PL174795B1

PL174795B1 - Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego o obniżonej goryczy zawierającego azytromycynę

Info

Publication number: PL174795B1
Application number: PL93299865A
Authority: PL
Inventors: Joseph S. Catania; Alton D. Johnson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1992-07-30
Filing date: 1993-07-29
Publication date: 1998-09-30
Also published as: CA2101466A1; KR100242399B1; RU2126257C1; SK280194B6; HRP931049A2; CN1030964C; EP0582396B1; CZ151893A3; HUT64692A; JP2685403B2; DK0582396T3; HU221682B1; HU9302213D0; AU4426193A; EP0582396A1; US5633006A; ZA935475B; NO932736D0; JPH06206824A; CN1083728A

Abstract

1 . Sposób wytwarzania srodka farmaceutycznego o obnizonej goryczy zawie- rajacego azytromycyne, znamienny tym, ze miesza sie azytromycyne, tlenek metalu ziem alkalicznych i zarobki, dodaje sie te mieszanine do roztworu czynnika wypelniajacego w wodzie i miesza sie na mokro, suszy sie otrzymany mieszany na mokro granulat i otrzymany suszony granulat przesiewa sie w mlynie odsiewajacym, przy czym otrzymuje sie przesiany granulat, w którym azytromycyna stanowi 10% do 90% wagowych calkowi- tego ciezaru kompozycji a tlenek metalu ziem alkalicznych jest zawarty w ilosci wystar- czajacej do obnizenia goryczy azytromycyny. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania środka farmaceutycznego o obniżonej goryczy zawierającego azytromycynę, w którym obniżony jest gorzki smak i/lub posmak azytromycyny. Środek farmaceutyczny wytwarzany sposobem według wynalazku o zamaskowanym smaku zawierający azytromycynę, może być żuty lub przyswajany bez wywoływania wrażenia gorzkiego smaku lub posmaku.

Szeroka gama czynników aktywnych farmaceutycznie przejawia niepożądaną charakterystykę tworzenia gorzkiego smaku albo podczas albo bezpośrednio po podaniu doustnym. Wśród nich są tak różne czynniki medyczne jak acetaminofen, ampicylina, azytromycyna, chlorfeniramina, cymetydyna, dekstrometorfan, difenhydramina, erytromycyna, ibuprofen, penicylina, fenylbutazon, pseudoefedryna, ranitydyna, spironolakton i teofilina. Antybiotyki azolidowe i erytrylidowe są dwiema z grupy szczególnie gorzko smakujących klas czynników farmaceutycznych, a azolidoazytromycyna jest wśród najbardziej gorzkich, znanych czynników farmaceutycznych.

174 795

Gorzki smak azytromycyny w zawiesinie ciekłej jest nieuchronnie zauważalny podczas picia albo bezpośrednio po połknięciu. Dodatkowo, gorzki smak azytromycyny w tabletce, kapsułce, zawiesinie lub innej postaci doustnej może być wykryty po podaniu, jeżeli nadająca gorzki smak azytromycyna wchodzi w kontakt z kubkami smakowymi przez przedłużone trzymanie postaci dawkowania w ustach, przez nieumyślne żucie postaci dawkowania lub przez jakieś inne uwalnianie gorzkiej azytromycyny.

Podawanie doustnych postaci dawkowania jest zwykle korzystną drogą podawania wielu czynników farmaceutycznych, w tym azytromycyny, gdyż zapewnia łatwość i niski koszt podawania. Jednak stosowanie się pacjenta do zaleceń ma znaczenie, jeżeli pacjent jest proszony o połknięcie tabletki, kapsułki lub zawiesiny. Pacjenci podają wiele powodów dla odmowy bądź niemożności zaakceptowania doustnego przyjmowania takich medykamentów, jak wyglądające nieatrakcyjnie, o zbyt dużych rozmiarach, niedobrym smaku lub po prostu budzących lęk, że niepogryziona postać dawkowania może utkwić w gardle. Pacjenci, którzy mają trudności z doustnymi postaciami dawkowania często wykazują odruch wymiotny, który skutecznie utrudnia podawanie doustne. Problem ten jest powszechny, ale nie ograniczony do dzieci.

