PL182210B1 - Nowe zwiazki, pochodne benzylopiperydyny, sposób ich wytwarzaniai preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Nowe zwiazki, pochodne benzylopiperydyny, sposób ich wytwarzaniai preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL182210B1 PL182210B1 PL95311185A PL31118595A PL182210B1 PL 182210 B1 PL182210 B1 PL 182210B1 PL 95311185 A PL95311185 A PL 95311185A PL 31118595 A PL31118595 A PL 31118595A PL 182210 B1 PL182210 B1 PL 182210B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hal
- formula
- compound
- benzyl
- benzylpiperidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Nowe zwiazki, pochodne benzylopi- perydyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza H lub Hal, R2 oznacza niepodstawiona lub przez Hal w czesci aromatycznej podstawiona gru- pe benzylowa, zajmujaca polozenie-2, -3 lub -4 pierscienia piperydynowego, pod warun- kiem, ze R2 ma inne znaczenie niz 4-benzyl, gdy X stanowi -CO-, Y i Z stanowia -CH2-, a R1 stanowi H, dalej R3 oznacza H lub A, X oznacza -CO-, Y oznacza -CH2 -, -NH-lub O, Z oznacza -CH2 - lub wiazanie, A oznacza alkil o 1-6 atomach wegla, B oznacza O lub H + OH, Hal oznacza F, Cl, Br lub J, a n oznacza liczbe 2, oraz ich sole. W z ó r 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne benzylopiperydyny i ich fizjologicznie dopuszczalne sole, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny.
Te pochodne benzylopiperydyny w wolnej postaci lub w postaci swych soli są objęte ogólnym wzorem 1, w którym R1 oznacza H lub Hal, R2 oznacza niepodstawionąlub przez Hal w części aromatycznej podstawioną grupę benzylową, zajmującąpołożenie-2, -3 lub -4 pierścienia piperydynowego, pod warunkiem, że R2 ma inne znaczenie niż 4-benzyl, gdy X stanowi -CO-, Y i Z stanowią -CH2-, a R1 stanowi H, dalej R3 oznacza H lub A, X oznacza -CO-, Y oznacza -CH2-, -NH- lub O, Z oznacza -CH2- lub wiązanie, A oznacza alkil o 1 -6 atomach węgla, B oznacza O lub H + OH, Hal oznacza F, Cl, Br lub J, a n oznacza liczbę 2, albo w którym R1 oznacza H lub Hal, R2 oznacza niepodstawioną lub przez Hal jednokrotnie podstawioną grupę benzylową, zajmującąpołożenie-2, -3 lub -4 pierścienia piperydynowego, R3 oznacza Η, X oznacza -CO-, Y oznacza -CH2- lub -ΝΉ-, Z oznacza -CH2- lub wiązanie, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, B oznacza H + OH, Hal oznacza F, Cl, Br lub J, a n oznacza liczbę 1.
Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole wykazująwobec wysokiej tolerancji bardzo cenne właściwości farmakologiczne. Wykazująone wysokie powinowactwo do miejsc wiązania receptorów aminokwasu, zwłaszcza do miejsc wiązania glicyny, wieloaminy i/lub NMDA receptora-NMDA (NMDA = N-metylo-D-aspartanian). Związki te nadają się zatem do leczenia schorzeń neurozwyrodniających włącznie z chorobami mózgowo-naczyniowymi. Te nowe substancje czynne można też stosować jako środki przeciwbólowe lub anksjolityczne oraz do leczenia padaczki, schizofrenii, choroby Alzheimera, Parkinsona lub Huntingtona, niedokrwień mózgowych lub zawałów. Nadto nadają się one do leczenia psychoz uwarunkowanych podwyższonym poziomem aminokwasów.
Test wiązania-[3H]-CGP-39653 dla miejsca wiązania glutaminianu receptora-NMDA można dla przykładu przeprowadzać metodą A. Stills'a i współpracowników, opisaną w Eur. J. Pharmacol. 192, 19-24 (1991). Test miejsca wiązania glicyny receptora-NMDA daje się przeprowadzić metodą Μ. B. Baron'a i współpracowników, opisaną w Eur. J. Pharmacol. 206, 149-154 (1991). Uwalnianie aminokwasu in vitro jest wykrywalne metodąD. Lobnefa i P. Lipton'a (Neurosci. Lett. 117, 169-174 (1990)).
Działanie przeciw chorobie Parkinsona, tj. przeciw potęgowaniu wywołanego przez L-DOPA obracania kontralateralnego u hemiparkinsonowych szczurów, jest wykrywalne metodą U. Ungerstedfa i G. W. Arbuthnotfa, Brain Res 24, 485 (1970).
Związki te są szczególnie odpowiednie do leczenia lub profilaktyki udarów oraz do ochrony przed i leczenia obrzęków mózgu i stanów niedostatecznego zaopatrywania ośrodkowego układu nerwowego, przede wszystkim hipoksji lub anoksji.
182 210
Omówione działanie można poza tym stwierdzać lub badać metodami, jakie są znane z następującej literatury fachowej: J. W. McDonald, F. S Silverstein i M. v. Johnston, Eur. J. Pharmacol, 140, 359 (1987); R. Gili, A. C. Foster i G. N. Woodruff, J. Neurosci, 7, 3343 (1987); S. M. Rothmann, J. H. Thurston, R. E. Hauhart, G. D. Clark i J. S. Solomon, Neurosci. 21, 73 (1987) lub Μ. P. Goldbert, P. -C. Pham i D. W. Choi, Neurosci. Lett. 80, 11 (1987).
Związki te można zatem stosować jako substancje czynne leków w medycynie i w weterynarii. Dalej można je stosować jako produkty pośrednie do wytwarzania innych substancji o cennych właściwościach.
Szczególnie korzystnymi są następujące związki według wynalazku: 5-[3-(4-benzylopiperydyno)-l-hydroksypropylo]-2,3-dihydro-2-keto-lH-benzimidazol, 5-{3-[4-(4-fluorobenzylo)-piperydyno]-l -ketopropylo}-2,3-dihydro-lH-benzimidazolon-2 lub l,2,3,4-tetrahydro-6-(l-hydroksy-2-(3-benzylopiperydyno)-etylo)-chinolinon-2, jego diastereoizomery i enancjomery, oraz ich sole.
Symbol A oznacza alkil o 1,2,3,4,5 lub 6 atomach węgla, zwłaszcza metyl lub etyl, ale też propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, Π-rz.-butyl, Ill-rz.-butyl.
Hal stanowi korzystnie Cl, a także korzystnie F.
Symbol R1 jest korzystnie H lub Cl.
Symbolem R2 jest korzystnie niepodstawiony benzyl, dalej 2-, 3- lub 4-fluorobenzyl, a nadto 2-, 3- lub 4-chlorobenzyl, 2-, 3- lub 4-bromobenzyl, 2-, 3- lub 4-jodobenzyl.
Symbolem Z jest korzystnie wiązanie.
Odpowiednio do tego symbolem -Χ-Υ-Ζ-jest korzystnie grupa -CO-NH-, zwłaszcza grupa -CO-CH2-CH2-, -CO-O-CH2-, -CO-NH-CH2- lub -CO-O- oraz -CO-CH2-.
Przedmiotem wynalazku jest nadto sposób nowych pochodnych benzylopiperydyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza H lub Hal, R2 oznacza niepodstawioną lub przez Hal w części aromatycznej podstawioną grupę benzylową, zajmuj ącąpołożenie-2, -3 lub -4 pierścienia piperydynowego, pod warunkiem, że R2 ma inne znaczenie niż 4-benzyl, gdy X stanowi -CO-, Y i Z stanowią -CH2-, a R1 stanowi H, dalej R3 oznacza H lub A, X oznacza -CO-, Y oznacza -CH2-, -NH- lub O, Z oznacza -CH2- lub wiązanie, A oznacza alkil o 1 -6 atomach węgla, B oznacza O lub H + OH, Hal oznacza F, Cl, Br lub J, a n oznacza liczbę 2, oraz ich soli, polegający na tym, że związek o wzorze 2, w którym E1 oznacza O lub H + OH, E2 oznacza Cl, Br, J lub reaktywnie zestryfikowaną grupę-OH, albo E1 i E2 razem mogą też oznaczać atom-O, a Rl, R3, X, Y, Z i n mająwyźej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, i/albo związek właściwie odpowiadający wzorowi 1, lecz zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup dających się redukować i/lub jedno lub wiele dodatkowych wiązań, traktuje się środkiem redukującym, i/lub że otrzymaną zasadę o wzorze 1 przekształca się na drodze traktowania kwasem w jedną z jej soli, albo jest też sposób wytwarzania nowych pochodnych benzylopiperydyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza H lub Hal, R2 oznacza niepodstawioną lub przez Hal jednokrotnie podstawioną grupę benzylową, zajmującą połoźenie-2, -3 lub -4 pierścienia piperydyno wego, R3 oznacza Η, X oznacza-CO-, Y oznacza -CH2- lub -NH-, Z oznacza -CH2- lub wiązanie, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, B oznacza H + OH, Hal oznacza F, Cl, Br lub J, a n oznacza liczbę 1, oraz ich soli, polegający na tym, że związek o wzorze 2, w którym E1 oznacza H + OH, E2 oznacza Cl, Br, J lub reaktywnie zestryfikowanągrupę-OH albo, gdy E1 dodatkowo stanowi atom-H, symbole E1 i E2 razem mogą też oznaczać atom-O, dalej R3 oznacza H, a R1, X, Y, Z i n mają znaczenia podane przy omawianiu poprzedniego wzoru 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, i/albo że otrzymaną zasadę o wzorze 1 przekształca się na drodze traktowania kwasem w jedną z jej soli.
