PL169423B1 - Sposób wytwarzania nowych [(aryloalkilopiperydyn-4-ylo)metylo] -2a,3,4,5-tetrahydro- 1(2H)-acenaftylen-1-onów PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych [(aryloalkilopiperydyn-4-ylo)metylo] -2a,3,4,5-tetrahydro- 1(2H)-acenaftylen-1-onów PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL169423B1 PL169423B1 PL92294803A PL29480392A PL169423B1 PL 169423 B1 PL169423 B1 PL 169423B1 PL 92294803 A PL92294803 A PL 92294803A PL 29480392 A PL29480392 A PL 29480392A PL 169423 B1 PL169423 B1 PL 169423B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- methyl
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
1 Sposób wytwarzania nowych [(aryloalkilo- piperydyn-4-ylo)metylo]-2a,3,4,5-tetrahydro-1 (2H) -acenaftylen- 1-onów o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe hydroksylowa lub grupe nitrowa, Y oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkoksylowa albo alternatywnie X i Y polaczone razem tworza grupe -OCH2O-, w przypadku tym polozenia X i Y przy reszcie pierscienia benzenowego musza byc mie dzy soba polaczone, Z oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa grupe hy- dioksylowa, atom chlorowca lub grupe nitrowa, a n oznacza liczbe 0 albo ich farmaceutycznie dopusz czalnej soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, ze obejmuje reakcje zwiazku o wzorze 7, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze 8, w którym Z ma wyzej podane znaczenie z otrzymaniem zwiazku o wzorze 1 , w którym X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie a n oznacza liczbe 1 , i otrzymany zwiazek o wzorze 1 poddaje sie utlenianiu z wytworzeniem zwiazku o wzorze 1 , w którym X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, a n oznacza liczbe 0 WZÓR 1 WZÓR 7 WZÓR 8 PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych [(aryloalkllca'iipeey dy n-4ylo)metylo]-2a,3,4,5-tetrahyddo-1(2H)-acenaftylen-1-onów o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę hydroksylową lub grupę nitrową, Y oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkoksylową albo alternatywnie X i Y połączone razem tworzą grupę -OCH2O-, w przypadku tym położenia X i Y przy reszcie pierścienia benzenowego muszą być między sobą połączone, Z oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę hydroksylową, atom chlorowca lub grupę nitrową, a n oznacza liczbę 0. Nowe związki te są użyteczne w łagodzeniu różnego rodzaju zaburzeń pamięci, takich jak choroba Alzheimer^.
_ Sposób według wynalazku polega na reakcji związku o wzorze 7 ze związkiem o wzorze 8, w których to wzorach X, Y i Z mają wyżej podane znaczenie, z otrzymaniem związku o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę 11 a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie i otrzymany związek podaje się utlenianiu.
Za wyjątkiem innych, niż wskazano lub zaznaczono, przez cały opis i zastrzeżenia stosuje się następujące określenia.
Określenie niższa grupa alkilowa oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla. Przykładami wymienionej niższej grupy alkilowej są grupy metylowa, etylowa,
169 423 n-propylowa, izo-butylowa, IIrzęd.-butylowa oraz prosta lub rozgałęziona-pentylowa i heksylowa
Określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu
W opisie i zastrzeżeniach wzór chemiczny lub nazwa obejmuje wszystkie stereo i tautomeryczne izomery, jeżeli takie występują.
W opisie i zastrzeżeniach linie przerywane oznaczają ewentualnie wiązania, a linie faliste oznaczają izomery geometryczne.
Związki sposobem według wynalazku wytwarza się z zastosowaniem jednego lub więcej opisanego poniżej etapu syntezy.
W opisie etapów syntezy, wszystkie symbole X, Y i Z mają wyżej podane znaczenia, jeżeli nie zaznaczono lub stwierdzono tego inaczej.
Etap A przedstawiono na schemacie 1.
Związek o wzorze 2 poddaje się cyklizacji za pomocą kwasu polifosforowego z otrzymaniem związku o wzorze 3. Reakcję tę prowadzi się zazwyczaj w nadmiarze kwasu polifosforowego w temperaturze 70 - 125°C, korzystnie 85 - 100°C
Etap B przedstawiono na schemacie 2.
Związek o wzorze 3 poddaje się reakcji zDDQ (2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinon) z otrzymaniem związku o wzorze 4. Zazwyczaj reakcję tę prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, który pozwala na azeotropowe usuwanie wody, takim jak benzen w temperaturze 60 - 90°C, korzystnie 75 - 85°C.
Etap C przedstawiono na schemacie 3.
Związek o wzorze 5 otrzymany w etapie A lub B poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze LiN[Si(CH3)3]2 w temperaturze od -90°C do -40°C, korzystnie od -78°C do -60oC, a następnie dodaje pirydyno-4-karboksyaldehyd i ogrzewa do temperatury od -dO^C do +50°C, korzystnie od -10°C do +20°C z otrzymaniem związku o wzorze 6. Reakcję te prowadzi się zazwyczaj w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran.
Etap D przedstawiono na schemacie 4.
Związek o wzorze 6 uwodornia się pod ciśnieniem wodoru wynoszącym od 6,89 103 Pa do 344,5 1θ3 Pa, korzystnie od 34,45 · 103pa do 172,25 ^Pa z zastosowaniem odpowiedniego katalizatora, takiego jak tlenek platyny z otrzymaniem związku o wzorze 7. Uwodornianie to prowadzi się zazwyczaj w odpowiednim środowisku, takim jak kwas octowy, w temperaturze 16 - 50°C, korzystnie 16 - 35°C.
