PL167761B1 - Sposób wytwarzania nowych indenoindoll PL PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych indenoindoli o wzorze 1A lub wzorze 1B, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, R1 i R2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R3, R4, R5 i R6 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe mono- lub a lkiloaminowa, R7, R8, R9 i R1 0 nieza- leznie oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksy- lowa, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksy- lowa, nizsza grupe mono- lub d1 A lkiloaminowa, przy czym gdy w zwiazku o wzorze 1A R oznacza grupe metylowa, wówczas co najmniej jeden z pod- stawników R1 do R1 0 ma z wyjatkiem atomu wodoru wyzej podane znaczenie, oraz enancjome- rów i soli tych zwiazków, znamienny tym, ze 5,10- dihydroindeno[1,2-b]indol (DHII) o wzorze 2A lub 5,10-dihydroindeno[1,2-b]indol (izo-DHII) o wzo- rze 2B, w którym R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 i R1 0 poddaje sie redukcji i ewentualnie otrzy- mane zwiazki o wzorze 1A lub 1B przeprowadza sie w sól. Wzór 1A W zór 1B PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych indenoindoli.

Związki te stanowią nową klasę antyutleniaczy hydrofobowych o strukturze indenoindoli wykazujących silne własności redukowania, to jest „wymiatania wolnych rodników w lipidach lub w lipidowych układach dwufazowych, przeprowadzając proces peroksydacji lipidów, zapobiegając stanom i schorzeniom wywołanym przez ten i pokrewne mu procesy.

167 761

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają zastosowanie w medycynie, zarówno w terapii jak i w profilaktyce, jak również nadają się do zastosowań niemedycznych.

Z zastosowań niemedycznych szczególnie istotna jest możliwość użycia tych związków do kontrolowania lub zakańczania procesów, w których pośredniczą wolne rodniki.

W niektórych procesach biologicznych powstają mniej lub bardziej stabilnie produkty pośrednie, zawierające niesparowany elektron, który może być albo oddany albo sparowany z drugim elektronem z otaczającego środowiska. Tego typu produkty pośrednie zwane wolnymi rodnikami, mogą być produktami różnych reakcji enzymatycznych i nie-enzymatycznych. Niektóre z nich są niezbędne dla podstawowych funkcji życiowych, na przykład, taką reakcją jest redukcja difosforanów rybonukleozydowych uczestniczących w syntezie DNA jak również generowanie prostaglandyn w reakcji za pośrednictwem syntetazy prostaglandynowej. Ta ostatnia reakcja ma kluczowe znaczenie w odpowiedzi zapalnej, której towarzyszy niszczenie komórek i wiele innych procesów. Do reakcji rodnikowych należy również reakcja mieloperoksydazy w neutrofilach i makrofagach niszczących bakterie i inne cząstki obce oraz transport elektronów w mitochondrialnym łańcuchu oddechowym. Większość organizmów posiada chemiczne antyutleniacze, takie jak a-tokoferol (witamina E), kwas askorbinowy oraz różnorodne enzymy inaktywujące rodniki i nadtlenki, na przykład dysmutazę nadtlenkową, katalazę i peroksydazę glutationu.

Ostatnio wykrywa się ciągle wzrastające powiązania wolnych rodników różnych typów z różnymi stanami patologicznymi i chorobami, takimi jak niedotlenienie, reperfuzja, miażdżyca, zakrzepica, zatory, stany alergiczne i zapalne, takie jak astma oskrzelowa, reumatoidalne zapalenie stawów, stany spokrewnione z chorobą Alzheimera, choroba Parkinsona, starzenie się, zaćma, cukrzyca, nowotwory i z toksycznością środków przeciw-nowotworowych lub immunosupresyjnych i chemikalii.

Jednym z możliwych wyjaśnień tych stanów i chorób jest hipoteza, że z niewyjaśnionych powodów endogenne środki chroniące przed niszczącym wpływem rodników nie wykazują dostatecznej aktywności aby ochronić tkankę przed tymi rodnikami. Jednym z ważnych niszczących szlaków w wyżej wymienionych stanach i chorobach może być peroksydacja lipidów spowodowana nadmiernym wydzielaniem rodników. Podanie dodatkowych środków anty-utleniających, hamujących reakcje rodnikowe, na przykład peroksydacji lipidów, mogłoby być drogą zapobiegania lub leczenia tych stanów i chorób. Nowe środki antyutleniąjące o budowie indenoindolu spełniają wymagania zarówno pod względem właściwości kumulowania się w błonach (są wystarczająco hydrofobowe) jak i pod względem siły hamowania peroksydacji lipidów. Te nowe antyutleniacze okazują się korzystne w porównaniu z innymi antyutleniaczami, na przykład z cr-tokoferolem. Związki wytwarzane według wynalazku mogą również znaleźć zastosowania niemedyczne do stabilizowania związków wrażliwych na rozkład utleniający, na przykład produktów do pielęgnacji skóry, do konserwowania żywności i dodatków do żywności oraz do konserwowania innych produktów.

Przedmiotem wynalazku jest zatem również sposób stabilizacji z zastosowaniem tetrahydroidenoindoli oraz form użytkowych zawierających te związki.

Niektóre pochodne indenoindolu są związkami znanymi. I tak, N-metylo-4b,5,9b,10tetrahydroindeno(i,2-b)indol został opisany w J. Chem. Soc. Chem. Commun., str. 647-8 (1981), a 4b,5,9b,10-tetrahydro-9b-etyloindeno[1,2-b]indol został ujawiony w Beilsterins Handbuch Der Organischen Chemie, 4:e Auflage, It. 20 EU, str. 310-311 (1953).

Obecnie okazało się, że związki o strukturach tetrahydroindeno-indolu, przedstawione wzorem 1A (THII) i wzorem iB (izo-THII), są inhibitorami procesu peroksydacji lipidów, a także są użyteczne jako antyutleniacze. Związki o wzorach 1A lub iB mogą występować jako mieszanina racemiczna lub w postaci poszczególnych enancjomerów.

Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku posiadają strukturę przedstawioną wzorem 1A lub wzorem 1B, w których R oznacza wodór lub grupę alkilową albo COR1⁵, R\ R² niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową; R3, R⁴, R^s i R⁶ niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę mono- lub dialklloaminową, NH2 lub NRi³COR^M, r7, r8, R⁹ i Ri° niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową,

167 761 niższą grupę mono- lub dialkiloaminową, NH2 lub NR¹³COR¹⁴; R¹³, R¹⁴ i R¹⁵ niezależnie oznaczają wodór lub niższą grupę alkilową, przy czym gdy w związku o wzorze 1A R oznacza grupę metylową, wówczas co najmniej jeden z rodników R1 do R^w ma z wyjątkiem atomu wodoru wyżej podane znaczenie mogą występować w postaci enancjomerów lub soli tych związków.

Skutecznymi inhibitorami procesu peroksydacji lipidów i szczególnie użytecznymi w lecznictwie jako antyutleniacze są związki o wzorach 1A (THII) i 1B (izo-THII), w których R oznacza atom wodoru, grupę alkilową lub COR^W; R\ R² niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową; R3, r4, r5 i R⁶ niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę mono- lub aialklloammową, NH2 lub NR13COR14, R⁷, R⁸, R⁹ i r1° niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę mono- lub ai^Udloaminową, NH2 lub NR13COR14; r13 i r14 niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową, jeśli R oznacza COR15 to co najmniej jeden z podstawników R3 do R1 ° oznacza grupę hydroksylową albo niższą grupę mono- lub aianilloaminową, przy czym gdy w związku o wzorze 1A R oznacza grupę metylową, wówczas co najmniej jeden z rodników R1 do R1 ° ma z wyjątkiem atomu wodoru wyżej podane znaczenie oraz ich enancjomery i sole dopuszczalne w farmacji.

We wzorach przedstaw1ających struktury indenoindolu i izoindenoindolu, związków wytwarzanych sposobem według wynalazku przyjmuje się numerację podaną we wzorach 1' i 1. Struktura indenoindolu, to jest 4b,5,9b,10-tetrahydroindeno[1,2-b]indolu (THII) wyrażonajest wzorem 1', a struktura izo-indenoindolu, to jest 5,5a,6,10b--etrahydroindeno[2,1-b]indoiu (izo-THII) wyrażona jest wzorem 1.

W definicji podstawnika R termin „grupa alkilowa oznacza grupę alkilową od 1 do 24 atomów węgla, na przykład grupę metylową, etylową, n-propylową, izo-propylową, n-butylową,

II- rzęd.-butylową, III-rzęd.-butylową, pentylową, heksadecylową, oktadecylową.

W definicji podstawników w związkach wytwarzanych sposobem według wynalazku termin „niższa oznacza ilość atomów węgla nie większą niż 6, korzystnie nie większą niż 4.

W definicji podstawników R1, R2, r3, r4, r5, r6, r7, r8, r9, r1°, r13, r14 i r15 _niżs_Zą grupę alkilową oznacza grupa zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, korzystnie 1-4 atomów węgla, na przykład grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, II-rzęd.-butylowa lub III-rzęd.-butylowa, a korzystnie grupa metylowa i etylowa.

W definicji podstawników R, R, R, R, R, R, R i R niższą grupę alkoksylową oznacza grupa zawierająca 1-6 atomów węgla, korzystnie 1-4 atomów węgla, na przykład grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izo-propoksylowa, n-butoksylowa, II-rzęd.-butoksylowa lub

III- rzęd.-butoksylowa, korzystnie metoksylowa i etoksylowa.

W definicji podstawników R3, R⁴, r5 i r6 atom chlorowca oznacza chlor, brom, jod lub fluor.

W definicji podsta wników R3, R⁴, r5, r6, r7, r8, r9 i r1° _niższą grupę mono- lub aialklloaminową oznacza grupa metyloaminowa, dimetyloaminowa, etyloaminowa, dietyloaminowa, propyloaminowa, dipropyloaminowa, butyloaminowa, dibutyloaminowa, a korzystnie etyloaminowa i dietyloaminowa.

Korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki, w których R, R1, r2; r4, r6 i r1° oznaczają atom wodoru, a R5 i/lub R8 oznaczają niższą grupę alkoksylową, zwłaszcza metoksylową i/lub R

R5, r7 i r9, oznaczają niższą grupę alkilową, zwłaszcza grupę metylową, etylową, izo-propylową oraz takie związki, w których R5 i/lub R8 oznaczają niższą grupę mono- lub aialklloaminową, korzystnie etyloaminową lub dietyloaminową.