Jest więc dlatego pożądane formułowanie czynników farmaceutycznych w taki sposób, żeby usunąć te wspomniane wyżej problemy. Tak więc znaleziono tabletki do żucia, które cieszą się większą akceptacją pacjentów, zarówno dzieci, jak i innych, którzy mają trudności z połykaniem całych tabletek lub kapsułek. Jednak często czynnik farmaceutyczny ma tak gorzki smak, że nie może on być tolerowany podczas żucia, a nieprzyjemny smak i posmak nadawany przez czynnik nadający gorycz będzie powodował zniechęcanie pacjentów do podawanych samodzielnie doustnych postaci dawkowania. Dlatego więc istnieje potrzeba zamaskowania smaku gorzkich czynników farmaceutycznych, tak żeby ograniczyć lub usunąć całkowicie gorzki smak z doustnych postaci dawkowania, które mogą być potrzebne do podawania.

Znane jest używanie do maskowania smaku środków słodzących i smakowych. Takie środki działają przez nadanie kompozycji drugiego smaku, który jak ma się nadzieję, zniweczy każdy gorzki smak. Taka technika czasami skutecznie maskuje łagodnie gorzkie farmaceutyki, ale tradycyjne środki słodzące nie są skuteczne w maskowaniu gorzkiego smaku silnie gorzkich czynników farmaceutycznych, takich jak azytromycyna.

Alternatywne próby, które podejmowano dla zamaskowania gorzkiego smaku niektórych farmaceutyków, obejmują mikrokapsułkowanie nieprzyjemnie smakującego składnika czynnego w powlekającą etylocelulozę lub mieszaninę etylocelulozy i hydroksypropylocelulozy albo innych pochodnych celulozy w celu otrzymania nadających się do żucia postaci dawkowania o zamaskowanym smaku. Jednak te produkty znane ze stanu techniki mają tę wadę, że polimeryczna powłoka uwalnia czynnik aktywny w nieodpowiedni sposób i może nie dawać natychmiastowego (lub przedłużonego) uwalniania. Ponadto, stosowanie wspomnianych pochodnych celulozy samych jest dość często niewystarczające do zapewnienia odpowiedniego maskowania smaku silnie gorzkich czynników aktywnych, takich jak azytromycyna.

Azytromycyna jest nazwą rodzajową (nazwy przyswojone w Stanach Zjednoczonych) dla 9-deoksy-9a-aza-9a-metylo-9a-homoetytromycyny A, antybiotyku o szerokim spektrum, który ma jeden z najsilniejszych potencjalnie, znanych gorzkich smaków. Azytromycynę opisano w opisie patentowym USA nr 4 517 539. Azytromycyna jest również znana jako N-metylo-11-aza-10-deoksy-10-dihydroerytromycyna.

Wspomniany poprzednio gorzki smak azytromycyny stanowi poważny problem zażywania przez pacjenta, jeżeli jest formułowana w doustną postać dawkowania, w której ten gorzki smak jest maskowany lub ograniczany. Obecnie azytromycyna jest sprzedawana jako kapsułka nie do żucia. Stanowi to problem dla niektórych pacjentów.

Dlatego też celem wynalazku jest znalezienie sposobu obniżania gorzkości gorzkich czynników farmaceutycznych, czyli opracowanie nadającego się do podawania doustnego ciekłego i możliwego do żucia preparatu azytromycyny.

174 795

Innymi słowy celem wynalazku jest opracowanie nadającego się do żucia, mającego zamaskowany smak preparatu azytromycyny, który nie wykazuje gorzkiego, nieprzyjemnego smaku charakterystycznego dla azytromycyny.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania środka farmaceutycznego o obniżonej goryczy zawierającego azytromycynę, polegający na tym, że (a) miesza się azytromycynę, tlenek metalu ziem alkalicznych i zarobki, otrzymując mieszaninę, (b) dodaje się tę mieszaninę do roztworu czynnika wypełniającego w wodzie i miesza się na mokro, otrzymując granulat mieszany na mokro, (c) suszy się otrzymany mieszany na mokro granulat i otrzymuje się granulat suszony i (d) przesiewa się suszony granulat w młynie odsiewającym, przy czym otrzymuje się przesiany granulat, w którym azytromycyna stanowi 10% do 90% wagowych całkowitego ciężaru kompozycji a tlenek metalu ziem alkalicznych jest zawarty w ilości wystarczającej do obniżenia goryczy azytromycyny, albo w alternatywnej postaci wykonania (a) miesza się azytromycynę, tlenek metalu ziem alkalicznych, kwas aldonowy lub dopuszczalną farmaceutycznie sól kwasu aldonowego i zarobki, otrzymując mieszaninę, (b) dodaje się tę mieszaninę do roztworu czynnika wypełniającego w wodzie i miesza się na mokro, otrzymując granulat mieszany na mokro, (c) suszy się otrzymany mieszany na mokro granulat i otrzymuje się granulat suszony i (d) przesiewa się suszony granulat w młynie odsiewającym, przy czym otrzymuje się przesiany granulat, w którym azytromycyna stanowi 10% do 90% wagowych całkowitego ciężaru kompozycji, tlenek metalu ziem alkalicznych jest zawarty w ilości wystarczającej do obniżenia goryczy azytromycyny, a kwas aldonowy stanowi 1% do 25% całkowitego ciężaru kompozycji.