Etap E przedstawiono na schemacie 5.
Ewiązep o wzorze 7 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 8 z wytworzeniem związku o wzorze 9. Re akcję te prowadzi się zwykle za pomocą odpowiedniej z asady, takiej jak węglan potasu lub wodorotlenek potasu, korzystnie zmielony węglan potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takimjak 2-butanon, w temperaturze 0 - 50°C, korzystnie 10 - 40°C.
Etap F przedstawiono na schemacie 6.
Związek o wzorze 9 poddaje się reakcji z odpowiednim środkiem utleniającym, takim jak chlorek oksalilu i dimetyloJulfotlkdek, z otrzymaniem związku o wzorze 10 Reakcję tę pro wadzi się zwykle w odpowiednim rozpu szczalniku, takim jak dic hlorometan lub dichloiOmetan/dimetylosulfotlenep w tkmdkaatudze od -80°C do -20°C, korzystnie od -70° C do -40°C.
Zw^to o waurae 1 ną stosowαdk do leczmia różn ych zaburzeń pamięei, takichjak choroba Alzheimkjia.
Aktywność łagodzenia tych zaburzeń pamięci wykazano zdolnością badanych awiąaków do inhibitowania anrymu acetyl ocholmkństeaazy i zw^kszenia poziomu acejy-ochollny w mózg;!.
Poniżej opisano próbę cholineesterazy.
Cirdlieoesterray adαlezlede w ciele, zarówno w mrózgu, jak i w serum. Jednakże tylko rozdział rsktyleyho1inoeJterziy (AChE) w mózgu koreluje z centralnym chellnedgiyzdym unerwieniem. To samo unerwienie, sugeruje się, że jest osłabione u pacjentów z chorobą Alzheimera. Poniżej okreś tono in —ϊπό mhlkitowanik aktywności ae°tytocholmoeJterαay w prążkowiu sayzuda.
InhlUirewαnlk in vitro aktywności αyetytosholmoesterazy w prążkowiu sacaura.
169 423
Acetylocholinoesterazę (AChE), którą czasem nazywa się cholmoesterazą prawdziwą lub specyficzną znaleziono w komórkach nerwowych, mięśniach szkieletowych, mięśniach gładkich, różnych gruczołach i komórkach czerwonych krwinek. AChE można odróżnić od innych cholinoesteraz za pomocą specyficznych substratów i inhibitorów oraz rozmieszczenie regionalne. Rozdział ich w mózgu koreluje z unerwieniem cholinergicznym i subfrakcjonowanie wykazuje największy poziom w komórkach nerwów.
Ogólnie potwierdza się, ze fizjologiczna rola AChE polega na szybkiej hydrolizie i unieczynnieniu acetylocholiny. Inhibitory AChE wykazują znaczne działanie chohnomimetyczne w organach cholinergicznie unerwionych i są stosowane terapeutycznie w leczeniu jaskry, miastenii i niedrożności jelit porażennej. Jednakże, ostatnie badania sugerują, ze inhibitory AChE mogą być także z korzyścią stosowane do leczenia choroby Alzheimera.
Metodę opisaną poniżej zastosowano do przedstawienia aktywności cholinoesterazy Jest ona zmodyfikowaną metodą Ellman’a i innych, Biochem. Pharmacol., 7, 88 (1961).
Postępowanie:
A Odczynniki 1.0,05 M bufor fosforanowy, pH 7,2 (a) 6,85 g NaH2PO4 H2O/IOO ml destylowanej H2O (b) 13,40 g Na2HPO4 · 7 H2O/IOO ml destylowanej H2O (c) dodano (A) do (b) aż do osiągnięcia pH 7,2 (d) rozcieńczenie 1:10
2. Substrat w buforze (a) 198 mg chlorku acetylotiocholiny (10 mM) (b) uzupełniono do 100 ml za pomocą 0,05 M buforu fosforanowego, pH 7,2 (odczynnik 1)
3. DNTB w buforze (a) 19,8 mg kwasu 5,5-ditiobisnitrobenzoesowego (DNTB) (0,5 mM) (b) napełniono do 100 ml za pomocą 0,05 M buforu fosforanowego, pH 7,2 (odczynnik 1).
4. Podstawowy 2 mM roztwór badanego leku wytworzono w odpowiednim rozpuszczalniku 1 uzupełniono do objętości 0,5 mM DNTB (odczynnik 3). Leki seryjnie rozcieńczono (1:10) tak, ze stężenie końcowe w kuwecie wynosiło 10’4 M i oznaczono aktywność Jeżeli aktywność wystąpiła oceniano wartość IC50 z aktywnością inhibitowania następnych stężeń.
B. Preparowanie tkanki
Szczury rasy Wistar płci męskiej uśmiercano przez dekapitowanie, mózg szybko usuwano, wypreparowano prążkowia, ważono i homogenizowano w 19 objętościach (około 7 mg białka/ml) 0,05 M buforu fosforanowego, pH 7,2 z zastosowaniem homogenizatora Potter-Elvehjem’a. Próbkę homogenizatu w ilości 25 mikrolitrów dodano do 1,0 ml nośnika (vehiculum) albo różnych stężeń badanego leku i preinkubowano przez 10 minut w temperaturze 37°C.
C. Próbka
Aktywność enzymu mierzono spektrofotometrem BeckmanaDU-50. Metodę tę stosowano do obliczania wartości IC50 i mierzenia stałych kinetycznych.