Przykładami związków o strukturze tetrahydroindenoindoli o wzorach 1A i 1B wytwarzanych sposobem według wynalazku są następujące związki:

cis-4b ,5,9b, 10-tetrahydroindeno[ 1,2-b]indo1, cis^‘^lb,^,⁽^l^,l(^--t^tt^:^]^^^(dro-6,8^idi^(^t^^^]^(^ii^i^^i^i3[1,2-b]indol, cis-4b,5,9b,10--etrahydro-5,8-dimetyloindeno[1,2-b]indol, cis-4b,5,9b,10--etrahydro-8-metyloindeno[1,2-b]indol, cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-4b,6,8,9b-tetrametyloindeno[1,2-b]indol, cis-4b,5,9b, 10-tetrahydro-8-izopropyloindeno[l ,2-b]indol, cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-5-metyloindeno[1,2-b]indoi,

167 761 cis-4b,5,9b, 10-tetrahydro-8-metoksyindeno[ 1,2-b]indol, cis-4b ,5,9b, 10-tetrahydro-10,10-dimetyloindeno[ 1,2-b]indol, cis-4b ,5,9b, 10-tetrahydro-4b,9b-dimetyloindeno[ 1,2-b]indol, cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2-metoksy-1,3-dimetyloindeno[1,2-b]indol, cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2-metoksy-1,3-dimetylo-8-izopropyloindeno[1,2-b]indol, cis-4b,5,9b,10--ettrahydro-4b-metyloindeno[1,2-b]indol, cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2-hydroksy-1,3-dimetylo-8-izopiOpyloindeno[1,2-b]indol, cis-4b ,5,9b, 10-tetrahydro-2-hydroksy-1,3-dime^;^^ e^^[l ,2-b]indol, cis-4b,5,9b,10--etrahydro-4b,8,9b-trimetyloindeno[1,2-b]indol, cis-4b,5,9b,10--etrahydro-8-izopropylo-4b,9b-dimetyloindeno[1,2-b]mdol, cis-4b ,5,9b, 10-tetrahydro-8-izopropylo-4b-metyloindeno[ 1,2-b]indol, cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2,8-dimetoksy-1,3-dimetylomdeno[i,2-b]indol, cis-4b,5,9b,i0-tetrahydro-4b,5,8,9b-tetrametylomdeno[i,2-b]indol, cis-4b,5,9b, 10-tetrahydro-8-tert-butyloindeno[ 1,2-b]indol_s cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-7,9-dimetyloindeno[1,2-b]indol, cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-6-metyloindeno[1,2-b]indol, cis-4b,5,9b,i0--etrahydro-2-dietyloammomdeno[i,2-b]indol, cis-4b ,5,9b, 10-tetrahydro-8-fluoroindeno[ 1,2-b]indol, cis-5,5a,6,10b-tetrahydroindeno[2,1-b]indol, cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-9-metoksyindeno[2,1-b]indol, cis-5,5a,6,10b--etrahydro-9-izopropyloindeno[2,1-b]mdol, cis-4b ,5,9b, 10-tetrahydro-8-metoksy-4,6-dimetyloindeno[ 1,2-b]indol, cis-4b ,5,9b, 10-tetrahydro-8-metoksy-4b ,6,9b-trimetyloindeno[ 1,2-b]indol, cis-5,5a,6,i0b-tetrahydro-9-metoksy-7-metyloindeno[2,i-b]indol, cis-4b ,5,9b, 1 ^o[1,2-b]indol, cis^^l3,^^^l^^H^-^t^(^^i^i^^ydro-8-i^<^^propylo-5^^e^^^(^^i^dei^^[1,2-b]indol, cis-4b,5,9b, 10-tetrahydro-8-lerl-bulylo-5-melyloindeno[ 1,2-b]indol, cis-5,5a,6,10b--etrahydro-6-metyloindeno[2,i-b]indol, cis-5,5a,6,10b--etrahydro-6-etylo-9-tzopropyloindeno[2,i-b]indol, cis-5,5a,6, i0b-tetΓahydro-9-fluoroindeno[2,1-b]indol, cis-5,5a,6,10b--etrahydro-9-tert-butyloindeno[2, 1-b]indol.

Do korzystnych związków tetrs^t^^d^r^c^^^ć^^^c^^^ć^c^l^c^w^ch wytwarzanych sposobem według wynalazku i wykazujących aktywność antyutleniaczy należą:

cis-4b ,5,9b, 10-tetrahydroindeno[ 1,2-b]indol, cis-4b,5,9b,i0-tetrahydro-6,8-dimetyloindeno[1,2-b]indol, cis-4b,5,9b,10--etrahydro-5,8-dimetyloCnheno[1,2-b]indol, cis-4b ,5,9b, 10-tetrahydro-8-metyloindeno[ 1,2-b]indol, cis-4b,5,9b,i0-tetrahydrot4b,6,8,9b-terametyloindεno[1,2-b]mdol, cis-4b,5,9b,iO--etrahydro-8-izopIΌpyloindeno[i,2-b]indol, cis-4b ,5,9b, 10-tetrahydro-8-metoksy-5-melyloindeno[ 1,2-b]indol, cis-4b,5,9b, i0-tetrahydro-8-metoksyindeno[l ,2-b]indol, cis-4b,5,9b, 10-tetrahydro-i0,10-dimetyloindeno[l ,2-b]indol, cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-9b-metyloindeno[1,2-b]indol, cis-4b,5,9b, i0-tetrahydro-4b,9b-dimeΐyloindeno[l ,2-b]indol, cis-4b,5,9b, 10-tetrahydrot2-metoksy-1 ,3-dimetyloindeno[l ,2-b]indol, cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2-metoksy-1,3-dimetylo-t8-izopropyloindeno[i,2-b]indol, cis-4b,5,9b,10--etrahydro-4b-meΐyloindeno[1,2-b]indol, cis-4b,5,9b,i0-tetrahydrot2-hydroksy-1,3-dimetylo-8-izopropylomdeno[i,2-b]indol, cis-4b ,5,9b, 10-tetrahydro-2-hydroksy-1,3-dίmelyloindeno[ 1,2-b]indol, cis-4b,5,9b,i0-tetrahydro-4b,8,9bttrimelyloindeΩo[i,2-b]indol, cis-4b ,5,9b, 10-tetrahydro-8-izopropylo-4b ,9b-dimetyloindeno[ 1,2-b]indol, cis-4b,5,9b, i0-tetrahydro-8-izopropylo-4b-metyloindeno[l ,2-b]indol, cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2,8-dimetoksy-1,3-dimetyloindeno[1,2-b]indol,

167 761

Ί cis-4b ,5,9b, 10-tetrahydro-4b ,5,8,9b-tetrametyloindeno[ 1,2-b]indol, cis-4b ,5,9b, 10-tetrahydro-8-tert-butyloindeno[ 1,2-b]indol, cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-7,9-dimetyloindeno[1,2-b]indol, cis-4b,5,9b,10--etrahydro-8-metoksy-6-metyloindeno[1,2-b]indol, cis-4b ,5,9b, 10-tetrahydro-8-dietyloamino-5-etyloindeno[ 1,2-b]indol, cis^4b,5,9b,10--etrahydro-2-dietyloaminoindeno[1,2-b]indol, cis-4b ,5,9b, 10-tetrahydro-8-tert-butylo-4b-metyloindeno[ 1,2-b]indol, cis-4b,5,9b,10--ettrahydro-8-fluoroindeno[1,2-b]indol, cis-5,5a,6,10b-tetrahydroindeno[2,1-b]indoi, cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-9-metoksyindeno[2,1-b]indol, cis-5,5a,6,10b-tetrahydro-9-izopropyloindeno[2,1-b]indol.

Związki o wzorach 1A i 1B mogą występować albo jako czyste substancje albo w postaci soli dopuszczalnych w farmacji.

W przypadku asymetrycznych związków o wzorach 1A i 1B, mogą być stosowane zarówno ich czyste enancjomery, mieszaniny enancjomerów jak i mieszaniny racemiczne.

Sposób wytwarzania tetrahydroindenoindoli o wzorze 1A i wzorze 1B, w którym R, R¹, R², R³, R , R⁵, R⁶, R7, R⁸, R⁹ i r1° mają wyżej podane znaczenie polega według wynalazku na tym, że 5,10-dihydroindeno[1,2-b]indol (DHII) o wzorze 2A lub 5,10-dihydroindeno[2,1-b]indol (izoDHII) o wzorze 2B, w którym R, R\ R2, r3, R⁴, R⁵, r6, r7, r⁸, r9 i r1° mają wyżej podane znaczenie poddaje się redukcji i ewentualnie otrzymane związki o wzorze 1A i 1B przeprowadza się w sól. Redukcję związku o wzorze 2A z wytworzeniem związku o wzorze 1A przedstawiono na schemacie.

Sposób według wynalazku polega na tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze 2A lub 2B, w którym co najmniej jednej z podstawników R3, R⁵, r7 i R⁹ oznacza niższą grupę alkilową, korzystnie metylową, etylową lub izopropylową.

Sposób według wynalazku polega na tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze 2A lub 2B, w którym co najmniej jeden z podstawników R⁵ i R⁸ oznacza grupę mono- lub dialkiloaminową, korzystnie etylo- lub dietylową.

Sposób według wynalazku polega na tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze 2A lub 2B, w którym co najmniej jeden z podstawników R⁵ i R⁸ oznacza grupę hydroksylową lub niższą grupę alkoksylową.

Sposób według wynalazku polega na tym, że: w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,10tetrahydroindeno[1,2-b]indolu, redukcji poddaje się 5,10-dihydroindeno[1,2-b]indoi;

- w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,10--etrahydro-6,8-dimetyloindeno[1,2-b]indoiu, redukcji poddaje się 5,10-dihydro-6,8-<iimetyIoindeno[1,2-b]indol;

- w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,10--etrahydro-8-metyloindeno[1,2-b]indolu, redukcji poddaje się 5,10-dihydro-8-metyloindeno[1,2-b]indol;

- w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b, 10--etrałlydro-8-izopropyloindeno[1,2-b]indoiu, redukcji poddaje się 5,10-dihydro-8-izopropyloindeno[1,2-b]indoi;

- w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksyindeno[1,2-b]indolu, redukcji poddaje się 5,10-dihydro-8-metoksyindeno[ 1,2-b]indol;

- w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-10,10-dimetylomdeno[1,2-b]mdoiu, redukcji poddaje się 5,10-dihydro-10,10-dimetyloindeno[1,2-b]mdoi;

- w przypadku wytwarzania cis--4b,5,^^,^^-^t^i^^t^ia^;^idro-2-metoksy-1,3-(dime^^]^(^i^^(^(^^io[1,2-b]indolu, redukcji poddaje się 5,10-dihydro-2-metoksy-1,3-dimetyloindeno[1,2-b]indol;

- w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,10--etrahydro-2-metoksy-1,3-dimetylo-8-izopropyloindeno[1,2-b]indolu, redukcji poddaje się 5,10-dihydro-2-metoksy-1,3-dimetylo-8-izopropyloindeno[ 1,2-b]indol;

- w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-2,8-dimetoksy-1,3-dimetyloindeno[1,2b]indolu, redukcji poddaje się 5,10-dihydro-2,8-dimetoksy-1,3-dimetyloindeno[1,2-b]indol;

- w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,10--etrahydro-8--ert-butyloind_en_O[1,2-b]mdoiu, redukcji poddaje się 5,10-dihydro-8-tert-butyloindeno[1,2-b]indol;

167 761

- w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,10-tetraeydro-8-metoksy-7,9-dimetyloindeno[1,2-bjindolu, redukcji poddaje się 5,10-dieydro-8-metoksy-7,9-dimetyloindeno[1,2-b]indol;

- w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-metoksy-6-metyloindeno[1,2-b]indolu, redukcji poddaje się 5,10-dihydro-8-meΐoksy-6-meeyloindeno[1,2-b]mdol;

- w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,10--eerahydiO-2-(N,N-dietyloamino)mdeno[1,2-b]indolu, redukcji poddaje się 5,10-dihyciro-2-(N,N-dieeyloamino)indeno[1,2-b]iodol;

- w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b, 11)-teeraieydro-8-Ωlloroindeno[1,2-b]iodolu, redukcji poddaje się 5,10-dihydro-8-nuoroindeno[1,2-b]indol;

- wprzypadku wytwarzania cis-5,5a,6,10b--eerahydroindeco[2,1-b]indolu, redukcji poddaje się 5,6-dieydroindeno[2,1 -b]indol;

- w przypadku wytwarzania cis-5,5a,6,10b--eerahydro-9-metoksyindeno[2,1-b]indolu, redukcji poddaje się 5,6-dihydro-9-metoksyindeno[2,1-b]indoI;

