HU217967B - [(Aralkil-piperidin-4-il)-metil]-2a,3,4,5-tetrahidro-1-(2H)-acenaftilén-1-on-származékok, hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására - Google Patents
[(Aralkil-piperidin-4-il)-metil]-2a,3,4,5-tetrahidro-1-(2H)-acenaftilén-1-on-származékok, hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU217967B HU217967B HU9201887A HU9201887A HU217967B HU 217967 B HU217967 B HU 217967B HU 9201887 A HU9201887 A HU 9201887A HU 9201887 A HU9201887 A HU 9201887A HU 217967 B HU217967 B HU 217967B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- pharmaceutically acceptable
- acid addition
- formula
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek – a képletben Zjelentése hidrogénatom vagy halogénatom és n értéke 0 vagy 1 – ésgyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik gyógyászati készítményekhatóanyagként kolinerghiánnyal jellemezhető memóriazavarok, példáulAlzheimer-kór enyhítésére alkalmazhatók. ŕ
Description
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 217 967 Β
A találmány az (I) általános képletű vegyületekre - a képletben
Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom és n értéke 0 vagy 1 és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikra vonatkozik, amelyek különféle memóriazavarok, például Alzheimer-kór enyhítésére alkalmazhatók. A találmány továbbá a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületek és készítmények előállítására is vonatkozik.
Az (A) általános képletű vegyületeket, valamint ezek acetilkolin-észterázt gátló hatását Y. limura és munkatársai ismertették [Abstracts of the American Chemical Society National Meeting, Los Angeles, Califomia, USA (1988. szeptember 25-30), Abstract No. MED1 101],
A (B) képletű vegyületet és acetilkolin-észterázt gátló hatását Y. Yananishi és munkatársai ismertették [Abstracts of the 18th Annual Meeting of the Society fór Neuroscience, Toronto, Canada (1988. november 13-18), Abstract Nos. 27.20 és 27.21].
A (C) általános képletű vegyületeket - a képletben NR, jelentése nitrogénatomot tartalmazó csoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport - és ezek analgetikus hatását Glenn és munkatársai ismertették [US 2 589 934 számú szabadalmi leírás (1950)].
Az (D) általános képletű vegyületeket - a képletben R2 jelentése -CN vagy -CO(=O)OYNR3R4 -, amelyek központi idegrendszeri depresszáns aktivitással rendelkeznek, és görcsoldóként és nyugtatóként alkalmazhatók, Campaigne és munkatársai ismertették [US 3 391 178 számú szabadalmi leírás (1968)].
Az (E) általános képletű vegyületeket - a képletben J jelentése indanil-, indanonil-, indenil-, indenonil-, indándionil-, tetralonil-, benzoszuberonil-, indanolilvagy indanonilidéncsoport - és ezek acetilkolin-észteráz gátló hatását Sugimoto és munkatársai ismertették (US 5 100 901 számú szabadalmi leírás, amely az EP 0 296 560 számú szabadalmi leírás megfelelője).
Az EP 0 378 207 számú szabadalmi leírás ismertette az (F) általános képletű vegyületeket, amelyek agyi ödéma és gutaütés akut tünetei kezelésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek jellegzetes alapváza azonban - amelyre jellemző, hogy egy acenaftiléngyűrű metiléncsoporton keresztül egy aralkilcsoporttal szubsztituált piperidingyűrűvel kapcsolódik - egyik fent említett ismert vegyületben sem található meg.
A leírásban és az igénypontokban a definíciók értelmezése az alábbi, hacsak azt másképp nem jelezzük.
Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
A leírásban és igénypontokban megadott szerkezeti képletek vagy vegyületnevek az összes sztereo- és tautomer izomereket magukban foglalják, amennyiben ilyen izomerek léteznek.
A leírásban és igénypontokban említett képletekben a pontozott vonalak adott esetben jelen lévő kötést jelentenek, és a hullámos vonalak geometriai izomereket jelölnek.
A találmány szerinti vegyületeket egy vagy több alább ismertetett szintetikus lépéssel állítjuk elő.
A szintetikus lépéseket ismertető reakcióvázlatok kiindulási anyagainak képleteiben a Z szimbólum jelentése a fent megadott.
A) lépés (1. reakcióvázlat)
Egy (II) általános képletű vegyületet polifoszforsav jelenlétében (III) általános képletű vegyületté ciklizálunk. A fenti reakciót általában feleslegben lévő polifoszforsav jelenlétében hajtjuk végre 70 °C és 125 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 85-100 °C-on.
B) lépés (2. reakcióvázlat)
Egy (III) általános képletű vegyületet 2,3-diklór5,6-diciano-l,4-benzokinonnal (DDQ) reagáltatva állítjuk elő a (IV) általános képletű vegyületeket. A reakciót rendszerint megfelelő oldószerben játszatjuk le, amely lehetővé teszi a keletkezett víz azeotrópos eltávolítását, ilyen például a benzol, a reakció-hőmérséklet 60 °C és 90 °C között változhat, előnyösen 75-85 °C.
C) lépés (3. reakcióvázlat)
Az A) vagy B) lépésben előállított (V) általános képletű vegyületet LiN[Si(CH3)3]2-vel reagáltatjuk -90 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -78--60 °C-on majd piridin-4-karbaldehidet adunk hozzá, és -20 °C-+50 °C-ra, előnyösen -10 °C-+25 °C-ra melegítjük. A reakció termékeként (VI) általános képletű vegyületet kapunk. A fenti reakciót rendszerint megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban játszatjuk le.