Określenie kwas aldonowy jest nazwą rodzajową obejmującą wiele różnych kwasowych pochodnych cukrów. Kwas glikonowy jest pewnym konkretnym kwasem aldonowym, a mianowicie kwasem 2,3,4,5,6-pentahydroksykapronowym tworzącym wiele soli, sól półwapniową, wapniową, półmagnezową, potasową, sodową i inne.

Korzystnie otrzymany środek farmaceutyczny jest granulatem zawierającym 1% do 16% wagowych tlenku metalu ziem alkalicznych w stosunku do całkowitego ciężaru środka.

Jako tlenek metalu ziem alkalicznych korzystnie stosuje się tlenek magnezu, a jako dopuszczalną farmaceutycznie sól kwasu aldonowego korzystnie stosuje się glikonian wapniowy.

W znanym stanie techniki nie ma informacji o stosowaniu tlenku magnezu w celu ograniczenia gorzkiego smaku azytromycyny lub jakichkolwiek innych związków z klasy antybiotyków azalidowych.

Z japońskiego opisu patentowego nr 05139996 znane jest stosowanie tlenku magnezu do łagodzenia gorzkiego smaku kompozycji farmaceutycznych związków użytecznych jako środki wykrztuśne i przeciwkaszlowe. Nie ma podanego w tym opisie żadnego umotywowania dla zastosowania tlenku magnezu lub tlenku jakiegoś innego metalu ziem alkalicznych do obniżania gorzkiego smaku azytromycyny. Budowa azytromycyny jest zupełnie inna od budowy związków ujawnionych w opisie nr 05139996. Dlatego też na podstawie tego opisu nie można było mieć żadnych racjonalnych oczekiwań sukcesu związanego ze stosowaniem tlenku magnezu do maskowania gorzkiego smaku azytromycyny.

Z japońskiego opisu patentowego nr 02096526 znane jest stosowanie tlenku magnezu do ograniczania gorzkiego smaku loperamidu. Loperamid jest czynnikiem przeciwbiegunkowym o budowie różnej od budowy azytromycyny, która jest antybiotykiem makrolidowym.

Na podstawie tego opisu trudno było przypuszczać, że związek zdolny do maskowania smaku loperamidu będzie miał identyczny wpływ na azytromycynę. Dlatego też opis patentowy nr 02096526 nie budzi uzasadnionych oczekiwań na sukces związany z użyciem tlenku magnezu do maskowania gorzkiego smaku azytromycyny.

Maskujące smak preparaty wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się do podawania albo jako tabletki do żucia albo jako zawiesina wodna. W każdym przypadku, te nowe środki dostarczają istotnej korzyści, która polega na tym, że gorzki smak i posmak gorzkiej azytromycyny, jest skutecznie maskowany tak, że pacjent nie odczuwa gorzkiego smaku.

174 795

Ponadto, składnik maskujący smak nie zmienia w szkodliwy sposób działania lub działań medycznych czynnika farmaceutycznego środka.

Jak wspomniano, składnikiem maskującym gorzki smak jest tlenek metalu ziem alkalicznych ewentualnie w połączeniu z kwasem aldonowym, np. z kwasem glikonowym lub dopuszczalną farmaceutycznie solą kwasu glikonowego. Zwykle jest korzystne, jeżeli składnik maskujący smak jest kombinacją tlenku metalu ziem alkalicznych, zwłaszcza tlenku magnezu i dopuszczalnej farmaceutycznie soli kwasu glikonowego.

W celu otrzymania środka farmaceutycznego według wynalazku stosuje się bezpośrednie postępowanie. Azytromycynę miesza się z tlenkiem metalu ziem alkalicznych maskującym smak i dokładnie miesza. Co pewien czas będzie wskazane dalsze poprawienie maskujących wpływów tlenku metalu przez dodanie kwasu, takiego jak kwas glikonowy lub dopuszczalnej farmaceutycznie jego soli.

Dość użytej azytromycyny będzie zależała od konkretnych wymogów dawkowania. Jak wspomniano ilość azytromycyny będzie zawarta w zakresie od 10% wagowych całego ciężaru kompozycji do 90% wagowych całego ciężaru kompozycji, a korzystnie od 10% do około 50%. Ilość tlenku metalu ziem alkalicznych będzie się zmieniać zgodnie z ilością używanej azytromycyny. Jednak zwykle ilość tlenku metalu będzie w zakresie od 1% wagowego całego ciężaru kompozycji do 25% wagowych całego ciężaru kompozycji, a korzystnie od 1% do 16%. Ilość używanego kwasu aldonowego, np. glikonowego (lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli) będzie również zależała od ilości stosowanego czynnika farmaceutycznego i od stopnia goryczy tego czynnika farmaceutycznego. Zwykle ilość użytego kwasu glikonowego (lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli) będzie w zakresie od 0% do 25% wagowych całości ciężaru kompozycji farmaceutycznej. O ile się go stosuje, to ilość kwasu glikonowego (lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli) będzie korzystnie od 5% do 20%. Na ogół wymagana ilość tlenku metalu ziem alkalicznych jest mniejsza, jeżeli jest używana w połączeniu z kwasem glikonowym (lub jego solą) i w takich przypadkach korzystna ilość tlenku będzie w zakresie od 1% do 10%.

Opisany wyżej środek farmaceutyczny jest odpowiedni do zapewnienia azytromycynie maskowania smaku. .

Wspomnianym tlenkiem metalu ziem alkalicznych są takie związki jak wodorotlenek wapnia, tlenek magnezu, tlenek wapnia i podobne. Wszystkie te tlenki są łatwo dostępne.

Używanymi tu kwasami aldonowymi są łatwo dostępne pochodne cukrów, takie jak kwas glikonowy, kwas mannomkowy, kwas galaktonowy i podobne. Jeżeli kwas aldonowy nie jest łatwy do uzyskania, to taki kwas może być łatwo otrzymany z użyciem metod dobrze znanych fachowcom z tej dziedziny. Tak więc łatwo dostępną aldozę utlenia się albo bromem w wodzie albo w roztworze słabego kwasu azotowego, co daje odpowiednią pochodną kwasu aldonowego.

Dopuszczalne farmaceutycznie sole kwasów aldonowych wytwarza się przez reakcję kwasu aldonowego z odpowiednią zasadą, zwykle jednego równoważnika, we współrozpuszczalniku. Typowymi zasadami są wodorotlenek sodu, metanolan sodu, etanolan sodu, metanolan potasu, wodorotlenek magnezu, wodorotlenek wapnia, benzatyna, cholina, dietanolamina, etylenodiamina, meglumina, benetamina, dietyloamina, piperyzyna i trometamina. Sól tę wyodrębnia się przez odparowanie do sucha albo przez dodanie substancji nie będącej rozpuszczalnikiem. W pewnych przypadkach sole można wytwarzać przez zmieszanie roztworu kwasu aldonowego z roztworem różnych soli kationu (etyloheksanonian sodu, oleinian magnezu lub wapnia), stosując rozpuszczalnik, z którego wytrąca się potrzebna sól kationowa, albo może być w inny sposób wyodrębniona przez odparowanie i dodanie substancji nie będącej rozpuszczalnikiem. Zwykle korzystne sole kwasu aldonowego, takie jak glikonian wapnia, są łatwo dostępne.

Wyrażenie dopuszczalna farmaceutycznie sól jest w zamierzeniu określeniem takich soli jak sole metalu alkalicznego (np. sodu i potasu), sole metalu ziem alkalicznych (np. magnezu i wapnia), sole glinowe, sole amonowe i sól z aminami organicznymi, takimi

174 795 jak banzatyna, cholina, dietanolamina, etylenodiamina, meglumina, benetomina, dietyloamina, piperazyna, trometamina i podobne.

AZytromycynę wytwarza się metodą podaną w opisie patentowym USA nr 4 474 468. Dwuwodzian azytromycyny wytwarza się metodą podaną w Międzynarodowej Publikacji Patentowej nr W089/00576.

Środek opisany wyżej dostarcza pożądanych charakterystyk maskowania smaku. W celu otrzymania postaci tabletek lub proszku (do roztwarzania) często jest pożądane dodanie innych zarobek do opisanego wyżej środka. Te zarobki mogą obejmować środki słodzące, zapachowe, wiążące, stabilizujące, plastyfikujące, barwiące, wypełniające i podobne.

Środki słodzące są czasami używane do nadawania przyjemnego smaku maskującego smak środka. Słodki smak nadany przez te środki słodzące nie jest zmieniany lub osłabiany przez składnik maskujący smak. Ten składnik maskujący smak jest określony dla maskujących smak czynników nadających gorycz. Korzystne środki słodzące obejmują sztuczne substancje słodzące, takie jak aspartam, sacharyna, cyklaminiany i podobne, wliczając mieszaniny aspartamu i sacharyny. Czasami korzystne są naturalne środki słodzące, takie jak sacharoza, fruktoza, glikoza, glikolan sodu i inne jedno- i dwusacharydy. Również korzystne są mieszaniny sztucznych i naturalnych środków słodzących, takie jak mieszanina aspartamu i sacharozy i inne mieszaniny. Środek słodzący stanowi około 0,02% do około 75% ' wagowych tabletki, w zależności od użytego środka słodzącego. Oczywiście użyta ilość aspartamu i sacharyny będzie na ogół dużo mniejsza niż ilość innych, wymienionych wyżej środków słodzących, a korzystnie będzie stanowić mniej niż około 5% wagowych tabletki do podawania, jeżeli ta mieszanina jest stosowana sama.

Środki zapachowe mogą być również używane w celu poprawienia zapachu środka, przy czym tak jak ze środkami słodzącymi, przyjemny zapach środka zapachowego nie jest zmieniany albo ograniczany przez składnik maskujący smak środka. Środki zapachowe wymienione niżej mogą być używane pojedynczo lub w połączeniu. Korzystne środki obejmują, ale nie są do nich ograniczone, wiśniowy, truskawkowy, winogronowy, śmietankowy, waniliowy, czekoladowy, kawowy, miętowy, zapach coli i podobne. Na ogół, całkowita ilość środka zapachowego potrzebna do otrzymania zadawalająco pachnącego środka wynosi najwyżej 3% wagowych środka farmaceutycznego.

Spoiwa, które mogą być używane do wytwarzania postaci tabletek według wynalazku obejmują takie czynniki wiążące jak hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, karboksymetylometyloceluloza sodowa i metyloceluloza. Ilość użytego spoiwa będzie zależała od charakteru konkretnego czynnika farmaceutycznego, który ma być otrzymany, ale na ogół ilość spoiwa nie będzie przekraczać 5% całego ciężaru środka farmaceutycznego.

Środek może również zawierać pigment, który może być używany do poprawiania wyglądu tabletki, ponieważ ciekawe zabarwienie nadane przez pigment może czasami poprawić przychylność pacjenta. Zwykle wielkość cząstek pigmentu będzie pomiędzy 5 i 10 mikrometrów, jeżeli stosuje się pigment. Można stosować takie pigmenty jak dwutlenek tytanu, tlenek żelaza i różne inne barwne pigmenty, wliczając barwniki roślinne. Okres półtrwania wrażliwych na światło lub w inny sposób nietrwałych czynników farmaceutycznych można często poprawić przez stabilizująco działające pigmenty i substancje zmętniające. Jeżeli stosuje się pigmenty lub substancje zmętniające, to czasami będą stosowane takie niejonowe plastyfikatory jak polysorbate 60, polysorbate 80, poliwinylopirolidon, glikol propylenowy i podobne, jeżeli wskazane jest użycie plastyfikatora.

W wielu przypadkach może być pożądane dodanie do środka rozcieńczalnika lub czynnika zwiększającego objętość. Odpowiednimi użytecznymi rozcieńczalnika są dekstroza, sorbit, sacharoza, laktoza i mannit, mocznik, sole, na przykład chlorek potasu, chlorek sodu, sole fosforanowe, żelatyna, skrobia, naturalna lub syntetyczna pochodna celulozy obejmująca, na przykład metylo-, etylo-, propylo-, hydroksymetylo, hydroksyetylo, hydroksypropylo lub hydroksypropylometyloceluloza, krzemionka, alkohol poliwinylowy,

174 795 poliwinylopirolidon i kwas stearynowy i jego sole, na przykład, między innymi, stearynian magnezu. Zazwyczaj rodzaj i ilość rozcieńczalnika lub czynnika wypełniającego jest zależna od charakterystyk fizykochemicznych formułowanego czynnika farmaceutycznego. Rozcieńczalnik zwykle stanowi od około 0,1% do około 95% wagowych środka, a korzystnie stanowi pomiędzy około 10% do około 35% wagowych środka.

Wytwarzanie środka farmaceutycznego może być dokonane przez wykorzystanie jednej z szerokiej gamy różnych metod ze stanu techniki, znanych przeciętnemu fachowcowi. Korzystnie, czynnik aktywny farmaceutycznie miesza się ze składnikiem maskującym smak, środkami słodzącymi i innymi zarobkami i miesza się w mieszalniku. Mieszankę dodaje się do roztworu spoiwa lub czynnika wypełniającego, takiego jak hydroksypropyloceluloza w wodzie w aparacie do mieszania na mokro (takim jak mieszalnik Hobart Model A200T). Na ogół, korzystne jest dodanie tej mieszaniny do roztworu wodnego w porcjach. Po każdym dodaniu mieszanki, zawartość miesza się dokładnie w aparacie mieszającym na wilgotno, do czasu osiągnięcia końca mieszania na wilgotno. Ten końcowy punkt mieszania ocenia się przez obserwację wizualną, co jest zrozumiałe dla przeciętnego fachowca.

Wilgotny granulat masowy otrzymany w etapie mieszania na mokro suszy się i osuszoną mieszaninę przerabia się zwykle dalej przez przepuszczenie granulatu przez młyn i umieszczenie sortowanego granulatu w mieszalniku. W tym momencie dowolny środek zapachowy, który może być wskazany, dodaje się podczas mieszania. Dowolną inną zaróbkę, która jest pożądana, ale jeszcze nie została dodana, dodaje się zwykle w tym momencie.

Po tym końcowym wymieszaniu, środek jest gotowy do umieszczenia w jego ostatecznej postaci dawkowania. Jeżeli taką postacią dawkowania jest zwykły proszek, który ma być przetwarzany w zawiesinę wodną przez farmaceutę lub inną osobę kwalifikowaną, to przygotowanie jest zakończone. Ponadto etap granulowania na mokro jest dowolny, jeżeli wytwarza się postać dawki zawiesinowej. Jeżeli gotową postacią dawkowania ma być tabletka do żucia, to środek otrzymany w podany wyżej sposób przenosi się do tabletkarki (takie jak tabletkarka Manestry F3). Rozmiar tabletki będzie określony ilością czynnika farmaceutycznego, który ma się zamiar utrzymać w każdej dawce i będzie zmieniał się w zależności od siły pojedynczego czynnika farmaceutycznego. Zwykle dla azytromycyny wielkość tabletki będzie od około 250 mg do około 1500 mg, a ilość czynnika aktywnego obecnego w tabletce będzie od około 100 mg do około 500 mg.

Podawanie preparatów wytwarzanych sposobem według wynalazku prowadzi się normalną drogą doustną, czyli tabletki umieszcza się w ustach, żuje a następnie połyka. Tabletki mogą być mieszane, umieszczane lub rozpylane na zboża, lody lub inne artykuły spożywcze albo napoje a następnie połykane. Alternatywnie, tabletki mogą być połykane w całości, jeżeli to korzystne bez żucia lub mieszania. Jeżeli podaje się postać środka nadającego się do rekonstytucji jako zawiesinę wodną, to taką zawiesiną zwykle po prostu nasącza się odpowiednie podłoże. Alternatywnie, zawiesinę taką można mieszać z żywnością lub napojami o ile to korzystne, jak podano poprzednio w odniesieniu do tabletek.

Następujące przykłady podano jako ilustrację sposobu według wynalazku.

Przykład I. Tabletka do żucia # 1 z azytromycyną

Sacharoza (1433,216 g), dwuwodzian azytromycyny (530,784 g 13,4% całości środka), mannit (120 g), wstępnie żelatynowana skrobia (200 g) i tlenek magnezu (280 g, 7,0% całości środka) umieszczono w blenderze i mieszano przez 15 minut. Mieszaninę przepuszczono przez sito i mieszano przez dalsze 15 minut. Do naczynia maszyny mieszającej na mokro wprowadzono 10% wagowo/wagowych roztwór hydroksypropylocelulozy [otrzymany przez dodanie 40 g hydroksypropylocelulozy do 360 g ciepłej (60°C) wody z mieszaniem] i mieszaninę dodano w czterech równych porcjach, podczas działania młyna przy niskiej szybkości. Po każdym dodaniu zawartość mieszano dokładnie do osiągnięcia końcowego punktu wilgotnej granulacji. Granulowaną na wilgotno mieszaninę przeniesiono na wyłożone polietylenem tace i suszono w 50°C. Wysuszoną mieszaninę granulowano

174 795 dalej do potrzebnego rozmiaru przez przepuszczanie przez młyn. Granulowaną mieszaninę przeniesiono następnie do mieszalnika i mieszano przez 5 minut. Do tej mieszaniny dodano aspartam (1θ0 g), sztuczny zapach truskawkowy (32,000 g) i mieszaninę tę mieszano 10 minut. Do tej mieszaniny dodano stearynian magnezu (120,000 g) i mieszankę tę mieszano przez 5 minut. Zawartość mieszalnika usunięto i sprasowano w tabletkarce. Postępowanie to dało 4000 jedno gramowych tabletek, z których każda zawierała 125 mg azytromycyny.

Przykład II. Tabletka do żucia # 2 z azytromycyną

Dwuwodzian azytromycyny (1619,870 g, 60% całości środka), F.D. i C. czerwień # 40 (1,125 g), tlenek magnezu (309,757 g, 11,5% całości środka), glikonian wapnia (46,4560 mg, 1,7% całości środka) i glikolan sodowy skrobi (139,248 g) połączono w blenderze V o pojemności 7,568 litra i mieszano przez 30 minut. Mieszankę przepuszczono przez rozdrabniacz Fitzpatrickd JT wyposażony w płytkę # 0 (otwór 0,06858 cm) przy średniej szybkości z wysuniętymi młotkami. Mieszaninę zawrócono do blendera i mieszano przez dodatkowe 30 minut. Mieszankę przeniesiono do miksera Hobart Plantary (Model C-100) i mieszano na ustawieniu wolnym (# 1). Podczas mieszania, mieszanie prowadzono na wilgotno przez dodanie 450 g roztworu hydroksypropylocelulozy [otrzymanego przez dodanie 45 g hydroksypropylocelulozy do 405 g ciepłej (60°C) wody z mieszaniem]. Dodano wodę (108 o) i całość mieszano przez 10 minut. W celu osiągnięcia punktu końcowego do granulatu dodano dodatkowe 85 g wody. Mieszanie kontynuowano przy nastawieniu na ruch wolny przez dodatkowe 5 minut w celu zgranulowania masy. Wilgotną mieszaninę przeniesiono na tacę wyłożoną polietylenem i ogrzewano w 50°C w wymuszonym obiegu powietrza przez noc (16 godzin). Wysuszoną masę przepuszczono przez rozdrabniacz FRzpatricka JT wyposażony w płytkę # 2A (otwór 0,2362 cm) przy niskiej szybkości z wysuniętymi nożami. Granulat przeniesiono do blendera V o pojemności 7,568 litra, dodano zapachy i aromat^yzowany granulat mieszano przez 30 minut. Dodano stearynian magnezu (145 g) i całość mieszano przez 5 minut. Mieszaninę sprasowano w tabletki, uzyskując końcowy ciężar tabletki 750* mg ± 3%.

Przykład III. Zawiesina 41 azytromycyny

Sacharozę (1433,216 g), dwuwodzian azytromycyny (530,784 g), mannit (1200 g), wstępnie żelatynowaną skrobię (200 g) i tlenek magnezu (280 g) umieszczono w blenderze i mieszano 15 minut. Mieszaninę przepuszczono przez sito i mieszano przez dalsze 15 minut. Do mieszanki dodano aspartam (100 g), sztuczny zapach wiśniowy (8,000 g), sztuczny zapach śmietankowy (8,000 g) i sztuczny zapach truskawkowy (8,000 g) i tę mieszaninę mieszano przez 10 minut. Do tej mieszanki dodano stearynian magnezu (30,000 g) i mieszano przez dalsze 5 minut. Zawartość blendera usunięto i zapakowano z przeznaczeniem do mieszania z wodą.

Przykłady IV-XV.

Stosując zasadniczo takie samo postępowanie jak opisane w przykładzie I, ale używając różniących się ilości dwuwodzianu dzytromycyny i tlenku magnezu podane (jako udziały procentowe w całości środka) poniżej, przeprowadzono następujące przykłady.

Przykład	Procent azytromycyna	Procent MgO
1	2	3
IV	21,4	3,5
V	35,7	1,7
VI	35,7	3,4
VII	35,7	6,9

174 795 ciąg dalszy tabeli

1	2	3
VIII	30,6	16,0
IX	13,4	6,5
X	13,4	7,5
XI	26,5	7,0
XII	26,5	14,0
XIII	31,8	6,5
XIV	13,1	6,5
XV	13,1	1,6

Przykłady XVI-XXIX.

Stosując zasadniczo takie samo postępowanie jak podane w przykładzie II, ale używając różniących się ilości dwuwodzianu azytromycyny, tlenku magnezu i glikonianu wapnia podane (jako udziały procentowe w całości środka) poniżej, przeprowadzono następujące przykłady.

Przykład	% Azytromycyna	% MgO	% Glikonianu Ca
XVI	21,4	4,1	11,0
XVII	13,3	2,5	13,7
XVIII	13,3	6,5	7,0
XIX	13,1	1,5	16,5
XX	31,8	3,1	16,5
XXI	31,4	4,6	16,5
XXII	31,5	6,2	16,5
XXIII	59,0	9,5	6,6
XXIV	59,0	11,5	23,5
XXV	71,0	13,8	9,2
XXVI	71,0	13,8	8,5
XXVII	71,0	13,8	5,4
XXVIII	71,0	13,8	7,4
XXIX	72,0	13,8	6,2

Przykłady XXX - XXXIV. Zawiesina azytromycyny

Azytromycynę mieszano z tlenkiem magnezu i mieszaninę zawieszono w 50 ml wody, otrzymując zawiesinę doustną.

Przykład	Azytromycyna (mg)	MgO (mg)
1	2	3
XXX	600	20,65
XXXI	500	103,00

174 795 ciąg dalszy tabeli

1	2	3
XXXII	500	51,63
XXXIII	500	25,81
XXXIV 1_	500	12,91

Przykłady XXXV-XXXIX.

Azytromycynę, tlenek magnezu i glikonian wapnia mieszano i zawieszono w wodzie (50 ml), otrzymując zawiesinę nadającą się do podawania doustnego.

Przykład	Azytromycyna (mg)	MgO (mg)	Glikonian wapnia (mg)
XXXV	300	15,5	165,3
XXXVI	300	65,0	165,3
XXXVII	300	16,0	165,3
XXXVIII	300	35,0	165,3
XXXIX	300	46,5	165,3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego o obniżonej goryczy zawierającego azytromycynę, znamienny tym, że miesza się azytromycynę, tlenek metalu ziem alkalicznych i zarobki, dodaje się tę mieszaninę do roztworu czynnika wypełniającego w wodzie i miesza się na mokro, suszy się otrzymany mieszany na mokro granulat i otrzymany suszony granulat przesiewa się w młynie odsiewającym, przy czym otrzymuje się przesiany granulat, w którym azytromycyna stanowi 10% do 90% wagowych całkowitego ciężaru kompozycji a tlenek metalu ziem alkalicznych jest zawarty w ilości wystarczającej do obniżenia goryczy azytromycyny.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że otrzymuje się granulat zawierający 1% do 16% wagowych tlenku metalu ziem alkalicznych w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako tlenek metalu ziem alkalicznych stosuje się tlenek magnezu.
4. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego o obniżonej goryczy zawierającego azytromycynę, znamienny tym, że miesza się azytromycynę, tlenek metalu ziem alkalicznych, kwas aldonowy lub dopuszczalną farmaceutycznie sól kwasu aldonowego i zarobki, dodaje się tę mieszaninę do roztworu czynnika wypełniającego w wodzie i miesza się na mokro, suszy się otrzymany mieszany na mokro granulat i otrzymany suszony granulat przesiewa się w młynie odsiewającym, przy czym otrzymuje się przesiany granulat, w którym azytromycyna stanowi 10% do 90% wagowych całkowitego ciężaru kompozycji, tlenek metalu ziem alkalicznych jest zawarty w ilości wystarczającej do obniżenia goryczy azytromycyny, a kwas aldonowy stanowi 1% do 25% całkowitego ciężaru kompozycji.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że otrzymuje się granulat zawierający 1% do 16% wagowych tlenku metalu ziem alkalicznych w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako dopuszczalną farmaceutycznie sól kwasu aldonowego stosuje się glikonian wapniowy.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako tlenek metalu ziem alkalicznych stosuje się tlenek magnezu.