- w przypadku wytwarzania cis-5,5a,6,10b--etrahydro-9-izopropyloindeno[2,1-b]indolu, redukcji poddaje się 5,6-di]eydro-9-izopropylhiodeno[2,1-b]indol;

- w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,10--etrahydrh-4,6-άimetyίo-8-meeoksyindeno[1,2-b]indolu, redukcji poddaje się 5,10-dieydro-4,6-dimetyio-8-meeoksyindeno[1,2-b]indol;

- w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-7-metylo-9-metoksyindeno[1,2-b]indolu, redukcji poddaje się 5,10^<^i^^y<dro-7-me^y^<^^^^i^^e^<^^^^^i^<^^^^[1,2-b]indol;

5,^^-^i^i^^;^<^3^^ii^^e^o[1,2-b]indol lub jego analogi o wzorze 2A poddaje się reakcji redukcji cynkiem w wodnym roztworze kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas solny lub bardziej wydajnie, środkiem redukującym zawierającym bor, takim jak cyjanoborowodorek sodowy w rozpuszczalniku, zwykle w kwasie octowym albo BH3 w tetrahydrofuranie. Alternatywnie stosuje się morfolinoborowodór w rozpuszczalniku, zwykle w tetrahydrofuranie lub w dioksanie, wobec silnego kwasu, na przykład kwasu solnego. Ponadto, można stosować trialkilosilan. Po zakończeniu reakcji produkt izoluje się przez rozcieńczenie mieszaniny reakcyjnej wodą, zobojętnienie i, albo filtrację, albo ekstrakcję rozpuszczalnikiem. Redukcję można również prowadzić przez uwodornienie wobec katalizatora takiego jak pallad. W tym przypadku, związek o wzorze 2A rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w etanolu, kwasie octowym lub w octanie etylowym. W tym przypadku, produkt izoluje się przez odfiltrowanie katalizatora i odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek o wzorze 1A oczyszcza się przez krystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika lub przez chromatografię na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym. Związek o wzorze 2A i jego analogi syntetyzuje się przez reakcję indolizdcji Fischera z odpowiedniej fenylohydrazyny o wzorze 3 i 1-mdaoonu o wzorze 4, w którym Rⁿ oznacza wodór. 5-Alkilo-4b,5,9b,10--etrahydroindeno[1,2-b]indole (związki N-alkilo-THII) wytwarza się przez N-alkilowanie odpowiednich związków o wzorze 2A przed ich redukcją. Korzystne jest utworzenie pośrednich anionów tych amin tetracyklicznych przez działanie na nie zasadą przez reakcję z halogenkiem lub siarczanem alkilowym. Związek o wzorze 1B, 5,5a,6,10b-tetrahydroindeno[2,1-b]indol (izo-THII) i jego analogi wytwarza się przez redukcję odpowiedniego 5,6dihydroindenh[2,1-b]indolu (izo-DHII) o wzorze 2B w sposób opisany powyżej.

Sposoby wytwarzania substancji wyjściowych w sposobie będącym przedmiotem niniejszego wynalazku, to jest 5,10-dihydroindeno[1,2-bjindolu (DHII) i 5,6-dihydroindeoo[2,1-b]indolu (izoDHII) i analogów tych związków zawierających grupy funkcyjne są opisane w równoległym zgłoszeniu patentowym nr P. 285 733 dokonanymi w tym samym dniu.

Działanie farmakologiczne związków o wzorze 1A i 1B wykazano w poniższych próbach. Właściwości farmakologiczne.

Indenoindole wytwarzane sposobem według wynalazku są hydrofobowymi, stabilnymi strukturami, tworzącymi w wyniku utleniania kationy, stabilne rodniki kationowe lub rodniki. Jak wynika z pom^Arów hamowania indukowanej układem: askorbiniao-Fe2⁺ peroksydacji tłuszczów in yitro, są to bardzo silne utleniacze. Wartość IC50 jest bardzo niska i wynosi tylko 10 nM. Związki o wzorach 1A i 1B skutecznie zapobiegają utlenianiu lipoprotein w plazmie ludzkiej w obecności komórek mięśni gładkich królika lub makrofagów otrzewnowych mysich. Zapobiegają również uszkodzeniu w wyniku niedotlenienia bądź reperfuzji w próbkach na izolowanym, poddanym

167 761 perfuzji sercu szczura i chronią przed uszkodzeniem wątroby u myszy i izolowanych hepatocytów szczura, indukowanym czterochlorkiem węgla, acetaminofenem, metanosulfonianem metylowym, menadionem, hydroksynadtlenkiem tert-butylowym i N-metylo-Ni-nitro-N-nitrozoguanidyną.

Dzięki tym właściwościom, związki o wzorach iA i iB mają szansę być stosowane do zapobiegania przed, lub do leczenia zmian w wyniku niedotlenienia lub reperfuzji, zwłaszcza niedotlenienia i zawałów mózgu i serca, arteriosklerozy, zakrzepów, zatorów, choroby Parkinsona, starzenia, choroby Alzheimera, nowotworów i do ochrony przed toksycznością leków przeciwnowotworowych i immunosupresyjnych oraz w stanach zapalnych, w tym, w stanach alergicznozapalnych, jak astma oskrzelowa i reumatoidalne zapalenie stawów. Do innych potencjalnych zastosowań należą: zapobieganie przed toksycznością chemiczną lub zmianami poradiacyjnymi. Związki indenoindolowe nie są w znaczącym stopniu aktywowane światłem UV, co daje możliwość ich stosowania jako środków ochronnych na skórę. Inną interesującą i ważną właściwością związków indenoindolowych wytwarzanych sposobem według wynalazku jest ich zdolność stabilizowania błon.

Testy farmakologiczne.

Najbardziej znaczącą właściwością związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jest ich aktywność jako wymiataczy wolnych rodników i anty-utleniaczy. Do pomiarów tej aktywności zastosowano próbę pomiaru stężenia związków o wzorach iA i iB potrzebnego do hamowania peroksydacji lipidów o 50% (IC50). Próba peroksydacji lipidów jest opisana poniżej, a wyniki są przedstawione w tabeli i. Do innych opisanych poniżej prób należy test łamliwości czerwonych ciałek krwi (tabela 2) oraz test ochrony przez indenoindole przed cytotoksycznością N-metylo-N'nitro-N-nitrozo-guanidyny (MNNG) na hepatocytach szczura (tabela 3). MNNG jest środkiem o wysokiej toksyczności. Mechanizm działania tego związku polega na destabilizacji błon z udziałem wolnych rodników.

1. Zależna od układu: askorbinian/Fe²⁺ peroksydacja lipidów.

W celu uzyskania układu peroksydacji lipidów, askorbinian/Fe2⁺, do i2,5 mg suszonych fosfolipidów soi dodaje się 6,25 ml 0,i M buforu fosforanu potasowego (KP,) o pH = 7,4. Po 2 minutowym przepuszczaniu argonu zawiesinę zamyka się szczelnie pięcioma warstwami parafilmu i poddaje działaniu ultradźwięków dopóki zawiesina nie stanie się przezroczysta. Końcowa mieszanina reakcyjna składa się z 200oo md fosfoiipidu, 10pm FeNH4(SO4)2 lub Fe(NH4)2 (SO₄)2 i ΙΟΟμΜ kwasu askorbiniowego w 0,i M KP, (pH = 7,4) oraz z testowanego antyutleniacza w acetonie lub w DMSO. Objętość nośnika nigdy nie przekracza i% ogólnej objętości. Reakcję inicjuje się przez dodanie kwasu askorbinowego i żelaza, i kontynuuje się ją w temperaturze pokojowej na wstrząsanej łaźni wodnej przez 30 minut, po czym zatrzymuje się reakcję przez dodanie i0//l 0,5 M butylow0nego hydroksytoluenu w DMSO. Powyższa procedura i następne oznaczanie materiAłu reagującego z kwasem 2-tiobarbiturowym są opisane przez Shertzer'a i wsp. w Biochem. Pharmacoi, 37, 333 (I988). W tabeli i przedstawiony jest wpływ indenoindoli i a-tokoferolu na zależną od układu askorbinian/Fe2⁺ peroksydację lipidów.

Tabela i

Związek	IC5G
i	2
2,8-Dimetok.sy-i,3-dimetylo-THn	8,i
H-Metoksy-ó-metylo-THII	8,0
2-Hydroksy- i ,3-dimetylo-THII	7,9
8-Izop-ooylo-4b,9b-dlmetylo-THΠ	7,7
^^Izopropylo^b-me^y^o-THII	7,7
9-Metoksy-izo-THII	7,7
4b,8,9b-Tnmetylo-THII	7,6
8-Fluoro-THII	7,5
4b,6,8,9b-Tet-ametylo-THII	7,4
9-Izooropylo-lzo-THII	7,4
6,8-Dimetylo-THII	7,3
8-Izoprooylo-THII	7,3
4b,9b-Dimetylo-THII	7,2
2-Metoksy-1,3-dimetylo-THIl	7,2

167 761

i	2
2-Dietyloamino-THII	7,2
8-Metylo-THII	7,1
4bcMetyIo-THΠ	7,1
8-Dietyloamino-5-etylo-THII	7,1
8-Metoksy-5-metylo-THII	7,0
ib-Metylo-THII	7,0
THiI	6,9
izo-THII	6,9
UJO-Dimetylo-THII	6,9
4b,5,8>9bcTetrametylocTHII	6,8
5,8-Dimetylo-THII	6,4
6-Metylo-izo-THII	6,1
5-Metylo-THII	6,1
o-Tokoferol (witamina E)	5,0

2. Stabilizacja błon w czerwonych ciałkach krwi

Stabilizacyjny wpływ indenoindoli na błony oznacza się w teście łamliwości czerwonych krwinek. Szczury usypi się dawką 65 mg pentobarbitalu/kg wagi ciała przez iniekcję dootrzewnową. Z lewej komory pobiera się próbki krwi do heparynizowanej strzykawki i rozcieńcza się 2°-krotnie buforem zawierającym 14° mM NaCi, 1° mM cytrynianu sodowego i 5 mM glukozy (pH 7,4) w temperaturze 0°C. Rozcieńczoną krew trzyma się na lodzie. Próbkę °,75 ml krwi dodaje się do kuwety o pojemności 4 mi, zawierającej 1° μ! DMSO albo 1° antymleniacza rozpuszczonego w DMSO. Po minucie łagodnego wirowania do kuwety dodaje się °,75 ml °,9% NaCl lub wodę, pipetą i oznacza się absorbancję przy 656 nm w spektrofotometrze Beckmana DU-7°. Jeśli dodaje się wodę do próbek, w których nie ma środka stabilizującego to absorbancja spada w czasie 15 sekund do °,8. Dodanie zamiast wody NaCl daje niezależną od czasu absorbancję o wartości 2,2. W obecności wzrastających stężeń środków stabilizujących spadek absorbancji obserwowany po dodaniu wody zmniejsza się. Procent ochrony przed osmolizą wylicza się z równania:

[E(2,2-0,8) -A 2,2 - 0,8)] X 100%, gdzie A = 2,2 minus spadek absorbancji po dodaniu wody w obecności znanego stężenia badanego związku. Sporządza się wykres procentu ochrony względem różnych stężeń badanego związku. Wartość wskaźnika ochrony czerwonych krwinek przed łamliwością (RBC-PIV) jest na tym wykresie liniową krzywą regresji wyrażoną jako producent ochrony przed osmolizą na μΜ środka ochronnego. W tabeli 2 są podane wartości RBC-PIY dla różnych indenoindoli i or-okoferolu.