Związki o wzorze 1 zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, takichjak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; albo w J. March, Adv. Org. Chem., 3rd Ed., J. Wiley & Sons (1985)), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpo
182 210 wiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Substraty są z reguły znane, albo można je analogicznie do znanych substancji wytwarzać znanymi sposobami. Substraty można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1.
Poza tym możliwe jest stopniowe przeprowadzanie reakcji, przy czym można wyodrębniać dalsze produkty pośrednie.
Niżej omówiono poszczególne warianty postępowania bliżej.
Związki o wzorze 1, w którym B oznacza H + OH, wytwarza się korzystnie na drodze redukcji odpowiednich preproduktów, zawierających redukowalne grupy i/lub dodatkowe wiązania. Korzystnie wytwarza się je z odpowiednich ketonów o wzorze 4, w którym R1, R2, R3, X, Y i Z mają znaczenia podane przy omawianiu wzoru 1.
Ketony te i ketony zdefiniowane wzorem 1 można otrzymywać np. na drodze acylowania Friedel-Crafts'a znanych związków o wzorze 5 za pomocą odpowiednich w krańcowym położeniu chlorowanych chlorków kwasu alkanokarboksylowego, zwłaszcza za pomocą chlorku chloroacetylu, chlorku 1-chloropropionylu lub chlorku 1-chlorobutyrylu, i następnej reakcji z 2-, 3lub 4-R2-piperydyną o wzorze 3.
Jako środki redukujące korzystnie nadają się katalitycznie zaktywowany wodór, wodór in statu nascendi oraz kompleksowe wodorki metali, np. glinowodorki litowcowe lub borowodorki litowcowe.
W katalitycznym uwodornianiu jako katalizatory korzystnie wchodzą w rachubę katalizatory z metali szlachetnych, takich jak platyna lub pallad, które mogą występować na nośniku, takim jak węgiel, nadto metale Raneya, takie jak nikiel Raneya lub tlenek miedzio-chromu. Uwodornianie to można przeprowadzać celowo pod ciśnieniem 0-20 MPa w temperaturze 0-150°C, zwłaszcza w temperaturze 15-100°C.
Jako rozpuszczalniki nadająsię np. alkohole, takie jak metanol, etanol lub izopropanol, etery, takie tetrahydrofuran THF lub eter metylowo-III-rz.-butylowy, estry, takie jak octan etylowy, amidy, takie jak dwumetyloformamid (DMF), sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO).
Korzystnąjest redukcja ketonów o wzorze 4 kompleksowym wodorkiem metalu, zwłaszczaNaBH4. Prowadzi się jącelowo w środowisku alkoholu, takiego jak metanol, w temperaturze 0-30°C, korzystnie w temperaturze 5-15°C. W przypadku trudno rozpuszczalnych substratów zaleca się dodatek dalszego rozpuszczalnika, takiego jak THF. Środek redukujący stosuje się celowo w dużym nadmiarze, np. stosunku molowym 1:1.
W przypadku redukcji ketonów o wzorze 4 powstaje z reguły mieszanina obu epimerycznych hydroksyzwiązków. Jeśli stosuje się chiralny środek redukujący, np. (+) - lub (-)-p-chloro-dwuizopinokamfenylo-borowodór, to można korzystnie lub wyłącznie otrzymać jeden z epimerów. Do tego samego zmierza się drogą redukcji zapomocąodpowiednich do tego mikroorganizmów, zwłaszcza mikroorganizmów z rodzajów Candida lub Rhodutorula, np. Rhodutorula mucilaginosa.
Związki o wzorze 1, w którym B oznacza H + OH, są nadto otrzymywane drogą reakcji chlorowcohydryn lub epoksydów o wzorze 2 z 2-, 3- lub 4-R2-piperydynami o wzorze 3.
Substraty o wzorze 2 są przykładowo otrzymywane drogą omówionego acylowania Friedel-Crafts'a związków o wzorze 5 i ewentualnie kolejno następującej redukcji oraz, w razie potrzeby, odszczepienia-HCl z utworzeniem związku epoksydowego.
Związki o wzorze 3 są z reguły znane i dostępne w handlu.
Reakcja związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 celowo zachodzi wobec lub bez jednego z omówionych rozpuszczalników w obecności lub bez środka kondensującego, np. zasady, w temperaturze od -20°C do 200°C, korzystnie w temperaturze 0-100°C. Jako zasady nadająsię np. wodorotlenki litowcowe, takie jak NaOH lub KOH, węglany litowcowe, takie jak Na2CO3
182 210 lub K2CO3, trzeciorzędowe aminy, takie jak trójetyloamina lub pirydyna. Szczególnie korzystnymi jako rozpuszczalnik są etanol, a jako zasada - trójetyloamina.
Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. W reakcji tej w rachubę wchodzą zwłaszcza kwasy dające w wyniku sole fizjologicznie dopuszczalne. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwas azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas azotowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np, kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2- lub 3-fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftaleno-mono- i -dwu-sulfonowy, laurylosiarkowy. Sole z fizjologicznie nieobojętnymi kwasami, np. pikryniany, można stosować w celu oczyszczenia związków o wzorze 1.
Wolne zasady o wzorze 1 można, na życzenie, uwalniać z ich soli drogą traktowania mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, węglan sodowy lub potasowy.
Związki o wzorze 1 zawierają co najmniej dwa centra asymetrii, gdy R2 oznacza 2- lub 3-benzyl, a B oznacza H + OH. Można je zatem podczas ich wytwarzania otrzymywać w postaci mieszaniny racematów albo, jeśli stosuje się substraty optycznie czynne, też w postaci optycznie czynnej. Z tych mieszanin racematów można w czystej postaci wyodrębniać poszczególne racematy, przykładowo drogąprzekrystalizowania z obojętnych rozpuszczalników. Otrzymane racematy można, w razie potrzeby, właściwie znanymi metodami rozdzielać mechanicznie lub chemicznie na ich enancjomery. Korzystnie z racematu na drodze reakcji z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym tworzy się diastereoizomery. Jako środki rozdzielające nadają się np. kwasy optycznie czynne, takie jak odmiany-D i -L kwasu winowego, kwasu dwubenzoilowinowego, kwasu dwuacetylowinowego, kwasów kamforosulfonowych, kwasu migdałowego, kwasu jabłkowego lub kwasu mlekowego. Różne odmiany diastereoizomerów można rozdzielać w znany sposób, np. drogą krystalizacji frakcjonowanej, a optycznie czynne związki o wzorze 1 można z diastereoizomerów uwalniać w znany sposób.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze niechemicznej. Przy tym można je razem z co najmniej jedną stałą ciekłą i/lub półciekłą substancją nośnikową lub pomocniczą i ewentualnie w mieszaninie z jednąlub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzać w odpowiednią postać dawkowania.
Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną wyróżnia się według wynalazku tym, żejako substancję czynnązawiera nowy związek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza H lub Hal, R2 oznacza niepodstawioną lub przez Hal w części aromatycznej podstawioną grupę benzylową zajmującąpołożęnie-2, -3 lub -4 pierścienia piperydynowego, pod warunkiem, że R2 ma inne znaczenie niż 4-benzyl, gdy X stanowi -CO-, Y i Z stanowią -CH2-, a R1 stanowi H, dalej R3 oznacza H lub A, X oznacza -CO-, Y oznacza -CH2-, -NH- lub O, Z oznacza -CH2- lub wiązanie, A oznacza alkil o 1 -6 atomach węgla, B oznacza O lub H + OH, Hal oznacza F, Cl, Br lub J, a na oznacza liczbę 2, lub jednąz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli, albo że jako substancję czynną zawiera nowy związek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza H lub Hal, R2 oznacza niepodstawioną lub przez Hal jednokrotnie podstawioną grupę benzylową zajmującąpołożenie-2, -3 lub -4 pierścienia piperydynowego, R3 oznacza Η, X oznacza -CO-, Y oznacza -CH2- lub -NH-, Z oznacza -CH2- lub wiązanie, A oznacza alkil o 1 -6 atomach węgla, B oznacza H + OH, Hal oznacza F, Cl, Br lub J, a n oznacza liczbę 1, lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Preparaty te można jako leki stosować w medycynie i weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, nadające się do podawania dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego i nie reagujące z tymi nowymi
182 210 związkami, dla przykładu woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Do doustnego stosowania służą zwłaszcza tabletki, pigułki, drażetki, kapsułki, proszki, granulaty, syropy, soki lub kropelki, do doodbytniczego stosowania służą czopki, do pozajelitowego stosowania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty, do miejscowego stosowania zaś maście, kremy lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do wytwarzania preparatów do wstrzykiwań. Omówione preparaty mogą być wyjałowione i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak substancje poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje smakowe i/lub zapachowe. Mogą one, w razie potrzeby, zawierać też jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub wiele witamin.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować w przypadku zwalczania chorób, zwłaszcza stanów bólowych, ale także w celu minimalizacji szkodliwych następstw po niedokrwieniu. Szczególnie nadają się te związki do leczenia neurozwyrodniających schorzeń bądź schorzeń wywoływanych przez brak funkcjonowania w miejscu wiązania glicyny, wieloaminy lub glutaminianu na receptorze-NMDA.
Substancje według wynalazku stosuje się przy tym z reguły korzystnie w dawkach około 1-500 mg, zwłaszcza 5-100 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,02-10 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najrozmaitszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego, specjalnego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, któremu ma przeciwdziałać ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.
W poprzedniej i następnej części opisu są wszystkie temperatury podane w stopniach Celsjusza. Dane procentowe oznaczają procenty wagowe. Oznaczenia „S” i „R” odnoszą się do chiralnego atomu węgla w pierścieniu piperydynowym, o ile nie podano inaczej.