D) lépés (4. reakcióvázlat)
Egy (VI) általános képletű vegyületet 6,897 · 103-3,45 · 105 Pa hidrogéngáz-nyomáson, előnyösen 3,45 · 104— 1,725 · 105 Pa hidrogéngáz-nyomáson hidrogénezünk megfelelő katalizátor, például platina-oxid jelenlétében, a reakció termékeként (VII) általános képletű vegyületet kapunk. A fenti hidrogénezést rendszerint megfelelő közegben, például ecetsavban játszatjuk le 16 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 16-35 °C-on.
E) lépés (5. reakcióvázlat)
Egy (VII) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatva (IX) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót rendszerint megfelelő bázis, például kálium-karbonát vagy kálium-hidroxid, előnyösen őrölt kálium-karbonát jelenlétében játszatjuk le megfelelő oldószerben, például 2-butanonban, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10-40 °C-on.
F) lépés (6. reakcióvázlat)
Egy kapott (IX) általános képletű vegyületet megfelelő oxidálószerrel, például oxalil-klorid és dimetil-szulfoxid kombinációjával reagáltatva (X) általános képletű vegyületet kapunk. A fenti reakciót rendszerint megfelelő oldószerben, például diklór-metánban vagy diklór-metán és dimetil-szulfoxid elegyében játszatjuk le -80 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -70--40 °C-on.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek különféle memória-rendellenességek, például Alzheimer-kór kezelésére alkalmazhatók. A fenti vegyületek
HU 217 967 Β aktivitása a memória-rendellenességek enyhítésében azon a képességükön alapul, hogy gátolják az acetilkolin-észteráz enzimet és ezáltal megnövekedik az acetil-kolin szintje az agyban.
Kolin-észteráz gátlásának vizsgálata 5
Az egész testben megtalálhatók a kolin-észterázok, az agyban és a szérumban is. Azonban csak az agyban lévő acetil-kolin-észteráz (AChE) eloszlása van kapcsolatban a centrális kolinerg ideghálózattal. Ez az az ideghálózat, amely az Alzheimer-kóros betegekben 10 valószínűleg legyengül. Az acetil-kolin-észteráz-aktivitás gátlását in vitro határoztuk meg patkány striátumban.
Acetil-kolin-észteráz-aktivitás gátlása in vitro patkány striátumban 15
Az acetil-kolin-észteráz (AChE) - amelyet valódi vagy specifikus kolin-észteráznak is neveznek - az idegsejtekben, a vázizmokban, simaizmokban, különféle mirigyekben és a vörösvérsejtekben található. AChE-t az egyéb kolin-észterázoktól szubsztrát- és inhibitor-spéci- 20 ficitásuk, valamint a szervezetben való eloszlásuk alapján lehet megkülönböztetni. Eloszlásuk az agyban általánosságban összefügg a kolinerg ideghálózattal és finom eloszlásuk az idegvégződéseken mutatja a legmagasabb szintet. 25
Általánosan elfogadott tény, hogy az AChE fiziológiai szerepe az acetil-kolin gyors hidrolízise és inaktiválása. Az AChE-inhibitorok erőteljes kolinomimetikus hatásokat mutatnak a kolinerg ideghálózatú effektor szervekben és terápiásán a glaukoma, myasthenia gravis 30 és paralitikus ileus kezelésére alkalmazzák ezeket. A legújabb vizsgálatok szerint az AChE inhibitorok az Alzheimer-kór kezelésére is alkalmazhatók.
A kolin-észteráz aktivitást az alábbiakban ismertetett módszerrel vizsgáltuk. Ez a módszer Ellman és 35 munkatársai [Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961)] eljárásának módosított változata.
Eljárás
A) reagensek
1. 0,05 mol/1 koncentrációjú foszfátpuffer, pH 7,2 40
a) 6,85 g NaH2PO4 H2O/100 ml desztillált H2O
b) 13,40 g Na2HP04-7H20/100 ml desztillált H2O
c) az a)-t b)-hez adva, a pH-t 7,2-re beállítjuk
d) 1:10 arányban hígítjuk
2. Szubsztrátpufferben 45
a) 198 mg acetil-tio-kolin-klorid (10 mmol/1)
b) q.s. 100 ml-re 0,05 mol/1 koncentrációjú foszfát pufferrel (pH 7,2) (1. reagens)
3. DTNB-pufferben
a) 19,8 mg 5,5-ditio-bisz(nitro-benzoesav) (DTNB) 50 (0,5 mmol/1)
b) q.s. 100 ml-re 0,05 mol/1 koncentrációjú foszfátpufferrel (pH 7,2) (2. reagens)
4. 2 mmol/liter koncentrációjú törzsoldatot készítünk a vizsgált vegyületből megfelelő oldószerben és q.s. 55
0,5 mmol/liter koncentrációjú DTNB-oldattal térfogatra töltjük (3. reagens). A hatóanyagokat %-os gátlás= meredekség kontrollminta esetén-meredekség hatóanyag esetén meredekség kontrollminta esetén xl00
1:10 arányban sorozatosan hígítjuk, oly módon, hogy a végkoncentráció (a küvettában) 10 4 mol/1, és megvizsgáljuk az aktivitást. Amennyiben aktívnak találtuk, az IC50 értékeket az egymást követő koncentrációkban mért gátló aktivitásokból meghatározzuk.