Tabela 2

Związek	RBC-PIV (%pM)
8-Metoksy-THII	0,21
izo-THII	0,38
THII	0,41
9-Metylo-THII	0,48
5-Metylo-THII	0,64
ct-Tokoferol	0,10

3. Ochrona przed cytotoksycznym działaniem MNNG w teście na hepatocytach

Ochronny wpływ indenoindoli na cytotoksyczność indukowaną MNNG oznacza się na hepatocytach szczura. Hepatocyty preparuje się ze szczurów, samców, rasy Sprague-Dawley przez traktowanie kolagenazą, tak, jak to zostało opisane przez Zahlten'a i Stratman'a (Zahlten R. N. i Stratman F. W., Arch. Biochem. Biophys., 163, 6°°, (1988) z modyfikacjami Reitman'a i wsp. (Reitman F. A. Shertzer H. G. i Berger M. L., Biochem. Pharmacol. 37, 3183 (1988). Dla zwiększenia żywotności, komórki wiruje się przez Percoll (0,508 g/mi, Pharmacia AB, Upsala, Szwecja) w 137 mMNaCi, 8,1 mMNa2HPO4i 1,5 mM KH2PO4 (pH7,4). Badane środki ochronne dodaje się do komórek w formie roztworów w DMSO, tak, aby końcowe stężenie DMSO nigdy nie przekroczyło 5^l/ml zawiesiny komórek. MNNG dodaje się w stężeniu °,5 mM jako roztwór etanolowy, co daje końcowe stężenie etanolu równe 1%. Sam etanol nie wywiera żadnego działania.

167 761

Żywotność oznacza się jako procent komórek, które nie pochłonęły błękitu trypanowego. Działanie ochronne indenoindoli i octanu cr-tokoferoli na cytotoksyczność jest przedstawiony w tabeli 3. Podane wartości oznaczają stężenie związku potrzebne, aby wydłużyć do godziny czas potrzebny na zabicie przez MNNG 50% żywych komórek.

Tabela 3

Związek	ICso μ)
izo-THII	2,0
THII	2,2
5-Metylo-THn	2,2
octan cr--okoferolu	161

Związki o wzorach 1A i 1B są w zasadzie przeznaczone do podawania doustnego, rektalnego, doskórnego bądź w formie iniekcji, w postaci preparatów farmaceutycznych zawierających składnik aktywny bądź w postaci wolnej zasady bądź w postaci soli addycyjnej z kwasem dopuszczonym do stosowania w preparatach farmaceutycznych, takiej jak chlorowodorek, bromowodorek, mleczan, octan, fosforan, siarczan, sulfaminian, cytrynian, winian, szczawian i podobnej, w odpowiednich, przyjętych w farmacji formach dawkowania. Taką formę dawkowania może stanowić preparat stały, półstały lub ciekły. Ogólnie biorąc, substancja aktywna będzie stanowić od 0,1 do 99% wagi preparatu, na ogół od 0,5 do 20% wagi preparatu przeznaczonego do iniekcji i od 0,2 do 50% wagi preparatu przeznaczonego do podawania doustnego. Przy podawaniu na skórę, będzie się na ogół stosować stężenia od 0,1 do 5 składnika aktywnego w odpowiednim podłożu.

Dla wytworzenia preparatu farmaceutycznego zawierającego związek o wzorze 1 w formie dawek jednostkowych przeznaczonych do podawania doustnego, miesza się wybrany związek ze stałym środkiem pomocniczym, na przykład z laktozą, sacharozą, sorbitolem, mannitolem, skrobią, taką jak skrobja ziemniaczana, skrobA kukurydziana lub amylopektyna, z pochodnymi celulozy, ze środkiem wiążącym takim jak żelatyna lub poliwinylop1rolidon i ze środkiem poślizgowym, takim jak stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, glikol polietylenowy, woski, parafina i podobne i otrzymaną mieszankę tabletkuje się. Jeśli wymagane są tabletki powlekane, to przygotowane w podany powyżej sposób rdzenie powleka się stężonym roztworem cukru z ewentualnym dodatkiem gumy arabskiej, żelatyny, talku, dwutlenku tytanu i podobnych substancji. Alternatywnie tabletki powleka się stosowanym w tym celu polimerem rozpuszczonym w łatwo lotnym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie takich rozpuszczalników. Do powłoczek można również dodać barwnik w celu łatwego rozróżnienia tabletek zawierających różne substancje aktywne lub różne ilości związków aktywnych.

W celu przygotowania miękkich kapsułek żelatynowych, substancję aktywną miesza się na przykład z olejem roślinnym albo z glikolem polietylenowym. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulat substancji aktywnej przygotowany albo z użyciem wymienionych powyżej środków pomocniczych stosowanych do sporządzania tabletek, takich jak laktoza, sacharoza, sorbito1, mannito1, skrob1A (ziemniaczana, kukurydziana lub amylopektyna), pochodne celulozy albo z użyciem żelatyny. Twarde kapsułki żelatynowe można również napełniać ciekłym lub półstałym preparatem leku.

Jednostkowe formy do stosowania rektalnego obejmują roztwory i zawiesiny, bądź też mogą być sporządzane czopki zawierające substancję aktywną w obojętnym podłożu tłuszczowym albo rektalne kapsułki żelatynowe zawierające substancję aktywną w mieszaninie z olejem roślinnym lub olejem parafinowym.

Preparaty ciekłe przeznaczone do podawania doustnego przygotowuje się w formie syropów lub zawiesin, na przykład roztworów, zawierających od około 0,2% do około 20% wagowych substancji aktywnej oraz cukier i mieszaninę etanolu, wody, glicerolu i glikolu propylenowego. Takie ciekłe preparaty mogą również zawierać barwniki, środki zapachowe, sacharynę i karboksymetylocelulozę jako środek zagęszczający, a także inne znane środki pomocnicze.

Roztwory do podawania parenteralnego drogą iniekcji przygotowuje się jako wodne roztwory rozpuszczalnych w wodzie, przyjętych w' farmacji soli substancji aktywnej, korzystnie w stężeniu od

167 761

0,5% do 1(0% wagowych. Takie roztwory mogą również zawierać stabilizatory i/lub bufory, i mogą być dostarczane w ampułkach, w różnych dawkach jednostkowych.

Zakłada się, że w lecznictwie ludzkim odpowiednie dawki dzienne nowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku będą wynosić od około 0,01 do około 100 mg/kg wagi ciała przy stosowaniu doustnym i od 0,001 do 100 mg/kg wagi ciała przy podawaniu parenteralnym.

Wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami, nie ograniczającymi jego zakresu. Temperatura jest podana w stopniach Celsjusza.

Przykład I. Wytwarzanie cis-4b,5,9b, 10-tetrahydroindeno[1,2-b]indolu.

Do 19,16 g (93 milimole) zawiesiny 5,10-dihydroindeno[1,2-b]indolu w 300ml lodowatego kwasu octowego dodaje się porcjami, w czasie 30 minut 24 g (400 milimoli) cyjanoborcwodorku sodowego i mieszaninę miesza się przez 3 godziny do rozpuszczenia się całego materiału. Następnie roztwór wylewa się do 500 ml wody z lodem i miesza przez godzinę w celu rozłożenia kompleksu borowodorku. Klarowny roztwór ostrożnie się zobojętnia wodorotlenkiem sodowym, co powoduje wytrącanie się osadu o barwie białej. Osad ten filtruje się i przemywa się wodą aż do zaniku jonów cyjankowych w przemywkach. Po wysuszeniu uzyskuje się tytułowy związek o barwie białej. Wydajność: 19 g (98%); Temperatura topnienia: 107°C;

1H NMR (CDCh)d: 3,20 (1H, dd), 3,51 (1H, dd), 3,99 (1H, br), 4,18 (1H, ddd), 5,25 (1H, d), 6,60 (1H, d), 6,74 (1H, dd), 6,99 (1H, dd), 7,15-7,22 (4H, m), 7,32 (1H, d).

Przykład II. Wytwarzanie cis-4b,5,9b,10--etrahydro-8-metoksyindeno[1,2-b]indoiu.

Ilość 770 mg (3,3 milimola) 5,10-dihydro-8-metoksyindeno[1,2-b]indolu poddaje się reakcji z cyjanoborowodorkiem sodowym (9,6 g, 16 milimoli) w roztworze 17 ml lodowatego kwasu octowego. Po 30 minutach roztwór wylewa się do wody z lodem, miesza przez godzinę i zobojętnia się wodorotlenkiem sodowym. Bezbarwną mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji eterem dietylowym, warstwy organiczne suszy się nad NazS04 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii kolumnowej w układzie 10% octanu etylowego w benzynie (6080°C) uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego osadu. Wydajność: 520 mg (66%). Temperatura topnienia: 101°C.

1H NMR (CDC13)d: 3,28 (1H, dd), 3,57 (1H, dd), 3,80 (3H, s), 3,85 (1H, br), 4,24 (1H, dd), 5,30 (1H, d), 6,6-7,4 (7H, m).

Przykład III. Wytwarzanie cis-5,5a,6,10b--etrałlydroindeno[2,1-b]mdolu.

Reakcję 185 mg (0,9 milimola) 5,6-dihydroindtno[2,1-b]indolu z 310 mg (5 milimoli) cyjanoborowodorku sodowego w 5 ml lodowatego kwasu octowego prowadzi się w czasie 6 godzin. Następnie roztwór reakcyjny wylewa się do wody z lodem i miesza przez godzinę po czym zobojętnia się roztwór wodorotlenkiem sodowym. Osad o barwie białej powstały po zobojętnieniu odfiltrowuje się, przemywa wodą, suszy i oczyszcza metodą szybkiej chromatografii flash w układzie 1-% octanu etylowego w benzynie o temperaturze wrzenia 60-80°C. Rf dla układu 30% octanu etylu w benzynie (60-80°C) wynosi 0,6. Uzyskuje się 81 mg (43%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego osadu o temperaturze topnienia 85-86°C.

1H NMR (CDC1₃)<5: 3,09(^^),3,33(^^),3,45(^,^),4,740^),4,82(111^),6,55 (1H, d), 6,73 (1H, ddd), 7,00 (1H, ddd), 7,1-7,4 (4H, m).

Przykład IV. Wytwarzanie cis-4b,5,9b,^^-^'^(^l^i^i^]hy(^^o-^^^^^(^^i^(^l^;^l^<^i^i^(^^:^io[1,2-b]indolu. Prowadzi się reakcję 1,00 g (4,29 milimola) 5,10-dihydro-10,10-dimetyjoindeno[1,2-b]indolu z

1,0 g (16 milimoli) cyyanoboro wodorku sodowego w 20 ml lodowatego kwasu octowego w czasie 10 minut po czym roztwór wylewa się do wody, miesza przez 30 minut i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Fazę organiczną przemywa się 10 razy wodą, suszy nad Na2SO4 i odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w benzynie zawierającej 5% octanu etylowego (60-80°C) i filtruje przez warstwę krzemionki stosowanej do flash chromatografii uzyskując po odparowaniu rozpuszczalnika żywicę, która zestala się pod zmniejszonym ciśnieniem pompy olejowej dający tytułowy związek w postaci bezbarwnego osadu o temperaturze 57-59°C z wydajnością 0,98 g (98%).

167 761 ¹H NMR (CDC13)<5: 1,17 (3H, s), 1,43 (3H, s), 3,86 (1H, d), 3,9 (1H, br), 5,29 (1H, d), 6,59 (1H,

d), 6,71 (1H, ddd), 7,02 (1H, ddd), 7,2-7,3 (5H, m).