Nastawienie aparatu
Pakiet programowy do badania kinetyki nr 598273/10
Program nr 6 Kindata ·
Źródło - światło widzialnDługość fali -412 nm
Urządzenie zaciągające - nie ma
Kuwety - kuwety 2 ml, kaseta 6 - miejscowa z automatycznym przesuwaniem
Próba ślepa - 1 na każde stężenie substratu
Odstęp czasu - 15 sekund (15 lub 30 sekund na badanie kinetyki)
Całkowity czas - 5 minut (5 lub 10 minut na badanie kinetyki)
Wykres - włączony
Zakres - automatyczny dobór skali
Nachylenie - wzrastające
Wyniki - włączony (daje nachylenie linii)
Mnożnik - 1
169 423
Odczynniki wprowadza się do kuwet z próbą ślepą i próbkami w sposób następujący:
Próba ślepa· 0,8 ml bufor fosforanowy/DTNB
0,8 ml bufor/substrat
Kontrola. 0,8 ml bufor fosforanowy/DTNB
0,8 ml bufor/substrat
Lek 0,8 ml bufor fosforanowY//DTMLEek/enzym
0,8 ml bufor fosforanowy/substrat
Wartość prób ślepych oznaczono dla każdej szarzy dla kontroli nieenzymatycznej hydrolizy substratu i wartości te automatycznie zostają odjęte w programie Kindata dostępnym w pakiecie programowym do badania kinetyki. Program ten umożliwia ustalenie stopnia zmiany absorbancji dla każdej kuwety.
Dla oznaczania IC50: stężenie substratu wynosi 10 mM i po rozcieńczeniu 1:2 w teście daje stężenie końcowe 5 mM, a stężenie DTNB wynosi 0,5 mM i daje stężenie końcowe 0,25 mM.
„ , , . nac hylenie dla kontroli - nac hylenie dla leku , nn % inhibitowania = -—--— --—; ——- χ 100 nachylenie dla kontroli
Wartości IC50 obliczono metodą analizy logyarobit.
Wyniki tego badania dla niektórych związków według niniejszego wynalazku i fizostygminy, jako związku porównawczego, przedstawione są w poniższej tabeli 1.
Tabela 1
| Związek | Stężenie hamujące, Mózgowa AChE (pM) |
| Chlorowodorek 2-[(N-benzylopiperydya-4-yk))-metylo]-2a,3,4,5-teirahynroa 1 1 -onu | 1,02 |
| Chlorowodorek 2-[[N-a3-alaolobenzylo)plperydyn-4ylojanytylo'b2a,3,4,5-tytrahynro- 1(2H)-acynaftylyna1a onu | 4,10 |
| Związek porównawczy Fizostygmina | 0,01 |
Użyteczność badanych związków wykazano w dalszym ciągu poprzez zdolność omawianych związków odo przywrócenia pamięci upośledzonej niedoborem cholinergicznym w teście unikania ciemności poniżej opisanym.
Test unikania ciemności. W teście tym myszy bada się pod względem ich zdolności do zapamiętywania nieprzyjemnego bodźca przez okres 24 godzin Mysz zostaje umieszczona w komorze posiadającej ciemny przedział. Silnie zarzące się światełko napędza mysz do wejścia do tego ciemnego przedziału, w którym mysz poddana zostaje elektrycznemu wstrząsowi poprzez metalowe płytki na podłodze. Następnie zwierzę wyjmuje się z aparatu badawczego 1 po upływie 24 godzin ponownie poddaje badaniu pod względem zapamiętywania wstrząsu elektrycznego.
W przypadku podania zwierzęciu skopolaminy, środka przyciwnholinergicznego, znanego czynnika powodującego upośledzenie pamięci przed początkową ekspozycją zwierzęcia na działanie w komorze badawczej, zwierzę ponownie wchodzi do ciemnego przedziału już po upływie krótkiego czasu od chwili umieszczenia go w komorze badawczej po upływie 24 godzin. Ten wpływ działania skopolaminy zostaje zablokowany badanym związkiem aktywnym, a rezultatem tego jest dłuższy przedział czasowy przed powtórnym wejściem myszy do ciemnego przedziału komory.
Wyniki odnoszące się do związku aktywnego wyraża się jako procent grupy zwierząt, w przypadku których zablokowany zostaje wpływ skopolaminy, co przejawia się przedłużeniem czasu upływającego od umieszczenia zwierzęcia w komorze badawczej do ponownego jego wejścia do ciemnego przedziału komory.
169 423
Wyniki tego testu odnoszące się do niektórych związków wytworzonych sposobem według wynalazku wraz z wynikami uzyskanymi w przypadku takryny i pilokarpiny (związków porównawczych) przedstawione są w poniższej tabeli 2.
Tabela 2
| Związek | Dawka (mg/kg wagi ciała) podskórnie | % Zwierząt ze zniesieniem wywołanego działaniem skopolaminy upośledzenia pamięci |
| Chlorowodorek-2-[[N-(3-fluorobenzylo)-piperydy η-4-y lo]metylo]-2a, 3,4,5tetrahydro-1 (2H)-acenaftylen-1 -onu | 0,1 | 20 |
| Pilokarpina | 5 | 23 |
Związki wytworzone sposobem według wynalazku można podawać w skutecznej ilości pacjentowi jakimkolwiek, spośród różnych sposobów, np. doustnie w kapsułkach lub tabletkach, pozajelitowo w postaci jałowych roztworów lub zawiesin, a w pewnych przypadkach także i dożylnie, w postaci jałowych roztworów. Produkty końcowe w postaci wolnej zasady, aczkolwiek same z siebie skuteczne, można sformułować i podać w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych kwaśnych soli addycyjnych, a to ze względu na stabilność, udogodnienie w przypadku krystalizacji, zwiększoną rozpuszczalność itp.
Kwasami przydatnymi do wytworzeniafarmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami według wynalazku są kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy i nadchlorowy, jak również kwasy organiczne, takiejak kwas winowy, cytrynowy, octowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, 2-naftalenosulfonowy i szczawiowy.
Związki aktywne wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać doustnie, np. łącznie z obojętnym rozcieńczalnikiem lub łącznie z jadalnym nośnikiem, względnie mogą być one zamknięte w kapsułkach żelatynowych, albo tez mogą być sprasowane w tabletki. Dla doustnego podawania w celach terapeutycznych, związki wytwarzane sposobem według wynalazku można sformułować z zaróbkami i stosować w postaci tabletek, kołaczyków, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, gumy do żucia itp. Preparaty te powinny zawierać co najmniej 0,5% związku aktywnego, ale ilość ta może się zmieniać w zależności od konkretnej postaci leku i, dogodnie, może zawierać się w zakresie od 4% do około 70% wagowych dawki jednostkowej. Ilość związku aktywnego w tego rodzaju środkach jest tak ustalona, że uzyskuje się stosowny poziom dawkowania. Korzystne środki i preparaty według wynalazku są wytworzone w ten sposób, ze doustna dawka jednostkowa zawiera od 0,1 do 300 mg związku aktywnego.
Tabletki, pigułki, kapsułki, kołaczyki itp. mogą także zawierać następujące składniki: lepiszcza, takiejak celuloza mikrokrystaliczna, guma tragakantowa lub żelatyna; zarobki, takie jak skrobia lub laktoza; środki rozsadzające, takie jak kwas alginowy, Primogel, skrobia kukurydziana itp.; środki smarujące, takie jak stearynian magnezowy lub Sterotex; środki poślizgowe, takiejak koloidalny ditlenek krzemu oraz środki słodzące, takiejak sacharoza lub sacharyna, przy czym można także dodać środek aromatyzujący, taki jak aromat miętowy, pomarańczowy czy salicylan metylu. W przypadku, gdy postacią dawki jest kapsułka, może ona zawierać, oprócz materiałów powyżej wspomniany, ciekły nośnik, taki jak olej. Inne postacie dawki jednostkowej mogą zawierać inne rozmaite materiały modyfikujące postać fizyczną dawki jednostkowej, np. jako powłoki. I tak, tabletki lub pigułki mogąbyć pokryte cukrem, szelakiem lub innymi środkami powlekającymi do uwalniania w jelitach. Syrop może zawierać, oprócz związków czynnych, sacharozę jako środek słodzący, a także pewne środki konserwujące, barwniki i środki aromatyzujące. Materiały stosowane przy wytwarzaniu tych środków stosowanych według wynalazku powinny być farmaceutycznie czyste i nietoksyczne, w użytych ilościach.
169 423
Dla pozajelitowego podawania w celach terapeutycznych, związki aktywne wytwarzane sposobem według wynalazku można włączyć w skład roztworu lub zawiesiny. Tego rodzaju preparaty powinny zawierać co najmniej 0,1% składnika aktywnego, jednakże ilości te mogą wahać się w zakresie od 0,5% do około 30% wag. preparatu. Ilość związku aktywnego w takich środkachjest taka, ze uzyskuje się odpowiedni poziom dawkowania. Korzystne środki i preparaty zawierające związki wytworzone sposobem według wynalazku wytworzone są w ten sposób, ze pozajelitowa dawka jednostkowa zawiera od 0,5 do 100 mg związku aktywnego.
Roztwory lub zawiesiny mogą także obejmować składniki następujące: jałowy rozcieńczalnik, taki jak woda do wstrzykiwań, fizjologiczny roztwór soli, oleje roślinne, glikole polietylenowe, gliceryna, glikol propylenowy lub inne rozpuszczalniki syntetyczne; środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub metyloparabeny, przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodowy; środki chelatujące, takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy; bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany i środki do regulowania toniczności, takie jak chlorek sodu lub dekstroza. Preparat pozajelitowy można umieszczać w strzykawkach jednorazowego użytku lub fiolkach z dawkami wielokrotnymi ze szkła lub tworzywa sztucznego.
Przykład I. 7,8-limetok^sy-2a,3,4.5-tetr^ahydro-1(2H)-ai^ienaftylen-1-on.
Podczas mieszania do roztworu 135 g kwasu polifosforowego w temperaturze 90°C dodaje się 18,9 g kwasu 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro- 1 -nnftalenooctowego. Mieszaninę miesza się przez 4-5 minut w temperaturze 85-90°C, przy czym źródło ciepła usuwa się podczas pierwszych kilku minut następnego dodawania. Do mieszaniny podczas mieszania dodaje się w temperaturze 80°C dodatkową ilość 100 g kwasu polifosforowego. Mieszaninę miesza się w temperaturze 75-85°C przez następne 5 minut, następnie pozostawia do ochłodzenia do temperatury 50°C i zadaje 350 g lodowatej wody. Mieszaninę miesza się przez 20 minut, chłodzi do temperatury 20-25°C, ekstrahuje dwukrotnie eterem, przemywa sukcesywnie wodą, dwukrotnie 5% wodorotlenkiem sodu, wodą, 3% kwasem octowym, wodorowęglanem sodu i wodą. Uzyskany roztwór suszy się, sączy, zatęża do oleju, który krystalizuje po odstaniu. Substancję tę rozpuszcza się w małej ilości octanu etylu i sączy przez warstewkę żelu krzemionkowego, eluując 15% octanem etylu/heksanami z otrzymaniem 12,6 g 7,8-dimetoksy-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaftylen-1-onu o temperaturze topnienia 80-84°C.