B) Szövetpreparátum
Hím Wistar-patkányok fejét levágjuk, az agyat gyorsan eltávolítjuk, a corpora striatát kimetsszük, lemérjük és 19 térfogat 0,05 mol/1 koncentrációjú foszfátpufferben (pH 7,2) homogenizáljuk (mintegy 7 mg protein/ml) Potter-Elvehjem-homogenizátorban. A homogenizátumból 25 μΐ-t adunk 1 ml hordozóanyaghoz, vagy a vizsgálandó hatóanyagot különféle koncentrációban tartalmazó oldatokhoz, és 10 percen keresztül 37 °C-on előinkubáljuk.
C) Vizsgálat
Az enzimaktivitást Beckman DU-50 spektrofotométerrel mérjük. Ez a módszer alkalmazható az IC50meghatározásokra és a kinetikus állandó mérésére is.
Műszer beállítása
Kinetics Soft-Pac Modulé #598273 (10)
Program #6 Kindata:
Fényforrás - látható
Hullámhossz - 412 nm
Sipper - nincs
Küvetták - 2 ml-es küvetták autó 6 mintaadagolót alkalmazva
Vakpróba - 1 minden egyes szubsztrátkoncentrációnál Időintervallum - 15 másodperc (15 vagy 30 másodperc kinetikára)
Összidő - 5 perc (5 vagy 10 perc kinetikára)
Plot - igen Span - autoscale Slope - növekedő
Eredmények - igen (megadja a görbét)
Faktor - 1.
A reagenseket az alábbiak szerint adagoljuk a vakpróbához és a mintát tartalmazó küvettákba.
Vakpróba: 0,8 ml foszfátpuffer/DTNB
0,8 ml puffer/szubsztrát Kontroll: 0,8 ml foszfátpuffer/DTNB/enzim
0,8 ml foszfátpuffer/szubsztrát Hatóanyag: 0,8 ml foszfátpuffer/DTNB/hatóanyag/enzim
0,8 ml foszfátpuffer/szubsztrát.
A vakértékeket minden egyes méréssorozatban meghatározzuk a szubsztrát nem enzimatikus hidrolízisének ellenőrzésére, és ezeket az értékeket a kinetics soft-pac modulban rendelkezésre álló kindata programm automatikusan levonja. Ez a programm az abszorbcióváltozás sebességét is kiszámítja minden egyes küvettában.
ICsn meghatározása
A szubsztrátkoncentráció 10 mmol/1, amelyet a vizsgálatban 1:2 arányban hígítunk, így a végkoncentráció 5 mmol/liter. A DTNB koncentrációja 0,5 mmol/1, amiből a végkoncentráció 0,25 mmol/1.
HU 217 967 Β
Az IC50-értékeket log-probit analízisből számítjuk ki.
A találmány szerinti vegyületekkel, illetve referenciavegyületként fízostigminnel kapott eredményeket az alábbi 1. táblázatban közöljük.
1. táblázat
Agyi AChE-aktivitás gátlása
| Vegyület | Inhibitor- koncentráció (pmol/l) |
| 2-[(N-benzil-piperidin-4-il)metil]-2a,3,4,5-tetrahidro1 (2H)-acenaftilén-l-on-hidrogén-klorid | 1,02 |
| 2-[[N-(3-fluor-benzil)-piperidin4-il]-metil]-2a,3,4,5-tetrahidro1 (2H)-acenaftilén-l-on-hidrogén-klorid | 4,10 |
| Fizostigmin (referenciavegyület) | 0,01 |
A találmány szerinti vegyületek gyógyászati alkalmazhatóságának további bizonyítéka az, hogy képesek a kolinerghiányos memória regenerálására, amit az úgynevezett Sötétségelkerülési (Dark Avoidance) vizsgálattal mutatunk ki.
Dark Avoidance vizsgálat
Ebben a vizsgálatban az egereket olyan szempontból vizsgáljuk, hogy mennyire képesek 24 óra múlva visszaemlékezni egy kellemetlen behatásra. A vizsgálatban az egeret egy kamrába helyezzük, amely egy sötét rekeszt tartalmaz; az állatot erős, vakító fénnyel a sötét rekeszbe kergetjük, ahol a padlón lévő fémlemezen keresztül elektromos sokkot kap. Az állatot a vizsgálókészülékből kivesszük, és 24 óra elteltével újra megvizsgáljuk, hogy mennyire képes emlékezni az elektromos sokkra.
Ha az állatnak a vizsgálati kamrába való legelső behelyezése előtt szkopolamint adunk - amely antikolinerg hatású vegyület és ismert módon memóriakárosodást okoz -, az állat 24 órás periódus eltelte után a vizsgálati kamrába helyezve hamarosan újra belép a sötét rekeszbe. A szkopolaminnak ezt a hatását blokkolja a hatásos vizsgálati vegyület, ami abban nyilvánul meg, hogy hosszabb idő telik el addig, amíg az állat újra belép a sötét rekeszbe.
A hatóanyag hatékonyságát az állatcsoport azon százalékában fejezzük ki, amelynél a szkopolamin hatása blokkolt, és ami az állatnak a vizsgálókamrába való behelyezése és a sötét rekeszbe való újra belépése között eltelt időtartam megnövekedésében nyilvánul meg.
A találmány szerinti vegyületekkel kapott eredményeket és a referenciavegyületként alkalmazott takrinnal és pilokarpinnal kapott eredményeket a 2. táblázatban közöljük.
2. táblázat
Szkopolaminnal indukált memóriahiányra kifejtett hatás
| Vegyület | Dózis (mg/kg, se.) | Állatok %-a, amelyeknél visszafordítható a szkopol- aminnal indukált memóriazavar |
| 2-[[N-(3-fluor-benzil)piperidin-4-il]-metil2a,3,4,5-tetrahidro1 (2H)-acenaftilén-lon-hidrogén-klorid | 0,1 | 20 |
| Pilokarpin | 5 | 23 |
A találmány szerinti vegyületek hatásos mennyiségeit különféle módokon adagolhatjuk a betegeknek, például orálisan kapszula vagy tabletta formájában, parenterálisan steril oldatok vagy szuszpenziók formájában, és bizonyos esetekben intravénásán steril oldatok formájában. A szabad bázis formájában lévő végtermékeket - amennyiben maguk hatékonyak - gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik formájában is formálhatjuk és adagolhatjuk, stabilitásuk fokozására, kristályosításuk megkönnyítésére vagy oldhatóságuk fokozására, vagy egyéb hasonló célból.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására szervetlen savakat, például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat vagy perklórsavat; valamint szerves savakat, például borkősavat, citromsavat, ecetsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, fumársavat, 2-naftalinszulfonsavat vagy oxálsavat használhatunk.
A találmány szerinti hatóanyagokat orálisan például inért hígítóanyaggal vagy emészthető hordozóanyaggal összekeverve adagolhatjuk, vagy zselatinkapszulába zárhatjuk, vagy tablettává préselhetjük. Orális terápiás adagolásra a találmány szerinti hatóanyagokat segédanyagokkal elegyíthetjük, és tabletta, pirula, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi és egyéb hasonló készítmények formájában adagolhatjuk. A fenti készítmények legalább 0,5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyag mennyisége az adott formától függően célszerűen 4 tömeg% és 70 tömeg% között változhat. A hatóanyag mennyisége a fenti készítményekben olyan, hogy azokkal megfelelő dózist kapjunk. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az orális dózisegységforma előnyösen 1,0-300 mg hatóanyagot tartalmaz.
A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák és egyéb hasonló készítmények a hatóanyagon kívül az alábbi komponenseket tartalmazhatják: kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, tragantgyantát vagy zselatint; segédanyagot, például keményítőt vagy laktózt; dezintegrálószert, például alginsavat, primogélt, kukoricakeményítőt vagy egyéb hasonlót; csúsztatóanyagot, pél4
HU 217 967 Β dául magnézium-sztearátot vagy szterotexet; síkosítóanyagot, például kolloid szilícium-dioxidot; és édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint vagy ízesítőanyagot, például mentacukrot, metil-szalicilátot vagy narancs aromát is adhatunk a készítményhez. Ha a dózisegységforma kapszula, ez a fenti anyagokon kívül cseppfolyós hordozóanyagot, például egy olajat is tartalmazhat. Az egyéb dózisegységformák egyéb különféle anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek az egység fizikai formáját módosítják, ilyenek például a bevonatok. Ennek megfelelően a tablettákat vagy pirulákat cukorral, sellakkal vagy egyében enterális bevonószerrel vonhatjuk be. A szirupok a hatóanyagokon kívül édesítőszerként szacharózt és bizonyos konzerválószereket, festékeket, színezőanyagokat és ízanyagokat tartalmazhatnak. A különféle készítmények előállítására alkalmazott anyagoknak gyógyászati szempontból tisztának és nem toxikusnak kell lenniük az alkalmazott mennyiségekben.
Parenterális gyógyászati adagolásra a találmány szerinti hatóanyagokat oldatokká vagy szuszpenziókká alakíthatjuk. Ezekben a gyógyászati készítményekben a hatóanyag mennyisége legalább 0,1 tömeg%, de 0,5 és 30 tömeg% között változtatható. A hatóanyag mennyisége a fenti készítményekben olyan, hogy azokkal megfelelő dózist biztosíthassunk. Az előnyös találmány szerinti készítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy parenterális dózisegység 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaz.
Az oldatok vagy szuszpenziók az alábbi komponenseket tartalmazhatják: steril hígítóanyag, például injekció készítésére alkalmas víz, sóoldat, fixált olaj, polietilénglikolok, glicerin, propilénglikol vagy egyéb szintetikus oldószerek; antibakteriális szerek, például benzil-alkohol vagy metil-parabenek; antioxidánsok, például aszkorbinsav vagy nátrium-hidrogén-szulfit; kelátképző szerek, például etiléndiamin-tetraecetsav; pufferek, például acetátok, citrátok vagy foszfátok; és a tonicitás beállítására alkalmas szerek, például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményeket eldobható fecskendőkbe vagy üvegből vagy műanyagból készült, több dózist tartalmazó üvegekbe csomagolhatjuk.
A találmány szerinti vegyületekre példaként említhetjük az alábbiakat:
2-[(N-benzil-piperedin-4-il)-metil]-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-acenaftilén-1 -ol;
2-{[N-(4-fluor-benzil)-piperidin-4-il]-metil}1,2,2a, 3,4,5 -hexahidro-acenaftilén-1 -ol; 2-[(N-benzol-piperedin-4-il)-metil]-2a,3,4,5-tetrahidro-1 (2H)-acenaftilén-1 -on;
2-{[N-(3-fluor-benzil)-piperidin-4-il]-metil}l,2,2a,3,4,5-hexahidro-acenaftilén-l-ol; és 2-{[N-(3-fluor-benzil)-piperedin-4-il]-metil}-2a,3,4,5tetrahidro-1 (2H)-acenaftilén-1 -on.
A találmányt közelebbről a korlátozás szándéka nélkül az alábbi példákkal illusztráljuk.