Przykład V. Wytwarzanie cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-6,8-dimetyloindeno[1,2-b]indoiu.

Ilość 323 mg (1,38 milimola) 5,1°-dihydro-6,4-dimetyloindeno[1l2-b]indoiu poddaje się reakcji z 400 mg (5 równoważników) cyjanoborowodorku sodowego w 7 ml lodowatego kwasu octowego w czasie 30 minut. Roztwór wylewa się do wody z lodem i miesza przez następne 30 minut. Wodny roztwór zobojętnia się wodorotlenkiem sodowym i powstałą zawiesinę ekstrahuje się eterem dietylowym. Ekstrakty organiczne przemywa się wodą, suszy nad NazSC4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczaniu metodą szybkiej „flash“ chromatografii z podciśnieniem uzyskuje się 2,44 mg (75%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego osadu. Temperatura topnienia: 147°C (po eluowaniu układem octan etylowy) benzyna (60-80°C).

¹H NMR (CDC13)ó: 2,03 i 2,07 (3H, s), 3,18 (1H, dd), 3,48 (1H, dd), 4,16 (1H, ddd), 5,24 (1H, d),

6,66 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,1-7,4 (4H, m).

Przykład VI. Wytwarzanie cis-4b,5,9b,10--eSrahydro-8-metyloindeno[1,2-b]indolu.

Ilość lOg (46 milimoli) 5,10-<dLhydro-8-metyloindeno[1,2-b]indolu miesza się w temperaturze pokojowej w 150 ml lodowatego kwasu octowego i porcjami dodaje się 8,6 g (3 równoważniki) cyjanoborowodorku sodowego w czasie 30 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez następną godzinę po czym wylewa się do 200 ml wody z lodem. Po 30 minutowym mieszaniu kwaśny roztwór alkalizuje się wodorotlenkiem sodowym i filtruje się wytrącony bezbarwy osad. Osad ten przemywa się obficie wodą do czasu zaniku jonów cyjankowych w pozostałości po czym suszy w piecu próżniowym. Tytułowy związek powstaje w postaci bezbarwnego osadu o temperaturze 110°C (po krystalizacji z mieszaniny etanol-woda) z wydajnością 7,5 g (73%).

1H NMR (CE>C1₃)<5: 2,24 QH , s) , 3,20 (1H , dd) , 3,50 (1H , dd) , 3,9 (1H, br) , 4,16 (1H, dd) , 5,23 (1H, d), 6,52 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,99 (1H, s), 7,1-7,4 (4H, m).

Przykład VII. Wytwarzanie cis-4b,5,9b,10--eSrahydro-8-izopropyłoindeno[1,2-b]lndolu.

Ilość 5,27 g (21,3 milimole) 5,10^-^il^;^<^i^i^-8^i^<^]^i^opy:^(^i^i^deno[1,2-b]indolu miesza się w temperaturze pokojowej w 1°° ml lodowatego kwasu octowego i dodaje się porcjami, w czasie 3° minut 5g (3 równoważniki) cyjanoborowodorku sodowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez następne 3° minut po czym wylewa do 150 ml wody z lodem i miesza przez 30 minut. Roztwór zobojętnia się wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i wytrącony bezbarwny osad filtruje się i dokładnie przemywa wodą do zaniku jonu cyjankowego w pozostałości. Następnie osad suszy się w piecu próżniowym. Uzyskuje się 3,25 g (61%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego osadu o temperaturze topnienia 104°C (z benzyny (60-80°C)).

¹H NMR (CDCl^ó: 1,19 66H, dj^-011H , sepret) ,3,0011H , dd) , 3,48 11H , dd),4,07 OH b rr),

4,15 (1H, ddd), 5,21 (1H, d), 6,53 (1H, d), 6,86 (1H, dd), 0l°( (1H, s), 7,1-7,4 (4H, m).

Przykład VIII. Wytwarzanie cis-4b,5,9b,10--etrahydro-2-metoksy-1,(-dimseyloindsno[1,2-b]indolu.

Ilość 1 g (3,8° milimola) 5,1°-dihydro-2-metoksy-1,3-dimetyloindeno[1,2-b]indolu miesza się w temperaturze pokojowej w 15 ml lodowatego kwasu octowego i dodaje się porcjami w czasie 15 minut 0,75 g (3 równoważniki) cyjanoborowodorku sodowego po czym mieszaninę miesza się przez dalsze 2 godziny. Mieszaninę wylewa się do 30 ml wody z lodem i miesza przez następne 30 minut. Roztwór zobojętnia się wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i prowadzi ekstrakcję eterem dietylowym. Ekstrakty organiczne obficie przemywa się wodą do zaniku jonów cyjankowych w przemywkach. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego osadu. Wydajność: 0,8 g (79%), temperatura topnienia: 117°C, z układu octan etylowybenzyna (6°-80°C).

167 761

Analiza elementarna: dla wzoru CieH 19NO wyliczono: C 8i,5, H 7,2, N 5,9, otrzymano: C 8i,6, H 7,3, N 5,8%.

iH NMR (CDCi3)<5: 2,i5 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,07 (iH, dd), 3,36 (IH, dd), 3,64 (3H, s), 4,i (IH, br), 4,i9 (iH, ddd), 5,20 (iH, d), 6,60 (iH, d), 6,74 (iH, ddd), 6,97 (iH, s), 7,00 (iH, ddd), 7,i7 (iH, d).

Przykład IX. Wytwarzanie cis-4b,5,9b,i0--eerahydrG-8-metoksy-<6-metyloindeno[1,2-b]indolu.

Do roztworu 5,0 g (0,020 mola) 5,i0-dihydro-8-metGksy-(6-metyloindeno[i,2-b]indolu w 50 ml tetrahydrofuranu dodaje się 8,i g (0,080 mola) morfGlinoborGWGdorku i kroplami 6,3 ml stężonego kwasu solnego. Początkowo egzotermiczną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 72 godzin, następnie dodaje się dodatkowe 6,3 ml stężonego kwasu solnego i mieszaninę miesza się przez dobę. Po tym czasie dodaje się 25 ml wody i mieszaninę odparowuje się. Pozostałość zawiesza się w 200 ml wody i 5 ml stężonego kwasu solnego i mieszaninę ogrzewa się na łaźni wodnej do czasu rozpuszczenia się prawie całego osadu. Roztwór filtruje się na gorąco, przesącz schładza się i alkalizuje przez dodanie i0 M roztworu wodorotlenku sodowego. Po odfiltrowaniu wytrąconego osadu i przemyciu go wodą uzyskuje się i,93 g (38,4%) tytułowego związku.

¹H NMR (CDCi3)<5: 2,08(3H,s),3,i5-3,22(lH,dd), 3,42-3,55(lH,dd),3,7(3H,s),4,i-4,22(lH,

t), 5,22-5,28 (iH, d), 6,42-6,46 (iH, d), 6,6-6,65 (iH, d), 7,i4-7,25 (3H, m),

7.3- 7,4 (iH, m).

Przykład X. Wytwarzanie cis34b,5,9b,i0-tetrahydrG383metoksy-7,9~dimetyloindeno[i,2-b]indolu.

Do roztworu 0,8 g (0,3 milimola) 5,iO-dihydiO-8-metoksy-7,9-dimeeyloindeno[i,2-b]indolu i i,2i g morfGlinoborGwodG-u w 4 ml dioksanu dodaje się kroplami i ml stężonego kwasu solnego i mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia przez 30 minut. Po schłodzeniu dodaje się 3 ml 6 M kwasu solnego i mieszaninę ponownie utrzymuje w stanie wrzenia w czasie i5 minut. Po schłodzeniu roztwór alkalizuje się wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i trzy razy prowadzi się ekstrakcję eterem. Po wysuszeniu nad MgSO₄ i odparowaniu powstaje surowy produkt, krystalizuje się przez rozpuszczenie w octanie etylowym i dodanie eteru naftowego w temperaturze -20°C. Po odfiltrowaniu odzyskuje się 0,73 g (92%) tytułowego związku.

iH NMR (CDCi3)<5: 2,08 (3H, s), 3,i5-3,25 (iH, dd), 3,42-3,55 (iH, dd), 3,7 (3H, s), 4,i-4,22 (iH,

t), 5,22-5,28 (iH, d), 6,42-6,46 (iH, d), 6,6-6,65 (iH, d), 7,i4-7,25 (3H, m),

7.3- 7,4 (iH, m).

Przykład XI. Wytwarzanie cis-4b,5,9b,i0-3eeΓahydro-6-izopropyloindeno[i,2-b]indolu.

Do roztworu 4,95 g (0,020 mola) 5,i0-dihydro-ι6-izopropyloindeno[i,23b]indolu i 8,08 g (0,080 mola) morfblinGborGwodo-u w 25 ml dioksanu dodaje się kroplami 7 ml stężonego kwasu solnego i mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 30 minut. Następnie mieszaninę tę schładza się do temperatury pokojowej i dodaje się 20 ml 6M kwasu solnego, przy czym ponownie utrzymuje się ją w stanie wrzenia przez I5 minut. Po schłodzeniu mieszaninę alkalizuje się przez dodanie wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i prowadzi trzykrotną ekstrakcję eterem. Po wysuszeniu ekstraktu nad MgSO i odparowaniu uzyskuje się surowy produkt, który oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym. Eluowanie prowadzi się układem: chlorek metylenowy-eter naftowy (20:80). Uzyskuje się 3,53 g (7i%) tytułowego związku.

iH NMR (CDCIOó: i,i9 (3H, d), i,29 (3H, d), 2,84 (iH, dg), 3,26 (iH, dd), 3,56 (iH, dd), 4,24 (iH, td), 5,3i (iH, d), 6,79 (iH, dd), 6,97 (iH, d), 7,05-7,09 (iH, m), 7,28-7,2i (3H, m), 7,36-7,40 (iH, m).

167 761 15

Przykład XII. Wytwarzanie cis-4b,5,9b,10-leerahyd:ro-2-meΐoksy-i,3-άimet>Ίo-8-izopropy<hiodeoo[ 1,2-b]indolu.

Ilość 1,68g (5,5 milimoli) 5,10-dihydro-2-metoksy-1,3-dimetylo-8-izopropyloindeno[1,2-b]iodolu rozpuszcza się w 10 ml kwasu trójfluhroocthwego i miesza się energicznie. Dodaje się Iml (1,1 równoważnika) trietylosilanu i mieszanie kontynuuje się przez 4 godziny. Mieszaninę wylewa się do wody, miesza przez 15 minut i zobojętnia się 2M NaOH. Cały materiał organiczny ekstrahuje się do octanu etylowego, przemywa wodą i suszy nad NaaSCU. Po usunięciu rozpuszczalnika osad rekrystalizuje się z eteru naftowego (60-80°C) w postaci igieł o barwie białej. Wydajność: 1,18 g (70%), temperatura topnienia: 106°C.

NMR (CDOÓó: 7,05 (1H, s), 6,97 (1H, s), 6,88 (1H, dd, J = 8,6Hz), 6,55 (1H, d, J = 8,1Hz),

5,29 (1H, d, J = 8,4Hz), 4,18 (1H, ddd), 3,8 (1H, br), 3,64 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J= 16,5, 8,3Hz), 3,07 (1H, d(br), J=16,5Hz), 2,81 (1H, septet, J = 7,0Hz), 2,25 (3H, s), 2,15 (3H, s), 1,20 (6H, d, J = 7,0Hz).

Przykład XIII. cis-4b,5,9b,10-teerahydro-2,8-dimetoksy-1,3-dimetyIhindeno[1,2-b]indolu.

