KR100365373B1 - B형간염백신 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 B형 간염 성분, 특히 알루미늄 인산염 및 3-O-탈아실화된 모노포스포릴 리피드 A와 함께 B형 간염 표면 항원을 포함하는 신규 백신 조성물을 제공하는 것이다.
Description
본 발명은 신규 백신 제형, 이것의 제조 방법 및 이것의 치료적 사용 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 간염 감염을 치료하기 위한 신규 제형 및 B형 간염 백신 성분을 포함하는 복합 백신 제형에 관한 것이다.
A, B, C, D 및 E형 간염 바이러스에 의해 발병되는 바이러스성 간염은 매우 일반적인 바이러스성 질병이다. 특히, B 및 C형 바이러스에 의해, 많은 간암 환자가 또한 발생한다. 따라서, 효능있는 백신의 개발은 중요하며, 현저한 성공에도 불구하고 이는 여전히 진행중인 과업이다. 많은 중요 참고 문헌을 포함하는 현대 간염 백신에 대한 개관은 하기 문헌에서 발견될 수 있다 [Lancet, May 12th 1990 at page 1142 ff(Prof A.L.W.F. Eddleston]. 또한 하기 문헌들이 참조된다: ['Viral Hepatitis and Liver Disease'(Vyas, B.N., Dienstag, J.L., and Hoofnagle, J.H., eds, Grune and Stratton, Inc. (1984)] 및 문헌['Viral Hepatitis and Liver Disease'(Proceedings of the 1990 International Symposium, eds F.B. Hollinger, S.M. Lemon and H. Margolis, published by Williams and Wilkins)].
본원에 사용되는 용어 "B형 간염 항원"은 사람에게서 바이러스에 대한 면역성을 유발시키는데 사용될 수 있는, B형 간염 바이러스로부터 유도된 임의의 항원성 물질을 의미한다.
B형 간염 바이러스(HBV)에 의한 감염은 범사회적 문제이지만 대규모 면역법에 사용될 수 있는 백신이 현재 이용가능하며, 예를 들어 유전 공학 기술에 의해 수득된 제품 '엥거릭스 비(Engerix-B)' (스미쓰클라인 비참 피엘씨(SmithKline Beecham plc)사 제조)가 있다.
B형 간염 표면 항원(HBsAg)의 제조는 널리 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Harford et al in Develop. Biol. Standard 54, page 125 (1983)], [Gregg et al in Biotechnology, 5, page 479 (1987)], EP-A-0 226 846호, EP-A-0 299 108호 및 여기에 인용된 참고 문헌이 참조된다.
본원에 사용되는 용어 'B형 간염 표면 항원' 또는 'HBsAg'는 임의의 HBsAg 항원 또는 HBV 표면 항원의 항원성을 나타내는 이것의 단편을 포함한다. HBsAg S 항원의 226개의 아미노산 서열[참조: Tiollais et al, Nature, 317, 489 (1985) 및 여기에 인용된 참고 문헌] 이외에도, 본 명세서에 설명된 HBsAg는, 요망되는 경우, 상기 참고 문헌 및 EP-A-0 278 940호에 설명된 전(pre)-S 서열의 전부 또는 일부를 함유하는 것으로 이해될 것이다. 특히 HBsAg는 ad 혈청의 B형 간염 바이러스의 오픈 리딩 프레임과 관련하여 HBsAg의 L 단백질의 잔기 12 내지 52, 이어서 잔기 133 내지 145, 이어서 잔기 175 내지 400을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함할 수 있다(이 폴리펩티드는 L*로 언급됨; EP 0 414 374호 참조). 본 발명의 범위내의 HBsAg는 EP 0 198 474호(Endotronics)에 기술된 preS1-preS2-S 폴리펩티드 또는 EP 0 304 578호(Mc Cormick 및 Jones)에 기술된 바와 같은 이것의 유사체를 또한 포함할 수 있다. 또한, 본원에 기술된 HBsAg는 변이체, 예를 들어 WO 91/14703호 또는 유럽 특허 출원 공개 제 0 511 855 A1호에 기술된'이스케입(escape) 변이체', 특히 위치 145에서 아미노산이 글리신에서 아르기닌으로 치환된 HBsAg를 의미할 수 있다.