Analizy dla C14H16O3:
Obliczono: C 72,39%, H 6,94%
Znaleziono: C 72,57%, H 6,93%.
Przykład II. 7,8-dimetoksy-1(2H)-αcenaftylen)1-on.
Mieszaninę 3,0 g 7,8-dimetoksy)2a,3,4,5-tetrahydro-1 ^Hj-acenaftylen-i-onu, 3 g DDC (2,6-dichloro-5,6-dlcyjano-i,4-benzochinon) oraz 24 ml azeotropowo osuszonego benzenu miesza się w temperaturze 75-85°C przez 45 minut i pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Do mieszaniny dodaje się dodatkowo 3 g DDC. Mieszaninę miesza się w temperaturze 75-85°C przez 1,25 h, pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej, rozcieńcza benzenem i stałą pozostałość przemywa benzenem. Przesącz poddaje się chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym i eluuje dichlorometanem. Otrzymuje się 1,36 g 7.8-dm^etoksyU('2H)-acenat'tylen-i-onu, który oczyszcza się dodatkowo chromatografią rzutową na żelu krzemionkowym z eluowaniem 25% octanem etylu/heksanami. Otrzymuje się 1,17 g analitycznie czystej substancji stałej o temperaturze topnienia 81-83°C.
Analizy dla C14H12O3:
Obliczono: C 73,67%, H 5,30%
Znaleziono: C 73,64%, H 5,33%.
Przykład III. Trans-7,8-dimetoksy)[(plrydyn-4-ylo)metyleno]-2a,3,4,5-tetrαhydro1 (2H)-accnnftylen- - 1-n.
Do roztworu 12,1 g bis(trimetylosililo)amidu litowego w 200 ml suchego THF w temperaturze od -63° do -70°C wkrapla się roztwór 16,8 g 7,8-dimntoksy-2a,3,4,5)tetrahydrn-i(2H)acenaftylen-1-onu w 325 ml suchego THF. Roztwór miesza się w temperaturze od -70 do -75°C przez 1 h. Do roztworu wkrapla się roztwór 6,9 ml (7,73 g) pirydyno-4-karboksyaldehydu w 300 ml THF. Mieszaninę miesza się przez 1,5 h w temperaturze od -70 do -75°C, a następnie przez
169 423 h w temperaturze 0°C Roztwór wlewa się do wody z lodem, ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu i ekstrakt organiczny przemywa się sukcesywnie wodą i nasyconym NaCl, po czym suszy (Na2SO4), sączy i zatęża do oleju. Po poddaniu chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluowaniu 60%, 70% i 100% octanem etylu/heksanami i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 1,8 g czystego trans47,8-dimetoksy42-[(plrydyno44-ylo)metylenylo]-2a,3,4,5-tetrahydro-1 (2H)^acenaftylen-1-<^nu obok 4,95 g substancji trans zanieczyszczonej małą ilością związku cis. Wydajność całkowita: 6,75 g.
Analizy dla C20H19NO3:
Obliczono· C 74,75%, H 5,96%, N 4,56%
Znaleziono C 74,76%, H 5,90%, N 4,34%.
Zr zykh d IV. 2-[(%-benzyloppe rydy4-4-ylo)metylo]l,2,2a,3,4,5-heksahydroacenaftylen-l-rl.
Mieszaninę 4,08 g2-[(pirydyn-4-ylo)metylenylo]-2a, 3,4,5-tetrahydro-l (2H)-acenaftylen1-onu roepuszcza się wMiirlkw—uoctowege i0,8- ą PltCh tswllzynakwanem ncótiw.^^mw-orząsa się w atmo sfe rze H2 pod c ^mmmm 6 8,94 0gPa d2 13,78 1)0 Pa sa teon,-ecaluHe pokojow ej ptzwz s4 h. Miesz arnnę oączy się ^eez celi, 1 przasącc za^ża S1ę pud wyte^.rózmą.
pteist ą-czpuseρua cic 1 20 ml 2-bę1zno ne. D o rus1onulu do8ateo ię 12,0 p omt próżcgo
KOH, z ms Cnie 1 ,4 ml brom ku bezoHu.Mięszamęęseaecu.Joa m leoza ^ię 0,5 2 w pokojowej cnym hic z)1 1 zatęża. Produkt azó^zę ze sA -^0-1.1058.1^851 wt/. e nfyciem po% acon udiekraeu.
Fsalozje zawierające produkt łączy się 1 zatęza Pozostałość rekrystalizuje się z cykloheksanom 1 cus zy w lemoeaaSucze 11 0oC y rzęz 3 kOfrz^oje soę 1 ,e k 211N-Uęnzplopl peryAskp\'nanκtly.ip^l w,2eHA5-heanaee0eynaf1n1cd-1-oIu o temncsaturzc topnienia 145447ο0.
C25H32NO2.
O6dczy noa H 8,64%, N 3,87%
Mezm)· C 83,06%, H 8,64%. N 3,92%.
Zrzyorad V. ChlpIΌwndore4 2- [(N-b^9z%opiperydyn-4-ylo)metylo]-2a,3,4,5-tetrahydro4 (2Hr-aceneftyle n-1 -anu,
Podczas cmnszamn do ccętworu 0,76 ml chlorku oksalilu w 20 ml DCM (dichlorometan) w temaceatuspe o. -d/C .o -70°C wkr0pl6 e. roztwór 1,30 nd DM^ (dsmerylonulCottenek) w 10 ml DCM.Ra ζ^οοί' mczoa si0 w tomperat sio.r od wóG^do WDA jerzcz 4 mamuty. Do .όζιιι/ριό d0 daj e się mie^^amór -,7ρ g 2i[0w-beeęnloplperonyη-4-ymety-oS-1.2,4 a^Aó-hokseoyoroai ^on^ftyh^n-Rok rs 1 2 m 1 DCM i . mj DMrO. Mkszomnę mleszz sóę ^5-2 Bmm. w temae-aUn— od -70 do --0Α. NM-tępnie doc^e °ę 5,6 m1 Oizty leaminy, mi em pcze5 5 miaul °s -emeeraturze o-i -7. d- -6(4C, poęslrLeweadoognzssnI a do tempera-ury pekajow pj, γοζ5 ΐΗ,ίζϋ w CM, lned°utua-a s esy wmez^11° węd ko em uode, wo dą oraz °u1pakąl cusfa (-1crczeńcm soCA 1 zate-a Ρirzynjllma. n Izje. O-- rozpusaezp w n rzemywa wodą j pr^wnam wodn e zd°18ahdte się y-esnes . PołącOome cks^-lrty e terow eprzemywa a.ę d wukrptak wudą 1 fo1ennc,autah jm a2°O4I .eat^a do ζ^1-ζ.1ρ°101°. o^r. O1 ep oce.OZóza sA ękrometoocnfi ą .zutową nuże1 u Azernio n^w^ , duując pe% oatansm eO^^ksz-ami poczym 50% /d^^ti10 ^ykAeksan żmu Prake-ecnw1ofpjec e cuyoty prodoUłaney sĄ zasępózelrcymaniem 0leju, kory ΓΟ-ρ^η., sH w etejee 1 i.jcn prze- dodanie eterowego rostworu celcroHodorku, Pp eOuęęazmó, a ęawę^/^^esuszfy4e-l13sC nttzymw.e s i. g:aaaa^^c^nw cz5ctcoo w^ Onaon1^ll1ę- -denzy1opincjupunr4- ytojmetylo]-^^,4.5- te-rzhg 080^(^)-.0^-11.160-1 rom Po eekaystahnd441ze-aao1u ο!.-.—-- oi- piOćkkw pos-aci be-decpnznh pfylc0 o lsmp4tatu rre rojniema 24S 25 HC.
Analiey dk CCsHsoCINO:
OZliczy no, C75,33No, H 7,64%, N 3,54% dz5lca,ono· C 75,81%, H 7,64%, N 3,54%.
ko a d VI. 1) Chlorowodprek d-[-N-(3-fluorobenzylopiperydyn-4-ylo]metylo]1,2,2a,3 Α5-Ηι2502. drozco afty1enolo -oIu.
Zaw^siak a,03 g 21^^.)^-^0)18161.160.101-2-,3,4,5-161^.080-1(2^--460-07len-l-oóo, 80 m y 2035ζ 2-0^^-.- i 4- 2)--.° ws)rzcsd zlą jpo5 -lśnieniem H2 wynosząc°im l37i-410iP9pH5z A m mc/, wd B 7 ^4ÓAado oa,^· A3Pa]^s^^z 1 lr i6e,H κΛΑρι^ 12H.
169 423
Zawiesinę sącay się. Praesąca za^ża do oleju, który dodatkowo suszy się za pomocą azkorrepowrnle z toluenem. Pozostałość rezpuszyza się w 150 ml 2-butanonu, do którego dodaje się 15 g amlelodkgo węglanu potasu, a następnie 1,9 ml 95% bromku maflueroUenzylu. Zawiesinę mleJza się przea 3 h w temperaturze pokojowej, S9yzy i przemywa 2-butad0dem. Przesącz poddaje się chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując 40% octanem etylu/heksanami, a następnie 50% octanem etylu/heksanami. Frakcje zawierające czysty produkt łączy się i zatęża z otrzymaniem 3,22 g substancji stałej barwy białej, którą rekdeJtalizuJk się z cyklohekJadonu, sUJay, rozpuJacaα w eterzk i wytrąca z eterowego HCl w postaci substancji stałej barwy białej. Substancję tę wydziela się przez sączeme i suszy w temperaturze 110°C pdaez 1,5 h z otrzymaniem analitycznie czystego chlorowodorku 2-[[N-a3-aluorobenzylo)piperydyn-4-ylo]metyio]1,2,2α,3,4,5-heksahydl·odzftylkda1-olu o temperaturze topnienia 118-168°C.
Analizy dla ^^iClFNO:
Obltezono: C 72,19%, H7,51%, N 3,37%
Znaleziono. C 71,98%, H 7,54%, N 3,33%.
b) Chlorowodorek 2-[[N--3-aluorobenzylo)-piperydyn-4-ylo]metyro]-2a,3,4,ar-etrrhyldΌ- 1(2H)-αyedaftyleda1-onUi
PodcaαJ mieszania do roztworu 0,96 ml chlorku oksalilu w 20 ml chlorku metylenu w temperaturze od -50 do -60°C wkrapla się roztwór 1,63 ml DMSO i 0,96 ml chlorku metylenu Roztwór miesza się prakz 4 minuty, po czym wkrapla się roztwór 3,70 g 2-[[N--3-aluorobedaylo)plperydyn-4-ylo]metylo]a 1,2,2α,3,4,5-heksahydroayenaftylen-1 -olu rozpuszyzodego w 13 ml chlorku metylenu oraz 10 ml DMSO. Miksaαmdę mleJza się dodatkowo prakz 15 mm., po czym dodaje się 7,10 ml Et3N i mleJaα dalej przez 5 mmut. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do mieszaniny chlorku mktyledu/Na2CO3, ekstrahuje chlorkiem metylenu, przemywa sukcesywnie wodą i solanką, suszy Na2SO4, sączy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się HPLC, eluując 30% E^Ac/heksan. Frakcje zawierające produkt łączy się i zatęża. Pozostałość rozpuJzcaa się w metanolu i dodaje eterowy HCl aż do zakwaszenia. Rezpusayzalnik wydaikla się pod próżnią, z pozostałość reaciera się z eterem i suszy pod wyjoką próżnią w temperaturak pokojowej, a następnie w temperaturze 110oC przez 2 h. Otrzymuje się 2,2 g chidrowo0dsUu 2-[[N-(33aluurdeukzyjo)-piperydyn-4-ajorme-ylo]-aal3,4,5-te-rahydrOa1(2H)-rcenrftylen-1-onu o temperaturze topnienia 220-222°C.
Analizy dla C25H29CIFNO:
Obltezono: C 72,54%, H 7,06%, N 3,38%
Znaleziono · C 72,39%, H 7,09%, N 3,36%.
169 423
WZÓR 7
CHoBr
WZÓR 8
X
PPA
X
Y
WZÓR 2
WZÓR 3
SCHEMAT 1
DDQ
WZÓR 3
WZÓR 4
SCHEMAT 2
169 423
WZÓR 6
SCHEMAT 3
+ H2/Pt
WZÓR 7
SCHEMAT 4
169 423
WZÓR 9
SCHEMAT 5
WZÓR 9 (COCL)2
DMSO
SCHEMAT 6
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz
Cena 4,00 zł
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania nowych ^i^r/loalki:ic^^p?€^ty<^;ni^^'J,lc*)n^<t^^lo}^2^£i3344^r^-te:tr^ał^)^dro-1(2H)-acenaftylen-1-onów o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, nizszą grupę alkoksylową, grupę hydroksylową lub grupę nitrową, Y oznacza atom wodoru lub nizszą grupę alkoksylową albo alternatywnie X i Y połączone razem tworzą grupę -OCH2O-, w przypadku tym położenia X i Y przy reszcie pierścienia benzenowego muszą być między sobą połączone, Z oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową grupę hydroksylową, atom chlorowca lub grupę nitrową, a n oznacza liczbę 0 albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze 7, w którym X i Y mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze 8, w którym Z ma wyżej podane znaczenie z otrzymaniem związku o wzorze 1, w którym X, Y i Z mają wyżej podane znaczenie a n oznacza liczbę 1, i otrzymany związek o wzorze 1 poddaje się utlenianiu z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym X, Y i Z mają wyżej podane znaczenie, a n oznacza liczbę 0.
2 Sposób według zastrz. l,znamienny tym, te w przypadku wytwaryania zwiazku o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, niżspo grupę alkilową lub mższo grupę alkoksylową, Z oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w pastrz. 1, stosuje się związki o wzorze 7 i 8, w których wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje się związki, w których X oznacza atom wodoru, Z oznacza atom wodoru lub atom chloru, a Y ma znaczenie podane w pastdz. 1.
4. Sposób według pastdz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-[[IN-(3^^uorobenpylo)pipeeydyn-4-ylo]m£tylo-2a,3,4,5-tetdahydro-1(2H)-acenaftylrn-1-onu poddaje się reakcji 2-[[N-benzyloplprredyn-4-ylo)metylo]-1,2,2a,3,4,5-heksahydroacenaftylrn-1-ol z bromkiem m-fluorobenzylu i otrzymany 2-[[N-(3-ΠLlOIΌbenzylo)Jap;>r.iydyn-4-elcOm^Le’Oo— 1,2,2a,3,4,5(hrksahyddoacrnaftylen- 1-ol utlenia się chlorkiem oksalilu i dimetylosulfotlenkiem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/713,249 US5106856A (en) | 1991-06-07 | 1991-06-07 | [(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-ones and related compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL294803A1 PL294803A1 (en) | 1993-07-26 |
| PL169423B1 true PL169423B1 (pl) | 1996-07-31 |
Family
ID=24865395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92294803A PL169423B1 (pl) | 1991-06-07 | 1992-06-05 | Sposób wytwarzania nowych [(aryloalkilopiperydyn-4-ylo)metylo] -2a,3,4,5-tetrahydro- 1(2H)-acenaftylen-1-onów PL PL PL PL PL PL |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5106856A (pl) |
| EP (1) | EP0517221B1 (pl) |
| JP (1) | JP2961013B2 (pl) |
| KR (1) | KR100234445B1 (pl) |
| AT (1) | ATE131814T1 (pl) |
| AU (1) | AU646784B2 (pl) |
| CA (1) | CA2070714A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ284591B6 (pl) |
| DE (1) | DE69206889T2 (pl) |
| DK (1) | DK0517221T3 (pl) |
| ES (1) | ES2081517T3 (pl) |
| FI (1) | FI101297B1 (pl) |
| GR (1) | GR3018558T3 (pl) |
| HU (1) | HU217967B (pl) |
| IE (1) | IE72199B1 (pl) |
| IL (1) | IL102118A (pl) |
| MX (1) | MX9202736A (pl) |
| NO (1) | NO178889C (pl) |
| NZ (1) | NZ243013A (pl) |
| PL (1) | PL169423B1 (pl) |
| RU (1) | RU2043989C1 (pl) |
| TW (1) | TW206214B (pl) |
| ZA (1) | ZA924109B (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW248556B (pl) * | 1993-01-18 | 1995-06-01 | Takeda Pharm Industry Co | |
| US6939879B2 (en) * | 1998-08-28 | 2005-09-06 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Use of R (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of substance induced insomnia |
| EP1891954A3 (en) | 1998-09-30 | 2009-01-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder |
| EA037187B1 (ru) | 2010-02-09 | 2021-02-17 | Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити | Способ и композиция для лечения когнитивного расстройства |
| AU2011328993B2 (en) | 2010-11-15 | 2017-03-02 | Agenebio, Inc. | Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment |
| US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| WO2014144801A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Agenebio Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| JP6883988B2 (ja) | 2013-12-20 | 2021-06-09 | エージンバイオ， インコーポレイテッド | ベンゾジアゼピン誘導体、組成物、および認知障害を処置するための方法 |
| US10925834B2 (en) | 2015-05-22 | 2021-02-23 | Agenebio, Inc. | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam |
| EA036844B1 (ru) | 2015-06-19 | 2020-12-28 | Эйджинбайо, Инк. | Производные бензодиазепина, композиции и способы для лечения когнитивного нарушения |
| US20180170941A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| BR112019012821A2 (pt) | 2016-12-19 | 2019-11-26 | Agenebio Inc | derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo |
| JP7514534B2 (ja) | 2018-06-19 | 2024-07-11 | エージンバイオ， インコーポレイテッド | 認知障害を処置するためのベンゾジアゼピン誘導体、組成物および方法 |
| US20240132513A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-04-25 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2589934A (en) * | 1950-08-24 | 1952-03-18 | Abbott Lab | 2-aminomethyl-tetrahydroacenapthones-1 and their preparation |
| US3391178A (en) * | 1964-12-30 | 1968-07-02 | Ernest E. Campaigne | Dialkylaminoalkyl 1-oxo-2alpha, 3, 4, 5-tetrahydroacenaphthen-2alpha-carboxylates |
| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| JP2969359B2 (ja) * | 1989-01-13 | 1999-11-02 | 武田薬品工業株式会社 | 環状アミン化合物 |
-
1991
- 1991-06-07 US US07/713,249 patent/US5106856A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-23 TW TW081104034A patent/TW206214B/zh active
- 1992-06-04 EP EP92109467A patent/EP0517221B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-04 NZ NZ243013A patent/NZ243013A/en unknown
- 1992-06-04 ES ES92109467T patent/ES2081517T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-04 DK DK92109467.8T patent/DK0517221T3/da active
- 1992-06-04 AT AT92109467T patent/ATE131814T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-04 DE DE69206889T patent/DE69206889T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-04 FI FI922592A patent/FI101297B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-06-05 NO NO922223A patent/NO178889C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-06-05 ZA ZA924109A patent/ZA924109B/xx unknown
- 1992-06-05 CZ CS921713A patent/CZ284591B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-05 AU AU18015/92A patent/AU646784B2/en not_active Ceased
- 1992-06-05 JP JP4144694A patent/JP2961013B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-05 IL IL10211892A patent/IL102118A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-05 PL PL92294803A patent/PL169423B1/pl unknown
- 1992-06-05 KR KR1019920009765A patent/KR100234445B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-06-05 HU HU9201887A patent/HU217967B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-06-06 RU SU925052251A patent/RU2043989C1/ru active
- 1992-06-08 MX MX9202736A patent/MX9202736A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-06-08 CA CA002070714A patent/CA2070714A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-01 IE IE921840A patent/IE72199B1/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-28 GR GR950403690T patent/GR3018558T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL169423B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych [(aryloalkilopiperydyn-4-ylo)metylo] -2a,3,4,5-tetrahydro- 1(2H)-acenaftylen-1-onów PL PL PL PL PL PL | |
| JP2714536B2 (ja) | ２−（ピペリジン−４−イル，ピリジン−４−イルおよびテトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾフラン−７−オールおよびカルバメート誘導体 | |
| JPH03153688A (ja) | フイソスチグミンに関連した４―および６―カルバメートおよびそれらの製法 | |
| US5100891A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[B]indoles and related compounds | |
| US20070265300A1 (en) | Pyridine Derivatives of Alkyl Oxindoles as 5-Ht7 Receptor Active Agents | |
| EP0405342B1 (en) | (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JPH06128228A (ja) | インドール誘導体 | |
| HU203098B (en) | Process for producing polycyclic quinoline- naphtiridine-and pyrazino-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US5472975A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds | |
| US5192789A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds | |
| JPH02193996A (ja) | １，２，３，４―テトラヒドロアクリジンの縮合複素環状誘導体 | |
| US5149813A (en) | Process for (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds | |
| HU211701A9 (en) | Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroaminoacridines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CZ281612B6 (cs) | Deriváty hexahydropyrrolo /2,3-b/indolu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv | |
| US5089615A (en) | Compound, 5,6,7,8-tetrahydro-1-(1,2,3,4-acridin-9-yl)-2H-3,1-benzoxazine-2,4-(1H)dione | |
| US5126449A (en) | (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds | |
| HUT58722A (en) | Process for producing 1-(pyridil-alkyl)-1h-indol- and -indoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |