojowej przez kolejne 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto 500 ml 0,25 N roztworu kwasu solnego, następnie 2% roztworem wodorowęglanu sodowego i na koniec 2 x 500 ml wody. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano do sucha. Otrzymano 5,2 g związku IVf ((R1 = H, R = H, R = Si(CH2CH3)3, R3 = CF3CO).
*H-NMR (CDC13), ppm: 13,96 (s, 1H, fenol OH); 13,39 (s, 1H, fenol OH); 8,14 (s, 1H, HCO^); 8,02 (d, 1H, H-l) 7,77 (t, 1H, H-2); 7,36 (d, 1H, H-3); 6,39 (d, 1H, CONH); 5,41 (d, 1H, H-l'); 5,09 (m, 1H, H-7); 4,74 (t, 1H, H^, 4,51-4,31 (m, 2H, H-3' i H-S), 4,07 (s, 3H, OCH3); 3,43-3,00 (q, 2H, 10-CH2); 2,31-1,64 (m, 2H, 8-CH2 i 2'-CH2); 2,29 (s, 3H, COCH3); 1,29 (d, 3H, 5'-CH3); 0,90 (t, 9H, Si(CH2CH3)3; 0,62 (q, 6H, Si(CH2CH3)3.
Przykład XVII. Postępując według procedury podanej w przykładzie 6 i wychodząc ze związku IVf (5,2 g) otrzymano 4,2 g związku Vd.
Przykład XVIII. 145 mg (14-Walerianianu N-trifluoroacetyloadnamycyny (0,2 mM) (AD32) otrzymanego sposobem opisanym w patencie US Patent 4,033,566 rozpuszczono w 10 ml bezwodnego CH2C12; następnie mieszaninę oziębiono do temperatury 5°C po czym dodano 48 μ] pirydyny 149 μΐ bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego (0,3 mM). Po 2 godzinach gdy reakcja, prowadzona z chłodzeniem, była zakończona dodano 49 μ! (0,2 mM) bis-trimetylosihloacetamidu, całość ogrzano do temperatury pokojowej 1 mieszano przez 4 godziny. Sililowany produkt zmieszano z 450 μΐ (3,3 mM) trietyloaminy i 124 μΐ (3,3 mM) kwasu mrówkowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez dalsze 15 godzin po czym dodano 2 ml metanolu i 2 ml 48% wodnego roztworu fluorku potasowego. Po dwóch dniach rozdzielono fazy i fazę organiczną ekstrahowano 10 ml wody. Po odparowaniu fazy organicznej pozostałość krystalizowano z czystego dichlorometanu. Krystaliczny 14- walerianian-3-trifluoroacetamid epiadriamy18
182 790 cyny wykazywał temp. top. 230°C oraz widma NMR (DMSO) i MS zgodne z jego strukturą.
Otrzymany produkt miał nieco niższą wartość Rf niż związek wyjściowy AD32.
Hydroliza produktu przeprowadzona z 0,05 M wodnym roztworem wodorotlenku sodu przez 10 minut w temperaturze 5°C wskazała na częściowe powstawanie epirubicyny, która po wyizolowaniu chromatograficznym okazała się być identyczna do opisanej poprzednio.
Przykład XIX. 1 g Chlorowodorku daunorubicyny w 40 ml bezwodnego dichlorometanu poddano reakcji w temperaturze pokojowej z 0,4 ml N-metylomorfoliny 10,6 g FMOC-chlorku. Po 1 godzinie dodano 3 ml metanolu i całość pozostawiono w temperaturze pokojowej na 12 godzin. Mieszaninę reakcyjnąprzemyto ekstrahując 20 ml 0,2 M roztworu HC1,20 ml wody, a następnie wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu pozostałość krystalizowano z eteru diizopropylowego. Otrzymano, jako pierwszy rzut, 0,5 g produktu o temp. top. 174-175°C.
150 mg produktu poddano reakcji tak jak w przykładzie 18 z tym, że hydrolizę prowadzono nie z 0,05 M roztworem wodorotlenku sodu lecz z 1 ml dimetyloformamidu i 0,15 ml dietyloaminy przez około 1 godzinę w temperaturze -10°C. Do mieszaniny dodano 20 ml eteru etylowego i wytrącony gumowaty produkt odsączono i zawieszono w wodzie. Następnie dodano kwas solny (q.s.) do rozpuszczenia pozostałości doprowadzając pH do wartości 3,7. Roztwór oczyszczono na fazie odwróconej RP18 analogicznie jak to opisano we włoskim patencie Italian Pat. 1,237,202 otrzymując czystą epidaunorubicynę identyczną z opisaną już w literaturze.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Claims (7)

1. Sposób wytwarzania związków o wzorze (A)
w którym R1 oznacza wodór, grupę OH lub OCOR2, gdzie R2 oznacza grupę Ci-C4-alkilową znamienny tym, że
a) poddaje się N-chronioną daunorubicynę o wzorze (I)
w którym R1 oznacza wodór, halogen, odpowiednio chronioną grupę hydroksylową; R3 oznacza grupę ochronną dla funkcji aminowej, lub jej pochodną reakcji z kwasem trifluorometanosulfonowym („tnflatowym”) lub jego pochodną i otrzymany związek o wzorze (II)
182 790
(Π)
b) w którym R1 i R3 mają wyżej podane znaczenie b) zabezpiecza się grupę hydroksylową w pozycji 9 i ewentualnie grupy hydroksylowe w pozycjach 6 i 11, otrzymany związek przejściowy o wzorze (ΓΠ)
w którym T oznacza grupę zabezpieczającą, a R1 ma wyżej podane znaczenie,
c) poddaje się związek otrzymany w etapie b) reakcji z solą aminy drugorzędowej lub trzeciorzędowej z kwasem o wzorze RCOOH, w którym R oznacza resztę alifatyczną, ewentualnie podstawioną lub przedzieloną heteroatomami lub resztę aromatyczną ewentualnie podstawioną, w wyniku której otrzymuje się ester o wzorze (IV)
182 790
w którym R, Ri, R3 i T mająwyżej podane znaczenie,
d) usuwa się grupę ochronną z grupy hydroksylowej w pozycji 9, otrzymując związek przejściowy o wzorze (V)
w którym R, Ri i R3 mająwyżej podane znaczenie,
e) hydrohzuje się powstały ester do N-chronionej epidaunorubicyny o wzorze (VI)
H R3 w którym R1 i R3 mają wyżej podane znaczenie,
182 790
f) usuwa się grupę ochronną z funkcji aminowej, i jeśli jest to pożądane
g) przekształca się otrzymany związek do epirubicyny lub jej estru o wzorze (A)
1 2 2 w którym R oznacza grupę OH lub OCOR , a R mająwyżej podane znaczenie.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się sól kwasu karboksylowego tnetyloaminy.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się kwas wybrany z grupy obejmującej kwasy mrówkowy, octowy, izomasłowy, trimetylosililooctowy, p-nitrobenzoesowy.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że etap c) przeprowadza się w temperaturze od 0°C do 50°C.
5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że grupy hydroksylowe w pozycjach 6, 9ill zabezpiecza się grupą trialkilosililową.
6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że podstawnik R3 oznacza grupę tnfluoroacetylową.
7. Sposób wytwarzania epirubicyny o wzorze
PL96322360A 1995-03-22 1996-03-19 Sposób wytwarzania antybiotyków antracyklinowych PL182790B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT95MI000566A IT1275953B1 (it) 1995-03-22 1995-03-22 Procedimento per la preparazione di antibiotici della classe delle antracicline
PCT/EP1996/001174 WO1996029335A1 (en) 1995-03-22 1996-03-19 A process for the preparation of anthracycline antibiotics

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322360A1 PL322360A1 (en) 1998-01-19
PL182790B1 true PL182790B1 (pl) 2002-02-28

Family

ID=11371011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322360A PL182790B1 (pl) 1995-03-22 1996-03-19 Sposób wytwarzania antybiotyków antracyklinowych

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5945518A (pl)
EP (1) EP0819132B1 (pl)
JP (1) JP3983803B2 (pl)
AT (1) ATE181079T1 (pl)
AU (1) AU704101B2 (pl)
DE (1) DE69602834T2 (pl)
DK (1) DK0819132T3 (pl)
ES (1) ES2132901T3 (pl)
GR (1) GR3031195T3 (pl)
HU (1) HU225413B1 (pl)
IL (1) IL117545A (pl)
IT (1) IT1275953B1 (pl)
PL (1) PL182790B1 (pl)
WO (1) WO1996029335A1 (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE195526T1 (de) * 1996-12-16 2000-09-15 Pharmachemie Bv Verfahren zur herstellung von epirubicin oder zusatzsalzen davon, von daunorubicin
KR100850408B1 (ko) * 2000-08-10 2008-08-04 동아제약주식회사 안트라싸이클린계 항암제인 에피루비신 및 약학적으로허용되는 그 염의 제조방법
KR100785966B1 (ko) * 2000-08-10 2007-12-14 동아제약주식회사 안트라싸이클린계 항암제인 에피루비신 및 약학적으로허용되는 그 염의 제조방법
US7053191B2 (en) * 2003-05-21 2006-05-30 Solux Corporation Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin
ATE520702T1 (de) * 2003-07-02 2011-09-15 Solux Corp Thermisch stabiles kristallines epirubicin- hydrochlorid und herstellungsverfahren dafür
US20090099346A1 (en) * 2003-07-02 2009-04-16 Victor Matvienko Thermally stable crystalline epirubicin hydrochloride
US7388083B2 (en) * 2005-03-07 2008-06-17 Solux Corporation Epimerization of 4′-C bond and modification of 14-CH3-(CO)-fragment in anthracyclin antibiotics
US9035032B2 (en) 2005-12-13 2015-05-19 Solux Corporation Method for preparing 4-demethyldaunorubicin
US8802830B2 (en) * 2005-12-20 2014-08-12 Solux Corporation Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine
US8357785B2 (en) 2008-01-08 2013-01-22 Solux Corporation Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins
EP2636676A3 (en) 2009-09-08 2014-01-01 Heraeus Precious Metals GmbH & Co. KG Crystallization of epidaunorubicin x HCl
US8846882B2 (en) 2011-04-29 2014-09-30 Synbias Pharma Ag Method of producing 4-demethoxydaunorubicin
CN105229019B (zh) * 2013-07-02 2017-12-12 浙江海正药业股份有限公司 表阿霉素的制备方法及其中间体
CN104861014B (zh) * 2015-06-03 2017-09-29 道中道（菏泽）制药有限公司 一种盐酸表阿霉素结晶的制备方法
WO2017120729A1 (zh) * 2016-01-11 2017-07-20 浙江海正药业股份有限公司 一种盐酸表柔比星的制备方法及其中间体

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8317037D0 (en) * 1983-06-23 1983-07-27 Erba Farmitalia 6-deoxyanthracyclines
US4537882A (en) * 1984-05-10 1985-08-27 Ohio State University 4-Demethoxy-3'-desamino-2'-halo-anthracycline and pharmaceutical composition containing same
GB2182926B (en) * 1985-11-19 1989-10-04 Erba Farmitalia Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof
GB8614323D0 (en) * 1986-06-12 1986-07-16 Erba Farmitalia Anthracyclines
IT1196503B (it) * 1986-07-16 1988-11-16 Erba Farmitalia Procedimento continuo per la trasformazione di 4'-cheto-n-trifluoroacetildaunorubicina in 4'-epi-trifluoroacetildaunorubicina,internmedio per la preparazione di un composto
GB8803301D0 (en) * 1988-02-12 1988-03-09 Erba Carlo Spa Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin

Also Published As

Publication number Publication date
HU225413B1 (en) 2006-11-28
AU704101B2 (en) 1999-04-15
MX9707126A (es) 1997-11-29
DE69602834T2 (de) 1999-10-07
HUP9802336A2 (hu) 1999-02-01
ATE181079T1 (de) 1999-06-15
GR3031195T3 (en) 1999-12-31
IL117545A0 (en) 1996-07-23
ITMI950566A0 (it) 1995-03-22
ITMI950566A1 (it) 1996-09-22
WO1996029335A1 (en) 1996-09-26
DE69602834D1 (de) 1999-07-15
EP0819132B1 (en) 1999-06-09
ES2132901T3 (es) 1999-08-16
IL117545A (en) 2000-02-17
US5945518A (en) 1999-08-31
IT1275953B1 (it) 1997-10-24
JPH11502215A (ja) 1999-02-23
DK0819132T3 (da) 1999-12-27
JP3983803B2 (ja) 2007-09-26
HUP9802336A3 (en) 1999-11-29
AU5110496A (en) 1996-10-08
PL322360A1 (en) 1998-01-19
EP0819132A1 (en) 1998-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8802830B2 (en) Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine
PL182790B1 (pl) Sposób wytwarzania antybiotyków antracyklinowych
EP2187891A1 (en) Epimerization of 4'-c bond and modification of 14-ch3-(co)-fragment in anthracyclin antibiotics
CZ279676B6 (cs) Způsob výroby 4´-deoxydaunorubicinu a 4´-deoxydoxorubicinu
US4973674A (en) Chiral synthesis of anthracyclines from substituted anthraquinones
KR100351325B1 (ko) 에토포시드포스페이트와에토포시드를제조하는방법
US4933439A (en) Tylosin derivatives and processes for producing the same
US5101022A (en) Mycaminosyl tylonolide derivatives
EP0457215B1 (en) 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoroanthracyclines and processes for their preparation
JPS6259717B2 (pl)
CA2215930C (en) A process for the preparation of anthracycline antibiotics
JPS5840556B2 (ja) コウシユヨウセイカゴウブツノゴウセイホウ
MXPA97007126A (en) A process for the preparation of deantracicl antibiotics
KR920000620B1 (ko) 신규 안트라사이클린 글리코사이드 유도체
AU658343B2 (en) Compounds useful in the preparation of 4'-demethylepipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphates
JP2843695B2 (ja) １０，１１，１２，１３−テトラヒドロ−デスマイコシン誘導体、その製造法及びその医薬としての用途
JP2018534313A (ja) ６−アジド−２，４−ジアセトアミド−２，４，６−トリデオキシ−ｄ−マンノースの調製方法
KR930001165B1 (ko) 4'-데옥시독소루비신의 제조방법
JPS6114158B2 (pl)
JPH02275894A (ja) ３―デオキシマイカミノシルタイロノライド化合物
HU219347B (en) 10,11,12,13-tetrahydro-desmycosin derivatives and pharmaceutical compositions containing 4'-deoxy-10,11,12,13-tetrahydro-desmycosin
JPH0570473A (ja) β−グリコシドの製造法
JPH0248596A (ja) タイロシン誘導体及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120319