Ilość 1,04g (3,55 milimola) 5,10-dihydro-2,8-dimetoksy-1,3-dimetyloindeno[1,2-b]iodhlu rozpuszcza się w 5 ml kwasu trójfluorooctowego i podczas energicznego mieszania dodaje się 0,6 ml trietylosilαou. Mieszanie kontynuuje się przez 4 godziny po czym przerabia się mieszaninę reakcyjną bez doprowadzenia reakcji do końca, z powodu pojawienia się zanieczyszczeń na chromatografii cienkowarstwowej. Roztwór wylewa się do wody, miesza, doprowadza do pH = 7,0 stałym dwuwęglanem sodowym. Materiał organiczny ekstrahuje się do dichlorometanu, przemywa tę warstwę roztworem dwuwęglanu sodowego i filtruje przez bibułę rozdzielającą fazy. Produkt oddziela się od substancji wyjściowej na drodze chromatografii kolumnowej prowadząc eluowanie 20% octanem etylowym w benzynie (60-80°C). Pozostaje 0,06 g (6%) wyjęciowego indolu oraz bezbarwny osad. Wydajność: 0,57 g (58%), temperatura topnienia: 149-50°C (z mieszaniny octanu etylowego i benzyny).

iH NMR (CDC1a)ó: 6,99 (1H, s), 6,79 (1H, m), 6,57 (2H, m), 5,18 (1H, d, J = 8,5Hz), 4,18 (1H, dd(br)), 3,74 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,35 (1H, dd, 3J = 8,4Hz), 3,06 (1H, d(d)), 2,25 (3H, s), 2,15 (3H, s).

Przykład XIV. Wytwarzanie cis-4b, 5,9b, 10-teerahydro-5-etyloindeno[1,2-b]indolu.

Ilość 60,0 g (0,29 mola) 5,10-dihydroindeno[1,2-b]indhlu miesza się energicznie w litrze lodowatego kwasu octowego i dodaje się porcjami, w czasie 40 minut 79 g (1,25 mola) cyjaooborowot dorku sodowego. Po trzech godzinach mieszania mieszaninę wylewa się do 2 litrów wody z lodem. Oddziela się powstały żelatynowaty osad i miesza się go z mieszaniną 75 ml octanu etylowego i 100 ml wody. Pozostający bezbarwny osad okazał się nieprzereagowaną substancją wyjściową (19,0 g). Przesącz poddaje się ekstrakcji octanem etylowym (2 X 75 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się i odparowuje. Pozostałość częściowo się rozpuszcza w mieszaninie eteru naftowego (60-80°C) (20 ml) i octanu etylowego (40 ml). Pozostający osad usuwa się, gdyż jest on zanieczyszczeniem substancją wyjściową (2,5 g). Przesącz poddaje się ekstrakcji 2M roztworem kwasu solnego (8 X 25 ml), połączone kwaśne ekstrakty przemywa się octanem etylowym (2X15 ml), po czym alkalizuje się 0,89M amoniakiem. Wydzielony olej poddaje się ekstrakcji octanem etylowym (6 X 25 ml) połączone warstwy organiczne suszy się i odparowuje uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju. Wydajność: 34 g (75%).

iH NMR (CDCl3)5: 1,20 (3H, t, J = 7,0Hz), 3,05 (1H, dd, J=16,5 i 5,0Hz), 3,38 (2H, q,

J = 7,0Hz), 3,40 (1H, dd, J = 16,5 i 9,0Hz), 4,12 (1H, ddd, J = 9,0, 5,0 i 5,0Hz), 5,11 (1H, d, J = 9,0Hz), 6,33 (1H, d, J = 7,0Hz), 6,57 (1H, dt, J = 7,5 i 1,0Hz), 7,02 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,14-7,20 (3H, m), 7,34-7,40 (1H, m).

167 761

Przykład XV. Wytwarzanie cis-4b,5,9b,iO-tetrahydro-2-(N,N-dietyloamino)tindeno[i,2-b]indolu.

Ilość 180mg (0,65 milimola) 5,iO-dihydro-2-(N,N-dietyloamino)-indeno[i,2-b]indolu rozpuszcza się w 3 ml kwasu trójfluorooctowego zawierającego 0,5 ml trietylosilanu i roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie dodaje się 15 ml wody i 5 ml 0,89 M amoniaku, i miesza się przez dalsze 30 minut. Mieszaninę poddaje się ekstrakcji dichlorometanem (3X5 ml), połączone ekstrakty filtruje się przez bibułę rozdzielającą fazy i odparowuje. Uzyskuje się 280 mg oleju o barwie jasno-żółtej. Olej ten oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy, oraz 7,5% octan etylowy w eterze naftowym do eluowania) uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnych igieł. Wydajność: 65 mg (35%). Temperatura topnienia: 116118°Ο. Ten produkt rekrystalizuje się z eteru dietylowego i eteru naftowego (60-80°C). Powstaje osad w postaci długich, bezbarwnych igieł. Temperatura topnienia: 118°C.

1H NMR (CDC13)<5: 1,08 (6H, t, J = 7,0Hz), 3,10 (1H, dd, J=16,0 i 2,0Hz), 3,25 (4H, q,

J = 7,0Hz), 3,42 (1H, dd, J = 16,0 i 8,5Hz), 3,55 (1H, br · s), 4,10 (1H, ddd, J = 8,5,8,5 i 2,0Hz), 5,13 (1H, d, J = 8,5Hz), 6,46 (1H, d, H = 2,0Hz), 6,50-6,60 (2H, m), 6,70 (1H, ddd, J = 7,0, 7,0 i 1,0Hz), 6,95 (1H, ddd, J = 7,0, 7,0 i 1,0Hz), 7,06-7,13 (2H, m).

Przykład XVI. Wytwarzanie cis-4b,5,9b,10--etrahydro-8--eetbutyloCndeno[1,2-b]mdolu. Roztwór 0,57g (2,2 milimole) 5,10-dihydro-8-terΐ-butylomdeno[i,2-b]indolu w 5ml kwasu trójfluorooctowego miesza się szybko i dodaje w jednej porcji 0,7 ml (2 równoważniki) trietylosilanu. Mieszaninę miesza się przez dobę, wylewa do 10 ml wody i zobojętnia wodorotlenkiem sodowym. Produkt poddaje się ekstrakcji eterem dietylowym (2X5 ml), połączone ekstrakty przemywa się wodą, suszy nad NazSOą i odparowuje. Osad przemywa się zimnym eterem naftowym (60-80°C) i krystalizuje z benzyny. Wytrąca się bezbarwny osad. Wydajność: 0,47 g (81%), temperatura topnienia: 103-105°C.

1H NMR (CDC13)ó: 7,4-6,9 (6H, m), 6,58 (1H, d, J = 8Hz), 5,25 (1H, d, J = 8,5Hz), 4,15 (2H, br-m), 3,5 (1H, dd, J= 16,0 i 9Hz), 3,2 (1H, d, J= 16Hz), 1,2 (9H, s).

Przykład XVII. Wytwarzanie cis-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-fluoroindeno[1,2-b]indolu.

Do roztworu 0,8g (3,6 milimola) 5,i0-dihydro-8-fluoroCndeno[1,2-b]indolu w 5 ml kwasu trójfluorooclowego, przy szybkim mieszaniu dodaje się wjednej porcji 0,86 ml (1,5 równoważnika) trietylosilanu. Mieszaninę miesza się przez 4 godziny po czym usuwa się nadm1ar kwasu trójfluorooctowego pod zmniejszonym ciśnieniem. Do stałej pozostałości dodaje się 10 ml wody i zawiesinę zobojętnia się przez dodanie wodorotlenku sodowego. Produkt poddaje się ekstrakcji eterem dietylowym, warstwę eterową przemywa się wodą, suszy i odparowuje. Pozostaje białawy osad, który krystalizuje się z mieszaniny octanu etylowego i eteru naftowego (60-80°C). Uzyskuje się bezbarwny osad z wydajnością 0,53 g (81%). Temperatura topnienia: 92-94°C.

1H NMR (CDC13)<5: 7,34 (1 H, m), 7,8-7,2 (3H, m), 6,87 (1 H, m), 9,69 (1 H, m), 2,52 (1 H, dd, J = 8,4 i 4,4Hz), 5,27 (1H, d, J = 8,8Hz), 4,i6 (1(, ddm, J = 8,8 i 8,3Hz), 4,1 (1H, br · s), 3,51 (1(, dd, J = 16,5 i 8,3Hz), 3,18 (1(, dd, J = 16,5 i 2,0Hz).

Przykład XVIII. Wytwarzanie cis-5,5a,6,i0b-tetrahydro-9-metoksyindeno[2,1-b]indolu. Na zawiesinę 0,56 g 5,6-dihydro-9tmetoksyindeno[2,i-b]indolu w 25 ml lodowatego kwasu octowego, w temperaturze 16°C działa się 1,0 g cyjanoborowodorku sodowego w małych porcjach, w czasie 6 godzin. Powstały roztwór miesza się jeszcze godzinę po czym wylewa się do 100 ml wody z lodem. Roztwór oddziela się od małej ilości żywicowatych substancji i na przesącz działa się ilością 2,5 g węglanu sodowego w małych porcjach, podczas energicznego mieszania. Wydzielony bezbarwny osad zbiera się i krystalizuje z etanolu. Powstaje produkt w postaci igieł z wydajnością 0,31 g (55%). Temperatura topnienia: 129ti30°C.

1H NMR (CDC^jó: 3,06 (1H, dd, J= 16,5 i 1,5Hz), 2,2-3,8 (1H, br · s), 3,31 (1H, dd, J= 16,5 i

6,0Hz), 3,76 (3H, s), 4,71 (1H, d, J = 8,0Hz), 4,80 (1H, ddd, J = 8,0, 6,0 i 2,0Hz), 6,5 (1H, d, J = 8,5), 6,58 OH, dd, J = 8,5 i 2,5Hz) 6,99 (1H, d, J = 2,5Hz), 6,15-7,27 (3H, m), 6,32t7,36 OH, m).

167 761

Przykład XIX. Wytwarzanie cls-5,5a,6,10b--etrahydro-9-izopropyloindeno[2,icb]lndolu i cis'^^,;^^,l^,:^(^t^--t^ti^^]^;^<^iro-6^(^t^;^^l^^‘^-^i^:^c^j^i^<^^;^^(^^i^ideno[2,i-b]indolu.

Do zawiesiny 2,3 g (9,3 milimole) 5,6-dihydro-9-Czopropyloindeno[2,i-b]indolu w 30 ml lodowatego kwasu octowego dodaje się porcjami, w czasie 30 minut 2g cyjanoborowodorku sodowego. Mieszaninę miesza się przez 3 godziny po czym roztwór wylewa się do 50 ml wody z lodem i miesza jeszcze przez godzinę. Klarowny roztwór ostrożnie zobojętnia się wodorotlenkiem sodowym, co powoduje strącenie się osadu o barwie białej. Osad ten poddaje się ekstrakcji eterem dietylowym (3 X 10 ml). Połączone ekstrakty przemywa się obficie wodą, suszy nad Na2S04 i odparowuje. Analiza pozostałości metodą TLC wykazuje obecność dwu produktów, które izoluje się metodą chromatografii kolumnowej, prowadząc eluowanie 10% octanem etylowym w eterze naftowym odparowuje do dożowego osadu. Osad ten przemywa się zimnym eterem naftowym (60-80^). Na początku zbiera się małą ilość (0,07 g, 3%) cis-5,5a,6,i0b-tet-ahydro-6-ttylo-9c izop-opylcindeno[2,i-b]indolu a następnie tytułowe produkty (0,93 g, 40%), obydwa w postaci bezbarwnych olejów. Produkty te oczyszcza się dalej przez destylację.

iH NMR (CDClsjd: 7,4-7,1 (5H, m), 6,'87 (1H, dd, J = 8,1,1,8Hz), 6,50 (iH, d, J = 8,1Hz), 4,81 (1H, ddd, J = 8,1, 6,2 i 2,0Hz), 4,73 (1H, d, J = 8,1Hz), 3,32 (1H, dd, J= 16,6 i 6,2Hz), 3,08 (1H, dd, J=16,6 i 2,0Hz), 2,83 (1H, septet, J = 6,9Hz) 1,23 (6H, d, 6,9Hz).

Przykład XX. Wytwarzanie cis-5,5a,6,10b-3etrahydro-9-ffuoroindtno[2,i-b]indolu.

Do mieszaniny 0,55 g (2,5 milimoli) 5,6-dihydro-9-ffuoroindeno[2,i-b]indolu w 25 ml lodowatego kwasu octowego dodaje się podczas mieszania, małymi porcjami, podczas 10 godzin 2,1 g (36,5 milimoli) cyjanoborowodorku sodowego, utrzymując temperaturę poniżej 18°C. Ilość dodanego środka redukującego jest decydująca, gdyż przy większej jego ilości powstają mieszaniny. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem (100 ml) i z fazy wodnej wydziela się powstały olej o barwie żółtej. Odczyn fazy wodnej doprowadza się do pH = 6 przez dodanie 30 g węglanu sodowego i wydzielony bezbarwny olej poddaje się ekstrakcji eterem dietylowym (4X20 ml). Połączone ekstrakty suszy się i odparowuje. Pozostaje olej, który ekstrahuje się gorącym eterem naftowym (60-80°C) (6 X i0 ml). Pozostałość maceruje się ilością i ml etanolu. Powoduje to krystalizację związku w postaci bezbarwnych słupów, które rekrystalizuje się z etanolu. Wydajność tytułowego związku: 60 mg (11%). Temperatura topnienia: 116-117°C.

iH NMR (CDCi3)ó: 3,06 (1H, dd, J= 16,5 i i,5Hz), 3,31 (1H, dd, J= 16,5 i 6,0Hz), 3,67 (1H, br · s), 4,70 (1H, d, J = 8,0Hz), 4,82 (1H, ddd, J = 8,0,6,0 i 1,5Hz), 6,43 (1H, dd, J = 8,5 i 4,0Hz), 6,70 (1H, ddd, J = 8,5,8,5 i 2,5Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,5 i 2,5Hz), 7,16-7,75 6371, m! 7,33(171, m).

Przykład XXI. Wytwarzanie cis-9--er--butylo-5,5a,6,10b--etrahydroindeno[2,i-b]indolu. Do 0,16 g (0,6 milimola) 9-tert-butylOc5,6-dihydroindeno[2,i-b]indolu w 25 ml lodowatego kwasu octowego dodaje się podczas mieszania, małymi porcjami, w czasie 3 godzin, 0,7 g (11 milimoli) cyjanoborowodorku sodowego utrzymując temperaturę poniżej 18°C. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się do 80 ml wody z lodem i z fazy wodnej wyodrębnia się powstały olej o barwie żółtej. Odczyn fazy wodnej doprowadza się do pH = 6 przez dodanie 25 g węglanu sodowego. Wydzielony bezbarwny olej poddaje się ekstrakcji eterem dietylowym (6X10 ml). Połączone ekstrakty suszy się i odparowuje. Pozostający olej oczyszcza się chromatograficznie na krzemionce, stosując do eluowania 5% octan etylowy w eterze naftowym (60-80°^. Tytułowy związek wyodrębnia się w postaci bezbarwnych słupów. Wydajność 0,11 g (7%). Temperatura topnienia: 92°C.

iH NMR (CDCi^: 1,30 (9H , j),, 3,05 (1H , d , J == 16,5^ , 3,28 (1H , dd , J = 16,5 1 ό,ΟΜζ,, 3,79 (1H, s), 4,70 (1H, d, J = 8,0Hz), 4,75 (1H, ddd, J= 8,0, 6,0, i 2,0Hz), 6,48 (1H, d, J = 8,0H6), 7,03 (iH, dd, J = 8,0 i 2,0Hz), 7,14-7,24 (3H, m), 7,34 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 2,0Hz).

Sposób wytwarzania substancji wyjściowych, pochodnych DHII i izo-DHII jest szczegółowo opisany w przykładach równoległego zgłoszenia patentowego.

167 761

Przykład XXII. Wytwarzanie cis-4b,5,9,10-tetrahydro-4,6-dimetylo-8-metoksyindeno[1,2-b]indolu.

i) wytwarzanie chlorowodorku 4-hyd-azyno-3tmetyioanizolu.

W atmosferze argonu 33 g (0,19 mola) chlorowodorku 4-metoksy-2-mttyloaniliny przeprowadza się w zawiesinie w 100 ml (6M) kwasu solnego. Mieszaninę chłodzi się do + 5°C i dodaje kroplami roztwór 13,1 g (0,19 mola) NaNO w 35 ml wody z taką szybkością, że temperatura utrzymuje się poniżej + 5°C. Po zakończeniu dodawania roztwór miesza się przez 30 minut w + 5°C. 101,7 g (0,58 mola) Na2S2O4 rozpuszcza się w 500 ml wody w + 5°C i roztwór wlewa się do mieszaniny reakcyjnej i miesza przez 30 minut. Dodaje się 250 ml eteru etylowego i alkalizuje za pomocą NaOH (10 M) aż do pH 9. Warstwy rozdziela się i warstwę wodną ekstrahuje eterem etylowym. Połączone warstwy organiczne przemywa się NaCI (roztwór w wodzie) i suszy NazSCL. Warstwę eterową sączy się przez celit. Nasycony roztwór HC1 (gaz) w eterze dodaje się do roztworu zawierającego produkt i chlorowodorek wytrąconej hydrazyny. Kryształy oddziela się na filtrze próżniowym i przemywa eterem etylowym i chloroformem. Wyodrębnia się 29,5 g (825) produktu.

ii) Wytwarzanie 5,10-dihydro-4,3tdimttylot8-mttoksyindeno[ 1,2-b]indolu.

Do kolby wprowadza się 130 ml etanolu, nasycony roztwór HC1 (gaz) w 150 ml eteru, 5,8 g (31 mmoli) chlorowodorku 4thydrazyno-3-metyioanizoiu i 4,8 g (31 mmoli) T-metylo-Lindanon^ Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez całą noc. 7-Metylo-1tindanonu pozostaje jeszcze w mieszaninie reakcyjnej. Dodaje się nadmiar chlorowodorku 4thydrazyno-3-metyloanizolu (0,6 g) i roztwór odparowuje się, i surowy produkt rozpuszcza się w eterze, przemywa dwa razy NaOH (IM) i wodą. Warstwę organiczną suszy się Na2S04, przesącza i odparowuje. Otrzymany olej poddaje się chromatografii i eluuje dichlorometanem. Wyodrębnia się 1,3 g (16%) produktu.

iii) Wytwarzanie cis-4b,5,8b,10-tetrahydro-4,6-dimetylo-8-meto]lαsyindeno[1,2-b]indolu.

Do kolby okrągłodennej dodaje się 16 ml dioksanu, 1,3 g (4,9 mmola) 0,10-dihydro-4,3dimetylo-8-metoksyindeno[1,2-b]indolu i 1,98g (19,6 mmola) morfolinoboranu. Do roztworu podczas mieszania dodaje się kroplami 4 ml kwasu solnego (stężonego). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Do roztworu dodaje się 8 ml (6M) kwasu solnego i ogrzewa przez 30 minut w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po osiągnięciu przez roztwór temperatury pokojowej dodaje się 50 ml wody. Mieszaninę alkalizuje się NaOH (roztwór wodny) aż do pH 9. Produkt ekstrahuje się dichlorometanem dwa razy. Warstwę organiczną suszy się Na2S04 i odparowuje rozpuszczalnik. Produkt poddaje się chromatografii w dichlorometanie. Wyodrębniony produkt rozpuszcza się w acetonitrylu i dodaje nasycony roztwór HC1 (gaz) w eterze, a wytrącony w postaci chlorowodorku produkt wyodrębnia się przez przesączenie. Wyodrębnia się 1,2g (82,2%) produktu.

¹H NMR (CDC1s)<5: 2,33 (3 H, 2),2 ,48 (3H, 2), 5,95 (1 H, dd), 3,56 (1 H, dd), 3, ΊΊ (3H, 4), 4 /1(1H, ddd,), 5,71 (1H, d), 6,78 (1H, s), 6,93 (1H, s), 3,11-3,13 (2H, m), 7,30 (1H, d).

Przykład XXIII. Wytwar&ime cis-5,0a,6,10bttetrahydro-3tmetylo-9-metoksyindeno[2,1-b]t indolu.

i) 4-hy draży no-3-metyloanizolu.

Ochłodzoną, poddawaną mieszaniu zawiesinę 33,0 g (0,19 mola) chlorowodorku 2-metylo-4metoksyaniliny w 100 ml 6N kwasu solnego, w atmosferze argonu, poddaje się działaniu roztworu 13,1 g (0,19 mola) azotanu sodowego rozpuszczonego w 35 ml wody. Szybkość dodawania jest taka, że temperatura nie przekracza + 5°C. Po zakończeniu dodawania otrzymaną mieszaninę miesza się przez dalsze 30 minut w tej samej temperaturze. Następnie podczas mieszania w atmosferze argonu mieszaninę reakcyjną dodaje się do ochłodzonego ( + 5°C) roztworu 101,7 g (0,58 mola) Na2S204 w 500 ml wody. Po 20 minutowym okresie mieszania w tej temperaturze dodaje się 250 ml eteru, po czym alkilizuje Do pH 9 za pomocą 10N roztworu wodorotlenku sodowego. Warstwę organiczną wyodrębnia się i przemywa roztworem chlorku sodowego. Po wysuszeniu (Na2S04) traktuje się węglanem aktywnym i przesącza, produkt wytrąca się w postaci chlorowodorku za pomocą dodania HC1 (gaz) eter (do pH 3). Przesączenie i przemycie eterem i chloroformem dało 29,6 g (69%) produktu. T. t. 105°C.

167 761 ii) Wytwarzanie 5,6-dihydro-7-metylo-9-metoksy-mdeno[2,1 -b]indolu.

Mieszaninę 1,9 g (0,° 1 mola) chlorowodorku 't-hydrazyno^-metyloanizolu i 1,3 g (0,01 mola) 1-mdanonu w 25 ml kwasu octowego ogrzewa się przez 6 godzin w atmosferze argonu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po rozcieńczeniu wodą otrzymaną mieszaninę ekstrahuje się 3 razy chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne przemywa się dwa razy roztworem NaOH (IM), suszy (Na2SO4), poddaje działaniu węgla aktywnego i odparowuje uzyskując surowy produkt. Oczyszczanie na żelu krzemionkowym z zastosowaniem chlorku metylenu jako eluenta dało 0,85 g (345) produktu. T. t. 208°C.

iii) Wytwarzanie cis-5al5,6l1°b-teerahydro-7-meeylo-9-metoksyindeno[2,1 -bjindolu.

Do poddawanej mieszaniu zawiesiny 0,74 g (0,00296 mola) 5l6-dlhydro-0-meeylo-9-metoksyindeno[2,1-b]indolu w 25 ml kwasu octowego dodaje się porcjami w ciągu 5 minut 0,93 g (Ο,Ο^ mola) NaCNBH3. Całość miesza się przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszcza w wodzie i następnie miesza przez dalszą godzinę. Otrzymaną mieszaninę alkalizuje się za pomocą roztworu NaOH (10M) do pH 9 i ekstrahuje dwa razy eterem. Połączone warstwy organiczne przemywa się dwa razy wodnym roztworem NaCl i suszy (NagSCą). Po odparowaniu pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem chlorku metylenu jako eluenta. Otrzymuje się 0,61 g (24%) spodziewanego produktu. T. t. 104°C.

¹H NMR (CDCl^ó: 2,2((H,s),(,0-3,4(2H,dd),3,4-3,5(iH,bs),3,75((H,s),4,65-4l40(2Hlm), 6,4-7,4 (6H, m), 6,45 (1H, dd), 6,75 (1H, dd).

iv) Mieszaninę racemiczną otrzymaną w etapie iii) rozdziela się i otrzymane enancjomery mają następujące właściwości fizykochemiczne.

(-)Cis-5,5a,6,10b-teSrahydro-7-metylo~9-metoksyίndeno[2,1-b]lndoi.

[α]ο = -14,5° (c=1, CH2CI2) T. t. 93,5°C.

( + )Cis-5,5a,6,10b-tetΓahydro-0-mstylo-9-mstoksylndeno[2, 1-b]indol.

[a]o = + ^4,5° (c = 1, CH2CI2) T. t. 93,5°C.

Przykład XXIV. Wytwarzanie cls-4b,5,9b,10-tetrahydro-8-meeoksy-4b,6-9b-trimseyloindeno[ 1,2-b]indolu.

i) Wytwarzanie 2-meΐylo-<4-meΐoksyfenylohydrazolu z 2-metylo-1-indanonu.

Mieszaninę 14,9 (0,08 mola) 4-hydrazyno-(-mstyloanlzolu (wytworzonego w sposób opisany w przykładzie LXVII (i)) i 20 g (0,24 mola) octanu sodowego w 60 ml wody dokładnie miesza się i następnie sączy. Do mieszanego przesączu dodaje się 9,3 g (0,06 mola) 2-metylo-1-indanonu w 10 ml etanolu co spowodowało wydzielenie się czerwonawego oleju. Po ochłodzeniu mieszaniny olej wykrystalizował się. Kryształy wyodrębnia się i przekrystal^izowuje z etanolu i otrzymuje się 5,0 g (30%) oczekiwanego produktu.

ii) Wytwarzanie 9b,10-dihydro-8-metoksy-6,9b-dimeSyloindeno[1,2-b]lndoiu.

Do poddawanego mieszaniu roztworu hydrazonu otrzymanego powyżej w 100 ml etanolu dodaje się w ciągu 15 minut w 35°C 75 ml nasyconego HCbeteru. Mieszaninę ogrzewa się do 35-45°C przez 10 minut i następnie pozostawia się do ochłodzenia. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, przemywa rozcieńczonym roztworem chlorku sodowego w wodzie, suszy (Na2SC4) i odparowuje otrzymując 1,7 g (35%) surowego produktu w postaci brązowego oleju. Stosuje się go następnie bezpośrednio w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.

iii) W ytwarzanie cis-4b ,5,9b, 10-tetrahydro-8-mstoksy-4b ,6,9b-trimetyloinden o[ 1,2-b]indolu.

Surową substancję 1,7 g (0,006 mola) otrzymaną powyżej rozpuszcza się w 20 ml suchego tetrahydrofuranu i w atmosferze argonu chłodzi do -78^. Do poddawanego mieszaniu roztworu dodaje się 10 ml metylolitu (1,6M) w eterze po czym mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej (3 godziny). Reakcję następnie przerywa się przez dodanie mieszaniny eteru i nasyconego roztworu chlorku amonowego. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa wodą, suszy (Na2S04) i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem octanu etylu/izocyjanianu (2/8) jako eluenta. Końcowe przemycie otrzymanego oleju izooktanem dało 0,4 g (24%) produktu w postaci bezbarwnych kryształów.

1H NMR (CDCkOÓ: 1,35 (3H, s), 1,5 (3H, s), 2,1 (3H, s), 3,08 (1H, d), 3,38 (d, 1H), 3,7 (3H, s),

6,44 (1H, d), 6,63 (1H, d), 0,1-0,28 (3H, m), 7,35 (1H, d).

167 761

iQb _d1

Wzór 1” R

Wzór 3

R²?

i) _R1O

R⁸

R⁹

Wzór A

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 1,50 zł

Claims (23)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych indenoindoli o wzorze iA lub wzorze iB, w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, Ri i R² niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową, R³, R⁴, R⁵ i R⁶ niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę mono- lub diAkiloaminową, R⁷, R⁸, R⁹ i Ri° niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę mono- lub dialkiloaminową, przy czym gdy w związku o wzorze 1A R oznacza grupę metylową, wówczas co najmniej jeden z podstawników Ri do R^w ma z wyjątkiem atomu wodoru wyżej podane znaczenie, oraz enancjomerów i soli tych związków, znamienny tym, że 5,10-dihydroćndeno[i,2-b]indol (DHII) o wzorze 2A lub 5,i°-dihydroindeno[i,2-b]indol (izo-DHII) o wzorze 2B, w którym R, Ri, R², R3, r4, r5, r6, r7, r8, r9 i Ri° poddaje się redukcji i ewentualnie otrzymane związki o wzorze iA lub iB przeprowadza się w sól.
2. 2. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze 2A lub 2B, w którym co najmniej jeden z podstawników R3, r5, r7 i r9 oznacza niższą grupę alkilową, korzystnie metylową, etylową lub izo-propylową.
3. 3. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze 2A lub 2B, w którym co najmniej jeden z podstawników R5 i r8 oznacza grupę mono- lub dialkiloaminową, korzystnie etylo- lub dietylową.
4. 4. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze 2A lub 2B, w którym co najmniej jeden z podstawników R5 i r8 oznacza grupę hydroksylową lub niższą grupę alkoksylową.
5. 5. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,i°tetrahydroindeno[i,2-b]indolu, redukcji poddaje się 5,10-dihydroindeno[i,2-b]indol.
6. 6. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,i°tetrahydro-ó^-dimetyloindenoti^-b^ndolu, redukcji poddaje się 5,i°-dihydro-6,8-dimetyloindeno[i,2-b]indol.
7. 7. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,i°tetrahydro-8-metyloindeno[i,2-b]indolu, redukcji poddaje się 5,1°-dihydro-8cmetyloindenoc [1,2-b]indol.
8. 8. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania ds-4b,5,9b,i°tetrahydro-8-izopropyloindeno[i,2-b]indolu, redukcji poddaje się 5,i(°-dihydro-8cizopropyloindeno[ i ,2-b]indol.
9. 9. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,i°tetrahydro-8-metoksyindeno[i,2-b]indolu, redukcji poddaje się 5,i°-di.hydro-8-metoksyindenoc [1,2-b]indol.

   i°. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,i°tetrαhydrΌci°,i°-dimetyloindeno[i,2-b]indolu, redukcji poddaje się 5,i°cdihydroci°,i°-dimetyloindeno[ i ,2-b]indol.
10. 11. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,i°tetrahydro-2-metoksy-i,3-dimetyloindeno[i,2-b]indolu, redukcji poddaje się 5,i°-dihydro-2metoksy-1,3-dimetyloindeno[ i ,2-b]indol.
11. 12. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,i°tetrahydro-2-metoksy-i,3-dimetylo-8-izopropyloindeno[i,2-b]indolu, redukcji poddaje się 5 ,10-dihydro-2-metoksy- i ^-dimetylo^-izopropyloindenof i ,2-b]indol.
12. 13. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania ^-40,5,9^1°tetrαhydroc2,8-dimetoksyci,3-dimetyloindeno[i,2-b]indolu, redukcji poddaje się óJO-dihydro2,8-dimetoksy- i ,3-dimetyloindeno[ i ,2-b]indol.
13. 14. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,i°tetrahydro-8-tert-butyloindeno[i,2-b]indolu, redukcji poddaje się 5,10-dihydro-8~tertbutyloindeno[ 1,2-b]indol.

    167 761
14. 15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,10tetrahydro-8-metoksy-7,9-dimetyloinden[ 1,2-b]indolu, redukcji poddaje się 5,10-dihydro-8metoksy-7,9-dimetyloindeno[1,2-b]indol.
15. 16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,10tetrahydro-8-metoksy-6-metyloindeno[1,2-b]indolu, redukcji poddaje się 5,10-dihydro-8-metoksy6-metyloindeno[1,2-b]indol.
16. 17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,10tetrahydro-2-(N,N-dietyloamino)indeno[1,2-b]indolu, redukcji poddaje się 5,10-dihydro-2(N,N-dietyloamino)indeno[1,2-b]indol.
17. 18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,10tetrahydro-8-fluoroindeno[1,2-b]indolu, redukcji poddaje się 5,10-dihydro-8-fluoroindeno[1,2-bjindol.
18. 19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania cis-5,5a,6,10btetrahydroindeno[2,1-b]indolu, redukcji poddaje się 5,6-dihydroindeno[2,1-b]indol.
19. 20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania cis-5,5a,6,10btetrahydro-9-metoksyindeno[2,1-b]indolu, redukcji poddaje się 5,6-dihydro-9-metoksyindeno[2,1-b]indol.
20. 21. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania cis-5,5a,6,10btetrahydro-9-izopropyloindeno[2,1-b]indolu, redukcji poddaje się 5,6-dihydro-9-izopropyloindeno[2,1-b]indol.
21. 22. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,10tetrahydro-4,6-dimetylo-8-metoksyindeno[1,2-b]indolu, redukcji poddaje się 5,10-dihydro-4,6dimetylo-8-metoksyindeno[ 1,2-b]indol.
22. 23. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania cis-4b,5,9b,10tetrahydrO-7-metylo-9-metoksyindeno[1,2-b]indolu, redukcji poddaje się 5,10-dihydro-7-metylo9-metoksyindeno[ 1,2-b]indol.
23. 24. Sposób wytwarzania nowych indenoindoli o wzorze 1A lub wzorze 1B, w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową lub COR¹⁵, R¹ i R² niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową, R3, R⁴, R⁵ i R⁶ niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę mono- lub dialkiloaminową, NH 2, lub NR1³COR14, R⁷, R⁸, R⁹ i r1° niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę mono- lub dialkiloaminową, NH 2 lub NR1^sCOR13, przy czym R13, r14 i R^ niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową, z wyjątkiem przypadku gdy R jest wyłącznie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę alkilową i równocześnie R1 , R2, niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową, R3, r4, R⁵ i R⁶ niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę mono- lub dialkiloaminową, R⁷, R⁸, r9 i R^w niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę hydroksylową, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, niższą grupę mono- lub dialklloaminową, przy czym gdy w związku o wzorze 1A R oznacza grupę metylową, wówczas co najmniej jeden z podstawników r1 do R¹° ma z wyjątkiem atomu wodoru wyżej podane znaczenie, oraz enancjomerów i soli tych związków, znamienny tym, że 5,10-dihydroindeno[1,2-b]indol (DHII) o wzorze 2A lub 5,10dihydroindeno[2, 1-b]indol (izo-DHII) o wzorze 2B, w którym R, r1 , R2, r3, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, r9 i r1° mają wyżej podane znaczenie, poddaje się redukcji i ewentualnie związki o wzorze 1A lub 1B przekształca się w sól.