W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę lub rozcieńczony ług sodowy, ekstrahuje się za pomocądwuchlorometanu, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, odparowuje się i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji. Wartość skręcalności [a]D 20 = [a] zmierzono dla c = 1 w temperaturze 20°C w sulfotlenku dwumetylowym (DMSO). Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. Roztwór 36,2 g l,2,3,4-tetrahydro-6-(2-(3-benzylopiperydyno)-l-ketoetylo)-chinolinonu-2 (związku „A”, racematu; otrzymanego na drodze reakcji 1,2,3,4-tetrahydrochinolinonu-2 z układem chlorek chloroacetylu/AlCl3/DMF, prowadzącej do 6-chloroacetylo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinonu-2 (związku „B”), i następnej reakcji z (racemiczną) 3-benzylopiperydyną w etanolu w obecności trójetyloaminy) w 725 ml metanolu zadaje się za pomocą 3,8 g NaBH4 i wówczas miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze 10°C. Całość poddaje się zwykłej obróbce (ług sodowy/dwuchlorometan) i otrzymuje się 6-(2-(3-benzylopiperydyno)- 1-hydroksyetylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2 w postaci racematu (związek „C”).
Analogicznie za pomocą NaBH4: .
ze związku (S)- „A” (tt. 155-157°C; [a] = +18,8°C; otrzymanego ze związku „B” i 3S-benzylopiperydyny) otrzymuje się związek (S) - „C”; chlorowodorek; tt. 209-211 °C; [a] = +30,4°C;
ze związku (R) - „A” (otrzymanego ze związku „B” i 3R-benzylopiperydyny) otrzymuje się związek (R) - „C”; tt. 136-138°C; chlorowodorek; tt. 209-211°C; [a] = -37,5°C;
z l,2,3,4-tetrahydro-6-(2-(2-benzylopiperydyno)-l-ketoetylo)-chinolinonu-2 (związku „D”; racematu; otrzymanego na drodze reakcji związku ,3” z 2-benzylopiperydyną) otrzymuje się 6-(2-(2-benzylopiperydyno)-l-hydroksyetylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2, racemat (związek ,3”);
ze związku (S*) - „D” (otrzymanego ze związku ,3” i 2S*-benzylopiperydyny) otrzymuje się związek (S*) - „E”, żywica;
182 210 ze związku (R*) - „D” (otrzymanego ze związku „B” i 2R*-benzylopiperydyny) otrzymuje się związek (R*) - „E”, żywica;
z 7-(2-(3-benzylopiperydyno)-l-ketoetylo)-2,3-dihydro-l,4-benzoksazynonu-3 (związku „F”; otrzymanego na drodze reakcji 2,3-dihydro-l,4-benzoksazynonu-3 z chlorkiem chloroacetylu, prowadzącej do 7-chloroacetylo-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoksazynonu-3 (związku „G”), i następnie reakcji z 3-benzylopiperydyną) otrzymuje się 7-(2-(3-benzylopiperydyno)-l-hydroksyetylo)-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoksazynon-3, racemat (związek „H”);
ze związku (S)- „F” (otrzymanego ze związku „G” i 3S-benzylopiperydyny) otrzymuje się związek (S) - „H”; chlorowodorek, bezpostaciowy, rozkład przy 130°C; [a] = +25,0°;
ze związku (R) - „F” (otrzymanego ze związku „G” i 3R-benzylopiperydyny) otrzymuje się związek (R) - „H”; chlorowodorek, bezpostaciowy, rozkład przy 117°C; [a] = -24,5°;
z 7-(2-(2-benzylopiperydyno)-l-ketoetylo)-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoksazynonu-3 (związku ,J”, racematu; otrzymanego na drodze reakcji związku „G” z 2-benzylopiperydyną) otrzymuje się 7-(2-(2-benzylopiperydyno)-l-hydroksyetylo)-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoksazynon-3, racemat (związek „J”);
ze związku (S*) - „I” (otrzymanego ze związku „G” i 2S*-benzylopiperydyny) otrzymuje się związek (S*) - „J”; tt. 132-135°C; [a] = +25,0°;
ze związku (R*) - „I” (otrzymanego ze związku „G” i 2R*-benzylopiperydyny) otrzymuje się związek (R*) - „J”; tt. 135°C (z rozkładem); [a] = +27,0°C;
z 5-(2-(3-benzylopiperydyno)-l-ketoetylo)-2,3-dihydrobenzimidazolonu-2 (związku „K”; otrzymanego na drodze reakcji 2,3-dihydrobenzimidazolonu-2 z chlorkiem chloroacetylu, prowadzącej do 5-chloroacetylo-2,3-dihydrobenzimidazolonu-2 (związku „L”), i następnie reakcji z 3-benzylopiperydyną) otrzymuje się 5-(2-(3-benzylopiperydyno)-l-hydroksyetylo)-2,3-dihydrobenzimidazolon-2, racemat (związek „M”);
ze związku (S) - „K” (otrzymanego ze związku „G” i 2S-benzylopiperydyny) otrzymuje się związek (S) - „M”; tt. 164-167°C; [a] = +30,7°;
ze związku (R) - „K” (otrzymanego ze związku „G” i 2R-benzylopiperydyny) otrzymuje się związku (R) - „M”; tt. 163-166°C; [a] = -31,7°;
z 5-(2-(2-benzylopiperydyno)-l-ketoetylo)-2,3-dihydrobenzimidazolonu-2 (związku „N”; otrzymanego na drodze reakcji związku „L” z 2-benzylopiperydyną) otrzymuje się 5-(2-(2-benzylopiperydyno)-l-hydroksyetylo)-2,3-dihydrobenzimidazolon-2, racemat („O”); ze związku (S*) - „N” (otrzymanego ze związku „L” i 2S*-benzylopiperydyny) otrzymuje się związek (S*) - „O”;
ze związku (R*) - „N” (otrzymanego ze związku „L” i 2R*-benzylopiperydyny) otrzymuje się związek (R*) - „O”;
z 6-(2-(3-benzylopiperydyno)-l-ketoetylo)-2,3-dihydrobenzoksazolonu-2 (związku „P”; otrzymanego na drodze reakcji 2,3-dihydrobenzoksazolonu-2 z chlorkiem chloroacetylu, prowadzącej do 6-chloroacetylo-2,3-dihydrobenzoksazolonu-2 (związku „Q”), i następnie reakcji z 3-benzylopiperydyną) otrzymuje się 6-(2-(3-benzylopiperydyno)-l-hydroksyetylo)-2,3-dihydrobenzoksazolon-2, racemat (związek „R”);
ze związku (S) - „P” (otrzymanego ze związku „Q” i 3S-benzylopiperydyny) otrzymuje się związek (S) - „R”; bezpostaciowy, rozkład przy 159°C; [a] = +23,8°;
ze związku (R) -”P” (otrzymanego ze związku „Q” i 3R-benzylopiperydyny) otrzymuje się związek (R) - „R”; bezpostaciowy, rozkład przy 142°C; [a] = -24,0°.
Przykład II. Analogicznie do przykładu I na drodze redukcji za pomocąNaBH4 następujących ketonów:
6-(2-(3-benzylopiperydyno)-l-ketoetylo)-7-chloro-l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dwumetylochinolinon-2;
6-(2-(3-benzyl opiperydyno)-1 -ketoetylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolinon-2;
bądź ich enancjomerów otrzymuje się następujące związki:
6-(2-(3 S-benzylopiperydyno)-l-hydroksyetylo)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dwumetylochinolinon-2, chlorowodorek, tt. 221-222°C, [a] =+46,8°;
182 210 z (-)-5- {3-[(3R)-3-benzylopiperydyno]-1 -ketopropylo} -2,3-dihydro- lH-benzimidazolonu-2 i NaBH4 wytwarza się (-)-5-{3-[(3R)-3-benzylopiperydyno]-l-hydroksypropylo}-2,3-dihydro-lHbenzimidazolon-2, rozkład od 95°C;
z (+)-5- {3-[(3S)-3-benzylopiperydyno]-1 -ketopropylo} -2,3-dihydro- lH-benzimidazolonu-2 i NaBH4 wytwarza się (+)-5-{3-[(3S)-3-benzylopiperydyno]-l-hydroksypropylo}-2,3-dihydro-lHbenzimidazolon-2, rozkład od 96°C;
z 5-[3-(4-benzylopiperydyno)-l-ketopropylo]-2,3-dihydroindolonu-2 i NaBH4 wytwarza się 5-[3-(4-benzylopiperydyno)-l-hydroksypropylo]-2,3-dihydroindolon-2 o tt. 127-129°C;
z (-)-5-{3-[(3R)-2-benzylopipeiydyno)-l-ketopropylo]-2,3-dihydroindolonu-2 i NaBH4 wytwarza się (-)-5-{3-[(3R)-2-benzylopiperydyno)-1 -hydroksypropylo]-2,3-dihydroindolon-2 ott. 160-164°C;
z (+)-5-{3-[(3S)-3-benzylopiperydyno)-l-ketopropylo]-2,3-dihydroindolonu-2 i NaBH4 wytwarza się (+)-5-{3-[(3S)-3- benzylopiperydyno)-l-hydroksypropylo]-2,3-dihydroindolon-2 ott. 160-164°C;
z 6-[3-(4-benzylo-l-piperydynylo)-l-ketopropylo]-l,2,3-tetrahydrochinazolinonu-2 i NaBH4 wytwarza się 6-[3-(4-benzylo-l-piperydynylo)-l-hydroksypropylo]-l,2,3-tetrahydrochinazolinon-2 o tt. 146-149°C;
z (-)-6-{3-[(3R)-3-benzylo-l-piperydylo]-l -ketopropylo}-1,2,3,4-tetrahydrochińazolinonu-2 i NaBH4 wytwarza się (-)-6-{3-[(3R)-3-benzylo-l-piperydylo]-l-hydroksypropylo}-l,2,3,4-tetrahydrochinazolinon-2 o tt. 13O-133°C;
z 6-[3-4-benzylo-1 -piperydynylo)-1 -ketopropylo]-8-chloro-4,4-dwumetylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinonu-2 i NaBH4 wytwarza się 6-[3-4-benzylo-l-piperydynylo)-l -hydroksypropylo]-8-chloro-4,4-dwumetylo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2 o tt. 93-95°C;
z (+)-6-{3-[(3S)-2-benzylo-l-piperydylo]-!-ketopropylo}-1,2,3,4-tetrahydrochinazolinonu-2 i NaBH4 wytwarza się (+)-6-{3-[(3S)-2-benzylo-l-piperydylo]-l-hydroksypropylo}-l,2,3,4-tetrahydrochinazolinon-2 o tt. 128-130°C;
z 6- {3-[(3)-3-benzylo-1 -piperydylo]-1 -ketopropylo}-8-chloro-4,4-dwumetylo-l ,2,3,4-tetrahydrochinolinonu-2 i NaBH4 wytwarza się 6-{3-[(3R)-3-benzylo-l-piperydylo]-!-hydroksypropylo}-8-chloro-4,4-dwumetylo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2, żywica;
z 6-{3-[(3S)-3-benzylo-l-piperydylo]-l-ketopropylo}-8-chloro-4,4-dwumetylo-l ,2,3,4-tetrahydrochinolinonu-2 i NaBH4 wytwarza się 6-{3-[(3S)-3-benzylo-l-piperydylo]-! -hydroksypropylo}-8-chloro-4,4-dwumetylo-l ,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2, żywica;
z 7-(3-((3 S)-3-benzylo-1 -piperydylo)-1 -ketopropylo)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazynonu-3 i NaBH4 wytwarza się 7-(3-((3S)-3-benzylo-l-piperydylo)-l-hydroksypropylo)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazynon-3 ott. 128-132°C;
z 7-(3 -((3R)-3 -benzylo-1 -piperydylo)-1 -ketopropylo)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazynonu-3 i NaBH4 wytwarza się 7-(3-((3R)-3-benzylo-l-piperydylo)-l-hydroksypropylo)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazynon-3 ott. 132-140°C;
z 6-[3-(4-benzylopiperydyno)-l-ketopropylo]-5-chloro-2,3-dihydrobenzoksazolonu-2 i NaBH4 wytwarza się 6-[3-(4-benzylopiperydyno)-l-hydroksypropylo]-5-chloro-2,3-dihydrobenzoksazolon-2, rozkład od 94°C;
z (-)-6-{3-[(3R)-3-benzylopiperydyno]-l-ketopropylo}-5-chloro-2,3-dihydrobenzoksazolonu-2 i NaBH4 wytwarza się (-)-6-{3-[(3R)-3-benzylopiperydyno]-l-hydroksypropylo}-5-chloro-2,3-dihydrobenzoksazolon-2, rozkład od 98°C;
z (+)-6-{3-[(3S)-3-benzylopiperydyno]-1-ketopropylo}-5-chloro-2,3-dihydrobenzoksazolonu-2 i NaBH4 wytwarza się (+)-6-{3-[(3S)-3-benzylopiperydyno]-l -hydroksypropylo}-5-chloro-2,3-dihydrobęnzoksazolon-2, rozkład od 98°C;
z 6-[3-(4-benzylo-l-piperydylo)-1-ketopropylo]-1,2,3,4-tetrahydrochinolinonu-2 i NaBH4 wytwarza się 6-[3-(4-benzylo-l-piperydylo)-!-hydroksypropylo]-!,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2 o tt. 137-138°C;
182 210
6-(2-(3R-benzylopiperydyno)-1 -hydroksyetylo)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dwumetylochinolinon-2, chlorowodorek, tt. 201-203°C, [a] = -29,1°;
6-(2-(3 S-benzylopiperydyno)-1 -hydroksyetylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolinon-2, tt. 157-160°C, [a] = +29,7°;
6-(2-(3-benzylopiperydyno)-l-hydroksyetylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolinon-2 tt. 158-162°C, [a] = 29,7°.
Przykład III. Roztwór 7,1 g (+)-|3-chloro-dwuizopinokamfenylo-borowodoru w 20 ml eteru etylowego chłodzi się w atmosferze azotu do temperatury -70°C i mieszając zadaje kroplami roztworu 1 g związku (S) - „A” w 15 ml THF. Całość miesza się nadal w ciągu 2 godzin, mieszaninę tę odstawia się na okres 16 godzin do ogrzania do temperatury pokojowej i zadaje za pomocą wodno-metanolowego roztworu kwasu solnego. Warstwy oddziela się, warstwę wodną przemywa się heksanem i alkalizuje za pomocą NaOH. Po zwykłej obróbce otrzymuje się 6-(2-(3S-benzylopiperydyno)-1R*-hydroksyetylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2, chlorowodorek, tt. 218-219°C (z rozkładem).
Analogicznie ze związku (S) - „A” za pomocą (-)-p-chloro-dwuizopinokamfenyloborowodoru otrzymuje się 6-(2-(3S-benzylopiperydyno)-lS*-hydroksyetylo)-l,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2, chlorowodorek, tt. 221-223°C.
Przykład IV. Roztwór 100 mg związku (S) -„A” w 10 ml etano- lub dodaje się do hodowli Rhodutorula mucilaginosa w 1000 ml roztworu pożywkowego, który zawiera 1% ekstraktu drożdżowego, 2% peptonu z kazeiny, 2% glukozy i 0,1% KH2PO4. Mieszaninę tę w warunkach stałego wstrząsania inkubuje się w ciągu 72 godzin w temperaturze 28°C. Całość poddaje się zwykłej obróbce i otrzymuje się 6-(2-(3S-benzylopiperydyno)-lS*-hydroksyetylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2, chlorowodorek, tt. 221-223°C.
Przykład V. Mieszaninę 18,9g 1,2,3,4-tetrahydro-6-oksiranylochinolinonu-2 (otrzymanego na drodze redukcji związku „B” za pomocą NaBH4 do 6-(2-chloro-1 -hydroksyetylo)- 1,2,3,4-tetrahydrochinolinonu-2 i następnego traktowania trójetyloaminą w etanolu w temperaturze 20°C), 17,5 g 3R-benzylopiperydyny, 15 g trójetyloaminy i 1000 ml etanolu ogrzewa się w stanie wrzenia w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu całość poddaje się zwykłej obróbce i otrzymuje się 6-(2-(3R-benzylopiperydyno)-1 -hydroksyetylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2 (związek (R) - „C”), tt. 136-138°C.
Przykład VI. 6-(3-chloro-l -ketopropylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolinon-2 g chlorku glinowego (0,15 mola) rozprowadza się w 100 ml dwuchlorometanu. W temperaturze co najwyżej 20°C w warunkach mieszania do całości dodaje się porcjami 7,43 g l,2,3,4-tetrahydrochinazolinonu-2 (0,05 mola). Tak otrzymaną mieszaninę reakcyjnąnadal miesza się w ciągu 30 minut. Następnie w warunkach mieszania w temperaturze co najwyżej 25°C wkrapla się roztwór, składający się z 6,98 g chlorku 3-chloropropionylu (0,055 mola) oraz 50 ml dwuchlorometanu i nadal miesza się w ciągu 1 godziny. Po zakończeniu tej reakcji otrzymaną mieszaninę reakcyjną rozprowadza się mieszając w 300 g lodu, osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa obficie wodą i małą ilością metanolu. Na drodze tej reakcji tworzy się produkt mniej polarny niż materiał wyjściowy, który to produkt można oddzielić drogą chromatografii cienkowarstwowej za pomocąeluenta, składającego się z chloroformu i metanolu w stosunku zmieszania 95:5. Wydajność: 11,37 g 6-(3-chloro-l-ketopropyIo)-l,2,3,4-tetrahydrochinazoIinonu-2 (95,3% wydajności teoretycznej); tt.>270°C.
Przykład VII. 5-(3-chloro-l-ketopropylo)-6-chloro-2,3-dihydrobenzimidazolon-2
44,68 g chlorku glinowego (0,335 mola) umieszcza się w kolbie reakcyjnej. Mieszając dodaje się powoli 4,9 ml DMF, przy czym temperatura wzrasta do około 56°C. Do mieszaniny tej dodaje się 6,9 ml chlorku 3-chloropropionylu (0,072 mola). Następnie do całości powoli dodaje się porcjami 8,07 g 6-chloro-2,3-dihydrobenzimidazolonu-2 (0,048 mola) i miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 80°C. Po zakończeniu tej reakcji otrzymanąmieszaninę reakcyjnąrozprowadza się mieszając w 400 g lodu, osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa obficie wodą i małą ilością acetonu. Reakcja ta prowadzi do mniej niepolamego produktu, który można oddzielić drogą chromatografii cienkowarstwowej za pomocą eluenta,
182 210 składającego się z chloroformu i metanolu w stosunku zmieszania 9:1. Wydajność: 9,72 g 5-(3-chloro-l-ketopropylo)-2,3-dihydrobenzimidazolonu-2 (78,2% wydajności teoretycznej); tt. 201-204°C.
Przykład VIII.6-{3-[4-(4-fluorobenzylo)-l-piperydylo]-l-ketopropylo}-l,2,3,4-tetrahydrochinazolinon-2
2,39 g 6-(3-chloro-l-ketopropylo)-l,2,3,4-tetrahydrochinazolinonu-2 (0,01 mola), 40 ml acetonitrylu, 2,30 g 4-(4-fluorobenzylo)-piperydyny (0,01 mola) i 4,05 g trójetyloaminy (0,04 mola) miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Reakcja ta prowadzi do mniej niepolarnego produktu niż 4-(4-fluorobenzylo)-piperydyna, który można oddzielić drogą chromatografii cienkowarstwowej za pomocą eluenta, składającego się z chloroformu i metanolu w stosunku zmieszania 9:1. Po zakończeniu tej reakcji mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą, osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa acetonem. Następnie produkt otrzymany oczyszcza się chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym, dzięki czemu otrzymuje się produkt reakcji w postaci bezbarwnych kryształów, które ponownie przekrystalizowuje się z mieszaniny metanol/eter etylowy. Wydajność: 2,43 g 6- {3-[4-(4-fluorobenzylo)-l -piperydylo]-l-ketopropylo}-l,2,3,4-tetrahydrochinazolinonu-2 (61,5% wydajności teoretycznej); tt. 206-208°C.
Analogicznie:
z 5-(3-chloro-l-ketopropylo)-2,3-dihydro-lH-benzimidazolonu-2 i 4-(4-fluorobenzylo)-piperydyny wytwarza się 5-{3-[4-(4-fluorobenzylo)-piperydyno]-l-ketopropylo}-2,3-dihydro-lH-benzimidazolon-2 o tt. 187-190°C;
z 5-(3-chloro-l-ketopropylo)-2,3-dihydroindolonu-2 i 4-(4-fluorobenzylo)-piperydyny wytwarza się 5- {3-[4-(4-fluorobenzylo)-1 -piperydylo]-1 -ketopropylo} -2,3-dihydroindolon-2 ott. 187-190°C;
z 7-chloro-6-(3-chloro-l-ketopropylo)-l,2,3,4-tetrahydrochinolinonu-2 i 4-(4-fluorobenzylo)-piperydyny wytwarza się 6- {3 - [4-(4-fluorobenzylo)-1 -piperydylo] -1 -ketopropylo} -7-chloro- 1,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2 o tt. 151 -156°C;
z 5-fluoro-6-(3-chloro-l-ketopropylo)-1 H-2,3-dihydrobenzimidazolonu-2 i 4-(4-fluorobenzylo)-piperydyny wytwarza się 5-{3-[4-(4-fluorobenzylo)-l-piperydylo]-!-ketopropylo}-6-fluoro-2,3-dihydrobenzimidazolon-2 o tt. 197-199°C;
z 6-(3-chloro-l-ketopropylo)-3-metylo-2,3-dihydrobenzoksazolonu-2 i 4-benzylopiperydyny wytwarza się 6-[3-(4-benzylo-l-piperydylo)-l-ketopropylo]-2,3-dihydro-3-metylobenzoksazolon-2 o tt. 131-132°C;
z 7-chloro-6-(3-chloro-l-ketopropylo)-l,2,3,4-tetrahydrochinolinonu-2 i 4-benzylopiperydyny wytwarza się 6-[3-(4-benzylo-l-piperydylo)-l-ketopropylo]-7-chloro-l,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2 o tt. 146-147°C.
Przykład IX. 6-{3-[4-(4-fluorobenzylo)-l-piperydylo]-l-hydroksypropylo} -1,2,3,4-tetrahydrochinazolinon-2
1,60 g 6- {3-[4-(4-fluorobenzylo-1 -piperydylo]-1 -ketopropylo} -1,2,3,4-tetrahydrochinazolinonu-2 (0,00405 mola) przeprowadza się w stan zawiesiny w 20 ml metanolu, oraz mieszając i chłodząc mieszaniną lód/woda dodaje się porcjami 0,15 g NaBH4 (0,00405 mola). Następnie całość miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Dla całkowitej przemiany eduktu dodaje się ponownie NaBH4 małymi porcjami. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się za pomocą około 50 ml wody, utworzony osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i przekrystalizowuje z mieszaniny metanol/woda. Wydajność: 1,11 g 6-{3-[4-(4-fluorobenzylo)-l-piperydylo]-1-hydroksypropylo}-1,2,3,4-tetrahydrochinazolinonu-2 (68,9% wydajności teoretycznej) o tt. 183-185°C.
Analogicznie:
z 7-[3-(4-benzylo-1-piperydylo)-l-ketopropylo]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazynonu-3 i NaBH4 wytwarza się 7-[3-(4-benzylo-l-piperydylo)-l-hydroksypropylo]-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksazynon-3 ott. 182-183°C;
182 210 z 6-(3-(4-benzylo-l -piperydylo)-l-ketopropylo)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinonu-2 i NaBH4 wytwarza się 6-(3-(4-benzylo-l-piperydylo)-l-hydroksypropylo)-7-chloro-l,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2 ott. 181-184°C;
z (-)-6- {3-[(3R)-3-benzylo-1 -piperydylo]-1 -ketopropylo} -1,2,3,4-tetrahydrochinolinonu-2 i NaBH4 wytwarza się (-)-6-{3-[(3R)-3-benzylo-l-piperydylo]-l-hydroksypropylo}-l,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2 o tt. 182°C;
z 6-{3-[(3S)-3-benzylo-l-piperydylo]-l-ketopropylo}-l,2,3,4-tetrahydrochinolinonu-2 i NaBH4 wytwarza się 6-{3-[(3S)-3-benzylo-l-piperydylo]-l-hydroksypropylo}-l,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2 o tt. 182-185°C;
z (+)-6-((3 S)-3-benzylo-1 -piperydylo)-1 -ketopropylo)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahy dro chinolinonu-2 i NaBH4 wytwarza się (+)-6-((3S)-3-benzylo-l -piperydylo)-1-hydroksypropylo)-7-chloro-l,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2 o tt. 123-125°;
z (-)-6-((3S)-3-benzylo-1 -piperydylo)-1 -ketopropylo)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinonu-2 i NaBH4 wytwarza się (-)-6-((3S)-3-benzylo-l-piperydylo)-1-hydroksypropylo)-7-chloro-l,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2 ott. 122-125°C;
z 6-(3-(4-benzylo-1 -piperydylo)-1 -ketoetylo)-5-chloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinonu-2 i NaBH4 wytwarza się 6-(3-(4-benzylo-l-piperydylo)-l-hydroksyetylo)-5-chloro-l,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2 o tt. 224-227°C;
z 5-{3-[4-(4-fluorobenzylo)-piperydyno]-l -ketopropylo} -2,3-dihydro-lH-benzimidazolonu-2 i NaBH4 wytwarza się 5-{3-[4-(4-fluorobenzylo)-piperydyno]-l-hydroksypropylo}-2,3-dihydro-lH-benzimidazolon-2 o tt. 218-221°C;
z 5-[3-(4-benzylo-l-piperydylo)-l-ketopropyło]-6-chloro-2,3-dihydro-lH-benzimidazolonu-2 i NaBH4 wytwarza się 5-[3-(4-benzylo-l-piperydylo)-1-hydroksypropylo]-6-chloro-2,3-dihydro-lH-benzimidazolon-2 o tt. 233-236°C;
z (-)-5-{[3-(3R)-3-benzylo-l -piperydylo]-1-ketopropylo}-6-chloro-2,3-dihydro- 1Hbenzimidazolonu-2iNaBH4 wytwarza się (-)-5-{[3-(3R)-3-benzylo-l-piperydylo]-l-hydroksypropylo}-6-chloro-2,3-dihydro-lH-benzimidazolon-2, rozkład od 115°C;
z (+)-5- {3-[(3S)-3-benzylo-1 -piperydylo]-1 -ketopropylo} -6-chloro-2,3-dihydro-1Hbenzimidazolonu-2 i NaBH4 wytwarza się (+)-5-{3-[(3S)-3-benzylo-l-piperydylo]-l-hydroksypropylo}-6-chloro-2,3-dihydro-lH-benzimidazolon-2, rozkład od 94°C;
z 6-chloro-5- {3-[4-(4-fluorobenzylo)-1 -piperydylo]-1 -ketopropylo} -2,3-dihydro-1Hbenzimidazolonu-2 i NaBH4 wytwarza się 6-chloro-5-{3-[4-(4-fluorobenzylo)-l-piperydylo]-l-hydroksypropylo}-2,3-dihydro-lH-benzimidazolon-2 o tt. 246-248°C;
z 6-[3-(4-benzylo-l-piperydylo)-l-ketopropylo]-2,3-dihydrobenzoksazolonu-2 i NaBH4 wytwarza się 6-[3-(4-benzylo-1 -piperydylo)-1 -hydroksypropylo]-2,3-dihydrobenzoksazolon-2 ott. 177-178°C;
z 5-{3-[4-(4-fluorobenzylo)-l -piperydylo]-1 -ketopropylo}-2,3-dihydroindolonu-2 i NaBH4 wytwarza się 5-{3-[4-(4-fluorobenzylo)-l-piperydylo]-l-hydroksypropylo}-2,3-dihydroindolon-2 o tt. 154-155°C;
z 7 -[3 -(4-benzy lo-1 -piperydylo)-1 -ketopropylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepinonu-2 i NaBH4 wytwarza się 7-[3-(4-benzylo-1 -piperydylo)-1 -hydroksypropylo]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepinon-2 o tt. 140-141 °C;
z 6-(3-(4-fluorobenzylo-l-piperydylo)-l-ketopropylo)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinonu-2 i NaBH4 wytwarza się 6-(3-(4-fluorobenzylo-l-piperydylo)-1-hydroksypropylo)-7-chloro-l,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2 o tt. 220-222°C;
z 7-{3-[(3R)-3-benzylo-1 -piperydylo]-1 -ketopropylo}-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 benzazepinonu-2 i NaBH4 wytwarza się 7-{3-[(3R)-3-benzylo-l -piperydylo]- 1-hydroksypropylo} -2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepinon-2, żywica;
z (-)-6-{2-[(3S)-3-benzylopiperydyno)-l-ketoetylo]-5-chloro-2,3-dihydrobenzoksazolonu-2 i NaBH4 wytwarza się chlorowodorek (-)-6- {2-[(3 S)-3-benzylopiperydyno)-l-hydroksyetylo]-5-chloro-2,3-dihydrobenzoksazolonu-2, rozkład od 147°C;
182 210 z (+)-6- {2-[(3R)-3-benzylopiperydyno)-1 -ketoetylo]-5-chloro-2,3-dihydrobenzoksazolonu-2 i NaBH4 wytwarza się chlorowodorek (+)-6- {2-[(3R)-3-benzylopiperydyno)-1 -hydroksyetylo]-5-chloro-2,3-dihydrobenzoksazolonu-2, rozkład od 144°C;
z (+)-6-(2-[(3 S)-3 -benzylo-1 -piperydylo)-1 -ketoetylo]-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinonu-2 i NaBH4 wytwarza się (+)-6-(2-[(3S)-3-benzylo-l-piperydylo)-l-hydroksyetylo]-7-chloro-l,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2, rozkłąd przy 107-117°C;
z (-)-6-(2-[(3R)-3-benzylo-l-piperydylo)-l-ketoetylo]-7-chloro-l,2,3,4-tetrahydrochinolinonu-2 i NaBH4 wytwarza się (-)-6-(2-((3R)-3-benzylo-l-piperydylo)-1-hydroksyetylo]-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2, bezpostaciowy;
z 7-[2-(4-benzylo-l-piperydylo)-!-ketoetylo]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepinonu-2 NaBH4 wytwarza się chlorowodorek 7-(2-(4-benzylo-l-piperydylo)-l-hydroksyetylo]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepinonu-2, rozkład przy 238-239°C;
z (-)-7-{2-[(3R)-3-benzylo-1 -piperydylo]- 1-ketoetylo}-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazepinonu-2 i NaBH4 wytwarza się wodzian dwuchlorowodorku (-)-7-{2-[(3R)-3-benzylo-1-piperydylo]-1-hydroksyetylo}-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepinonu-2 o tt. 115-118°C;
z (+)-7-{2-[(3S)-3-benzylo-l-piperydylo]-1-ketoetylo}-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepinonu-2 i NaBH4 wytwarza się wodzian dwuchlorowodorku (+)-7-{2-[(3S)-3-benzylo-l-piperydylo]-l-hydroksyetylo}-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepinonu-2 o tt. 115-118°Ć;
z (+)-6-(2-((3 S)-3 -benzylo-1 -piperydylo-1 -ketoetylo)-5-chloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinonu-2 NaBH4 wytwarza się (+)-6-(2-((3 S)-3-benzylo-1 -piperydylo-1 -hydroksyetylo)-5-chloro- 1,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2 ott. 119-120°C;
z (-)-6-((3R)-3-benzylo-1 -piperydylo-1 -ketoetylo)-5-chloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinonu-2 i NaBH4 wytwarza się (-)-6-(2-((3R)-3-benzylo-l-piperydylo-l-hydroksyetylo)-5-chloro-l,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2 o tt. 119-125°C;
z 5 - [3 -(4-benzy lo-1 -piperydylo)-1 -ketopropylo]-6-fluoro-2,3-dihydro-1 H-benzimidazolonu-2 i NaBH4 wytwarza się 5-[3-(4-benzylo-l-piperydylo)-l-hydroksypropylo]-6-fluoro-2,3-dihydro-lH-benzimidazolon-2 o tt. 244-247°C;
z (-)-5-{3-[(3R)-3-benzylo-l-piperydylo]- 1-ketopropylo}-6-fluoro-2,3-dihydro-lHbenzimidazolonu-2 i NaBH4 wytwarza się (-)-5- {3-((3 R)-3-benzylo-1 -piperydylo]-1 -hydroksypropylo]-6-fluoro-2,3-dihydro-lH-benzimidazolon-2 [a]D 20= 15,1° (DMSO);
z (+)-5- {3-((3S)-3-benzylo-1 -piperydylo]-1 -ketopropylo} -6-fluoro-2,3-dihydro-1Hbenzimidazolonu-2 NaBH4 wytwarza się (+)-5-{3-[(3S)-3-benzylo-l-piperydylo]-l-hydroksypropylo}-6-fluoro-2,3-dihydro-lH-benzimidazolon-2 [a]D 20 = -15,8° (DMSO);
z 5-{3-[4-(4-fluorobenzylo)-l -piperydylo]-1 -ketopropylo }-6-fluoro-2,3-dihydro-lHbenzimidazolonu-2 i NaBH4 wytwarza się 5-{3-[4-(4-fluorobenzylo)-l-piperydylo]-l-hydroksypropylo}-6-fluoro-2,3-dihydro-lH-benzimidazolon-2 o tt. 202-205°C.
Przykład X. 5-[3-(4-benzylo-l-piperydylo)-l-ketopropylo]-2,3-dihydrobenzimidazolon-2
a) 2,25 g (0,01 mola) analogicznie do przykładu II wytworzonego 5-(3-chloro-l-ketopropylo)-2,3-dihydrobenzyimidazolonu-2 rozprowadza się w 40 ml acetonitrylu. Do mieszaniny tej w warunkach mieszania dodaje się 1,75 g 4-benzylopiperydyny (0,01 mola) i 3,04 g trójetyloaminy (0,03 mola). Otrzymanąmieszaninę reakcyjnąmiesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór reakcyjny rozcieńcza się za pomocą 100 ml dwuchlorometanu i wytrząsa z 70 ml wody. Warstwy te rozdziela się. Po osuszeniu warstwy organicznej rozpuszczalnik oddestylowuje się pod próżnią.
Wydajność: 3,64 g 5-[3-(4-benzylo-1 -piperydylo)-1 -ketopropylo)-2,3-dihydrobenzimidazolonu-2.
b) Reakcję tę przeprowadza się tak, jak podano w a), lecz osad powstały w reakcji odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i kilkakrotnie przemywa się wodą. Następnie surowy produkt rozpuszcza się w 200 ml dwuchlorometanu i 10 ml metanolu. Roztwór ten sączy i suszy się. Po osuszeniu oddestylowuje się pod próżnią mieszaninę rozpuszczalnikową. Tak otrzymaną pozo
182 210 stałość rozdziela się chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą mieszaniny dwuchlorometan/metanol jako eluenta, przy czym obok produktu reakcji otrzymuje się niepolame zanieczyszczenia. W postaci żółtozabarwionych kryształów otrzymany produkt reakcji ogrzewa się do stanu wrzenia w acetonie i przekrystalizowuje.
Wydajność·. 1,52 5-[3-(4-benzylo-1 -piperydylo)-1 -ketopropylo]-2,3-dihydrobenzimidazolonu-2 (41,9% wydajności teoretycznej); tt. 183-186°C.
Analogicznie·.
z 6-(3-chloro-l-ketopropylo)-2,3-dihydrobenzoksazolonu-2 i 4-benzylopiperydyny wytwarza się 6-[3-(4-benzylo-l-piperydylo)-l-ketopropylo]-2,3-dihydrobenzoksazolon-2 ott. 161-162°C;
z 7-(3-chloro-l-ketopropylo)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepinonu-2 i 4-benzylopiperydyny wytwarza się 7-[3-(4-benzylo-l-piperydylo)-l-ketopropylo]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-lbenzazepinon-2, żywica;
z 7-(3-chloro-l-ketopropylo)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepinonu-2 i 3-R-benzylopiperydyny wytwarza się 7-{3-[(3R)-(4-benzylo-l-piperydylo]-l-ketopropylo}-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepinon-2, żywica;
z 6-fluoro-5-(3-chloro-l-ketopropylo)-2,3-dihydro-lH-benzimidazolonu-2 i 4-benzylopiperydyny wytwarza się 6-fluoro-5-[3-(4-benzylo-l -piperydylo)-1 -ketopropylo]-2,3-dihydro-lH-benzimidazolon-2 o tt. 205-206°C;
z 5-(3-chloro-l-ketopropylo)-2,3-dihydro-l-metylobenzimidazolonu-2 i 4-benzylopiperydyny wytwarza się 5-[3-(4-benzylo-l-piperydynylo)-l-ketopropylo]-2,3-dihydro-l-metylobenzimidazolon-2 o tt. 154 -157°C;
z 6-fluoro-5-(3-chloro-l-ketopropylo)-lH-2,3-dihydrobenzimidazolonu-2 i 3-R-benzylopiperydyny wytwarza się (-)-5-{3-[(3R)-3-benzylo-l -piperydylo]- 1-ketopropylo} -6-fluoro-lH-2,3-dihydrobenzimidazolon-2 ott. 193-194°C;
z 6-fluoro-5-(3-chloro-l-ketopropylo)-lH-2,3-dihydrobenzimidazolonu-2 i 3-S-benzylopiperydyny wytwarza się (+)-5-{3-[(3S)-3-benzylo-l-piperydylo]-l-ketopropylo}-6-fluoro-lH-2,3-dihydrobenzimidazolon-2 o tt. 192-194°C;
z 6-(3-chloro-l-ketopropylo)-l,2,3,4-tetrahydrochinazolinonu-2 i 4-benzylopiperydyny wytwarza się 6-[3-(4-benzylo-1 -piperydylo)- 1-ketopropylo]-1,2,3,4-tetrahydrochinazolinon-2 ott. 196-199°C;
z 6-(3-chloro-l-ketopropylo)-2,3-dihydrobenzoksazolonu-2 i 4-(4-fluorobenzylo)-piperydyny wytwarza się 6-{3-[4-(4-fluorobenzylo)-l-piperydylo]-l-ketopropylo}-2,3-dihydrobenzoksazolon-2 o tt. 168-173°C.
Przykład XI. 5-[3-(4-benzylo-l-piperydylo)-l-hydroksypropylo]-2,3-dihydro-2-ketobenzimidazol
3,64 g (0,01 mola) produktu reakcji z przykładu X przeprowadza się w stan zawiesiny w 40 ml metanolu. Do tej zawiesiny w warunkach mieszania i chłodzenia mieszaniną woda/lód dodaje się porcjami 0,38 g NaBH4 (0,01 mola). Następnie nadal miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się za pomocąóO ml wody i nadal miesza w ciągu 30 minut. Utworzony osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i razem z 50 ml metanolu ogrzewa w stanie wrzenia aż utworzą się drobne jasnożółto zabarwione kryształy. Kryształy te odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa eterem etylowym. Wydajność: 2,34 g 5-[3-(4-benzylo-l-piperydylo)-l-hydroksypropylo]-2,3-dihydro-2-ketobenzimidazolu (64% wydajności teoretycznej); tt. 240-244°C.
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład XII. Fiolki do wstrzykiwań
Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.
182 210
Przykład XIII. Czopki
Mieszaninę 20 mg substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład XIV. Roztwór
Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1,9,38 g NaH2PO4 x 2H20,28,48 g Na2HPO4 x 12H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.
Przykład XV. Maść
500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
Przykład XVI. Tabletki
Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 1,4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład XVII. Drażetki
Analogicznie do przykładu XVI wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład XVIII. Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.
Przykład XIX. Ampułki
Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.
182 210
182 210
Wzór 2
Wzór 3
182 210
Wzór 4
Wzór 5
Departament Wydawnictw UF RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe związki, pochodne benzylopiperydyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza H lub Hal, R2 oznacza niepodstawionąlub przez Hal w części aromatycznej podstawioną grupę benzylową zajmującą położenie-2, -3 lub -4 pierścienia piperydynowego, pod warunkiem, że R2 ma inne znaczenie niż 4-benzyl, gdy X stanowi -CO-, Y i Z stanowią-CH2-, a R1 stanowi H, dalej R3 oznacza H lub A, X oznacza -CO-, Y oznacza -CH2-, -NH-lub O, Z oznacza -CH2- lub wiązanie, A oznacza alkil o 1 -6 atomach węgla, B oznacza O lub H + OH, Hal oznacza F, Cl, Br lub J, a n oznacza liczbę 2, oraz ich sole.
- 2. Związek według zastrz. 1, którym jest 5-[3-(4-benzylopiperydyno)-l-hydroksypropylo]-2,3-dihydro-2-keto-lH-benzimidazol lub 5-{3-[4-(4-fluorobenzylo)-piperydyno]-l-ketopropylo} -2,3-dihydro- lH-benzimidazolon-2.
- 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzylopiperydyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza H lub Hal, R2 oznacza niepodstawioną lub przez Hal w części aromatycznej podstawioną grupę benzylową zajmującąpołożenie-2, -3 lub -4 pierścienia piperydynowego, pod warunkiem, że R2 ma inne znaczenie niż 4-benzyl, gdy X stanowi -CO, Y i Z stanowią -CH2-, a R1 stanowi H, dalej R3 oznacza H lub A, X oznacza -CO-, Y oznacza -CH2-, -NH- lub O, Z oznacza -CH2- lub wiązanie, A oznacza alkil o 1 -6 atomach węgla, B oznacza O lub H + OH, Hal oznacza F, Cl, Br lub J, a n oznacza liczbę 2, oraz ich soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym E1 oznacza O lub H + OH, E2 oznacza Cl, Br, J lub reaktywnie zestryfikowaną grupę-OH, albo E1 i E2 razem mogą też oznaczać atom-O, a R1, R3, X, Y, Z i n mająwyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, i/albo związek właściwie odpowiadający wzorowi 1, lecz zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup dających się redukować i/lub jedno lub wiele dodatkowych wiązań, traktuje się środkiem redukującym, i/lub że otrzymaną zasadę o wzorze 1 przekształca się na drodze traktowania kwasem w jedną z jej soli.
- 4. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o ogólnym wzorze 1, w którym R* oznacza H lub Hal, R2 oznacza niepodstawionąlub przez Hal w części aromatycznej podstawioną grupę benzylową zajmującą położenie-2, -3 lub -4 pierścienia piperydynowego, pod warunkiem, że R2 ma inne znaczenie niż 4-benzyl, gdy X stanowi -CO-, Y i Z stanowią -CH2-, a R1 stanowi H, dalej R3 oznacza H lub A, X oznacza -CO-, Y oznacza -CH2-, -NH- lub O, Z oznacza -CH2- lub wiązanie, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, B oznacza O lub H + OH, Hal oznacza F, Cl, Br lub J, a n oznacza liczbę 2, lub jednąz jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
- 5. Nowe związki, pochodne benzylopiperydyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza H lub Hal, R2 oznacza niepodstawionąlub przez Hal jednokrotnie podstawioną grupę benzylową zajmującą położenie-2, -3 lub -4 pierścienia piperydynowego, R3 oznacza Η, X oznacza -CO-, Y oznacza -CH2- lub -NH-, Z oznacza -CH2- lub wiązanie, A oznacza alkil o 1 -6 atomach węgla, B oznacza H + OH, Hal oznacza F, Cl, Br lub J, a n oznacza liczbę 1, oraz ich sole.
- 6. Związek według zastrz. 5, którym jest l,2,3,4-tetrahydro-6-(l-hydroksy-2-(3-benzylopiperydyno)-etylo)-chinolinon-2, jego diastereoizomery i enancjomery oraz sole tych związków.
- 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzylopiperydyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza H lub Hal, R2 oznacza niepodstawioną lub przez Hal jednokrotnie podstawioną grupę benzylową zajmującąpołożenie-2, -3 lub -4 pierścienia piperydynowego, R3 oznacza Η, X oznacza -CO-, Y oznacza -CH2- lub -NH-, Z oznacza -CH2- lub wiązanie, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, B oznacza H + OH, Hal oznacza F, Cl, Br lub J, a n oznacza liczbę 1, oraz ich soli,182 210 znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym E1 oznacza Η + OH, E2 oznacza Cl, Br, J lub reaktywnie zestryfikowanągrupę-OH albo, gdy E1 dodatkowo stanowi atom-H, symbole E1 i E2 razem mogą też oznaczać atom-O, dalej R3 oznacza H, a R1, X, Y, Z i n mająwyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, i/albo że otrzymaną zasadę o wzorze 1 przekształca się na drodze traktowania kwasem w jedną z jej soli.
- 8. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza H lub Hal, R2 oznacza niepodstawionąlub przez Hal jednokrotnie podstawionągrupę benzylową, zajmującąpołożenie-2, -3 lub -4 pierścienia piperydynowego, R3 oznacza Η, X oznacza -CO-, Y oznacza -CH2- lub -NH-, Z oznacza -CH2- lub wiązanie, A oznacza alkil o 1 -6 atomach węgla, B oznacza H + OH, Hal oznacza F, Cl, Br lub J, a n oznacza liczbę 1, lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.* * *
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4438810A DE4438810A1 (de) | 1994-10-31 | 1994-10-31 | Benzylpiperidinderivate |
DE1995126269 DE19526269A1 (de) | 1995-07-19 | 1995-07-19 | Benzylpiperidinderivate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL311185A1 PL311185A1 (en) | 1996-05-13 |
PL182210B1 true PL182210B1 (pl) | 2001-11-30 |
Family
ID=25941544
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL95311185A PL182210B1 (pl) | 1994-10-31 | 1995-10-30 | Nowe zwiazki, pochodne benzylopiperydyny, sposób ich wytwarzaniai preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5698553A (pl) |
EP (1) | EP0709384B1 (pl) |
JP (1) | JPH08225569A (pl) |
KR (1) | KR100388593B1 (pl) |
CN (1) | CN1064358C (pl) |
AT (1) | ATE174915T1 (pl) |
AU (1) | AU703487B2 (pl) |
BR (1) | BR9505008A (pl) |
CA (1) | CA2161618A1 (pl) |
CZ (1) | CZ288039B6 (pl) |
DE (1) | DE59504622D1 (pl) |
DK (1) | DK0709384T3 (pl) |
ES (1) | ES2128629T3 (pl) |
FI (1) | FI955184A (pl) |
GR (1) | GR3029771T3 (pl) |
HU (1) | HUT76068A (pl) |
NO (1) | NO310023B1 (pl) |
PL (1) | PL182210B1 (pl) |
RU (1) | RU2160259C2 (pl) |
SK (1) | SK282476B6 (pl) |
TR (1) | TR199501331A2 (pl) |
TW (1) | TW394770B (pl) |
UA (1) | UA41927C2 (pl) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0709384T3 (da) * | 1994-10-31 | 1999-08-23 | Merck Patent Gmbh | Benzylpiperidinderivater med høj affinitet til aminosyrereceptorers bindingssteder |
ZA9610736B (en) * | 1995-12-22 | 1997-06-27 | Warner Lambert Co | 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists |
DE19643790A1 (de) * | 1996-10-30 | 1998-05-07 | Merck Patent Gmbh | Benzoxazol-Derivat |
US6110935A (en) * | 1997-02-13 | 2000-08-29 | The Regents Of The University Of California | Benzofurazan compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses |
US6534496B1 (en) * | 1997-04-17 | 2003-03-18 | Takeda Chemical Industries, Inc. | Thermogenic composition and benzazepine thermogenics |
GB9725541D0 (en) * | 1997-12-02 | 1998-02-04 | Pharmacia & Upjohn Spa | Amino-benzothiazole derivatives |
DE19812331A1 (de) * | 1998-03-20 | 1999-09-23 | Merck Patent Gmbh | Piperidinderivate |
US6448257B1 (en) | 1998-05-22 | 2002-09-10 | Scios, Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
US6589954B1 (en) | 1998-05-22 | 2003-07-08 | Scios, Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
US6340685B1 (en) | 1998-05-22 | 2002-01-22 | Scios, Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
US6867209B1 (en) | 1998-05-22 | 2005-03-15 | Scios, Inc. | Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase |
CN1229351C (zh) * | 1998-05-22 | 2005-11-30 | 西奥斯股份有限公司 | 杂环化合物和治疗心力衰竭及其它疾病的方法 |
US6130235A (en) * | 1998-05-22 | 2000-10-10 | Scios Inc. | Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
PE20000728A1 (es) | 1998-06-26 | 2000-08-21 | Cocensys Inc | Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda |
IL146309A (en) | 1999-05-21 | 2008-03-20 | Scios Inc | Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38 |
US6693099B2 (en) * | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
US6376514B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-04-23 | The Procter & Gamble Co. | Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof |
DE10120159A1 (de) * | 2001-04-25 | 2002-10-31 | Merck Patent Gmbh | NMDA-Antagonisten und NMDA-Agonisten zur Behandlung von Suchterkrankungen |
WO2003035641A1 (fr) * | 2001-10-22 | 2003-05-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Nouveau derive carbamoyl-pyrrolidone |
DE10210779A1 (de) * | 2002-03-12 | 2003-10-09 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Amide |
DE10217006A1 (de) * | 2002-04-16 | 2003-11-06 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Indole |
EP1512033A4 (en) * | 2002-06-11 | 2011-05-11 | Univ California | METHOD AND SYSTEM FOR GEOLOGICAL SEA-FLOOR MEASUREMENT WITH VERTICAL MEASUREMENT OF THE ELECTRICAL FIELD |
EP1736474A4 (en) * | 2004-04-07 | 2010-04-21 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | piperidine |
PT2144506E (pt) * | 2007-01-03 | 2011-12-21 | Servier Lab | Composto de [1,2,3]-benzotriazinona substituída em posição 3 para aumentar as respostas glutamatérgicas nas sinapses |
DE102007047737A1 (de) * | 2007-10-05 | 2009-04-30 | Merck Patent Gmbh | Piperidin- und Piperazinderivate |
TWI410420B (zh) * | 2008-02-05 | 2013-10-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | 苄基哌啶化合物 |
WO2011016468A1 (ja) | 2009-08-04 | 2011-02-10 | 大日本住友製薬株式会社 | ベンジルピペリジン化合物 |
DE102009049211A1 (de) | 2009-10-13 | 2011-04-28 | Merck Patent Gmbh | Sulfoxide |
KR101825251B1 (ko) * | 2010-12-21 | 2018-02-02 | 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 | 고분자 화합물 및 그것을 이용한 발광 소자 |
TWI525173B (zh) * | 2010-12-21 | 2016-03-11 | 住友化學股份有限公司 | 高分子化合物及使用該化合物之發光元件 |
KR102277538B1 (ko) * | 2015-06-08 | 2021-07-14 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 헤테로 고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
AR110963A1 (es) * | 2017-02-07 | 2019-05-22 | Dae Woong Pharma | Compuestos heterocíclicos, su método de preparación y composición farmacéutica que los comprende |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PH17194A (en) * | 1980-03-06 | 1984-06-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same |
FI77852C (fi) * | 1981-02-17 | 1989-05-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat. |
JPS57142972A (en) * | 1981-02-27 | 1982-09-03 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
FR2640266B2 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-07-10 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
JPH0753913B2 (ja) * | 1990-11-14 | 1995-06-07 | 新日本製鐵株式会社 | 有機複合めっき鋼板の製造方法 |
US5338361A (en) * | 1991-11-04 | 1994-08-16 | Measurex Corporation | Multiple coat measurement and control apparatus and method |
FR2688504B1 (fr) * | 1992-03-13 | 1995-05-05 | Synthelabo | Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique. |
DK0709384T3 (da) * | 1994-10-31 | 1999-08-23 | Merck Patent Gmbh | Benzylpiperidinderivater med høj affinitet til aminosyrereceptorers bindingssteder |
-
1995
- 1995-10-19 DK DK95116458T patent/DK0709384T3/da active
- 1995-10-19 DE DE59504622T patent/DE59504622D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-19 EP EP95116458A patent/EP0709384B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-19 AT AT95116458T patent/ATE174915T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-19 ES ES95116458T patent/ES2128629T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-24 AU AU34435/95A patent/AU703487B2/en not_active Ceased
- 1995-10-26 UA UA95104699A patent/UA41927C2/uk unknown
- 1995-10-27 CZ CZ19952816A patent/CZ288039B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-27 CA CA002161618A patent/CA2161618A1/en not_active Abandoned
- 1995-10-27 TR TR95/01331A patent/TR199501331A2/xx unknown
- 1995-10-30 US US08/550,105 patent/US5698553A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-30 RU RU95118727/04A patent/RU2160259C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-30 SK SK1355-95A patent/SK282476B6/sk unknown
- 1995-10-30 PL PL95311185A patent/PL182210B1/pl unknown
- 1995-10-30 CN CN95118553A patent/CN1064358C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-30 BR BR9505008A patent/BR9505008A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-10-30 NO NO954349A patent/NO310023B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-10-30 FI FI955184A patent/FI955184A/fi unknown
- 1995-10-31 KR KR1019950038388A patent/KR100388593B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-10-31 HU HU9503101A patent/HUT76068A/hu unknown
- 1995-10-31 JP JP7283446A patent/JPH08225569A/ja not_active Withdrawn
- 1995-11-01 TW TW084111695A patent/TW394770B/zh active
-
1999
- 1999-03-23 GR GR990400858T patent/GR3029771T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1128762A (zh) | 1996-08-14 |
DE59504622D1 (de) | 1999-02-04 |
HUT76068A (en) | 1997-06-30 |
SK282476B6 (sk) | 2002-02-05 |
FI955184A (fi) | 1996-05-01 |
FI955184A0 (fi) | 1995-10-30 |
US5698553A (en) | 1997-12-16 |
CZ288039B6 (cs) | 2001-04-11 |
UA41927C2 (uk) | 2001-10-15 |
NO954349D0 (no) | 1995-10-30 |
DK0709384T3 (da) | 1999-08-23 |
ATE174915T1 (de) | 1999-01-15 |
CA2161618A1 (en) | 1996-05-01 |
NO310023B1 (no) | 2001-05-07 |
AU703487B2 (en) | 1999-03-25 |
NO954349L (no) | 1996-05-02 |
RU2160259C2 (ru) | 2000-12-10 |
CN1064358C (zh) | 2001-04-11 |
SK135595A3 (en) | 1996-06-05 |
TW394770B (en) | 2000-06-21 |
JPH08225569A (ja) | 1996-09-03 |
ES2128629T3 (es) | 1999-05-16 |
PL311185A1 (en) | 1996-05-13 |
EP0709384A1 (de) | 1996-05-01 |
KR100388593B1 (ko) | 2003-09-19 |
HU9503101D0 (en) | 1995-12-28 |
KR960014119A (ko) | 1996-05-22 |
AU3443595A (en) | 1996-05-09 |
CZ281695A3 (en) | 1996-05-15 |
EP0709384B1 (de) | 1998-12-23 |
TR199501331A2 (tr) | 1996-06-21 |
GR3029771T3 (en) | 1999-06-30 |
BR9505008A (pt) | 1997-10-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL182210B1 (pl) | Nowe zwiazki, pochodne benzylopiperydyny, sposób ich wytwarzaniai preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
RU2132848C1 (ru) | Производные пиперидина и пиперазина, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения | |
EP0994867B1 (en) | Polymorphic form of the tachykinin receptor antagonist 2-(r)-(1-(r) -(3,5-bis(trifluoromethyl) phenyl)ethoxy)-3-(s)-(4-fluoro) phenyl-4-(3-5 (-oxo-1h,4h-1,2,4,-triazolo) methylmorpholine | |
EP0417653A1 (en) | 3-(1-Substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles, a process for their preparation and their use as medicaments | |
WO1993014084A2 (en) | Piperidine derivatives | |
BG61727B1 (bg) | Хетероарилни амини като нови ацетилхолинестеразни инхибитори | |
US6008219A (en) | Bicyclic amine derivatives and their use as anti-psychotic agents | |
JPH0717633B2 (ja) | ヘテロアリールピペラジン抗精神病薬 | |
WO2000040581A1 (en) | 3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazine derivatives | |
SK105294A3 (en) | Indole derivatives, method of their preparation, intermediates of this process, pharmaceutical agents containing these derivatives and use of these derivatives | |
AU658227B2 (en) | Oxazolidone derivative | |
EP0501568B1 (en) | Substituted cyclic sulphamide derivatives | |
CA2273328C (en) | 5-cyclo indole compounds as 5-ht1d receptor ligands | |
AU715785B2 (en) | 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl) piperdines as compositions affecting the central nervous system | |
HU192863B (en) | Process for preparing tetrahydro-carbazole derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
AU641482B2 (en) | Indole derivatives, their preparation and use | |
JP3164584B2 (ja) | ベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩並びにそれらを含む医薬 | |
CA2355308A1 (en) | 3,4-dihydro-2h-benzo¬1,4|oxazinyl-methyl¬3-(1h-indol-3-yl)-alkyl|-amines | |
EP0553130A1 (en) | PYRROLIDINE DIONE DERIVATIVES. | |
IE64209B1 (en) | New indole derivatives process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
WO2006021654A1 (fr) | Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
DE19526269A1 (de) | Benzylpiperidinderivate | |
CZ20004461A3 (cs) | Terapeutické činidlo |