1. referenciapélda
7,8-Dimetoxi-2a, 3,4,5-tetrahidro- l(2H)-acenaftilén-l-on előállítása
135 g polifoszforsav kevert oldatához 90 °C-on 18,9 g 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalin-ecetsavat adunk. Az elegyet 85-90 °C-on 4-5 percen keresztül keverjük, a hőforrást a beadagolást követő első néhány percben eltávolítjuk. A kevert elegyhez ezután 80 °C-on további 100 g polifoszforsavat adunk. Az elegyet 75-85 °C-on további 5 percen keresztül keverjük, majd 50 °C-ra hagyjuk hűlni, és 350 g jeges vízzel kezeljük. Az elegyet 20 percen keresztül keverjük, 20-25 °C-ra hűtjük, dietil-éterrel kétszer extraháljuk, egymást követően vízzel, 5%-os nátrium-hidroxidoldattal kétszer, vízzel, 3%-os ecetsavoldattal, nátriumhidrogén-karbonáttal és ismét vízzel mossuk. A kapott oldatot szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A kapott olaj állás közben kristályosodik. Az anyagot kevés etil-acetátban oldjuk és szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 15% etil-acetát/hexánnal végezzük. 12,6 g 7,8-dimetoxi-2a,3,4,5-tetrahidro-l(2H)-acenaftilén-l-ont kapunk, olvadáspontja 80-84 °C.
Elemanalízis-eredmények a C14H|6O3 összegképlet alapján:
számított: C=72,39%, H=6,94%;
talált: C=72,57%, H=6,93%.
2. referenciapélda
7,8-Dimetoxi-l (2H)-acenaftilén-l-on előállítása
3,0 g 7,8-dimetoxi-2a,3,4,5-tetrahidro-l(2H)-acenaftilén-l-on, 3 g 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon (DDQ) és 24 ml azeotróposan szárított benzol elegyét 75-85 °C-on 45 percen keresztül keverjük, és szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az elegyhez újabb 3 g DDQ-t adunk. Az elegyet 75-85 °C-on 1,25 órán keresztül keverjük, szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, benzollal hígítjuk, és a szilárd maradékot benzollal mossuk. A szűrletet szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metánnal végezzük. 1,36 g 7,8-dimetoxi-l(2H)-acenaftilén-l-ont kapunk. Az anyagot szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tovább tisztítjuk, az eluálást 25% etil-acetát/hexánnal végezzük. 1,17 g analitikailag tiszta, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 81-83 °C.
Elemanalízis-eredmények a C14H12O3 összegképlet alapján:
számított: C=73,67%, H=5,30%;
talált: C=73,64%, H=5,33%.
3. referenciapélda transz- 7,8-Dimetoxi-2-[(piridin-4-il)-metilidén]2a,3,4,5-tetrahidro-l(2H)-acenaftilén-l-on előállítása
12,1 g lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához
-65--70 °C-on cseppenként hozzáadjuk 16,8 g 7,8-dimetoxi-2a,3,4,5-tetrahidro-1 (2H)-acenaftilén-1 -on 325 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az oldatot -70--75 °C-on 1 órán keresztül keverjük. Az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 6,9 ml (7,73 g) piridin-4-karbaldehid 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet -70--75 °C-on 1,5 órán keresztül, majd 0 °C-on 4 órán keresztül keverjük. Az oldatot jeges vízbe öntjük, etil-acetáttal kétszer extraháljuk,
HU 217 967 Β és a szerves extraktumot egymást követően vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A kapott olajat szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 60%, 70% és 100% etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. Az oldószer elpárologtatósa után 1,8 g tiszta transz-7,8-dimetoxi-2-[(piridin-4il)-metilén]-2a,3,4,5-tetrahidro-1 (2H)-acenaftilén-1 -ont kapunk, és 4,95 g olyan transz-izomert, amely kis mennyiségű cisz-izomer vegyülettel szennyezett. Az összhozam 6,75 g.
Elemanalízis-eredmények a C20H19NO3 összegképlet alapján:
számított: C=74,75%, H=5,96%, N=4,36%; talált: C=74,76%, H=5,90%, N=4,34%.
4. példa
2-[(N-Benzil-piperidin-4-il)-metil]-l,2,2a,3,4,5hexahidro-acenaftilén-l-ol előállítása
4,08 g 2-[(piridin-4-il)-metilidén]-2a,3,4,5-tetrahidro-l(2H)-acenaftilén-l-on 64 ml ecetsavval készült oldata és 0,81 g ecetsavval megnedvesített PtO2 elegyét 6,897-104— 1,379· 105 Pa hidrogéngáznyomás alatt szobahőmérsékleten 24 órán keresztül rázzuk. Az elegyet celiten átszűrjük, és a szűrletet nagyvákuumban koncentráljuk. Az olajat ezután 120 ml 2-butanonban oldjuk. Az oldathoz 12,0 g őrölt kálium-hidroxidot, majd 1,4 ml benzil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 0,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és koncentráljuk. Az anyagot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 20% aceton/hexánnal végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és koncentráljuk. A maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk és 110 °C-on 3 órán keresztül szárítjuk. 1,6 g 2-[(N-benzil-piperidin-4-il)-metil]-l,2,2a,3,4,5hexahidro-acenaftilén-l-olt kapunk, olvadáspontja 145-147 °C.
Elemanalízis-eredmények a C25H32NO összegképlet alapján:
számított: C=83,06%, H=8,64%, N=3,87%; talált: C=82,96%, H=8,63%, N=3,92%.