정상적으로 HBsAg는 입자 형태로 존재할 것이다. 입자는 예를 들어 S 단백질만을 포함할 수 있거나, 복합 입자, 예를 들어 (L*,S)(여기에서 L*는 앞서 언급한 바와 같고, S는 HBsAg의 S 단백질을 의미함)일 수 있다. 상기 입자는 유리하게는 효모(yeast)에서 발현되는 형태이다.
실험용 및 시판되는 간염 백신, 예를 들어 '엥거릭스 비'가 우수한 결과를 제공한다고 하더라도, 최적의 백신은 중화 항체를 자극해야 할 뿐만 아니라 가능한한 효과적으로 T-세포를 통해 매개되는 세포성 면역도 자극해야 한다는 것은 용인된 사실이다. 국제 특허 출원 제 WO 93/19780호에는 B형 간염 표면 항원을 기재로 하는 B형 간염 성분, 수산화알루미늄 및 3-de-O-아실화된 모노포스포릴 리피드 A로 구성된 복합 백신이 기술되어 있다. 인산 알루미늄을 포함하는 제형은 제안되지 않았다.
놀랍게도, 본 발명은 WO 93/19780호에 기술된 제형 보다 4배 이상 효능 있는 제형을 제공한다.
따라서, 본 발명은 3-O-탈아실화된 모노포스포릴 리피드 A(간략하게는 MPL) 및 인산 알루미늄과 함께 B형 간염 항원을 포함하는 백신을 제공한다.
3-O-탈아실화된 모노포스포릴 리피드 A (또는 3 De-O-아실화된 모노포스포릴 리피드 A)는 이미 환원 말단 글루코사민의 위치 3이 de-O-아실화된 것을 나타내도록 과거에는 3D-MPL 또는 d3-MPL로 일컬어졌다. 제조와 관련하여, GB 2 220 211 A를 참조하라. 이것은 화학적으로 3-탈아실화된 모노포스포릴 리피드 A와 4, 5, 또는 6 아실화된 사슬의 혼합물이다. 본원에 사용되는 용어 3D-MPL (또는 d3-MPL)은 'MPL'로 약칭되는데, 이 'MPL'은 명백하게 3-O-탈아실화된 모노포스포릴 리피드 A 제품을 나타내도록 리비(Ribi)에 의해 사용되는, 몬타나주 소재의 리비 이뮤노켐(Ribi Immunochem.)의 등록상표이다.
본 발명의 조성물중에 작은 입자 MPL을 사용하는 것이 바람직하다. 작은 입자 MPL의 입자 크기는 일반적으로 120nm 미만이다. 이러한 제조물은 국제 특허 출원 WO 94/21292호에 기술되어 있다.
GB 2 220 211 A호에는 종래에 사용된 장내세균 리포폴리사카라이드(LPS)의 내독성은 감소하면서 면역원성은 보존되는 것이 언급되어 있다. 그러나 GB 2 220 211호에는 세균(그램 음성) 시스템과 관련하여서만 상기 결과들이 언급되어 있다.
그러나, 놀랍게도, B형 간염 바이러스 항원을 포함하는, 본 발명에 따른 백신 조성물이 본원에 기술된 특히 유리한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 백신 제형의 특별한 장점은 매우 낮은 용량의 항원으로도, 보호성 면역을 유도하는데 매우 효과적이라는 데에 있다.
신규 백신 제형은 최근에 시판되는 B형 간염 제형 2회 투여후와 동등하게 면역원성을 향상시켜줄 수 있다. 특히, 사람 임상 시험에서 항체의 동등한 수준이 '엥거릭스 비'의 3회 투여와 비교하여 본 발명의 백신의 2회 투여 후에 수득되었다.
본 발명의 백신 제형은 일차 감염에 대해 우수한 보호를 제공하고 특이적 체액성(중화 항체) 반응 및 이펙터 세포 매개성(DTH) 면역반응 둘 모두를 유리하게 자극한다.
본 발명에 따른 백신 조성물의 또 다른 중요한 장점은 또한 치료 백신으로서 사용될 수 있다는 데에 있다.
앞서 언급한 MPL은 정상적으로 1회 투여량에 대해 10 내지 100μg, 바람직하게는 25 내지 50μg으로 존재할 것이고, B형 간염 항원은 보편적으로 1회 투여량에 대해 2 내지 50μg으로 존재할 것이며 인산 알루미늄은 1회 투여량에 대해 500μg(Al 3+)으로 존재할 것이다.
본 발명의 구체예는 하기에 설명되는 바와 같이 MPL 및 인산 알루미늄과 혼합된 HBsAg S 항원(예를 들어 '엥거릭스 비'중의 S 항원)이다.
본 발명의 추가 특정 구체예는 MPL 및 인산 알루미늄과 혼합된, 앞서 언급한(L*,S) 입자로서의 HBsAg 항원이다.
본 발명은 추가 일면에서 의학 치료에서 사용되고, 특히 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 사용되는 앞서 언급한 백신 제형을 제공한다. 바람직한 일면에서 본 발명에 따른 백신은 진행중인 B형 간염 감염의 치료에 유용한 치료용 백신이다.
또 다른 일면에서, 본 발명의 간염 백신 조성물은 하나 이상의 다른 박테리아, 바이러스 또는 진균류 감염의 치료 또는 예방에 효과적이도록 그 밖의 항원을 함유한다.
따라서, 본 발명의 구체예에 따른 간염 백신 제형은 그 밖의 간염 항원, 특히 A형 간염 항원, 또는 디프테리아, 파상풍, 백일해, 헤모필루스(Haemophilus) 인 플루엔자균 b (Hib) 및 소아마비 중 하나 이상에 대해 보호를 제공하는 것으로 당해 기술 분야에 공지된 비간염성 항원으로부터 선택된 다른 성분을 하나 이상 함유한다. 또한 A, B, 또는 C형 뇌막염에 대한 항원도 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 백신은 앞서 언급한 HBsAg을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 범위내의 특정 복합 백신은 DTP(디프테리아-파상풍-백일해)-B형 간염 복합 백신 제형, Hib-B형 간염 백신 제형, DTP-Hib-B형 간염 백신 제형 및 IPV(불활성화된 소아마비 백신)-DTP-Hib-B형 간염 백신 제형을 포함한다.
간염 백신 또는 상기 복합 백신은 A형 간염에 대한 보호 성분, 특히 해브릭스(Havrix)중에 존재하는 HM-175 균주로부터 유래된 치사된 약독된 균주를 포함하는 것이 유리할 수 있다.
상기 백신에 사용하기에 적합한 성분은 이미 시판되고 있으며, 세부적인 사항은 세계 보건 기구(WHO)로부터 입수될 수 있다. 예를 들어 IPV 성분은 불활성화된 소크(Salk) 소아마비 백신일 수 있다. 백일해 백신은 3가지의 백일해균 항원, 즉, 69KDa, 백일해 독소(불활성화된 것) 및 FHA를 포함하는, 인펀릭스(Infanrix) DTPa와 같은 디프테리아 및 파상풍 항원으로 제형화된 세포 또는 무세포 제품을 포함할 수 있다.
한 일면에서 본 발명에 따른 간염 또는 복합 백신은 소아용 백신일 수 있다.
백신 제조는 일반적으로 하기 문헌에 기재되어 있다 [New Trends andDevelopments in Vaccines, edited by Voller et al., University Park Press, Baltimore, Maryland U.S.A. 1978]. 리포좀내에서의 캡슐화는 예를 들어 풀러톤(Fullerton)의 US 특허 제 4,235,877호에 기재되어 있다. 거대 분자에 단백질을 컨쥬게이션시키는 것은 예를 들어 리크하이트(Likhite)의 미국 특허 제 4,372,945호 및 아모르(Armor) 등의 미국 특허 제 4,474,757호에 기술되어 있다.
각각의 백신 투여량중의 항원의 양은 보편적인 백신에서 현저한 부작용없이 면역보호 반응을 유도하는 양으로서 선택된다. 이러한 양은 사용되는 특정 항원에 따라 변할 것이다. 일반적으로 각각의 투여량은 전체 항원을 1 내지 1000㎍, 바람직하게는 2 내지 200㎍으로 포함할 것으로 예상된다. 특정 백신에 대한 최적량은 피검자에게서의 항체 역가 및 다른 반응의 관찰을 포함하는 표준 실험에 의해 확인될 수 있다. 초기 백신 접종 이후에, 피검자는 예를 들어 2개월 및 6개월 후에 1회 이상 추가접종을 받을 수 있다.
또 다른 일면에서 본 발명은 간염 감염을 예방하거나 치료하는데 효과적인 백신을 제조하는 방법을 제공하며, 이 방법은 인산 알루미늄 및 MPL과 앞서 언급한 간염 항원을 혼합하는 단계를 포함한다.
이러한 방법을 사용하여, 복합 백신을 제공하도록 하나 이상의 부가 성분이 HBsAg와 혼합되는 것이 바람직하다. 성분들을 혼합하는 여러 가지 방법이 사용될 수 있다. 한 가지 방법에서 각각의 항원은 개별적으로 인산 알루미늄상에 흡수될 수 있고 일정 주기 후 MPL이 각각에 첨가된 후 블렌딩 용액을 첨가할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 2회 용량 이하로 투여함으로써 B형 간염 감염에 걸리기 쉽거나 걸려있는 환자에게서 B형 간염에 대해 10mU의 범위로 중화 항체 역가를 유도하는 방법을 제공하는 것으로 인식될 것이다.
또 다른 일면에서, 본 발명은 바람직하게는 2회 이하의 투여후에 사람에게서 B형 간염에 대해 10mU 범위로 중화 항체 역가를 유도하기 위한 백신을 제조하기 위해 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
하기의 실시예는 본 발명 및 본 발명의 장점을 예시하기 위한 것이다.
실시예 1: B형 간염 백신 제형
MPL(3 de-O-아실화된 모노포스포릴 리피드 A)를 리비 이뮤노켐 리서치 인코포레이티드(Ribi Immunochem Research Inc.)사로부터 입수하였다. 인산 알루미늄을 덴마크의 수퍼포스(Superphos)사로부터 입수하였다.
MPL을, 포토 상관성 광 산란(photo correlation light scattering)에 의해 측정했을 때 입자 크기가 80 내지 200nm가 될 때까지 음파처리에 의해 0.2 내지 3mg/ml의 농도로 주입용 물중에서 재현탁시켰다.
교반하에 실온에서 1시간 동안 0.5 내지 3mg/ml의 인산염 완충 용액중의 HBsAs('엥거릭스 비'중의 S-항원) 1 내지 20㎍을 인산 알루미늄(3 내지 6 Al3+mg/ml 용액) 5 내지 1000㎍상에 흡착시켰다. 혼합물을 15일 동안 실온에서 저장한 다음 추가 처리전에 4℃에서 유지시켰다. 그리고 나서 MPL(0.2 내지 10mg/ml 용액) 5 내지 200㎍을 용액에 첨가하였다. 부피 및 삼투압을 주입용 물 및 식염수를 사용하여500 내지 1000㎕로 조정하였다. 티오머설(1% w/v)을 최종 농도가 0.005%로 될 때까지 첨가하여 최종 생성물을 수득하였다.
유사한 제형을 HBsAg 성분으로서 앞서 언급한 복합 (L*,S) 항원을 사용함으로써 제조하였다. 이 제형에서 정균제는 2-페녹시에탄올이었다.
실시예 2: 3 탈아실화된 모노포스포릴 리피드 A 및 인산 알루미늄으로 제형화된 B형 간염 표면 항원의 임상 실험
임상 시험에서, 다양한 B형 간염 표면 항원 함유 백신을 비교하였다. 이때 하기의 그룹을 이용하였다:
그룹 1: 상기 실시예 1에서 제형화된, 1ml중의 HBsAg(20㎍)/MPL(50㎍)/AlPO4(Al:500㎍)/티오머설(50㎍)/150mM NaCl/pH 6.1.
그룹 2; 1ml중의 HBsAg(20㎍)/MPL(50㎍)/Al (OH)3(Al:100㎍)/티오머설(50㎍)/10mM 인산염 완충액 + 150mM NaCl/pH 6.8.
그룹 3: 1ml중의 HBsAg(20㎍)/MPL(50㎍)/Al (OH)3(Al :500㎍)/티오머설(50 ㎍)/10mM 인산염 완충액 + 150mM NaCl/pH 6.8.
그룹 4: 엥거릭스형
1ml중의 HBsAg(20㎍)/MPL(0㎍)/Al(OH)3(Al :500㎍)/티오머설(50㎍)/10mM 인산염 완충액 + 150mM NaCl/pH 6.8.
그룹 5: 1ml중의 HBsAg(20㎍)/MPL(0㎍)/AlPO4(Al:500㎍)/티오머설(50㎍)/150mM NaCl/pH 6.1.
18 내지 40세의 지원자들을 시험에 참여시키기 위해 모집하였다. 각각의 그룹(0일째에 그룹당 약 60명의 성인)에 0일째 및 2개월 후에 삼각근 영역에 근육내 백신 접종을 하였다. 혈액 샘플을 최초 주사전, 최초 주사후 1개월 및 2개월째, 그리고 두 번째 주사후 1, 2 및 4개월째에 수집하였다. AUSAB 키트(Abbott) 및 mlU/ml로 보정된 WHO 기준을 사용하여 안티-HBs 항체를 측정하였다. 반응을 나타낸 사람들의 역가는 1ml U/ml 이상이었다. 매시점에서, GMT(기하평균 역가)를 혈청 전환자에 대해서 계산하였다.
결과
각각의 백신에 대한 GMT를 표 1에 기재하였고 표 2는 백신의 각각의 그룹중의 항체 역가의 등급을 제공하는 것이다.
GMT 결과(표 1)는 시판되는 '엥거릭스 비'(그룹 4)를 사용하여 얻은 역가와 비교하여, AlPO4+ MPL(그룹 1)을 함유하는 백신의 2회 투여후에 10배가 넘는 역가 증가가 제 2 투여 후 관찰되는 것을 역력히 보여주고 있다. 안티-HBs 반응은 또한 더 빨랐고, 백신을 투여받은자의 51 및 70%가 최초 투여후 1 및 2개월째에 보호 역가(10ml/U/ml)를 지녔다('엥거릭스 비'에 있어서의 34% 및 16%와 비교)(표 2). '엥거릭스 비'에 3D-MPL의 첨가하고(그룹 3), AlPO4만의 사용(그룹 5)하는 것은 안티-HBS 반응을 약간 개선시키지만('엥거릭스 비'와 비교하여) 역가는 AlPO4+ MPL 제형의 경우 보다 여전히 4 내지 5배 더 낮았다. Al(OH)3+ MPL의 감소된 용량상의HBsAg의 흡착은 '엥거릭스 비'로 얻은 역가와 유사한 역가를 제공하였다. 종합해보면, 결과는 AlPO4및 MPL 2가지 모두가 단지 2회 투여후에 백신 접종자에서 안티-HBs 반응의 최적 증가를 나타내는데 필요함을 나타내준다.
[표 1]
혈청 전환자의 혈청 전환율(%) 및 기하 평균 안티-HBs 항체 역가(GMT): 예비분석
[표 2]
개개의 안티-HBs 항체 역가의 분포: 예비 분석
Claims (23)
- 3-O-탈아실화된 모노포스포릴 리피드 A 및 인산 알루미늄과 함께 B형 간염 항원을 포함하는 백신 조성물.
- 제1항에 있어서, 항원이 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 위치 145에 글리신 이외의 아미노산을 지닌 HBsAg의 이스케입(escape) 변이체를 포함하는 백신 조성물.
- 제2항에 있어서, HBsAg가 HBsAg의 S 항원(226개의 아미노산)을 포함하는 백신 조성물.
- 제 3항에 있어서, HBsAg가 전(pre)-S 서열을 더 포함하는 백신 조성물.
- 제 3항 또는 제 4항에 있어서, HBsAg가 (L*,S)의 복합 입자이며, 여기에서, L*은 L 단백질의 잔기 12 내지 52, 이어서 잔기 133 내지 145, 이어서 잔기 175 내지 400을 포함하는 아미노산 서열을 갖는 B형 간염 바이러스의 변형된 L 단백질이고, S는 HBsAg의 S 단백질인 백신 조성물.
- 제 1항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 간염 항원과, 디프테리아, 파상풍, 백일해, 헤모필루스(Heamophilus) 인플루엔자균 b(Hib), 소아마비 및 A, B, 또는 C형 뇌막염중 하나 이상에 대한 보호를 제공하는 비간염성 항원 또는 A형 간염 항원으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 성분을 포함하는 백신 조성물.
- 제 5항에 있어서, 하나 이상의 간염 항원과, 디프테리아, 파상풍, 백일해, 헤모필루스(Haemophilus) 인플루엔자균 b (Hib), 소아마비 및 A, B, 또는 C형 뇌막염중 하나 이상에 대한 보호를 제공하는 비간염성 항원 또는 A형 간염 항원으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 성분을 포함하는 백신 조성물.
- 제 6항에 있어서, DTP(디프테리아-파상풍-백일해)-HBsAg 복합체, Hib-HBsAg 복합체, DTP-Hib-HBsAg 복합체 및 IPV(불활성화된 소아마비 백신)-DTP-Hib-HBsAg 복합체로부터 선택되는 백신 조성물.
- 제 7항에 있어서, DTP(디프테리아-파상풍-백일해)-HBsAg 복합체, Hib-HBsAg복합체, DTP-Hib-HBsAg 복합체 및 IPV(불활성화된 소아마비 백신)-DTP-Hib-HBsAg복합체로부터 선택되는 백신 조성물.
- 제 8항에 있어서, A형 간염 항원을 더 포함하는 백신 조성물.
- 제 9항에 있어서, A형 간염 항원을 더 포함하는 백신 조성물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 3-O-탈아실화된 모노포스포릴 리피드 A가 1회 투여량에 대해 10 내지 100㎍으로 존재하는 백신 조성물.
- 제 5항에 있어서, 3-O-탈아실화된 모노포스포릴 리피드 A가 1회 투여량에 대해 10 내지 100㎍으로 존재하는 백신 조성물.
- 제 6항에 있어서, 3-O-탈아실화된 모노포스포릴 리피드 A가 1회 투여량에 대해 10 내지 100㎍으로 존재하는 백신 조성물.
- 인산 알루미늄상에 B형 간염 표면 항원을 흡수시킨 후, 3-O-탈아실화된 모노 포스포릴 리피드 A를 첨가하는 단계를 포함하여, 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 백신 조성물을 제조하는 방법.
- 인산 알루미늄상에 B형 간염 표면 항원을 흡수시킨 후, 3-O-탈아실화된 모노 포스포릴 리피드 A를 첨가하는 단계를 포함하여, 제 5항에 따른 백신 조성물을 제조하는 방법.
- 인산 알루미늄상에 B형 간염 표면 항원을 흡수시킨 후, 3-O-탈아실화된 모노포스포릴 리피드 A를 첨가하는 단계를 포함하여, 제 6항에 따른 백신 조성물을 제조하는 방법.
- 제 7항에 있어서, 3-O-탈아실화된 모노포스포릴 리피드 A가 1회 투여량에 대해 10 내지 100㎍으로 존재하는 백신 조성물.
- 인산 알루미늄상에 B형 간염 표면 항원을 흡수시킨 후, 3-O-탈아실화된 모노포스포릴 리피드 A를 첨가하는 단계를 포함하여, 제 8항에 따른 백신 조성물을 제조하는 방법.
- 인산 알루미늄상에 B형 간염 표면 항원을 흡수시킨 후, 3-O-탈아실화된 모노포스포릴 리피드 A를 첨가하는 단계를 포함하여, 제 10항에 따른 백신 조성물을 제조하는 방법.
- 인산 알루미늄상에 B형 간염 표면 항원을 흡수시킨 후, 3-O-탈아실화된 모노포스포릴 리피드 A를 첨가하는 단계를 포함하여, 제 12항에 따른 백신 조성물을 제조하는 방법.
- 인산 알루미늄상에 B형 간염 표면 항원을 흡수시킨 후, 3-O-탈아실화된 모노포스포릴 리피드 A를 첨가하는 단계를 포함하여, 제 14항에 따른 백신 조성물을 제조하는 방법.
- 제 10항에 있어서, 3-O-탈아실화된 모노포스포릴 리피드 A가 1회 투여량에 대해 10 내지 100㎍으로 존재하는 백신 조성물.
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