PL182679B1 - Szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B oraz sposób jej wytwarzania - Google Patents
Szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B oraz sposób jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL182679B1 PL182679B1 PL96321966A PL32196696A PL182679B1 PL 182679 B1 PL182679 B1 PL 182679B1 PL 96321966 A PL96321966 A PL 96321966A PL 32196696 A PL32196696 A PL 32196696A PL 182679 B1 PL182679 B1 PL 182679B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hepatitis
- hbsag
- vaccine
- antigen
- virus
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 title claims description 12
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 title claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 30
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 30
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims abstract description 19
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 14
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 229940124736 hepatitis-B vaccine Drugs 0.000 claims description 10
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N hepatitis b vaccine Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002520 hepatitis vaccine Drugs 0.000 claims description 6
- 102100031673 Corneodesmosin Human genes 0.000 claims description 5
- 101710139375 Corneodesmosin Proteins 0.000 claims description 5
- 101710137302 Surface antigen S Proteins 0.000 claims description 5
- 229940124884 Engerix-B Drugs 0.000 claims description 4
- 101000874347 Streptococcus agalactiae IgA FC receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 101001065501 Escherichia phage MS2 Lysis protein Proteins 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims 2
- 108010026228 mRNA guanylyltransferase Proteins 0.000 claims 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 claims 1
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 claims 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 claims 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 claims 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims 1
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940029583 inactivated polio vaccine Drugs 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 3
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229910017119 AlPO Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 229940124914 Havrix Drugs 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000007689 endotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000009021 pre-vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
- A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Kompozycja szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu watroby typu B, zna- mienna tym, ze zawiera antygen wirusa zapalania watroby typu B w polaczeniu z 3-0-deacy- lowanym monofosforylolipidem A i fosforanem glinu. 7. Sposób wytwarzania kompozycji szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu watroby typu B, znamienny tym, ze obejmuje absorbowanie antygenu powierzchniowego wirusowego zapalenia watroby typu B na fosforanie glinu a nastepnie dodawanie 3-0-de- acylowanego monofosforylolipidu A. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, zawieraj ąca antygen wirusa zapalania wątroby typu B w połączeniu z 3-0-deacylowanym monofosforylolipidem A i fosforanem glinu.
Korzystnie w kompozycji według wynalazku antygen obejmuje antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub jego odmianę, a zwłaszcza antygen S HbsAg (226 aminokwasów).
W innym korzystnym wykonaniu HBsAg dodatkowo obejmuje sekwencję pre-S.
Korzystnie HBsAg jest złożoną cząsteczką o wzorze (L*, S), w którym L* oznacza zmodyfikowane białko L dla wirusa zapalenia wątroby typu B posiadające sekwencję aminokwasową zawierającą reszty 12-52, po których następują reszty 133-145, po których następująreszty 175-400 białka L i S oznacza białko S HBsAg.
Szczególnie korzystnie w kompozycji szczepionki według wynalazku 3-0-deacylowany monofosforylolipid A występuje w stężeniu w zakresie 10 pg - 100 pg na dawkę.
3-0-deacylowany monofosforylolipid A (lub 3 de-0-acylowany monofosforylolipid A) był dawniej nazywany 3D-MPL lub d3-MPL w celu podkreślenia, że pozycja 3 redukującego końca glukozaminy jest de-0-acylowana. Celem wykonania, tego związku patrz publikacja patentowa GB-2220211 A. Chemicznie jest to mieszanina 3-deacylowanego monofosforylolipidu A z 4, 5 lub 6 acylowanymi łańcuchami. Tutaj termin 3D-MPL (lub d3-MPL) został skrócony do MPL od kiedy „MPL”jest zarejestrowanym znakiem towarowym Ribi Immunochem., Montana, który
182 679 jest używany przez Ribi do wskazania niedwuznacznie ich produktu, 3-0-deacylowanego monofosforylolipidu A.
Korzystnie w kompozycji według niniejszego wynalazku używane są małe cząsteczki MPL. Małe cząsteczki MPL mają wielkość cząsteczek generalnie mniejszą niż 120 nm. Takie wykonanie jest opisane w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 94/21292.
GB-2220211A wzmiankuje, że endotoksyczność wcześniej stosowanych lipopolisacharydów enterobakterii (LPS) jest zmniejszona podczas, gdy właściwości immunogenne sązachowane. Jednak GB-2220211 przytacza te stwierdzenie jedynie w związku z układem bakteryjnym (Gram ujemnym).
Nieoczekiwanie, odkryto iż kompozycja według wynalazku obejmująca antygeny wirusowego zapalenia wątroby typu B ma szczególnie korzystne właściwości jak dalej opisano.
Szczególnie korzystne jest to, że kompozycje szczepionki według wynalazku są bardzo skuteczne w wywoływaniu zabezpieczającej odpowiedzi odpornościowej, nawet przy bardzo niskich dawkach antygenu.
Nowe kompozycje szczepionki pozwalają na zwiększenie równoważnika immunogenności do uzyskiwanego po dwóch dawkach obecnie dostępnych kompozycji przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typy B. Szczegółowo równoważnik poziomu przeciwciał uzyskiwany w badaniach klinicznych na ludziach po dwóch dawkach szczepionki był porównywalny z poziomem po trzech dawkach Engerix-B.
Zapewniająone doskonalą.ochronę przeciwko pierwotnemu zakażeniu i stymulują korzystnie zarówno specyficzną humoralną (przeciwciała neutralizujące) jak również wywoływaną przez komórki efektorowe (DTH) odpowiedź odpornościową.
Następnie istotną korzyściąjest to, że kompozycje szczepionki według wynalazku mogą być zastosowane w leczeniu.
MPL jak zdefiniowano powyżej będzie zwykle występował w zakresie od 10 do 100 pg, korzystnie 25-50 pg na dawkę, gdy antygen wirusowego zapalenia wątroby typu B będzie zazwyczaj występował w zakresie od 2 do 50 pg na dawkę i fosforan glinu w zakresie 500 pg (Al3+) na dawkę.
Wykonanie wynalazku odnosi się do antygenu S HBsAg (np. jak w Engerix-B) z domieszką MPL i fosforanu glinu jak opisano poniżej.
Dalszym specyficznym wykonaniem wynalazkujest antygen HBsAg w postaci cząsteczek (L*, S), opisanej powyżej, z domieszką MPL i fosforanu glinu.
Wynalazek dostarcza kompozycji szczepionki, do zastosowania w leczeniu, szczególnie do zastosowania w leczeniu i profilaktyce wirusowego zapalenia wątroby. W korzystnym aspekcie szczepionka według wynalazku jest szczepionką leczącą użyteczną do leczenia toczącego się wirusowego zapalenia wątroby typu B.
Kompozycja szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby może być łączona z innym antygenem tak, że jest skuteczna w leczeniu lub profilaktyce jednej lub więcej innych bakteryjnych, wirusowych lub grzybiczych chorób.
Kompozycja szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby według wynalazku może być połączona z przynajmniej jednym innym składnikiem wybranym z innych antygenów wirusowych zapaleń wątroby, szczególnie antygenem wirusowego zapalenia wątroby typu A lub antygenem nie-wirusowego zapalenia wątroby, który jest znany w stanie techniki jako wywołujący ochronę przeciwko jednej lub więcej następujących chorób: błonica, tężec, krztusiec, Haemofilus influenzae b (Hib) i polio. Mogą one być łączone również z antygenami przeciwko zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych typu A, B lub C.
Szczególne kombinacje takich szczepionek zawierają kombinacje szczepionek DTP (błonica-tężęc-krztusiec)-wirusowe zapalenie wątroby typu B, kompozycję szczepionek Hib-wirusowe zapalenie wątroby typu B, DTP-Hib-wirusowe zapalenie wątroby typu B i IPV (inaktywowana szczepionka przeciwko polio)-DTP-Hib-wirusowe zapalenie wątroby typu B.
Szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby lub powyższe kombinacje mogą korzystnie zawierać składniki, które są zabezpieczające przeciwko wirusowemu zapaleniu
182 679 wątroby typu A, szczególnie zabite, atenuowane szczepy pochodzące ze szczepu HM-175 takie jak są obecne z Havrix.
Potrzebne składniki do zastosowania w takich szczepionkach sąjuż dostępne komercyjnie i szczegóły można uzyskać od Światowej Organizacji Zdrowia. Na przykład, składnik IPV, może być inaktywowaną szczepionką przeciwko polio Salka. Szczepionka przeciwko krztuściowi zawiera całe komórki lub składniki nie-komórkowe, skomponowane z antygenem błonicy i tężca w szczepionkę Infarix DPTa, która obejmuje trzy antygeny B. pertussis: 69 KDa, toksynę krztuścową (inaktywowaną) i FHA.
Szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby według wynalazku lub kompozycja szczepionki ją zawierająca może być szczepionką pediatryczną.
Wytwarzanie szczepionki jest ogólnie opisane w New Trends and Developments in Vaccines, wyd. Voller i wsp., University Park Press, Baltimore, Maryland USA 1978. Zamknięcie w liposomach zostało opisane na przykład przez Fullertona, w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki US-4235877. Sprzęganie białek w makrocząsteczki zostało ujawnione przez Likhite'a, US-4372945 i przez Armora i wsp., US-4474757.
Ilość antygenu w każdej dawce szczepionki jest ustalana jako ilość, która wywołuje obronną odpowiedź odpomościowąbez znaczących charakterystycznych dla szczepionek efektów ubocznych. Ta ilość może być bardzo różna zależna od tego jaki specyficzny antygen został użyty. Ogólnie należy się spodziewać, że każda dawka będzie zawierać 1 -1000 pg pełnego antygenu, korzystnie 2-200 pg. Optymalną ilość dla poszczególnej szczepionki można ocenić standardowymi badaniami obejmującymi obserwację mian przeciwciał i inne odpowiedzi u badanych. Po szczepieniu wstępnym, badani mogą otrzymywać jedną lub więcej dawek przypominających, na przykład po 2 i 6 miesiącach.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania kompozycji szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, obejmujący absorbowanie antygenu powierzchniowego wirusowego zapalenia wątroby typu B na fosforanie glinu a następnie dodawanie 3-0-deacylowanego monofosforylolipidu A.
Metoda wytwarzania skutecznej szczepionki do zapobiegania i leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby obejmuje mieszanie opisanego tu antygenu wirusowego zapalenia wątroby z fosforanem glinu i MPL.
Stosując ten sposób jeden lub więcej dodatkowych składników są korzystnie domieszane do HBsAg celem uzyskania kombinacji szczepionek. Może być zastosowane wiele sposobów mieszania składników. Jednym sposobemjest oddzielne absorbowanie każdego antygenu na fosforanie glinu, a po pewnym czasie do każdego może być dodany MPL przed dodaniem zmieszanego roztworu.
Szczepionka według wynalazku ma zastosowanie w sposobie indukowania miana przeciwciał neutralizujących wzakresie 10 mU dla wirusowego zapalenia wątroby typu B u osobników wrażliwych lub chorujących na wirusowe zapalenie wątroby przez podawanie zdefiniowanej tu kompozycji w nie więcej niż dwóch dawkach.
Szczepionka według wynalazku może być użyta do wytworzenia szczepionki indukującej miano przeciwciał neutralizujących dla wirusowego zapalenia wątroby w zakresie 10 mU u osobników korzystnie po nie więcej niż dwóch dawkach.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek i jego zalety.
Przykład 1: Kompozycja szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B.
MPL (3 de-0-acylowany monofosforylo lipid A) uzyskano od Ribi Immunochem Research Inc. Fosforan glinu uzyskano od Superphos (Dania).
MPL ponownie zawieszono przez sonifikację w wodzie do wstrzyknięć do uzyskania stężenia wahającego się od 0,2 do 3 mg/ml i do uzyskania cząsteczek o wielkości między 80 a 200 nm jak zmierzono przez korelację rozproszenia światła.
do 20 pg HBsAg (S-antygen jak w Engerix B) w roztworze buforu fosforanowego (od 0,5 do 3 mg/ml) adsorbowano przez wytrząsanie na 5 do 1000 pg fosforanu glinu (roztwór
182 679 do 3-6 Al+3 mg/ml) przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przechowywano w temperaturze pokojowej przez 15 dni, a następnie utrzymywano w 4°C przed dalszą.obróbką. Następnie 5 do 200 pg MPL (roztwór 0,2 do 10 mg/ml) dodawano do roztworu. Objętość i osmolarność były ustalone na 500 do 1000 pl przy użyciu wody do wstrzyknięć i soli fizjologicznej. Tiomersal (1% w/v) dodano w stężeniu końcowym 0,005% uzyskując produkt ostateczny.
Podobne kompozycje przygotowywano używając jako składnika HBsAg złożonego antygenu (L*, S) jak opisano powyżej. W tej kompozycji czynnikiem bakteriostatycznym był 2-fenoksyetanol.
Przykład 2: Badania kliniczne antygenu powierzchniowego wirusowego zapalenia wątroby typuB w kompozycji z 3-deacylowanym monofosforylo lipidem A i fosforanem glinu.
W badaniach klinicznych porównywano różne szczepionki zawierające antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B. Brano pod uwagę następujące grupy:
Grupa 1 HBsAg (20 pg)/MPL (50 pg)/AlPO4 (Al:500 pg)/Tiomersal (50 pg) /150 mM NaCl/ pH 6,1 w 1 ml skomponowane jak w przykładzie 1.
Grupa 2 HBsAg (20 pg)/MPL (50 pg)/Al (OH)3 (Al: 100 pg)/Tiomersal (50 pg)/10 mM bufor fosforanowy +150 mM NaCl/pH 6,8 w 1 ml
Grupa 3 HBsAg (20 pg)/MPL (50 pg)/Al (OH)3 (Al:500 pg)/Tiomersal (50 pg)/10 mM bufor fosforanowy +150 mM NaCl/pH 6,8 w 1 ml
Grupa 4 Podobny do Engerix
HBsAg (20 pg)/MPL (0 pg)/Al (OH)3 (Al:500 pg)/Tiomersal (50 pg)/10 mM bufor fosforanowy +150 mM NaCl/pH 6,8 w 1 ml
Grupa 5 HBsAg (20 pg)/MPL (0 pg)/AlPO4 (Al:500 pg)/Tiomersal (50 pg)/150 mM NaCl/pH 6,1 w 1 ml.
Ochotnicy w wieku od 18 do 60 lat byli rekrutowani do udziału w badaniu. Każdą grupę (około 60 dorosłych w grupie w dniu 0) szczepiono domięśniowo w okolicę naramienną w dniu 0 i 2 miesiące później. Próbki krwi pobierano przed pierwszym wstrzyknięciem, jeden lub dwa miesiące po pierwszym wstrzyknięciu i w 1, 2 i 4 miesiące po drugim wstrzyknięciu. Przeciwciała przeciwko HBs mierzono używając zestawu AUSAB (Abbott) i według zaleceń WHO kalibrowane w ml U/ml. Osobnicy reagujący mieli miano > 1 ml U/ml. W każdym punkcie czasu obliczano GMT (średnia geometryczna miana) dla osobników, u których doszło do serokonwersji.
Wyniki
Wartość GMT dla każdej szczepionki podano w tabeli 1, tabela 2 podaje uszeregowanie mian przeciwciał w każdej grupie szczepionych.
Wyniki GMT (tabela 1) jasno pokazują, że po 2 dawkach szczepionki zawierającej AlPO4 + MPL (grupa 1) więcej niż 10-krotne zwiększenie miana obserwowano po drugiej dawce w porównaniu z mianem osiąganym po zastosowaniu dostępnej w sprzedaży Engerix B (grupa 4). Odpowiedź przeciwko HBs jest również szybsza, a 51% i 70% szczepionych posiada miano zabezpieczające (10 ml U/ml) po 1 i 2 miesiącach po pierwszej dawce (w porównaniu do 34 i 16% dla Engerix B) (tabela 2). Dodanie 3D-MPL do Engerix B (grupa 3) i użycie jedynie AlPO4 (grupa 5) nieznacznie poprawiło odpowiedź przeciwko HBs (w porównaniu z Engerix B) lecz miano było ciągle 4,5-krotnie niższe niż dla kompozycji AlPO4 + MPL. Adsorpcja HBsAg na redukowanej dawce Al(OH)3 + MPL daje miano podobne do osiąganego przy użyciu Engerix B. Reasumując, wyniki wskazują, że oba AlPO4 + MPL są niezbędne do osiągnięcia optymalnego zwiększenia odpowiedzi szczepionych przeciwko HBs już po dwóch dawkach.
182 679
Tabela 1
Współczynnik serokonwersji i średnia geometryczna miana przeciwciał przeciwko HBs (GMT) u osobników, u których doszło do serokonwersji: Analiza wstępna
| Grupa | Czas | N | S+ | % | GMT | CL 95% dolny | CL 95% górny | Min miano | Max miano |
| 1 | Pre | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0 | 0 | ||
| PI (ml) | 53 | 46 | 86.8 | 12 | 9 | 8 | 1 | 410 | |
| PI (m2) | 53 | 50 | 94.3 | 18 | 13 | 26 | 1 | 140 | |
| PII (m3) | 53 | 53 | 100.0 | 2092 | 1356 | 3227 | 43 | 60000 | |
| PII (m4) | 39 | 39 | 100.0 | 1613 | 1074 | 2423 | 40 | 19620 | |
| PII (m6) | 25 | 25 | 100.0 | 890 | 582 | 1363 | 42 | 3900 | |
| 2 | Pre | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0 | 0 | ||
| PI (m1) | 53 | 31 | 58.5 | 17 | 10 | 32 | 1 | 1000 | |
| PI(m2) | 53 | 35 | 66.0 | 9 | 6 | 16 | 1 | 860 | |
| PII (m3) | 53 | 35 | 100.0 | 215 | 128 | 360 | 1 | 25000 | |
| PII (m4) | 40 | 40 | 100.0 | 122 | 74 | 201 | 2 | 2808 | |
| PU (m6) | 22 | 22 | 100.0 | 85 | 50 | 145 | 2 | 900 | |
| 3 | Pre | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0 | 0 | ||
| PI (m1) | 53 | 43 | 81.1 | 9 | 6 | 15 | 1 | 720 | |
| PI (m2) | 53 | 44 | 83.0 | 7 | 4 | 10 | 1 | 1040 | |
| PII (m3) | 53 | 53 | 100.0 | 527 | 332 | 838 | 3 | 10100 | |
| PII (m4) | 40 | 40 | 100.0 | 363 | 225 | 586 | 3 | 5638 | |
| PII (m6) | 24 | 24 | 100.0 | 177 | 99 | 316 | 9 | 2196 | |
| 4 | Pre | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0 . | 0 | ||
| PI (m1) | 50 | 30 | 60.0 | 11 | 6 | 19 | 1 | 290 | |
| PI(m2) | 50 | 34 | 68.0 | 4 | 3 | 6 | 1 | 45 | |
| PII (m3) | 50 | 50 | 100.0 | 187 | 107 | 329 | 1 | 9500 | |
| PII (m4) | 42 | 42 | 100.0 | 211 | 127 | 350 | 5 | 10584 | |
| PII (m6) | 25 | 25 | 100.0 | 226 | 132 | 386 | 20 | 2595 | |
| 5 | Pre | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0 | 0 | ||
| PI (ml) | 52 ' | 30 | 57.7 | 12 | 6 | 25 | 1 | 1060 | |
| PI (m2) | 52 | 41 | 78.8 | 9 | 6 | 14 | 1 | 420 | |
| PII (m3) | 52 | 52 | 100.0 | 294 | 168 | 515 | 1 | 18000 | |
| PII (m4) | 41 | 41 | 100.0 | 287 | 158 | 521 | 2 | 15764 | |
| PII (m6) | 24 | 22 | 91.7 | 353 | 188 | 660 | 10 | 7701 |
182 679
Tabela 2
Rozmieszczenie indywidualnych mian przeciwciał przeciwko HBs. Analiza wstępna
| Grupa | Czas | N | >=10 n | % | >=100 n | % | >+ 1000 n | % |
| 1 | PTe | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 |
| PI (m1) | 53 | 27 | 50.0 | 2 | 3.8 | 0 | 0.0 | |
| PI (m2) | 53 | 37 | 69.8 | 2 | 3.8 | 0 | 0.0 | |
| PII (m3) | 53 | 53 | 100.0 | 49 | 92.5 | 40 | 75.5 | |
| PII (m4) | 39 | 39 | 100.0 | 37 | 94.9 | 27 | 69.2 | |
| PII (m6) | 25 | 25 | 100.0 | 24 | 96.0 | 15 | 60.0 | |
| 2 | Pre | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 |
| PI (m1) | 53 | 20 | 37.7 | 3 | 5.7 | 1 | 1.9 | |
| PI (m2) | 53 | 14 | 26.4 | 3 | 5.7 | 0 | 0.0 | |
| PII (m3) | 53 | 50 | 94.3 | 38 | 71.7 | 11 | 20.8 | |
| PII (m4) | 40 | 38 | 95.0 | 24 | 60.0 | 3 | 7.5 | |
| PII (m6) | 22 | 21 | 95.5 | 8 | 36.4 | 0 | 0.0 | |
| 3 | Pre | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 |
| PI (m1) | 53 | 17 | 32.1 | 7 | 13.2 | 0 | 0.0 | |
| PI (m2) | 53 | 17 | 32.1 | 1 | 1.9 | 1 | 1.9 | |
| PII (m3) | 53 | 51 | 96.2 | 45 | 84.9 | 20 | 37.7 | |
| PII (m4) | 40 | 39 | 97.5 | 34 | 85.0 | 10 | 25.0 | |
| PII (m6) | 24 | 23 | 95.8 | 18 | 75.0 | 3 | 12.5 | |
| 4 | Pre | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 |
| PI (m1) | 50 | 17 | 34.0 | 3 | 6.0 | 0 | 0.0 | |
| PI (m2) | 50 | 8 | 16.0 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 | |
| PII (m3) | 50 | 46 | 92.0 | 35 | 70.0 | 11 | 22.0 | |
| PII (m4) | 42 | 40 | 95.2 | 30 | 71.4 | 5 | 11.9 | |
| PII (m6) | 25 | 25 | 100.0 | 18 | 72.0 | 4 | 16.0 | |
| 5 | Pre | 59 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 | 0 | 0.0 |
| PI (m1) | 52 | 15 | 28.8 | 5 | 9.6 | 1 | 1.9 | |
| PI (m2) | 52 | 20 | 38.5 | 3 | 5.8 | 0 | 0.0 | |
| PII (m3) | 52 | 48 | 92.3 | 39 | 75.0 | 14 | 26.9 | |
| PII (m4) | 41 | 39 | 95.1 | 31 | 75.6 | 9 | 22.0 | |
| PII (m6) | 24 | 22 | 91.7 | 18 | 75.0 | 5 | 20.8 |
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, znamienna tym, że zawiera antygen wirusa zapalania wątroby typu B w połączeniu z 3-0-deacylowanym monofosforylolipidem A i fosforanem glinu.
- 2. Kompozycja szczepionki według zastrz. 1, znamienna tym, że antygen obejmuje antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub jego odmianę.
- 3. Kompozycja szczepionki według zastrz. 2, znamienna tym, że HBsAg obejmuje antygen S HbsAg (226 aminokwasów).
- 4. Kompozycja szczepionki według zastrz. 3, znamienna tym, że HBsAg dodatkowo obejmuje sekwencję pre-S.
- 5. Kompozycja szczepionki według zastrz. 3 albo 4, znamienna tym, że HBsAg jest złożoną cząsteczką o wzorze (L*, S), w którym L* oznacza zmodyfikowane białko L dla wirusa zapalenia wątroby typu B posiadające sekwencję aminokwasową zawierającą reszty 12-52, po których następują reszty 133-145, po których następują reszty 175-400 białka L i S oznacza białko S HBsAg.
- 6. Kompozycja szczepionki według zastrz. 1, znamienna tym, że 3-0-deacylowany monofosforylolipid A występuje w stężeniu w zakresie 10 pg-100 pg na dawkę.
- 7. Sposób wytwarzania kompozycji szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, znamienny tym, że obejmuje absorbowanie antygenu powierzchniowego wirusowego zapalenia wątroby typu B na fosforanie glinu a następnie dodawanie 3-0-deacylowanego monofosforylolipidu A.Niniejszy wynalazek dotyczy nowych kompozycji szczepionki i sposobu jej wytwarzania. W szczególności wynalazek dotyczy nowych kompozycji szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B. Ta kompozycja może być łączona w kombinacje kompozycji szczepionek obejmuj ących składniki szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B.Wirusowe zapalenie wątroby powodowane przez wirusy typu A, B, C, D i E jest bardzo powszechną chorobą wirusową. Poprzez szczególnie wirusy typy B i C jest odpowiedzialne za wiele przypadków nowotworu wątroby. Tak więc wytworzenie efektywnych szczepionek jest krytycznym i mimo wartych odnotowania sukcesów, ciągle aktualnym zagadnieniem. Przegląd nowoczesnych szczepionek przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby, obejmujący wiele kluczowych pozycji piśmiennictwa można znaleźć w Lancet, 12 maja 1990, str. 1142, (Prof. A.L. W.F. Eddelston). Jak również w „Viral Hepatitis and Liver Disease” (Vyas, B.N., Dienstag, J.L. i Hoofnagle, J.H., wyd. Grune and Stratton, Inc. (1984) i w „Viral Hepatitis and Liver Disease” (Proceedings of the 1990 International Symposium, wyd. F.B. Hollinger, S.M. Lemon i H. Margolis, opublikowana przez Wiliams i Wilkins).Użyte tutaj wyrażenie „antygen wirusowego zapalenia wątroby typu B” odnosi się do każdego materiału antygenowego pochodzącego do wirusa zapalenia wątroby typu B, który może być użyty do wywołania odpowiedzi odpornościowej względem tego wirusa u ludzi.Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) jest powszechnym problemem choć szczepionki używane do powszechnej immunizacji są obecnie dostępne, na przykład produkt „Engerix-B” (SmithKline Beecham plc), który jest otrzymywany technikami inżynierii genetycznej.182 679Przygotowanie antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) jest dobrze udokumentowane. Patrz np. Harford i wsp. w Develop. Biol. Standard 54, strona 125 (1983), Gregg i wsp. w Biotechnology, 5, strona 479 (1987), EP-A-0226846 i EP-A-0299108 i zamieszczone tam piśmiennictwo.Użyte tutaj wyrażenie „antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B”” lub „HBsAg” obejmuje każdy antygen HBsAg lubjego fragment wykazujący antygenowość antygenu powierzchniowego HBV. Stanie się zrozumiałe, że po dodaniu do sekwencji 226 aminokwasów HBsAg antygenu S (patrz Tiollais i wsp., Nature, 317, 489 (1985) i zamieszczone tam piśmiennictwo) HBsAg jak tu opisano może, jeśli jest wymagane, zawierać wszystkie lub część sekwencji pre-S jak opisano w powyższym piśmiennictwie i w EP-A-0278940. Szczególnie HBsAg może zawierać polipeptyd zawierający sekwencję aminokwasową obejmującą reszty 12-52, po których następująreszty 133-145,po których następująreszty 175-400 białka L HBsAg względem otwartej ramki odczytu wirusa zapalenia wątroby typu B sero-typu ad (ten polipeptyd określany jest jako L*, patrz EP 0 414 374). HBsAg objęty zakresem wynalazku może również zawierać polipeptydy preS1 - preS2-S opisane w EP0198474 (Endotronics) lub ich analogi takie jak opisane w EP 0 304 578 (Mc Cormick i Jones). HBsAg jak tam opisano może również odnosić się do mutantów, np. „mutanta ucieczki” opisanego w WO 91/14703 lub w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego EP-0511855A1, specjalnie HBsAg, w którym zastąpiono aminokwas w pozycji 145 glicyną na argininę.Zwykle HBsAg będzie występował w formie cząsteczki. Cząsteczki mogą obejmować np. jedynie białko S lub mogą być cząsteczkami złożonymi, np. (L*, S) gdzie L* jest określone powyżej i S odnosi się do białka S HBsAg. Wzmiankowana cząsteczka jest korzystna w postaci, w której jest ekspresjonowana w drożdżach.Chociaż doświadczalnie i komercyjnie dostępne szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby, na przykład Engerix-B, zapewniają doskonałe rezultaty, jest uznanym faktem, że optymalna szczepionka powinna pobudzać nie tylko przeciwciała neutralizujące, ale również pobudzać tak skutecznie jak jest to możliwe odporność komórkową poprzez limfocyty T. Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 93/19780 ujawnia kompozycję szczepionek z komponentami wirusa zapalenia wątroby typu B opartą na antygenie powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B, wodorotlenku glinu i 3-de-0-acylowanym monofosforylolipidzie A. Kompozycja obejmująca fosforan glinu nie jest proponowana.Nieoczekiwanie niniejszy wynalazek dostarcza kompozycji ponad cztery razy bardziej skutecznej niż opisana w WO 93/19780.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9503863.4A GB9503863D0 (en) | 1995-02-25 | 1995-02-25 | Vaccine compositions |
| PCT/EP1996/000681 WO1996026741A1 (en) | 1995-02-25 | 1996-02-15 | Hepatitis b vaccine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL321966A1 PL321966A1 (en) | 1998-01-05 |
| PL182679B1 true PL182679B1 (pl) | 2002-02-28 |
Family
ID=10770292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96321966A PL182679B1 (pl) | 1995-02-25 | 1996-02-15 | Szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B oraz sposób jej wytwarzania |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5972346A (pl) |
| EP (1) | EP0810877B1 (pl) |
| JP (1) | JP3881015B2 (pl) |
| KR (1) | KR100365373B1 (pl) |
| CN (1) | CN1101225C (pl) |
| AP (1) | AP766A (pl) |
| AR (1) | AR002279A1 (pl) |
| AT (1) | ATE209045T1 (pl) |
| AU (1) | AU695921B2 (pl) |
| BG (1) | BG101851A (pl) |
| BR (1) | BR9607458A (pl) |
| CA (1) | CA2212552C (pl) |
| CZ (1) | CZ288417B6 (pl) |
| DE (1) | DE69617211T2 (pl) |
| DK (1) | DK0810877T3 (pl) |
| EA (1) | EA199700126A1 (pl) |
| ES (1) | ES2166879T3 (pl) |
| FI (1) | FI118118B (pl) |
| GB (1) | GB9503863D0 (pl) |
| HK (1) | HK1004117A1 (pl) |
| HU (1) | HU224832B1 (pl) |
| IL (1) | IL117249A (pl) |
| MA (1) | MA23814A1 (pl) |
| MX (1) | MX9706450A (pl) |
| MY (1) | MY113428A (pl) |
| NO (1) | NO319394B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ302674A (pl) |
| OA (1) | OA10612A (pl) |
| PL (1) | PL182679B1 (pl) |
| PT (1) | PT810877E (pl) |
| SA (1) | SA96160633B1 (pl) |
| SK (1) | SK115097A3 (pl) |
| TR (1) | TR199700849T1 (pl) |
| TW (1) | TW467745B (pl) |
| WO (1) | WO1996026741A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA961460B (pl) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6620414B2 (en) * | 1992-03-27 | 2003-09-16 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Hepatitis vaccines containing 3-0-deacylated monophoshoryl lipid A |
| FR2711670B1 (fr) | 1993-10-22 | 1996-01-12 | Pasteur Institut | Vecteur nucléotidique, composition le contenant et vaccin pour l'immunisation à l'encontre d'une hépatite. |
| US6488934B1 (en) * | 1995-02-25 | 2002-12-03 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Hepatitis B vaccine |
| US20010014331A1 (en) * | 1996-11-07 | 2001-08-16 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Acellular pertussis vaccine with diphthriae-and tetanus-toxoids |
| GB9809507D0 (en) * | 1998-05-01 | 1998-07-01 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
| US20030049268A1 (en) | 1998-05-01 | 2003-03-13 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Novel composition |
| DE69932717T2 (de) | 1998-05-22 | 2007-08-09 | Ottawa Health Research Institute, Ottawa | Methoden und produkte zur induzierung mukosaler immunität |
| US6306404B1 (en) | 1998-07-14 | 2001-10-23 | American Cyanamid Company | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A |
| DE69935606T9 (de) | 1998-10-16 | 2021-03-11 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Adjuvanzsysteme und impfstoffe |
| CU22871A1 (es) * | 1998-12-02 | 2003-10-21 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Formulaciones conteniendo partículas semejantes a virus como inmunopotenciadores por vía mucosal |
| EP1140155A4 (en) * | 1998-12-23 | 2004-11-03 | Merck & Co Inc | IMPROVED RECOMBINATION HEPATITIS B ENVELOPE ANTIGEN |
| WO2000062800A2 (en) | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Smithkline Beecham Biologicals Sa | Adjuvant composition comprising saponin and an immunostimulatory oligonucleotide |
| US6635261B2 (en) | 1999-07-13 | 2003-10-21 | Wyeth Holdings Corporation | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A |
| CU23031A1 (es) * | 2002-01-24 | 2005-02-23 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Antigeno de superficie del virus de la hepatitis b como inmunopotenciador mucosal, formulaciones resultantes |
| MX2007009961A (es) * | 2005-02-16 | 2008-01-29 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Composicion adyuvante que comprende fosfato de aluminio y 3d-mpl. |
| EA014314B1 (ru) * | 2005-08-02 | 2010-10-29 | Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс Срл | Пониженная интерференция между маслосодержащими адъювантами и антигенами, содержащими поверхностно-активные вещества |
| WO2007052155A2 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant |
| CA2628152C (en) | 2005-11-04 | 2016-02-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
| NZ568211A (en) | 2005-11-04 | 2011-11-25 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators |
| US20110180430A1 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-28 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents |
| CN100415294C (zh) * | 2005-12-23 | 2008-09-03 | 中国农业大学 | 一种治疗和/或预防乙肝的药物 |
| DK1976559T6 (da) | 2006-01-27 | 2020-04-06 | Seqirus Uk Ltd | Influenzavacciner indeholdende hæmagglutinin og matrixproteiner |
| ES2536426T3 (es) | 2006-03-23 | 2015-05-25 | Novartis Ag | Compuestos de imidazoquinoxalina como inmunomoduladores |
| EP2004226A1 (en) | 2006-03-24 | 2008-12-24 | Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG | Storage of influenza vaccines without refrigeration |
| EP1862176A1 (de) * | 2006-05-31 | 2007-12-05 | Rhein Biotech Gesellschaft für neue biotechnologische Prozesse und Produkte mbH | Ein Verfahren zur Herstellung einer Impfzusammensetzung |
| EP1862177A1 (de) * | 2006-06-01 | 2007-12-05 | Rhein Biotech Gesellschaft für neue biotechnologische Prozesse und Produkte mbH | Ein Verfahren zur Herstellung einer Impfzusammensetzung |
| US20110206692A1 (en) | 2006-06-09 | 2011-08-25 | Novartis Ag | Conformers of bacterial adhesins |
| GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
| CA2663196A1 (en) | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Novartis Ag | Making influenza virus vaccines without using eggs |
| NZ577405A (en) | 2006-12-06 | 2012-08-31 | Novartis Ag | Vaccines including antigen from four strains of influenza virus |
| EA201070066A1 (ru) | 2007-06-27 | 2010-06-30 | Новартис Аг | Вакцины против гриппа с низким содержанием добавок |
| GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
| GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
| CA2710480A1 (en) | 2007-12-24 | 2009-07-02 | Novartis Ag | Assays for adsorbed influenza vaccines |
| DK3178490T3 (da) | 2009-07-15 | 2022-06-20 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | RSV F-proteinsammensætninger og fremgangsmåder til fremstilling af disse |
| EP3527224A1 (en) | 2011-01-26 | 2019-08-21 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Rsv immunization regimen |
| US9452212B2 (en) | 2011-04-14 | 2016-09-27 | Dynavax Technologies Corporation | Methods and compositions for eliciting an immune response against hepatitis B virus |
| PT2707385T (pt) | 2011-05-13 | 2017-12-19 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Antigénios de f de rsv pré-fusão |
| US11013795B2 (en) | 2015-06-26 | 2021-05-25 | Seqirus UK Limited | Antigenically matched influenza vaccines |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4912094B1 (en) * | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
| EP0414374B1 (en) * | 1989-07-25 | 1997-10-08 | Smithkline Biologicals S.A. | Novel antigens and methods for their preparation |
| EP0835639A3 (en) * | 1991-05-29 | 1999-04-07 | Origin Medsystems, Inc. | Retraction apparatus for endoscopic surgery |
| MA22842A1 (fr) * | 1992-03-27 | 1993-10-01 | Smithkline Beecham Biolog | Procede de preparation de compositions de vaccin. |
| EP0835663B1 (en) * | 1992-05-23 | 2009-09-30 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Combined vaccines comprising Hepatitis B surface antigen and other antigens |
| HU219056B (hu) * | 1993-03-23 | 2001-02-28 | Smithkline Beecham Biologicals Sa | 3-O-Dezacilezett monofoszforil-lipid A-t tartalmazó vakcinakészítmény |
| GB9311536D0 (en) * | 1993-06-04 | 1993-07-21 | Unilever Plc | Hot soluble low density extractable food product |
-
1995
- 1995-02-25 GB GBGB9503863.4A patent/GB9503863D0/en active Pending
-
1996
- 1996-02-14 MY MYPI96000567A patent/MY113428A/en unknown
- 1996-02-15 AU AU48780/96A patent/AU695921B2/en not_active Ceased
- 1996-02-15 ES ES96904814T patent/ES2166879T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-15 AP APAP/P/1997/001060A patent/AP766A/en active
- 1996-02-15 EA EA199700126A patent/EA199700126A1/ru unknown
- 1996-02-15 SK SK1150-97A patent/SK115097A3/sk unknown
- 1996-02-15 WO PCT/EP1996/000681 patent/WO1996026741A1/en active IP Right Grant
- 1996-02-15 PL PL96321966A patent/PL182679B1/pl unknown
- 1996-02-15 BR BR9607458A patent/BR9607458A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 EP EP96904814A patent/EP0810877B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-15 DK DK96904814T patent/DK0810877T3/da active
- 1996-02-15 PT PT96904814T patent/PT810877E/pt unknown
- 1996-02-15 NZ NZ302674A patent/NZ302674A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 DE DE69617211T patent/DE69617211T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-15 AT AT96904814T patent/ATE209045T1/de active
- 1996-02-15 KR KR1019970705880A patent/KR100365373B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 CZ CZ19972674A patent/CZ288417B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 CA CA002212552A patent/CA2212552C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-15 HU HU9801242A patent/HU224832B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 JP JP52598896A patent/JP3881015B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-15 TR TR97/00849T patent/TR199700849T1/xx unknown
- 1996-02-15 CN CN96192146A patent/CN1101225C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-15 US US08/894,643 patent/US5972346A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-22 AR ARP960101469A patent/AR002279A1/es active IP Right Grant
- 1996-02-23 IL IL11724996A patent/IL117249A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-23 ZA ZA961460A patent/ZA961460B/xx unknown
- 1996-02-23 MA MA24171A patent/MA23814A1/fr unknown
- 1996-02-26 TW TW085102154A patent/TW467745B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-02 SA SA96160633A patent/SA96160633B1/ar unknown
-
1997
- 1997-08-02 OA OA70066A patent/OA10612A/en unknown
- 1997-08-22 NO NO19973873A patent/NO319394B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 MX MX9706450A patent/MX9706450A/es unknown
- 1997-08-22 FI FI973457A patent/FI118118B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-08-25 BG BG101851A patent/BG101851A/xx unknown
-
1998
- 1998-04-28 HK HK98103600A patent/HK1004117A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL182679B1 (pl) | Szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B oraz sposób jej wytwarzania | |
| CA2132833C (en) | Hepatitis vaccines containing 3-o-deacylated monophosphoryl lipid a | |
| US6620414B2 (en) | Hepatitis vaccines containing 3-0-deacylated monophoshoryl lipid A | |
| US6488934B1 (en) | Hepatitis B vaccine | |
| KR20010043224A (ko) | 백신 조성물 | |
| US7144703B2 (en) | Composition |