5. példa
2-{[N-(4-Fluor-benzil)-piperidin-4-il]-metil}1,2,2a,3,4,5-hexahidro-acenaftilén-l-olh idrogén-kl orid-monohidrát el őállít ás a 1,25 g platina(IV)-oxid, 6,27 g 2-[(piridin-4-il)-metilidén]-2a,3,4,5-tetrahidro-1 (2H)-acenaftilén-1 -on és 100 ml ecetsav elegyét 1,035 1 05 Pa hidrogéngáznyomáson 24 órán keresztül rázatjuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet nagyvákuumban koncentráljuk. A maradék olajat 187 ml 2-butanonban oldjuk. Az oldathoz 17 g őrölt kálium-karbonátot majd 2,37 ml 4fluor-benzil-bromidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 24 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a csapadékot 2butanonnal mossuk, és a szűrletet koncentráljuk. A maradék olajat HPLC-eljárással tisztítjuk, az eluálást 20% aceton/hexánnal végezzük. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és koncentráljuk. A maradékot metanolban oldjuk, és éteres hidrogén-kloridot adunk hozzá, amíg az oldat savas lesz. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd nagy vákuumban először szobahőmérsékleten, majd 110 °C-on 24 órán keresztül szárítjuk. 2,1 g 2-{[N(4-fluor-benzil)-piperidin-4-il]-metil}-1,2,2 a,3,4,5hexahidro-acenaftilén-1 -ol-hidrogén-klorid-monohidrátot kapunk, olvadáspontja 138-148 °C. Elemanalízis-eredmények a C25H33C1FNO2 összegképlet alapján:
számított: C=69,18%, H=7,60%, N = 3,23%; talált: C = 69,20%, H=7,28%, N=3,23%.
6. példa
2-[(N-Benzil-piperedin-4-il)-metilt-2a,3,4,5tetrahidro-1 (2H)-acenaftilén-l-on-hidrogén-klorid előállítása
0,76 ml oxalil-klorid 20 ml diklór-metánnal (DCM) készült kevert oldatához -60--70 °C-on, cseppenként hozzáadjuk 1,30 ml dimetil-szulfoxid (DMSO) 10 ml DCM-mel készült oldatát. A kapott oldatot -60--70 °C-on 4 percen keresztül keverjük. Az oldathoz hozzáadjuk 2,78 g 2-[(N-benzil-piperidin-4-il)metil]-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-acenaftilén-l-ol 10 ml DCM-mel készült oldata és 8 ml DMSO elegyét. A kapott elegyet 15 percen keresztül -70--60 °C-on keverjük. Az oldathoz ez után 5,6 ml trietil-amint adunk, majd az elegyet -70--60 °C-on 5 percen keresztül keverjük, szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, DCM-mel hígítjuk, és egymás után hideg nátriumkarbonát-oldattal, vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott olajat dietil-éterben oldjuk, vízzel mossuk, és a vizes oldatot dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat kétszer mossuk vízzel és sóoldattal, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott olajat gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélen, az eluálást 40% etilacetát/hexánnal, majd 50% etil-acetát/hexánnal végezzük. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és koncentráljuk. A kapott olajat dietil-éterben oldjuk, és éteres hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával kicsapjuk. A szűrletet 113 °C-on, 2,58-102 Pa nyomáson szárítjuk, 1,72 g analitikailag tiszta 2-[(N-benzil-piperidin-4-il)-metil]-2a,3,4,5-tetrahidro-l(2H)-acenaftilén-l-on-hidrogén-kloridot kapunk. Etanolból végzett átkristályosítás után a terméket színtelen, lemezes kristályok formájában kapjuk, olvadáspontja 245-251 °C (bomlás közben).
Elemanalízis-eredmények a C25H30C1NO összegképlet alapján:
számított: C=75,83% H=7,64%, N=3,54%; talált: C=76,01%, H=7,54%, N=3,51%.
7. példa
2-{[N-(3-Fluor-benzil)-piperidin-4-il]-metil}1,2,2 a, 3,4,5-hexahidro-acenaftilén-1 -olhidrogén-klorid előállítása
5,03 g 2-[(piridin-4-il)-metilidén]-2a,3,4,5-tetrahidrol(2H)-acenaftilén-l-on, 80 ml ecetsav és 1,0 g plati6
HU 217 967 Β na(IV)-oxid szuszpenzióját 1,379-105 Pa hidrogéngáznyomáson 30 percen keresztül, 1,379-105-6,897-104 Pa nyomáson 1 órán keresztül és 6,897-104 Pa nyomáson 12 órán keresztül rázzuk. A szuszpenziót szűrjük és a szűrletet koncentráljuk. A kapott olajat toluollal azeotróposan desztillálva tovább szárítjuk. A maradékot 150 ml 2-butanonban oldjuk, és az oldathoz 15 g őrölt káliumkarbonátot, majd 1,9 ml 95%-os m-fluor-benzil-bromidot adunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, szűrjük, és 2-butanonnal mossuk. A szűrletet szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 40% etil-acetát/hexánnal, majd 50% etil-acetát/hexánnal végezzük. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és koncentráljuk. 3,22 g fehér, szilárd anyagot kapunk. Az anyagot ciklohexánból átkristályosítjuk, szárítjuk, dietil-éterben oldjuk, és éteres hidrogén-klorid-oldattal szilárd anyag formájában kicsapjuk. A csapadékot szűréssel elválasztjuk és 110 °C-on 1,5 órán keresztül szárítjuk. Analitikailag tiszta 2-{[N-(3fluor-benzil)-piperidin-4-il]-metil}-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-acenaftilén-l-ol-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja 118-168 °C.
Elemanalízis-eredmények a C25H3)C1FNO összegképlet alapján:
számított: C=72,19%, H=7,51%, N=3,37%; talált: C = 71,98%, H=7,54%, N=3,33%.
8. példa
2-{[N-(3-Fluor-benzil)-piperedin-4-il]-metil}2a,3,4,5-tetrahidro-l(2H)-acenaftilén-l-onhidrogén-klorid előállítása
0,96 ml oxalil-klorid 20 ml metilén-kloriddal készült kevert oldatához -50--60 °C-on cseppenként hozzáadjuk 1,63 ml DMSO és 0,96 ml metilén-kloridoldatát. A kapott oldatot 4 percen keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 3,70 g 2-{[N-(3-fluorbenzil)-piperidin-4-il]-metil}-l,2,2a,3,4,5-hexahidroacenaftilén-l-ol 13 ml metilén-kloriddal és 10 ml DMSO-val készült oldatát. A reakcióelegyet 15 percen keresztül tovább keverjük, majd hozzáadunk 7,10 ml trietil-amint. A reakcióelegyet 5 percen keresztül keverjük. Az elegyet ez után metilén-klorid és nátrium-karbonát elegyébe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A maradékot HPLC-eljárással tisztítjuk, az eluálást 30% etil-acetát/hexánnal végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és koncentráljuk. A maradékot metanolban oldjuk, és az oldatot éteres hidrogén-ki őri ddal megsavanyítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és nagyvákuumban szobahőmérsékleten, majd 110 °C-on 2 órán keresztül szárítjuk. 2,2 g 2-{[N-(3-fluor-benzol)piperedin-4-il]-metil}-2a,3,4,5-tetrahidro-l(2H)-acenaftilén-l-on-hidrogén-kloridot kapunk, olvadáspontja 220-222 °C.
Elemanalízis-eredmények a C25H29C1FNO összegképlet alapján:
számított: C=72,54%, H = 7,06% N=3,38%;
talált: C=72,39%, H = 7,09%, N=3,36%.
Claims (16)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletbenZ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom és n értéke 0 vagy 1 és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése a tárgyi körben megadott és n értéke 1, egy (VII) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben Z jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, ésb) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése a tárgyi körben megadott és n értéke 0, egy, az a) lépésben kapott (I) általános képletű vegyületet oxidálunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenZ jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-[(N-benzil-piperidin-4-il)-metil]-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-acenaftilén-l-ol vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{[N-(4-fluorbenzil)-piperedin-4-il]-metil}-l,2,2a,3,4,5-hexahidroacenaftilén-l-ol vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-[(N-benzil-piperiden-4-il)-metil]-2a,3,4,5-tetrahidro-l(2H)-acenaftilén-l-on vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{[N-(3-fluorbenzil)-piperidin-4-il]-metil}-l,2,2a,3,4,5-hexahidroacenaftilén-l-ol vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{[N-(3-fluorbenzil)-piperedin-4-il]-metil}-2a,3,4,5-tetrahidrol(2H)-acenaftilén-l-on vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
- 8. Eljárás memóriazavart enyhítő aktivitással rendelkező gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Z és n jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés'vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.HU 217 967 Β
- 9. (I) általános képletű vegyületek - a képletben Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom és n értéke 0 vagy 1 és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik.
- 10. A 9. igénypont szerinti (I) általános képletű ve- 5 gyületek, amelyek képletében Z jelentése hidrogénatom vagy fluoratom.
- 11. A 9. igénypont szerinti 2-[(N-benzil-piperidin4-il)-metil]-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-acenaftilén-l-ol vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói.
- 12. A 9. igénypont szerinti 2-{[N-(4-fluor-benzil)-piperedin-4-il]-metil} -1,2,2a,3,4,5-hexahidro-acenaftilénl-ol vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói.
- 13. A 9. igénypont szerinti 2-[(N-benzil-piperidin4-il)-metil]-2 a,3,4,5-tetrahidro-1 (2H)-acenaftilén-1 -on 15 vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói.
- 14. A 9. igénypont szerinti 2-{[N-(3-fluor-benzil)-piperedin-4-il]-metil} -1,2,2a,3,4,5-hexahidro-acenaftilénl-ol vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói.
- 15. A 9. igénypont szerinti 2-{[N-(3-fluor-benzil)piperedin-4-il]-metil}-2a,3,4,5-tetrahidro-l(2H)-acenaftilén-l-on vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói.
- 16. Memóriazavart enyhítő aktivitással rendelkező gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként egy10 9. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak egy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját és legalább egy szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagot tartalmaznak.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/713,249 US5106856A (en) | 1991-06-07 | 1991-06-07 | [(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-ones and related compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9201887D0 HU9201887D0 (en) | 1992-08-28 |
| HUT65605A HUT65605A (en) | 1994-07-28 |
| HU217967B true HU217967B (hu) | 2000-05-28 |
Family
ID=24865395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9201887A HU217967B (hu) | 1991-06-07 | 1992-06-05 | [(Aralkil-piperidin-4-il)-metil]-2a,3,4,5-tetrahidro-1-(2H)-acenaftilén-1-on-származékok, hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5106856A (hu) |
| EP (1) | EP0517221B1 (hu) |
| JP (1) | JP2961013B2 (hu) |
| KR (1) | KR100234445B1 (hu) |
| AT (1) | ATE131814T1 (hu) |
| AU (1) | AU646784B2 (hu) |
| CA (1) | CA2070714A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ284591B6 (hu) |
| DE (1) | DE69206889T2 (hu) |
| DK (1) | DK0517221T3 (hu) |
| ES (1) | ES2081517T3 (hu) |
| FI (1) | FI101297B1 (hu) |
| GR (1) | GR3018558T3 (hu) |
| HU (1) | HU217967B (hu) |
| IE (1) | IE72199B1 (hu) |
| IL (1) | IL102118A (hu) |
| MX (1) | MX9202736A (hu) |
| NO (1) | NO178889C (hu) |
| NZ (1) | NZ243013A (hu) |
| PL (1) | PL169423B1 (hu) |
| RU (1) | RU2043989C1 (hu) |
| TW (1) | TW206214B (hu) |
| ZA (1) | ZA924109B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW248556B (hu) * | 1993-01-18 | 1995-06-01 | Takeda Pharm Industry Co | |
| US6939879B2 (en) * | 1998-08-28 | 2005-09-06 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Use of R (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of substance induced insomnia |
| EP1891954A3 (en) | 1998-09-30 | 2009-01-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder |
| EA037187B1 (ru) | 2010-02-09 | 2021-02-17 | Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити | Способ и композиция для лечения когнитивного расстройства |
| AU2011328993B2 (en) | 2010-11-15 | 2017-03-02 | Agenebio, Inc. | Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment |
| US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| WO2014144801A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Agenebio Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| JP6883988B2 (ja) | 2013-12-20 | 2021-06-09 | エージンバイオ， インコーポレイテッド | ベンゾジアゼピン誘導体、組成物、および認知障害を処置するための方法 |
| US10925834B2 (en) | 2015-05-22 | 2021-02-23 | Agenebio, Inc. | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam |
| EA036844B1 (ru) | 2015-06-19 | 2020-12-28 | Эйджинбайо, Инк. | Производные бензодиазепина, композиции и способы для лечения когнитивного нарушения |
| US20180170941A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| BR112019012821A2 (pt) | 2016-12-19 | 2019-11-26 | Agenebio Inc | derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo |
| JP7514534B2 (ja) | 2018-06-19 | 2024-07-11 | エージンバイオ， インコーポレイテッド | 認知障害を処置するためのベンゾジアゼピン誘導体、組成物および方法 |
| US20240132513A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-04-25 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2589934A (en) * | 1950-08-24 | 1952-03-18 | Abbott Lab | 2-aminomethyl-tetrahydroacenapthones-1 and their preparation |
| US3391178A (en) * | 1964-12-30 | 1968-07-02 | Ernest E. Campaigne | Dialkylaminoalkyl 1-oxo-2alpha, 3, 4, 5-tetrahydroacenaphthen-2alpha-carboxylates |
| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| JP2969359B2 (ja) * | 1989-01-13 | 1999-11-02 | 武田薬品工業株式会社 | 環状アミン化合物 |
-
1991
- 1991-06-07 US US07/713,249 patent/US5106856A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-23 TW TW081104034A patent/TW206214B/zh active
- 1992-06-04 EP EP92109467A patent/EP0517221B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-04 NZ NZ243013A patent/NZ243013A/en unknown
- 1992-06-04 ES ES92109467T patent/ES2081517T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-04 DK DK92109467.8T patent/DK0517221T3/da active
- 1992-06-04 AT AT92109467T patent/ATE131814T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-04 DE DE69206889T patent/DE69206889T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-04 FI FI922592A patent/FI101297B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-06-05 NO NO922223A patent/NO178889C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-06-05 ZA ZA924109A patent/ZA924109B/xx unknown
- 1992-06-05 CZ CS921713A patent/CZ284591B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-05 AU AU18015/92A patent/AU646784B2/en not_active Ceased
- 1992-06-05 JP JP4144694A patent/JP2961013B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-05 IL IL10211892A patent/IL102118A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-05 PL PL92294803A patent/PL169423B1/pl unknown
- 1992-06-05 KR KR1019920009765A patent/KR100234445B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-06-05 HU HU9201887A patent/HU217967B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-06-06 RU SU925052251A patent/RU2043989C1/ru active
- 1992-06-08 MX MX9202736A patent/MX9202736A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-06-08 CA CA002070714A patent/CA2070714A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-01 IE IE921840A patent/IE72199B1/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-28 GR GR950403690T patent/GR3018558T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU217967B (hu) | [(Aralkil-piperidin-4-il)-metil]-2a,3,4,5-tetrahidro-1-(2H)-acenaftilén-1-on-származékok, hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására | |
| HU206355B (en) | Process for producing physostigmine analogs and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| DE69433148T2 (de) | Tricyclische kondensierte heterocyclische Verbindungen zur Behandlung von seniler Demenz | |
| EP0535645B1 (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones and 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5100891A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[B]indoles and related compounds | |
| US5455245A (en) | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| EP0405342B1 (en) | (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5472975A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds | |
| HU198937B (en) | Process for producing indolopyrazino benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0471296B1 (en) | 1-(Pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| US5192789A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds | |
| HU219451B (hu) | 9-Amino-tetrahidroakridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| HUT61301A (en) | Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| HU217119B (hu) | Hexahidropirrolo[2,3-b]indol-karbamát-, -karbamid- és -amid-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| US5214058A (en) | 1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| HU203536B (en) | Process for producing n-(substituted-alkylidene)-condensed bicycloalkano- and tiopyrano-quinolin-amines and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee | ||
| DNF4 | Restoration of lapsed final protection | ||
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL INCORPORATED, US |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |