CN1033029C

CN1033029C - 茚并吲哚化合物的制备方法

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Publication number: CN1033029C
Application number: CN90104933A
Authority: CN
Inventors: 马尔科姆·圣斯布里; 霍华德·G·舍泽
Original assignee: Bath (gb) Claverton Down Bath Ba2 7ay England, University of; University of Cincinnati
Current assignee: Bath (gb) Claverton Down Bath Ba2 7ay England, University of; University of Cincinnati
Priority date: 1989-06-22
Filing date: 1990-06-22
Publication date: 1996-10-16
Anticipated expiration: 2005-06-22
Also published as: MX21244A; NO915049L; JP3064411B2; AU644084B2; NO177932C; WO1990015799A1; IE902247A1; PL167761B1; CA2060897A1; HRP920903B1; HUT59097A; AU5836990A; SE8902274D0; DK0409410T3; LT3675B; RO111573B1; SI9011223A; IS3590A7; KR920702679A; BG60317B2

Abstract

具有如下结构式的化合物及其对映体和盐

式中R是氢或低级烷基或COR¹⁵

R¹、R²、R¹¹、和R¹²、是氢或低级烷基，

R³、R⁴、R⁵、和R⁶是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或者一或二-低级烷基氨基、NH₂或NR¹³COR¹⁴，

R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、一或二-低级烷基氨基、或NR¹³COR¹⁴，其中R¹³、R¹⁴和R¹⁵是氢或低级烷基，但须：当R是COR¹⁵时，R³-R¹⁰中至少有一个羟基或一或二-低级烷基氨基，该化合物在医药和非医药领域内作为抗氧化剂是有效的。结构式为IA和IB的化合物有许多是新的，并且叙述了制备它们的各种方法。

Description

茚并吲哚化合物的制备方法

本发明涉及一种建立在茚并吲哚结构基础上的新型疏水性抗氧化剂，这种抗氧化剂在减少(即抑制)脂或脂双相中的游离基、从而终止脂过氧化过程以及避免由这一过程和与其有关的其它过程而引起的病理状态和疾病方面是非常有效的。本发明还涉及一种组合物，特别是药物组合物，该组合物至少含有一种本发明的化合物或其盐特别是其可药用的盐作为活性组分。此外，本发明还涉及这些化合物的制备方法以及这些活性化合物在治疗和予防疾病方面的用途和非医疗用途。在非医疗用途方面特别重要的是用于控制或终止游离基传递过程。

某些生物过程或多或少地产生出含有不配对电子的稳定中间体，这些电子可以被贡献出来或是与来自周围环境的附加电子配对。这样的中间体称为游离基，它们可以是各种酶催反应或非酶催反应的产物，其中有些对人体功能是不可缺少的，例如减少用于DNA合成的二磷酸核糖核苷以及在***素合酶反应中产生***素。后者对于细胞损伤后的炎性反应以及许多其它功能是必不可少的。其它的游离基反应包括嗜中性白细胞和巨噬细胞中的髓过氧物酶反应，它破坏了细菌和其它侵入的微粒，以及在线粒体呼吸链中的电子传递。大多数生物体都含有化学抗氧化剂如α-生育酚(维生素E)、抗坏血酸和各种不同的基，以及过氧物失活酶例如超氧物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化酶。

各种类型的游离基越来越多地与范围广泛的病理状态和疾病联系在一起，例如缺血损伤或再灌注(reperfusion)损伤、动脉粥样硬化、血栓形成和栓塞、***性/炎性病理状态如支气管哮喘、类风湿性关节炎，与Alzheimer氏病、Parkinson氏病和衰老有关的病理状态，白内障、糖尿病、肿瘤以及抗肿瘤剂或免疫抑制剂和化学药品的毒性。对于这些病理状态和疾病的一种可能的解释是，由于某些人们尚不清楚的原因，抗游离基损伤的内原性防护剂的活性不足以防护人体组织抵抗游离基损伤。由于过量产生游离基而引起的脂过氧化可能构成了上述病理状态和疾病中的一个明显的损伤途径。因此，施用能阻止游离基间的反应例如脂过氧化的附加抗氧化剂将提供一种予防或治疗上述病理状态和疾病的方法。本发明描述了新的茚并吲哚型抗氧化剂，它满足了在细胞膜中积聚的要求，即它们是充分疏水的，并且它们是有效的脂过氧化抑制剂。与其它抗氧化剂如α-生育酚相比，这些新的抗氧化剂是优越的。本发明的化合物也可以用于使易于氧化破坏的化合物保持稳定等非医疗用途，例如用于护肤制品、食品防腐、食品添加剂以及用于其它产品的保护。本发明延伸到使用四氢茚并吲哚的稳定方法及所得到的被稳定的组合物。

在J.Chem.Soc.Chem.Commun.(1981)第647-648页中公布了N-甲基-4b，5，9b，10-四氢茚并〔1，2-b)吲哚。

在Beilsteins Handbuch Der OrganischenChemie，4：e Auf1age，It.20 EII，(1953)第310-311页中公布了4b，5，9b，10-四氢-9b-乙基茚并〔1，2-b〕吲哚。

已经发现，具有结构式IA(THII)和IB(异-THII)的四氢茚并吲哚结构的化合物作为脂过氧化过程的抑制剂十分有效，并且还可以用作为抗氧化剂，IA或IB可以以外消旋混合物的形式或是以对映体形式存在。或

式中R是氢、烷基或COR¹⁵；R¹、R²、R¹¹和R¹²分别独立地选自氢或低级烷基；R³、R⁴、R⁵和R⁶分别独立地选自氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、一或二低级烷基氨基基团、NH₂或NR¹³COR¹⁴；R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰分别独立地选自氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、一或二低级烷基氨基基团、NH₂或NR¹³COR¹⁴；R¹³、R¹⁴和R¹⁵分别独立地选自氢或低级烷基，但有一个条件，即当R是COR¹⁴时，R³-R¹⁰中至少有一个是羟基或者是一或二低级烷基氨基基团；以及对映体或其盐。

本发明的新化合物具有结构式IA或IB或

式中R是氢、烷基或COR¹⁵；

R¹、R²、R¹¹和R¹²分别独立地选自氢或低级烷基；

R³、R⁴、R⁵和R⁶分别独立地选自氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、一或二低级烷基氨基基团、NH₂或NR¹³COR¹⁴；

R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰分别独立地选自氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、一或二低级烷基氨基基团、NH₂或NR¹³COR¹⁴；

R¹³、R¹⁴和R¹⁵分别独立地选自氢或低级烷基；但是还有下列条件：

i)在结构式IA中R为甲基时，R¹至R¹²中至少有一个不是氢；

ii)在结构式IA中R是氢或乙酰基而R¹¹是乙基时，R¹至R¹⁰中至少有一个或R¹²不是氢；

以及对映体及其盐。

下述结构式IA(THII)和结构式IB(异-THII)的化合物作为脂过氧化过程的抑制剂是有效的，这些化合物特别适合在医学治疗中用作抗氧化剂。

或

式中R是氢、烷基或COR¹⁵；

R¹、R²、R¹¹和R¹²分别独立地选自氢或低级烷基；

R¹³和R¹⁴分别独立地选自氢或低级烷基；

但有一个条件，即R是COR¹⁵时，R³至R¹⁰中至少有一个是羟基或者是一或二低级烷基氨基基团；

以及对映体和其可药用的盐。

本发明的茚并吲哚和异茚并吲哚结构具有下列环中的位次编排。

茚并吲哚结构

4b，5，9b，10-四氢茚并〔1，2-b〕吲哚

(THII)

异茚并吲哚结构

5，5A，6，10b-四氢茚并〔2，1-b〕吲哚(异THII)

在R的定义中的烷基是具有1-24个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、十六烷基、十八烷基。

在本发明化合物中取代基的定义中，术语“低级”的意思是，碳原子的数目不超过6，最好是不超过4。

在R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵的定义中所说的低级烷基是具有1-6个碳原子、最好是1-4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，最好是甲基和乙基。

在R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰的定义中所说的低级烷氧基是具有1-6个碳原子、最好是1-4个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，最好是甲氧基和乙氧基。

在R³、R⁴、R⁵和R⁶的定义中的卤素是氯、溴、碘和氟。

在R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰的定义中所说的一或二低级烷基氨基基团包括：甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丙氨基、二丙氨基、丁氨基、二丁氨基，最好是乙氨基和二乙氨基。

本发明的化合物中优选的是下述化合物，其中，R、R¹、R²、R⁴、R⁶和R¹⁰是氢，R⁵和/或R⁸是低级烷氧基特别是甲氧基，以及/或R³、R⁵、R⁷、R⁹、R¹¹和/或R¹²是低级烷基特别是甲基、乙基、异丙基，本发明的化合物还可优选下述化合物，其中R⁵和/或R⁸是一或二烷基氨基基团，最好是乙氨基或二乙氨基。

本发明中所包括的、具有结构式IA和IB的四氢茚并吲哚化合物的例子如下：

顺式-4b，5，9b，10-四氢茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-6，8-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-5，8-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氧-8-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-4b，6，8，9b，四甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-5-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-10，10-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-9b-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-4b，9b-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-4b，5，9b，三甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-2-甲氧基-1，3-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-2-甲氧基-1，3-二甲基-8-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-4b-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-2-羟基-1，3-二甲基-8-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-2-羟基-1，3-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-4b，8，9b-三甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-异丙基-4b，9b-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-异丙基-4b-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-2，8-二甲氧基-1，3-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-4b，5，8，9b-四甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-叔丁基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-7，9-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-6-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-二乙氨基-5-乙基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-2-二乙氨基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-叔丁基-4b-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-氟基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-5，5a，6，10b-四氢茚并〔2，1-b〕吲哚；

顺式-5，5a，6，10b-四氢-9-甲氧基茚并〔2，1-b〕吲哚；

顺式-5，5a，6，10b-四氢-9-异丙基茚并〔2，1-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-4b，6-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-4b，5，6-三甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-5，6-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-6-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-4b-甲基-6-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-4，6-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-4，4b，6-三甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-4b，5，6，8，9b-五甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-二乙氨基-6-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-二乙氨基-4b，6-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-二乙氨基-4b，5，6-三甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-6，10，10-三甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基，4b，6，10，10-四甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-二乙氨基-6，10，10-三甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-二乙氨基-4b，6，10，10-四甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-羟基-7，9-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-羟基-4b，7，9-三甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-羟基-7，9-二叔丁基茚并〔1，2-b〕吲哚：

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-羟基-6，7，9-三甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-羟基-4b，6，7，9-四甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-4b，6，9b-三甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-4b，5，6，9b-四甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-二乙氨基-4b，6，9b-三甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-二乙氨基-4b，5，6，9b-四甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-5，5a，6，10b-四氢-9-甲氧基-7-甲基茚并〔2，1-b〕吲哚；

顺式-5，5a，6，10b-四氢-9-甲氧基-5a，7-二甲基茚并〔2，1-b〕吲哚；

顺式-5，5a，6，10b-四氢-9-二乙氨基-7-甲基茚并〔2，1-b〕吲哚；

顺式-5，5a，6，10b-四氢-9-二乙氨基-5a，7-二甲基茚并〔2，1-b〕吲哚；

顺式-5，5a，6，10b-四氢-9-羟基-8，10-二甲基茚并〔2，1-b〕吲哚；

顺式-5，5a，6，10b-四氢-9-羟基-7，8，10-三甲基茚并〔2，1-b〕吲哚；

顺式-5，5a，6，10b-四氢-9-羟基-5a，7，8，10-四甲基茚并〔2，1-b〕吲哚；

顺式-5，5a，6，10b-四氢-9-二乙氨基茚并〔2，1-b〕吲哚：

顺式-4b，5，9b，10-四氢-6-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-5，5a，6，10b-四氢-9-甲氧基-5，5，7-三甲基茚并〔2，1-b〕吲哚；

顺式-5，5a，6，10b-四氢-9-二乙氨基-5，5，7-三甲基茚并〔2，1-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-2-二乙氨基-8-甲氧基-6-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-4b-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-4b-异丙基-6-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-异丙基-5-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-6-乙基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-3-甲氧基-4b-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-7-甲氧基-4b-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-5，5b，6，10b-四氢-3-羟基-2，4-二甲基茚并〔2，1-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-乙酰氨基-6-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-2-乙酰氨基-8-甲氧基-6-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-叔丁基-5-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-5，5b，6，10b四氢-3-乙酰氨基茚并〔2，1-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10四氢-2-乙酰氨基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-5，5a，6，10b-四氢-6-甲基茚并〔2，1-b〕吲哚；

顺式-5，5a，6，10b-四氢-6-乙基-9-异丙基茚并〔2，1-b〕吲哚；

顺式-5，5a，6，10b-四氢-9-氟基茚并〔2，1-b〕吲哚；

顺式-5，5a，6，10b-四氢-9-叔丁基茚并〔2，1-b〕吲哚；

优先选用的具有抗氧化活性的本发明四氢茚并吲哚化合物列举如下：

顺式-4b，5，9b，10-四氢茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-6，8-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-5，8-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-5-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-10，10-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-9b-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-4b，9b-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-4b-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-叔丁基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-6-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-2-二乙氨基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-氟基茚并〔1，2-b〕吲哚；

顺式-5，5a，6，10b-四氢茚并〔2，1-b〕吲哚；

顺式-5，5a，6，10b-四氢-9-甲氧基茚并〔2，1-b〕吲哚；

顺式-5，5a，6，10b-四氢-9-异丙基茚并〔2，1-b〕吲哚；

具有结构式IA和IB的化合物可以以该化合物本身的形式存在，也可以作为药学上允许的盐的形式存在。

对于具有通式IA和IB的不对称的化合物来说，纯对映体、对映体的混合物以及外消旋混合物都在本发明的范围之内。

药物制剂

结构式IA或IB的化合物一般是以含有活性组分的药物制剂的形式经口服、直肠、皮肤或通过注射给药，上述活性组分可以是游离碱或是药学上允许的非毒性的酸加成盐，例如氢氯化物、氢溴化物、乳酸盐、乙酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐等，以药学上允许的配料形式制成制剂。这些配料形式可以是固体的、半固体的或液体的制剂。通常，对于注射用制剂来说，活性物质构成制剂重量的0.1％至99％，特别是0.5％至20％；而对于适用于口服给药的制剂来说则构成其重量的0.2％至50％。对于皮肤给药，通常是将活性组分置于适当的载体中，活性组分构成其重量的0.1％至5％。

对于口服给药，为了以剂量单位的形式制备含有结构式I的化合物的药物制剂，将选定的化合物与固体赋形剂、粘合剂和润滑剂等混合，然后压制成药片。上述赋形剂例如有乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、例如土豆淀粉玉米淀粉或支链淀粉、纤维素衍生物；粘合剂例如有明胶或聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂例如有硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等。如果需要包衣的药片，则可以将按上述方法制备的心片涂以浓缩的糖溶液，该糖溶液可以含有***树胶、明胶、滑石、二氧化钛等。作为一种替代的方法，也可以将一种本技术领域的技术人员熟知的聚合物溶解于一种易挥发的有机溶剂或几种有机溶剂的混合物中，然后涂到药片上。为了便于区分含有不同活性物质或含有不同量的某种活性化合物的药片，可以向上述包衣中加入着色剂。

为了制备软胶囊，可以将活性物质与植物油或聚乙二醇相混合。硬胶囊可以含有活性物质的颗粒，使用上述供药片用的赋形剂，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(如土豆淀粉、玉米淀粉或枝链淀粉)、纤维素衍生物或明胶。也可以将液体或半固体药物灌入硬胶囊中。

用于直肠给药的剂量单位可以是溶液或悬浮液，也可以制成栓剂，栓剂中含有活性物质并掺入中性的脂肪基料，或者制成直肠用胶囊，胶囊中含有活性物质并掺入植物油或石蜡油。

用于口服的液体制剂可以是糖浆或悬浮剂形式，例如可以是一种溶液，其中含有约0.2％至约20％(重量)的上述活性物质，余量为糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。这种液体制剂可任选地含有着色剂、香料、糖精和羧甲基纤维素(作为增稠剂)或其它本技术领域中已知的赋形剂。

用于通过注射、不经肠道给药的溶液，可以制成活性物质的水溶性可药用盐的水溶液，其浓度最好是在约0.5％-约10％(重量)之间。这些溶液还可以含有稳定剂和/或缓冲剂，并且可以以各种不同剂量单位的安瓿形式方便地提供使用。

在治疗病人时，对于口服用药，本发明化合物的适宜的剂量(每日)为约0.01-100mg/Kg(体重)，对于不经肠道给药，适宜的剂量(每天)为0.001-100mg/Kg(体重)。

制备方法

本发明的化合物可以按下述方法制备，但本发明不限于这些方法，这些化合物可以采用已知技术中所述的各种方法来制备。

由非THII或异THII物质制备THII和异THII化合物的方法：

a. 4b，5，9b，10-四氢茚并〔1，2-b〕吲哚(THII，IA)及在苯环的原子上含有官能团和/或在C-10含有一些原子团例如低级烷基、低级烷氧基的类似物，可以通过使相应的5，10-四氢茚并〔1，2-b〕吲哚(DHII)还原而制备。

式中，R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹

和R¹⁰与结构式IA下面的定义相同。

DHII或类似物通过与锌和含水无机酸(如盐酸)的反应而被

还原，也可以通过与硼基还原剂(如氰基硼氢钠)在溶剂(通常是乙

酸)中的溶液或是与BH₃在四氢呋喃中的溶液进行反应而被还原，

后者更为有效。作为一种替代的方法，还可以使用吗啉代甲硼烷在一

种溶剂(通常是四氢呋喃或二恶烷)中的溶液、在有强酸例如盐酸存

在的条件下进行还原。另一种替代的方法是使用三烷基硅烷。在反应

结束时，用水稀释反应混合物、中和、然后过滤或溶剂萃取，从而将

反应产物分离出来。另一种供选择的方法是，通过在催化剂、例如钯

上面氢化而实现还原，在这种情况下，要将DHII化合物溶解于适当的溶剂，例如乙醇、乙酸或是乙酸乙酯中。在这种情况下，通过除去催化剂并在减压下蒸发掉溶剂而将产物分离出来。THII及其类似物可以通过由适当的溶剂中结晶或通过使用硅胶的柱色谱法而得到提纯。DHII及其类似物可采用费歇尔吲哚合成反应由结构式II的苯肼和结构式III的1-二氢茚酮(式中R¹¹是氢)合成。5-烷基-4b，5，9b，10-四氢茚并〔1，2-b〕吲哚(N-烷基THII)是通过在还原之前使相应的DHII化合物N-烷基化而得到，或者通过直接N-烷基化由相应的5H-THII化合物得到。在上述两种情况中，最好是在与烷基卤或硫酸烷基酯反应之前用碱处理它们，以形成四环胺的中间体阴离子。

b. 4b，5，9b，10-四氢茚并〔1，2-b〕吲哚及在C-9b位置带有一个取代基的类似物可以采用费歇尔吲哚合成法、然后还原中间体假吲哚(IV)而被合成，如果适宜的话，在还原后用R^a-囟化物或R^a-硫酸酯使其N-烷基化，其中R^a是含有1至24个碳原子的烷基。

式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹的定义与式IA下面的定义相同，

可以使2-取代的-1-二氢茚酮(III)或在苯环中和C-3上有适当的官能团取代的等效原料与苯肼(II)反应，苯肼可以是游离碱的形式也可以是盐的形式，通常是氢氯化物。通常，将反应物溶解于一种溶剂中，最好是醇溶剂，例如乙醇或丙醇。在有些情况下不需要加热，而在另一些情况下则必须对反应混合物加热使之回流达1小时或更长时间。苯腙产物可用以下方法分离：用水稀释该反应混合物，然后利用过滤分离或用适当的溶剂萃取进行分离。通过结晶或采用色谱法可进一步提纯。在上述后一种情况中，使用硅胶的柱色谱法是令人满意的，可以使用各种系列的洗脱溶剂。

苯腙环化成为假吲哚(IV)是通过下述过程实现的：将它们再溶解于一种适当的溶剂中，最好是一种醇如乙醇或丙醇，用酸例如盐酸、乙酸或三氟乙酸处理该溶液，加热或不加热均可。还可以使用其它含路易斯酸的环化剂如氯化锌或含有磷原子的环化剂，例如三氯化磷、三氯氧化磷、多磷酸或多磷酸盐。

如果用苯肼的盐代替苯肼与二氢茚酮反应，那么中间体苯腙环化成假吲哚就可以自发地进行。

在有些情况下观察到，苯肼与2-取代的-1-二氢茚酮在加热条件下、在高沸点溶剂如二甘醇中反应得到的苯腙，提供相应的THII衍生物。

将假吲哚还原成在C-9b取代的THII衍生物(V)是使用标准的还原剂如氢硼化钠、在适当的溶剂例如在乙醇中实现的。随后分离生产物，以常规方法提纯。

C. 4b，9b-二烷基-4b，5，9b，10-四氢茚并〔1，2-b〕吲哚(VI)和类似物可直接通过假吲哚(IV)与烷基锂(R¹²Li)在非质子传递溶剂例如无水四氢呋喃中反应来制备。如果适当，接着用R^a-卤化物或R^a-硫酸酯进行N-烷基化，其中R^a是含有1至24个碳原子的烷基。

式中，R¹至R¹²与式IA下面的定义相同。

d. 5，5a，6，10b-四氢茚并〔2，1-b〕吲哚(异THII)及其类似物可以按上述a中所述的方法使相应的5，6，-二氢茚并〔2，1-b〕吲哚(异DHII)还原来制备。

e. 10b-取代的5-，5a，6，10b-四氢茚并[2，1-b]吲哚(IX)及类似物(即式IB的化合物其中R¹¹是低级烷基)可以由在C-3上带有取代基的茚满-2-酮(XII)合成，具体作法是，使它们与适当的苯肼(II)在与假吲哚制备中所述的相同条件下进行反应。中间产物是相应的假吲哚(VIII)，通常将其溶于适当的溶剂(通常是乙醇)中、与还原剂例如氢硼化钠反应时，得到在10b位置上带有一个烷基取代基的异THII化合物(IX)。通过稀释和过滤或者通过用适当的溶剂萃取，可以将这些化合物从反应混合物中分离出来。

式中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰与结构式IB下面的定义相同，而R¹¹是低级烷基。

f.在C-5a和C-10b带有烷基取代基的异THII化合物(X)是由相应的假吲哚(VIII)得到的，具体地说，使用前面对于4b，9b二烷基化的THII化合物(VI)所述的同样方法使上述假吲哚与烷基锂(R¹²Li)反应。

式中R¹至R¹²与结构式IB下面的定义相同。

通过使其它THII或异THII化合物改性制备THII或异THII化合物的方法：

g.按以下方法合成5-烷基THII或6-烷基异THII衍生物：任选地(但最好是)在有强碱例如氢化钠存在的条件下、使反应物溶解于非质子传递溶剂(如丙酮、乙腈、二甲亚砜(MDSO)、二甲基甲酰胺(DMF))中然后用烷基卤或烷基磺酸酯处理该反应混合物。使相应的5H-THII或6H异THII化合物N-烷基化。另一种方法是，使相应的5-烷基DHII或6-烷基异DHII化合物与锌和含水的矿物酸例如盐酸进行反应，从而使其还原；也可以用硼基还原剂如氰基硼氢钠、在溶剂(通常是乙酸)中使其还原，或用BH₃在四氢呋喃中使其还原，这种方法更为有效。还有一种供选择的方案，即使用吗啉代甲硼烷，在溶剂中(通常是四氢呋喃或二恶烷)的溶液及有强酸例如盐酸存在的条件下进行。另有一种方案是使用三烷基硅烷。在反应结束时，用水稀释然后过滤或溶剂萃取，将产物分离出来。作为一种替代方法，还原可以通过在催化剂例如钯上面氢化来实现，在这种情况下，5-烷基-DHII或6-烷基异DHII化合物被溶解于适当的溶剂中，例如乙醇、乙酸或乙酸乙酯。在这种情况下，通过除去催化剂和在减压下蒸发掉溶剂将产物分离出来。5-烷基-THII或6-烷基异THII化合物可通过从适当的溶剂中结晶或采用使用硅胶的柱色谱法而被提纯。

h.使用标准方法，例如用氢化锂铝，使相应的5-酰基或6-酰基衍生物简单还原，合成出5-烷基THII或6-烷基异THII。

i.在R³-R⁶和/或R⁷-R¹⁰带有烷基氨基基团的THII或异THII化合物可按下述方法由相应的5-酰基THII或6-酰基异THII硝基化合物制备：采用标准还原方法例如使用TiCl₃/HCl，然后是标准的N-烷基化，然后任选地将5-或6-酰基基团酸性水解，生成5-或6-未取代的化合物。所用的硝基化合物可以按上述方法a或d、由相应的DHII或异DHII化合物制备，或者通过使适当地取代的THII或异THII化合物硝化来制备。

j.羟基取代的化合物可以利用标准的醚脱烷基化方法。例如用各种路易斯酸、由相应的烷氧基取代的化合物制备。

k. 4b-烷基THII和异THII(即其中R¹²是低级烷基，R、R¹至R¹¹按1式中的定义)可以由相应的4b-未取代的类似物、通过顺次进行以下过程而制备，即金属化，例如使用丁基锂，用二氧化碳羧化，第二次定向金属化，例如用丁基锂，用R¹²卤化物或R¹²硫酸酯烷基化，最后是使所得到的N-羧化的中间体水解。

制备原料如5，10-二氢茚并〔1，2-b〕吲哚(DHII)和5，6-二氢茚并〔2，1-b〕吲哚以及含有官能团的类似物的方法在与本申请同一天在同一国家中提交的待批专利申请即申请号为90.104935.2的中国专利申请(我们的文件号是HX1008)中已作了说明。

下文将说明本发明的原理及相匹配的内容，但本发明不受其限制。下文中出现的温度都是摄氏温度。

实施例1

顺式-4b，5，9b，10-四氢茚并〔1，2-b〕吲哚

将19.16g、93mmol的5，10-二氢茚并〔1，2-b〕吲哚置于冰醋酸(300cm³)中，在半小时的时间里分批向该悬浮液中加入氰基硼氢钠(24g，400mmol)。搅拌该混合物3小时直至所有物质都已溶解。将该溶液注入冰水(500cm³)中，搅拌1小时以使氢硼化物络合物分解。小心地用氢氧化钠中和这一透明的溶液，使得生成白色沉淀物。过滤并用水洗涤，直至洗液中没有氰离子。干燥后得到白色固体状标题化合物。产率19g(98％)，熔点：107℃，¹H NMR(CDCl₃)δ：3.20(1H，dd，)，3.51(1H，dd)，3.99(1H，br，)，4.18(1H，ddd)，5.25(1H，d)，6.60(1H，d，)，6.74(1H，dd，)，6.99(1H，dd)，7.15-7.22(4H，m，)，7.32(1H，d，)，

实施例2

顺式-4b，5，9b，10-四氢-5-甲基茚并〔1，2-

b〕吲哚

向经过火焰干燥的烧瓶内装入氢化钠(60mg，2.5mmol)和在氮气气氛保护下的四氢呋喃(THF)(5cm³)。将顺式-4b，5，9b，10-四氢茚并〔1，2-b〕吲哚(500mg，2.4mmol)置于THF(5cm³)中，然后将其滴加到正在搅拌的上述悬浮液中。将该反应液搅拌1小时，逐渐变为粉红色。加入碘代甲烷(0.2cm³)，将该溶液搅拌一个晚上。加入水(5cm³)，在真空中除去THF。所得到的无色固体被过滤、在真空干燥器中干燥。将产物溶解于5％的乙酸乙酯/汽油(60-80℃)，使之通过闪式层析硅胶(flash silica)垫过滤。在真空中蒸发掉溶剂后，得到无色固体状标题化合物。产率：450mg(85％)，熔点：76-77℃，¹H NMR(CDCl₃)δ：3.0(3H，s，)，3.1(1H，dd，)，3.4(1H，dd)，4.1(1H，ddd，)，4.9(1H，d，)，6.4(1H，d，)，6.7(1H，dd，)，7.1-7.5(6H，m，)。

实施例3

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基茚并〔1，2

-b 〕吲哚

使5，10-二氢-8-甲氧基茚并〔1，2-b〕吲哚(770mg，3.3mmol)与氰基硼氢钠(1.0g，16mmol)在冰醋酸(17cm³)溶液中反应。30分钟后，将该溶液注入冰水中，搅拌1小时，用氢氧化钠中和。无色的反应混合物被萃取到二***中，各有机层被干燥(Na₂SO₄)，并在真空中浓缩。残留物用柱色层分离(10％乙酸乙酯/汽油60-80℃)，得到无色固体状标题化合物。产率：520mg(66％)，熔点：101℃，¹H NMR(CDCl₃)δ：3.28(1H，dd，)，3.57(1H，dd，)，3.80(3H，s，)，3.85(1H，br，)，4.24(1H，dd，)，5.30(1H，d，)，6.6-7.4(7H，m，)。

实施例4

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-5-甲基茚

并〔1，2-b〕吲哚

将实施例2中所述的同样方法用于顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基茚并〔1，2-b〕吲哚(239mg，1.0mmol)，以氢化钠(25mg，1.1mmol)作为碱、在THF(2cm³)中、用碘代甲烷使其甲基化。将其萃取到二***中，利用“空吸”闪式色谱法提纯，得到透明的树胶。产率：158mg，(63％)。经过泡罩法蒸馏(180℃，0.2mmHg)后凝固，得到标题化合物。熔点：72℃，¹H NMR(CDCl₃)δ：2.87(3H，s，)，3.03(1H，dd，)，3.36(1H，dd，)，3.70(3H，s，)，4.08(1H，ddd，)，4.80(1H，d，)，6.28(1H，d，)，6.61(1H，dd，)，6.77(1H，dd，)，7.1-7.5(4H，m，)。

实施例5

顺式-5，5a，6，10b-四氢茚并〔2，1-b〕吲哚

使5，6-二氢茚并〔2，1-b〕吲哚(185mg，0.9mmol)与氰基硼氢钠(310mg，5mmol)在冰醋酸(5cm³)中反应6小时。将反应溶液注入冰水中、搅拌1小时。然后用氢氧化钠中和，生成的白色固体利用过滤收集、用水洗涤、干燥、利用“闪式”色谱法(10％EtOAc/汽油60-80℃，Rf30％EtOAc/汽油(60-80℃)0.6)提纯，得到无色固体状标题化合物。产率：81mg，(43％)熔点：85-86℃，¹HNMR(CDCl₃)δ：3.09(1H，dd，)，3.33(1H，dd，)，3.45(1H，br，)，4.74(1H，d，)，4.82(1H，ddd，)，6.55(1H，d，)，6.73(1H，ddd，)，7.00(1H，ddd，)，7.1-7.4(4H，m)。

实施例6

顺式-4b，5，9b，10-四氢-10，10-二甲基茚并

〔1，2-b〕吲哚

使5，10-二氢-10，10-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚(1.00g，4.29mmol)与氰基硼氢钠(1.0g，16mmol)在冰醋酸(20cm³)中反应10分钟。将该溶液注入水中，搅拌30分钟，然后萃取到二***中。有机相用水洗涤10次，然后干燥(Na₂SO₄)，在真空中除去溶剂。将残留物溶于5％乙酸乙酯/汽油(60-80℃)中，通过“闪式”硅胶垫过滤，以油泵除去溶剂时生成凝固的树胶，从而得到无色固体状标题化合物。产率：0.98g，(98％)。熔点：57-59℃，¹H NMR(CDCl₃)δ：1.17(3H，s，)，1.43(3H，s，)，3.86(1H，d，)，3.9(1H，br，)，5.29(1H，d，)，6.59(1H，d，)，6.71(1H，ddd，)，7.02(1H，ddd，)，7.2-7.3(5H，m，)。

实施例7

顺式-4b，5，9b，10-四氢-9b-甲基茚并〔1，2

-b〕吲哚

将2-甲基-1-二氢茚酮的苯腙(1.44g，6.1mmol)在二甘醇(20cm³)中加热至接近其回流加热温度，直到氨开始从空气冷凝器中释放出来。加热持续一个晚上或进行到氨停止放出为止。将该溶液冷却，注入同等体积的水中，萃取到二***中。用2M的盐酸反萃该醚性溶液，用氢氧化钠使其变为碱性，然后用二***再次萃取。蒸发萃取液，利用柱色谱法使用硅胶提纯残留物，再使用5％EtOAc汽油洗脱，得到无色固体状标题化合物(Rf30％EtOAc/汽油0.8)。产率：(28％)，熔点：72℃。¹HNMR(CDCl₃)δ：1.46(3H，s，)，3.10(1H，d，)，3.30(1H，dd，)，4.05(1H，s，)，4.69(1H，s，)，6.52(1H，dd，)，6.71(1H，ddd，)，6.95(1H，ddd，)，7.0-7.2(5H，m，)。

实施例8

顺式-4b，5，9b，10-四氢-4b，9b-二甲基茚并

〔1，2-b〕吲哚

在-78℃下将甲基锂(1.5ml，2当量1.5m在正己烷中的溶液)滴加到9b，10-二氢9b-甲基茚并〔1，2-b)吲哚(260mg，1.19mmol)在THF(10cm³)中的溶液中。在-78℃下搅拌1小时后，向这一深红色溶液中加入水(1cm³)，让该反应液逐渐升温。在到达室温时，溶液的颜色减退。用饱和氯化铵溶液(10cm³)抑制该反应，分离有机相，然后干燥(Na₂SO₄)。蒸发掉溶剂并用“闪蒸”色谱法(10％EtOAc/汽油〔60-80℃〕)处理，得到无色的树胶(Rf〔10％EtOAc/汽油(60-80℃)〕，在用油泵除去所有剩余的溶剂后，该树胶凝固，得到无色固体状标题化合物。产率：87mg(31％)。¹H NMR(CDCl₃)δ：1.35(3H，s，)，1.46(3H，s，)，3.07(1H，d，)，3.36(1H，d，)，4.27(1H，br，)，6.53(1H，)，6.71(1H，ddd，)，6.96(1H，ddd，)，7.1-7.3(5H，m，)。

实施例9

顺式-4b，5，9b，10-四氢-6，8-二甲基茚并〔1，

2-b〕吲哚

使5，10-二氢-6，8-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚(323mg，1.38mmol)与氰基硼氢钠(400mg，5当量)在冰醋酸溶液(7cm³)中反应30分钟。将反应溶液注入冰水中，搅拌30分钟。用氢氧化钠中和该水溶液，所得悬浮液被萃取到二***中。用水洗涤有机萃取液，使之干燥(Na₂SO₄)，然后在真空中蒸发。用“抽吸闪式”色谱法提纯，得到无色固体状标题化合物。产率：2.44mg，(75％)。熔点：147℃(从EtOAc/汽油〔60-80℃〕)。¹H NMR(CDCl₃)δ：2.03和2.07(3H，s，)，3.18，(1H，dd，)，3.48(1H，dd，)，4.16(1H，ddd，)，5.24(1H，d，)，6.66(1H，s，)，6.84(1H，s，)，7.1-7.4(4H，m，)。

实施例10

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲基茚并〔1，2-

b〕吲哚

在室温下于冰醋酸(150cm³)中搅拌5，10-二氢-8-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚(10g，46mmol)。在30分钟时间里分批加入氰基硼氢钠(8.6g，3当量)。将反应液搅拌1小时，然后注入冰水(200cm³)中。搅拌30分钟后，加入氢氧化钠使该酸性溶液变为碱性，利用过滤收集所生成的无色固体。用水长时间洗涤该固体，直至残留物中没有氰离子，然后在真空干燥箱中干燥，得到无色固体状标题化合物。产率：7.5g(73％)熔点：110℃(从乙醇/水)。¹N NMR(CDCl₃)δ：2.24(3H，s，)，3.20(1H，dd，)，3.50(1H，dd，)3.9(1H，br，)，4.16(1H，dd，)，5.23(1H，d，)，6.52(1H，d，)，6.80(1H，d，)，6.99(1H，s，)，7.1-7.4(4H，m，)。

实施例11

顺式-4b，5，9b，10-四氢-5，8-二甲基茚并〔1，

2-b〕吲哚

将4b，5，9b，10-四氢-8-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚(1.8g，8.1mmol)在THF(20cm³)中的溶液冷却到-78℃，然后滴加正丁基锂(5.6cm³的1.6M在己烷中的溶液，9.0mmol)。使该溶液的温度自然升温到室温，搅拌30分钟。然后反应液冷却至-78℃，加入碘代甲烷(0.6cm³，0.9mmol)。再次使反应液缓慢地升到室温，然后用饱和氯化铵溶液(5cm³)抑制该反应。将该混合物搅拌一夜后，用二氯甲烷稀释有机层、将其分离、用盐水洗涤、然后干燥(MgSO₄)。在真空中除去溶剂后，用柱色谱法提纯残留物，得到树胶，该树胶经过用乙醇研制得到无色固体状的标题化合物。产率：1.0g，(53％)。熔点：54℃(从乙醇)。¹H NMR(CDCl₃)δ：2.25(3H，s，)，2.94(3H，s，)，3.07(1H，dd，)，3.41(1H，dd，)，4.11(1H，m，)，4.88(1H，d，)，6.30(1H，d，)，6.88(1H，d，)，6.96(1H，d，)，7.1-7.4(4H，m，)。

实施例12

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-异丙基茚并〔1，2

-b〕吲哚

将5，10-二氢-8-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚(5.27g，21.3mmol)置于冰醋酸(100cm³)中，在室温下搅拌。在30分钟时间里分批加入氰基硼氢钠(5g，3当量)。反应液经搅拌30分钟后注入冰水(150cm³)中。再搅拌30分钟后，用氢氧化钠水溶液中和该溶液，利用过滤收集所生成的无色固体。用水大量洗涤该固体直至残留物中无氰离子，然后在真空干燥箱中干燥，得到无色固体状标题化合物。产率：3.25g(61％)。熔点：104℃〔从汽油(60-80℃)〕。¹HNMR(CDCl₃)δ：1.19(6H，d，)，2.80(1H，七重峰，)，3.20(1H，dd，)，3.48(1H，dd，)，4.07(1H，br，)，4.15(1H，ddd，)，5.21(1H，d，)，6.53(1H，d，)，6.86(1H，dd，)，7.03(1H，s，)，7.1-7.4(4H，m，)。

实施例13

顺式-4b，5，9b，10-四氢-5-甲基-8-异丙基茚

并〔1，2-b〕吲哚

将顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚(1.75g，7.0mmol)在THF(10cm³)中的溶液在0℃下加入到氢化钠(200mg，1.2当量)在THF(7cm³)中的悬浮液中。反应液被搅拌2小时，然后加入碘代甲烷(0.53cm³，1.2当量)。将反应液搅拌一夜，然后用饱和氯化铵溶液抑制该反应。分离出有机相，用二***萃取含水相。使混合的有机相干燥(Na₂SO₄)，在真空中除去溶剂、得到无色树胶形式的标题化合物，通过泡罩法蒸馏加以提纯。产率：1.0g(54％)。沸点：200℃(在0.4mmHg)。¹HNMR(CDCl₃)δ：1.22(6H，d，)，2.81(1H，七重峰，)，2.94(3H，s，)，3.09(1H，dd，)，3.43(1H，dd，)，4.15(1H，ddd，)，4.90(1H，d，)，6.32(1H，d，)，6.93(1H，dd，)，7.02(1H，br，)，7.1-7.5(4H，m，)。

实施例14

顺式-4b，5，9b，10-四氢-2-甲氧基-1，3-二

甲基茚并〔1，2-b〕吲哚

将5，10-二氢-2-甲氧基-1，3-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚(1g，3.80mmol)置于冰醋酸(15cm³)中，在室温下搅拌。在15分钟时间里分批加入氰基硼氢钠(0.75g，3当量)，将反应液再搅拌2小时，然后注入冰水(30cm³)中，再搅拌30分钟。用氢氧化钠水溶液中和该溶液，将其萃取到二***中。用水大量洗涤该有机萃取液直至洗液中不含有氰离子。在真空中除去溶剂、得到标题化合物。经柱色谱法提纯，得到无色的固体。产率：0.8g(79％)。熔点：117℃(由EtOAc/汽油(60-80℃))。元素分析：C81.6，H7.3，N5.8，C₁₈H₁₉NO计算C81.5，H7.2，N5.9。¹H NMR(CDCl₃)δ：2.15(3H，s，)，2.25(3H，s，)，3.07(1H，dd，)，3.36(1H，dd，)，3.64(3H，s，)，4.1(1H，br，)，4.19(1H，ddd，)，5.20(1H，d，)，6.60(1H，d，)，6.74(1H，ddd，)，6.97(1H，s，)，7.00(1H，ddd，)，7.17(1H，d，)。

实施例15

顺式-4b，5，9b，10-四氢-4b，6，8，9b-四

甲基茚并〔1，2-b〕吲哚

由5.1g(0.03mol)2，4-二甲基苯肼氢氯化物、5.4g(0.03mol)2-甲基-1-二氢茚酮、100ml乙醇(99.5％)和2.5ml浓盐酸组成的混合物被回流加热2小时。将所得混合物过滤，蒸发该滤液，残留物分布于醚和水之间。用碳酸钠水溶液洗涤有机相、将其干燥(MgSO₄)、过滤并蒸发。残留物经闪式色谱法(用60硅胶)处理。在用二氯甲烷/异辛烷(1/1)洗脱非极性杂质后，甲醇/乙酸乙酯/己烷(1/4/5)的混合物洗脱5g粗9b，10-二氢-6，8，9b-三甲基茚并〔1，2-b〕吲哚。不用进一步提纯，将该物质溶解于100ml无水四氢呋喃中。在氩气气氛中及在-65至-55℃温度下，向上述溶液中加入50ml 1.6M甲基锂在***中的溶液。所得混合物在-78℃下保持1小时，然后将其注入冷的氯化铵水溶液中。用***萃取该混合物，蒸发该混合的有机相、得到5g绿油。使用7.5％乙酸乙酯在异辛烷中的溶液借助60硅胶进行色层分离，得到1g标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ：1.37(3H，s)，1.48(3H，s)，2.07(3H，s)，2.20(3H，s，)，3.00-3.35(2H，AB-***，J15Hz)，3.9(1H，bs)，6.60(1H，s)，6.88(1H，s)，7.08-7.28(4H，m)。

实施例16

顺式-5，5a，6，10b-四氢茚并〔2，1-b〕吲哚

在室温下将0.6g(0.00289mol)5，5a，6，10b-四氢茚并〔2，1-b〕吲哚、0.9g(0.00723mol)K₂CO₃和1.03g(0.00723mol)甲基碘在10ml乙腈中的混合物搅拌一夜。所得混合物被过滤和蒸发。将所得残留物溶解于***中，然后用水洗涤2次。经过干燥(Na₂SO₄)和蒸发，得到0.25g(39％)标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ：2.78(3H，s)，3.2(2H，d)，4.3(1H，m)，4.66(1H，d)，6.37(1H，d)，6.68(1H，t)，7.06(1H，t)，7.13-7.18(2H，m)，7.22-7.26(1H，m)7.3-7.37(2H，m)。

实施例17

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-6-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚

向5.0g(0.020mol)5，10-二氢-8-甲氧基-6-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚在50ml四氢呋喃中的溶液里加入8.1g(0.080mol)吗啉代甲硼烷并滴加6.3ml浓盐酸。在室温下将这初始放热反应混合物搅拌72小时。然后再加入6.3ml浓盐酸，将该混合物搅拌一夜。随后加入25ml水，蒸发这一混合物。将残留物悬浮于200ml水和5ml浓盐酸中，在水浴上加热该混合物直至大部份固体物质溶解。然后热过滤该溶液，使滤液冷却，加入10M氢氧化钠溶液使之成为碱性。过滤并用水洗涤，得到1.93g(38.4％)标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ：2.08(3H，s)，3.15-3.25(1H，dd)，3.42-3.55(1H，dd)，3.7(3H，s)，4.1-4.22(1H，t)，5.22-5.28(1H，d)，6.42-6.46(1H，d)，6.6-6.65(1H，d)，7.14-7.25(3H，m)，7.3-7.4(1H，m)。

实施例18

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-7，9-二

甲基茚并〔1，2-b〕吲哚

向0.8g(0.3mmol)5，10-二氢-8-甲氧基-7，9-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚和1.21g吗啉代甲硼烷在4ml二恶烷中的溶液里滴加1ml浓盐酸。将该混合物回流加热30分钟，然后冷却，随后加入3ml 6M盐酸。所得混合物被回流加热15分钟。冷却后，用氢氧化钠水溶液使该溶液成为碱性，用***萃取3次。经过干燥(MgSO₄)和蒸发，得到粗制品，将其溶解于乙酸乙酯中、在-20℃下加入石油醚使之结晶。过滤后得到0.73g(92％)标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)2.08(3H，s)，3.15-3.25(1H，dd)，3.42-3.55(1H，dd)，3.7(3H，s)，4.1-4.22(1H，t)，5.22-5.28(1H，d)，6.42-6.46(1H，d)，6.6-6.65(1H，d)7.14-7.25(3H，m)，7.3-7.4(1H，m)。

实施例19

顺式-4b，5，9b，10-四氢-6-异丙基茚并〔1，2

-b〕吲哚

向4.95g(0.020mol)5，10-二氢-6-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚和8.08g(0.080mol)吗啉代甲硼烷在25ml二恶烷中的溶液里滴加7ml浓盐酸。该混合物被回流加热30分钟，冷却到室温，随后加入20ml 6M盐酸。将该混合物回流加热15分钟。冷却后，加入氢氧化钠水溶液使之成为碱性，用***萃取3次。经过干燥和蒸发，得到粗制品，使用二氯甲烷/石油醚(20/80)作洗脱剂通过用硅胶的柱色谱方法将该粗制品提纯，得到3.53g(71％)标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ：1.19(3H，d)，1.29(3H，d)，2.84(1h，dq)，3.26(1H，dd)，3.56(1H，dd)，4.24(1H，td)，5.31(1H，d)，6.79(1H，dd)，6.97(1H，d)，7.05-7.09(1H，m)，7.28-7.21(3H，m)，7.36-7.40(1H，m)。

实施例20

顺式-4b，5，9b，10-四氢-4b-甲基茚并〔1，2

-b〕吲哚

在惰性气氛中，向经过火焰干燥的烧瓶里装入4b，5，9b，10-四氢茚并〔1，2-b〕吲哚(1.04g，5.02mmol)和新蒸馏的四氢呋喃(30cm³)。将溶液冷却到-78℃，向其中滴加正丁基锂溶液(3.45cm³ 1.6M在己烷中的溶液，1.1当量)。使这一浅黄色溶液自然升温到室温，使干燥的二氧化碳气体鼓泡通过该溶液，直至溶液变为无色。在真空泵的减压下，小心地除去溶剂和过量的二氧化碳，再导入干燥的氮气气氛。将无色的固体溶解于无水四氢呋喃中(30cm³)，冷却至-78℃，再加入1.1当量的正丁基锂。在-78℃下将反应液搅拌1.5小时，然后用碘代甲烷(0.35cm³，1.2当量)抑制该反应。让反应液升温至室温，按前面所述除去溶剂，加入2M HCl溶液(20cm³)。在停止释放出气体后(大约20分钟)，用固体碳酸钠中和该溶液。将有机物质萃取到乙酸乙酯中，用盐水洗涤萃取液，然后干燥(Na₂SO₄)。除去溶剂后，利用闪式色谱法〔Rf＝0.4(10％-EtOAc/60-80℃汽油)〕用5％乙酸乙酯/60-80℃汽油洗脱，提纯该产物，得到无色的油，在-20℃下凝固得到粉色固体。产率：0.76g，69％。熔点52℃，¹HNMR(CDCl₃)δ：7.3-7.1(5H，m)；6.96(1H，ddd)；6.70(1H，ddd)；6.53(1H，d，J＝7.7Hz)，4.2(1H，br)，3.37(1H，dm，J＝8.2Hz)，3.48(1H，dd，J＝16.3，7.2Hz)，3.14(1H，dd，J＝16.3，2.0Hz)，1.61(3H，s)。

实施例21

顺式-4b，5，9b，10-四氢-4b-甲基-8-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚

在惰性气氛下将4b，5，9b，10-四氢-8-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚(1.49g，5.98mmol)和无水四氢呋喃(THF，20cm³)装入经火焰干燥的烧瓶中。将该溶液冷却至-78℃，再将正丁基锂在己烷中的溶液(1.6摩尔浓度的溶液4.0cm³)滴入。加热该反应物至室温，鼓泡通入干燥CO₂气体直至阴离子的颜色已经分散为止。用真空泵仔细去除溶剂和过量的CO₂，将所得固体重溶于无水THF(20cm³)中并冷却至-78℃。加入另外一份等量的正丁基锂并在-20℃搅拌该反应物30分钟。在-78℃加入碘代甲烷(0.4cm³，1当量)，使该反应升温至室温并搅拌3小时。用水泵去除溶剂再加入2N HCl溶液(20cm³)。20分钟后，将该溶液用固体碳酸钠碱化并萃取到乙酸乙酯中。用盐水洗涤该有机萃取液，再干燥(Na₂SO₄)并在真空中浓缩。用闪式色谱法提纯为一种不稳定的浅黄色的油。产率：1.01g，64％。¹H NMR(CDCl₃)δ：7.30-7.15(4H，m)，7.00(1H，s)，6.85(1H，d，J＝7.9Hz)，6.49(1H，d，J＝7.9Hz)，4.0(1H，br)，3.73(1H，d，J＝8.1Hz)，3.49(1H，dd，J＝16.1，8.2Hz)，3.16(1H，d，J＝16.1Hz)，2.79(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，1.61(3H，s)，1.19(6H，d，J＝6.8Hz)。

实施例22

顺式-4b，5，9b，10-四氢-2-羟基-1，3-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚

在无水条件下将4b，5，9b，10-四氢-2-甲氧基-1，3-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚(76mg，0.29毫摩尔)溶于无水的二氯甲烷(DCM，1cm³)，并预先已将少量乙醇加入该二氯甲烷中。将该溶液冷却至-78℃，再加入三溴化硼在DCM中的溶液(1M的溶液0.5cm³)。使该反应缓慢升至室温，于0℃发生反应。在10℃30分钟后，水心地加入水(1cm³)，再搅拌该反应物15分钟。把绝大部分固体物抽提在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间。干燥该DCM层(Na₂SO₄)，再通过闪式硅胶垫过滤，结果产出一种无色固体。产率：73mg，100％。熔点178-180℃(分解)。¹H NMR(CDCl₃)δ：7.16(1H，d，J＝7.3Hz)，6.99(1H，ddm)，6.94(1H，s)，6.73(1H，ddm，J＝7.3，1.1Hz)，6.60(1H，d，J＝7.7Hz)，5.20(1H，d，J＝8.4Hz)，4.4(2H，br)，4.15(1H，ddm)，3.38(1H，dd，J＝16.1，8.3Hz)，3.09(1H，dd，J＝16.2Hz)，2.21(3H，s)，2.12(3H，s)。

实施例23

顺式-5-乙酰基-4b，5，9b，10-四氢-2-甲氧基-1，3-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚

将4b，5，9b，10-四氢-2-甲氧基-1，3-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚(140mg，0.53毫摩尔)在乙酸酐(2cm³)内搅拌5分钟，然后加入水(5cm³)并连续搅拌30分钟。将该溶液用固体碳酸氢钠中和并萃取进入二氯甲烷。该有机物料被干燥(MgSO₄)、浓缩，过量的二氯甲烷在旋转蒸发器上使用60-80℃的汽油共沸，结果产出一种无色固体。产率：170mg，100％。熔点201℃。¹H NMR(CDCl₃)δ：(E/Z异构体的混合物)。8.10(1/2H，d，J＝7.9Hz)，8/4-7.0(41/2H，m)，6.24和5.75(1H，d，J＝8.2和7.7Hz)，4.23和4.13(1H，ddd，J＝7.5和8.3Hz)，3.64(3H，S)，3.4(1H，m)，3.13(1H，2xdd，J＝15.5Hz)，2.59和2.50(3H，s)，2.53和2.22(3H，s)，2.16和2.14(3H，s)。

实施例24

顺式-5-乙酰基-4b，5，9b，10-四氢-2-羟基-1，3-二甲基茚并-〔1，2-b〕吲哚

在无水条件下将5-乙酰基-4b，5，9b，10-四氢-2-甲氧基-3，3-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚(109mg，0.35毫摩尔)在二氯甲烷(1cm³)中的溶液冷却至-78℃，再加入三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(1M的溶液0.7cm³)。使该反应液升温到室温并搅拌90分钟，随后小心地加入水(5cm³)。再搅拌10分钟后，稀释该混合物并用二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷萃取液干燥(Na₂SO₄)并通过闪式硅胶垫过滤，进而用30％EtOAC/60-80°的汽油洗脱。去除溶剂产出一种无色固体。产率：96mg，94％。熔点205℃(分解)。¹H NMR(CDCl₃)δ：〔E/Z异构体的混合物〕。8.06(1/2H，d，J＝7.1Hz)，8.05-7.00(41/2H，m)，4.23和5.75(1H，d，J＝8.1和7.5Hz)，4.6(1H，br)，4.22-4.08(1H，2xddd)，3.45-3.26(1H，m)，3.25-3.05(1H，2xdd)，2.63和2.52(3H，s)，2.20和2.17(3H，s)，2.13和2.11(3H，s)。

实施例25

顺式-4b，5，9b，10-四氢-2-甲氧基-1，3-二甲基-8-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚

将5，10-二氢-2-甲氧基-1，3-二甲基-8-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚(1.68g，5.5毫摩尔)溶于三氟乙酸(10cm³)并用力搅拌。加入三乙基硅烷(1cm³，1.1当量)。并连续搅拌4小时。将该反应物倒入水中，搅拌15分钟再用2M NaOH中和。全部有机物被萃取进入乙酸乙酯，用水洗涤再干燥(Na₂SO₄)。去除溶剂后，将固体物质由60-80°的石油醚中再结晶为白色针状。产率：1.18g，70％。

熔点106℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.05(1H，s)，6.97(1H，s)，6.88(1H，dd，J＝8.6Hz)，6.55(1H，d，J＝8.1Hz)，5.19(1H，d，J＝8.4Hz)，4.18(1H，ddd)，3.8(1H，br)，3.64(3H，s)，3.36(1H，dd，J＝16.5，8.3Hz)，3.07(1H，d(br)J＝16.5Hz)，2.81(1H，七重峰，J＝7.0Hz)，2.25(3H，s)，2.15(3H，s)，1.20(6H，d，J＝7.0Hz)。

实施例26

顺式-4b，5，9b，10-四氢-2-羟基-1，3-二甲基-8-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚

将4b，5，9b，10-四氢-2-甲氧基-1，3-二甲基-8-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚(97mg，0.32毫摩尔)在二氯甲烷(DCM，1cm³)(已预先向其中加入一些乙醇蒸汽)中的溶液冷却至-78℃。加入三溴化硼(1M在DCM中的溶液0.4cm³)，再将反应物升温至室温。小心地加入水(1cm³)。混合物分配在DCM和碳酸氢钠溶液之间。将该有机层干燥(Na₂SO₄)，再通过闪式硅胶垫过滤，用DCM洗脱。去除溶剂、产出一种白色固体。产率：88mg，94％。溶点165℃(分解)。¹H NMR(CDCl₃)δ：7.04(1H，s)，6.95(1H，s)，6.87(1H，dd)，6.56(1H，d，J＝8.1Hz)，5.20(1H，d，J＝8.6Hz)，4.16(1H，ddm)，4.6-4.0(2H，br)，3.36(1H，dd)，3.06(1H，dd)，2.81(1H，七重峰，J＝7.0Hz)，2.20(3H，s)，2.12(3H，s)，1.19(6H，d，J＝7.9Hz)。

实施例27

顺式-4b，5，9b，10-四氢-2，8-二甲氧基-1，3-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚

将5，10-二氢-2，8-二甲氧基-1，3-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚(1.04g，3.55毫摩尔)溶于三氟乙酸(5cm³)，再伴随强力搅拌加入三乙基硅烷(0.6cm³)。持续搅拌4小时，由于杂质的t.l.c的状况，该反应进行得不完全。将该溶液倒入水中，搅拌、并用固体碳酸氢钠使其PH为7.0。该有机物料被萃取进入DCM，再用碳酸氢钠溶液洗涤，通过相分离滤纸过滤。产物和原料通过柱色谱法分离、再用20％EtOAc/60-80°汽油洗脱，结果产出原料吲哚(0.06g，6％)和一种无色固体。产率：0.57g，58％。熔点149-150℃(由EtOAc/汽油)。¹H NMR(CDCl₃)δ：6.99(1H，s)，6.79(1H，m)，6.57(2H，m)，5.18(1H，d，J＝8.5Hz)，4.18(1H，dd(br))，3.74(3H，s)，3.65(3H，s)，3.35(1H，dd，3J＝8.4Hz)，3.06(1H，d(d))，2.25(3H，s)，2.15(3H，s)。

实施例28

顺式-5-乙酰基-4b，5，9b，10-四氢-4b，9b-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚

将4b，5，9b，10-四氢-4b，9b-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚(0.2g，0.85毫摩尔)溶于乙酸酐(1cm³)，在室温下搅拌该溶液16小时。把反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中并再搅拌1/2小时。然后用***(3×15cm³)萃取该混合物，将所收集的混合有机萃取液用盐水洗涤，再干燥(Na₂SO₄)并蒸发，结果产出一种油状的标题化合物。在硅胶上通过闪式色谱法将其提纯，再用5-7％乙酸乙酯/60-80°汽油洗脱，结果产出一种无色固体。产率：0.15g，64％。熔点81℃。¹HNMR(CDCl₃)δ：7.82(1H，s)，6.99-7.29(7H，m)，3.26(1H，d，J＝15.9Hz)，2.97(1H，d，J＝15.9Hz)，2.42(3H，s)，1.77(3H，s)，1.25(3H，s)。

实施例29

顺式-4b，5，9b，10-四氢-4b，8，9b-三甲基茚并〔1，2-b 〕吲哚

在用火焰干燥的烧瓶中，在-78℃和氮气氛下向9b，10-二氢-8，9b-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚(5.05g，0.022摩尔)在无水四氢呋喃(100cm³)的溶液中滴加甲基锂(在二***中的1.4M的溶液，23.2cm³，0.032摩尔)。混合物于-78℃搅拌2小时再在-15℃搅拌1小时。然后加入饱和氯化铵溶液(3cm³)并使该混合物升温至室温。反应混合物在***和饱和氯化铵溶液之间分配并且各层分离。用二***(2×25cm³)萃取水相，再将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发，结果给出一种近似白色的固体标题化合物。用闪式色谱法将其在硅胶上提纯，再用3-10％乙酸乙酯/60-80°汽油洗脱，结果产出一种无色固体。产率：2.73g，51％。熔点208-212℃。¹H NMR(CDCl₃)δ：7.1-7.3(4H，m)，6.94(1H，m)，6.77(1H，d，J＝7.8Hz)，6.46(1H，d，J＝7.8Hz)，3.35(1H，d，J＝15.9Hz)，3.06(1H，d，J＝15.9Hz)，2.22(3H，s)，1.46(3H，s)，1.34(3H，s)。

实施例30

顺式-4b，5，9b，10-四氢-4b，9b-二甲基-8-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚

在用火焰干燥的烧瓶中，于-78℃和氮气氛下向甲基锂(在***中1.4M，1.45cm³，12.4毫摩尔)在无水四氢呋喃(20cm³)中的溶液内，在整个1小时的时间内滴加9b，10-二氢-9b-甲基-8-异丙基茚并-〔1，2-b〕吲哚(1.62g，6.20毫摩尔)在无水四氢呋喃(30cm³)中的溶液。加入之后，将混合物于-78℃再搅拌1/2小时。然后加入饱和氯化铵溶液(2cm³)，再使混合物升温至室温。然后将该反应混合物在二***(50cm³)和饱和氯化铵溶液(25cm³)之间分配，并且各层分离。用二***(2×10cm³)萃取水相，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发，再将所获得的粗制品在硅胶上通过闪式色谱法提纯，用3-10％乙酸乙酯/60-80°汽油洗脱，结果产出一种浅黄色的胶。产率：0.77g，45％。¹H NMR(CDCl₃)δ：7.1-7.3(4H，m)，6.98(1H，d，J＝1.8Hz)，6.82(1H，dd，J＝1.8Hz和7.9Hz)，6.47(1H，d，J＝7.9Hz)，3.36(1H，d，J＝15.9Hz)，3.06(1H，d，J＝15.9Hz)，2.78(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，1.45(3H，s)，1.34(3H，s)，1.18(6H，dd，J＝1.3Hz和6.9Hz)。

实施例31

顺式-5-乙酰基-4b，5，9b，10-四氢-4b，8，9b-三甲基茚并〔1，2-b〕吲哚

将4b，5，9b，10-四氢-4b，8，9b-三甲基茚并〔1，2-b〕吲哚(0.25g，1.00毫摩尔)溶于乙酸酐(1cm³)，并在室温下搅拌16小时，反应混合物被倒入饱和碳酸氢钠溶液(25cm³)中并搅拌1/2小时。用二***(3×10cm³)萃取该混合物，并将混合的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)和蒸发。所得粗制品在硅胶上通过闪式色谱法提纯，再用4％乙酸乙酯/60-80°汽油洗脱，结果产出一种浅黄色的胶。产率：0.15g，53％。¹H NMR(CDCl₃)δ：7.84(1H，s)，6.90-7.23(6H，m)，3.26(1H，d，J＝15.9Hz)，2.96(1H，d，J＝15.9Hz)，2.40(3H，s)，2.31(3H，s)，1.77(3H，s)，1.32(3H，s)。

实施例32

顺式-5-乙酰基-4b，5，9b，10-四氢-4b，9b-二甲基-8-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚

将4b，5，9b，10-四氢-4b，9b-二甲基-8-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚(0.24g，0.87毫摩尔)溶于乙酸酐(1cm³)并在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(25cm³)中并搅拌1/2小时。用***(3×25cm³)萃取该混合物。将混合的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。把该粗制物在硅胶上通过闪式色谱法提纯，再用4％乙酸乙酯/60-80°汽油洗脱，结果产出一种浅黄色的胶。产率：0.25g，89％。¹H NMR(CDCl₃)δ：7.84(1H，s)，6.90-7.24(6h，m)，3.27(1H，d，J＝15.9Hz)，2.97(1H，d，J＝15.9Hz)，2.88(1H，七重峰，J＝6.8Hz)，2.40(3H，s)，1.77(3H，s)，1.33(3H，s)，1.23(6H，dd，J＝0.73Hz和6.8Hz)。

实施例33

顺式-4b，5，9b，10-四氢-5-乙基-茚并〔1，2-b〕吲哚

将5，10-二氢茚并〔1，2-b〕吲哚(60.0g，0.29M)在冰醋酸(1000cm³)中强力搅拌，在整个40分钟内分批向其中加入氰基硼氢钠(79g，1.25M)。搅拌3小时后将反应混合物倒入冰水(2000cm³)中，分离所形成的胶凝状固体并与乙酸乙酯(75cm³)和水(100cm³)的混合物一起搅拌，留下的无色固体发现是未反应的原料(19.0g)。用乙酸乙酯(2×75cm³)萃取原来的滤液，再将混合的有机相干燥并蒸发，然后将残留物部分地溶于60-80℃的石油醚(20cm³)和乙酸乙酯(40cm³)的混合物中，除去残留的固体并查明是不纯的原料(2.5g)。用2M盐酸(8×25cm³)萃取该滤液，合并的酸性萃取液在用0.89氨水碱化之前用乙酸乙酯(2×15cm³)洗涤。将分离出的油萃取进入乙酸乙酯(6×25cm³)，然后将合并的有机层干燥并蒸发，结果得到无色油状的标题化合物。产率：34g，75％。¹H NMR(CDCl₃)δ：1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，3.05(1H，dd，J＝16.5和5.0Hz)，3.38(2H，q，J＝7.0Hz)，3.40(1，dd，J＝16.5和9.0Hz)，4.12(1H，ddd，J＝9.0，5.0和5.0Hz)，5.11(1H，d，J＝9.0Hz)，6.33(1H，d，J＝7.0Hz)，6.57(1H，dt，J＝7.5和1.0Hz)，7.02(1H，t，J＝8.0Hz)，7.08(1H，d，J＝8.0Hz)，7.14-7.20(3H，m)，7.34-7.40(1H，m)。

实施例34

顺式-4b，5，9b，10-四氢-2-(N，N-二乙氨基)茚并〔1，2-b〕吲哚

将5，10-二氢-2-(N，N-二乙氨基)-茚并〔1，2-b〕吲哚(180mg，0.65mM)溶于含三乙基硅烷(0.5cm³)的三氟乙酸(3cm³)中，在室温下搅拌该溶液3小时。然后将其用水(15cm³)和0.89氨水(5cm³)处理，再搅拌0.5小时。混合物用二氯甲烷(3×5cm³)萃取，合并的萃取液通过相分离滤纸过滤，再蒸发，结果得到一种浅黄色的油(280mg)，将该油经过柱色谱法(硅胶；在60-80°石油醚中的7.5％EtAc)，给出一种无色针状的标题化合物。产率：65mg，35％。熔点116-118℃。将这种产物由二***-60-80℃石油醚中再结晶为长的无色针状。熔点118℃；¹HNMR(CDCl₃)δ：1.08(6H，t，J＝7.0Hz)，3.10(1H，dd，J＝16.0和2.0Hz)，3.25(4H，q，J＝7.0Hz)，3.42(1H，dd，J＝16.0和8.5Hz)，3.55(1H，br.s)，4.10(1H，ddd，J＝8.5，8.5和2.0Hz)，5.13(1H，d，J＝8.5Hz)，6.46(1H，d，J＝2.0Hz)，6.50-6.60(2H，m)，6.70(1H，ddd，J＝7.0，7.0和1.0Hz)，6.95(1H，ddd，J＝7.0，7.0和1.0Hz)，7.06-7.13(2H，m)。

实施例35

顺式-(E)-和(Z)-4b，5，9b，10-四氢-5-乙酰基-8-(N，N-二乙氨基)-茚并〔1，2-b〕吲哚

将(E)-和(Z)-4b，5，9b，10-四氢-5-乙酰基-8-氨基-茚并-〔1，2-b〕吲哚(1.0g)、碳酸钠(1g)和乙基碘(2.0cm³)在四氢呋喃(80cm³)和水(15cm³)的混合物中一起回流加热24小时，同时搅拌。然后再加入乙基碘(0.5cm³)并继续加热3小时。溶剂蒸发并向残留物中加入二氯甲烷，经过滤除去固体颗粒，然后将其用二***充分洗涤。合并滤液和洗涤液并在真空中减量至大约15cm³。一经冷却便分离出浅黄色棱晶状的标题化合物。产率：0.75g，62％。熔点176-178℃，¹H NMR(CDCl₃)δ：1.10(6H，t，J＝7.0Hz)，1.13(6H，t，J＝7.0Hz)，2.43(3H，s)，2.54(3H，s)，3.21(1H，d，J＝16Hz)，3.29(10H，m)，4.06(1H，dd，J＝J＝8Hz)，4.16(1H，dd，J＝J＝7.5Hz)，5.56(1H，d，J＝2Hz)，5.72(1H，d，J＝7.5Hz)，6.27(1H，d，J＝8Hz)，6.47(2H，ddd，J＝7.5，J＝2Hz)，6.63(1H，d，J＝2Hz)，6.90(1H，d，J＝9Hz)，7.15-7.23(6H，m)，7.41(1H，m)，7.60(1H，m)，7.89(1H，d，J＝9Hz)。

实施例36

顺式-4b，5，9b，10-四氢-5-乙基-8-(N，N-二乙氨基)-茚并〔1，2-b〕吲哚

在整个30分钟的时间内，将顺式-(E)-和(Z)-4b，5，9b，10-四氢-5-乙酰基-8-(N，N-二乙氨基)-茚并〔1，2-b〕吲哚(0.32g，1mM)在无水的四氢呋喃(60cm³)中的溶液用氢化铝锂(0.38g，10mM)分批处理。然后回流加热该混合物3小时，再通过加入30％酒石酸钠铵使过量的试剂消失。将有机溶剂轻轻倒出，残留物用四氢呋喃(3×10cm³)萃取。将溶剂和萃取液合并，干燥、蒸发，结果产出一种油，将其吸收在硅胶(1g)上并加到硅胶(5g)柱的顶部，再用10％乙酸乙酯在60-80℃石油醚中的溶液洗脱，该柱的颜色变成深兰而标题化合物被洗脱掉，是一种无色的油。产率：0.2g，65％。该化合物在空气中不稳定，变成兰色然后变成深红色。¹HNMR(CDCl₃)δ：1.09(6H，t，J＝7.0Hz)，1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，3.1-3.3(5H，m)，3.3-3.5(3H，m)，4.18(1H，br.s)，5.07(1H，br.s)，6.40(1H，d，J＝7.0Hz)，6.57(1H，d，J＝7.0Hz)，6.74(1H，s)，7.22(3H，s)，7.43(1H，m)。

实施例37

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-叔丁基茚并〔1，2-b〕吲哚

将5，10-二氢-8-叔丁基茚并〔1，2-b〕吲哚(0.57g，2.2mM)在三氟乙酸(5cm³)中的溶液快速搅拌，一次加入三乙基硅烷(0.7cm³，2当量)。将该反应物搅拌一夜，倒入水(10cm³)中并加入氢氧化钠使其中和。将产物萃取进入二***(2×5cm³)，再用水洗涤合并的萃取液，干燥(Na₂SO₄)并蒸发，结果产出一种粉红色固体。将其用冷的石油醚(60-80℃)洗涤，然后由汽油中结晶，结果产出一种无色固体。产率：0.47g，81％。熔点103-105℃；¹HNMR(CDCl₃)δ：7.4-6.9(6H，m)，6.58(1H，d，J＝8Hz)，5.25(1H，d，J＝8.5Hz)，4.15(2H，br.m)，3.5(1H，dd，J＝16.0和9Hz)，3.2(1H，d，J＝16Hz)，1.2(9H，s)。

实施例38

顺式-4b，5，9b，10-四氢-5-甲基-8-叔丁基茚并〔1，2-b〕吲哚

将4b，5，9b，10-四氢-8-叔丁基-茚并〔1，2-b〕吲哚(309mg，1.17mM)和四氢呋喃(2.5cm³)装入用火焰干燥过的烧瓶中，冷却该溶液至-78℃，滴加正丁基锂溶液(在己烷中的1.6M的溶液0.75cm³，1.1当量)。在-78℃搅拌该反应混合物1小时，然后加入碘代甲烷(0.1cm³，1.3当量)。在使反应物缓慢升温至室温后，引入饱和的氯化铵溶液，再将该有机物料萃取进入二***，用盐水洗涤该有机相，再干燥(MgSO₄)。蒸发溶剂，产出一种浅褐色的油，经冷却固化成一种米黄固体。产率：311mg，96％。熔点74℃；¹HNMR(CDCl₃)δ：7.5-7.0(6H，m)，6.32(1H，d，J＝8.3Hz)，4.91(1H，d，J＝8.8Hz)，4.16(1H，ddd，J＝9.0，8.8和5.3Hz)，3.44(1H，dd ，J＝16.3和9.1Hz)，3.10(1H，dd，J＝16.3和5.3Hz)，2.95(3H，s)，1.29(9H，s)。

实施例39

顺式-4b，5，9b，10-四氢-4b-甲基-8-叔丁基茚并〔1，2-b〕吲哚

用氮气清洗经火焰干燥的烧瓶，再装入4b，5，9b，10-四氢-8-叔丁基茚并〔1，2-b〕吲哚(240mg，0.91mM)和新蒸馏的四氢呋喃(3cm³)。将这样形成的溶液冷却到-78℃，再滴加正丁基锂(在己烷中的1.6M的溶液0.60cm³，1.1当量)。使该浅黄色溶液升温到室温，将干燥的二氧化碳气体鼓泡通入该溶液直至实际上变为无色。在减压下小心地去除溶剂并引入干燥的氮气气氛。无色的残留物被重溶于无水的四氢呋喃(3cm³)中，将溶液冷却至-78℃，加入1.1当量的正丁基锂。在-78℃搅拌反应混合物2小时，然后用碘代甲烷(0.06cm³，1.1当量)处理。使该反应物升温到室温之后，去除溶剂并加入2M HCl溶液(20cm³)。在放出气体中止时(约20分钟)，用固体碳酸钠中和该溶液。以二氯甲烷(3×5cm³)萃取该有机物料，再将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)。去除溶剂后，通过闪式色谱法〔RF＝0.4(10％EtOAc/60-80℃汽油)〕提纯剩下的固体产物，再用10％乙酸乙酯/60-80℃汽油洗脱。这样产出一种浅黄色的油，它于-20℃固化成腊状固体。产率：0.86mg，34％。熔点82-84℃。¹H NMR(CDCl₃)δ：7.4-7.0(6H，m)，6.49(1H，d，J＝9.0Hz)，4.15(1H，br.m)，3.71(1H，br.m)，3.51(1H，dd，J＝16.0和9.0Hz)，3.17(1H，dd，J＝16.0和5Hz)，1.61(3H，s)，1.27(9H，s)。

实施例40

顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-氟基茚并〔1，2-b〕吲哚

将5-10-二氢-8-氟基-茚并〔1，2-b〕吲哚(0.8g，3.6mM)在三氟乙酸(5cm³)中的溶液快速搅拌，一次性加入三乙基硅烷(0.86cm³，1.5当量)。搅拌该混合物4小时，在真空中去除过量的三氟乙酸，向该固体中加水(10cm³)，再通过力入氢氧化钠使该悬浮液中和。将产物萃取进入二***中，用水洗涤，再干燥和蒸发，结果产出一种近似白色的固体。将其由乙酸乙酯/石油醚(60-80℃)中结晶，结果产出一种无色固体。产率：0.53g，81％。熔点92-94℃。¹H NMR(CDCl₃)δ：7.34(1H，m)，7.8-7.2(3H，m)，6.87(1H，m)，6.69(1H，m)，6.52(1H，dd，J＝8.4和4.4Hz)，5.27(1H，d，J＝8.8Hz)，4.16(1H，ddm，J＝8.8和8.3Hz)，4.1(1H，br.s)，3.51(1H，dd，J＝16.5和8.3Hz)，3，1.8(1H，dd，J＝16.5和2.0Hz)。

实施例41

顺式-4b，5，9b，10-四氢-3，7-二硝基茚并〔1，2-b〕吲哚

将顺式-4b，5，9b，10-四氢茚并〔1，2-b〕吲哚(1.0g，4.8mM)在浓硫酸(20cm³)中的溶液强力搅拌45分钟，然后冷却至0℃并用硝酸钾(0.7g，6.9mM)在整个15分钟内以小批量方式处理。在0℃搅拌该樱红色溶液15分钟然后倒入冰中，经过滤收集已形成的黄色固体，再首先用水、然后用热的25％乙醇-水溶液(30cm³)洗涤，最后一次洗涤所得滤液冷却随后分离出深***晶状的标题化合物。产率：0.45g，31.5％。熔点174-176℃。¹H NMR(CDCl₃)δ：3.30(1H，dd，J＝17.5和1.0Hz)，3.65(1H，dd，J＝17.5和8.5Hz)，4.20(1H，br.s)，4.33(1H，t，J＝8.5Hz)，5.41(1H，d，J＝8.5Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.0和1.0Hz)，7.28(1H，d，J＝2.0Hz)，7.38(1H，d，J＝8.5Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.0和2.0Hz)，8.17(1H，dd，J＝8.5和2.0Hz)，8.40(1H，d，J＝2.0Hz)。

实施例42

顺式-4b，5，9b，10-四氢-5-乙酰基-3，7-二硝基茚并〔1，2-b〕吲哚

将顺式-4b，5，9b，10-四氢-3，7-二硝基茚并〔1，2-b〕吲哚(0.40g，1.35mM)和乙酸酐(1.5cm³)于90℃加热1小时，再冷却并倒入水(7cm³)冰中，搅拌该混合物30分钟。收集沉淀的无色固体并移至热的乙醇中。热过滤后，由冷的滤液中分离出棱晶状的标题化合物。产率：0.42g，92％。熔点264-266℃。

实施例43

顺式-(E)和(z)-4b，5，9b，10-四氢-5-乙酰基-3，7-二氨基茚并〔1，2-b〕吲哚

将顺式-4b，5，9b，10-四氢-5-乙酰基-3，7-二硝基茚并〔1，2-b〕吲哚(0.4g，1.2mM)在冰醋酸(30cm³)和水(5cm³)的溶液中搅拌。在整个5分钟内向这种混合物中加入三氯化钛(在24％的盐酸水溶液中的30％的溶液，3cm³)。再过2小时后反应混合物变为无色，加入另一份(0.5cm³)三氯化钛试剂。将未反应的原料过滤出来(0.13g)并将滤液倒入碎冰中。将所形成溶液的PH值调整至6(15cm³，0.89氨水)，将产物萃取进乙酸乙酯(8×15cm³)。由于形成乳状液，所以这种萃取极其缓慢，在三天内完成。合并各萃取液并蒸发得到一种浅绿色固体，将其用二***研制，结果得到无色的微细棱晶。产率：0.13g，58％。熔点254-256℃。

实施例44

顺式-4b，5，9b，10-四氢-5-乙酰基-3，7-二(-N，N-二乙氨基)茚并-〔1，2-b〕吲哚

将顺式-4b，5，9b，10-四氢-5-乙酰基-3，7-二氨基-茚并〔1，2-b〕吲哚(0.13g)溶于含水(3.5cm³)、碳酸钠(0.3g)和乙基碘(0.8cm³)的四氢呋喃(18cm³)中并回流加热24小时。然后加入另外量的乙基碘(0.8cm³)，并继续加热4小时。除去溶剂和过量的试剂，再用二***(6×10cm³)萃取残留物。将合并的萃取液蒸发，得到一种褐色的胶(0.33g)，将其在硅胶(4g)上通过柱色谱法提纯，再用20％乙酸乙酯在60-80℃石油醚中的溶液洗脱，这样得到无色棱晶的标题化合物。产率：0.023g，12.5％。熔点137-138℃。¹H NMR(CDCl₃)δ：4×〔1.12(6H，t，J＝7.0Hz)〕，2.50和2.572×〔(3H，s)〕，3.05(1H，d，J＝16.5Hz)，3.10(1H，d，J＝16.0Hz)，3.26和3.304×〔(4H，q，J＝7.0Hz)〕，3.98(1H，dd，J＝7.5和7.5Hz)，4.07(1H，dd，J＝7.5和7.0Hz)，5.70(1，d，J＝7.5Hz)，6.23(1H，d，J＝7.0Hz)，6.32-6.40(2H，m)，6.59(2H，ddd，J＝8.0，8.0，1.5Hz)，6.96(2H，d，J＝1.0Hz)，6.95-7.10(5H，m)，7.61(1H，d，J＝1.5Hz)。

实施例45

顺式-5，5a，6，10b-四氢-9-甲氧基茚并〔2，1-b〕吲哚

在16℃作为在冰醋酸(25cm³)中悬浮液的5，6-二氢-9-甲氧基茚并〔2，1-6〕吲哚(0.56g)，使用氰基硼氢钠(1.0g)在整个6小时内以小批量处理。将所得溶液再搅拌1小时，然后倒入冰水(100cm³)中。将溶液与少量树脂状物质分离开，在强力搅拌下用碳酸钠(2.5g)以小批量处理滤液。收集所分离出的无色固体，再由乙醇中结晶得到针状物。产率：0.31g，55％。熔点129-130℃。¹H NMR(CDCl₃)δ：3.06(1H，dd，J＝16.5和1.5Hz)，3.2-3.8(1H，br.s)，3.31(1H，dd，J＝16.5和6.0Hz)，3.76(3H，s)，4.71(1H，d，J＝8.0Hz)，4.80(1H，ddd，J＝8.0，6.0和2.0Hz)，6.5(1H，d，J＝8.5Hz)，6.58(1H，dd，J＝8.5和2.5Hz)，6.99(1H，d，J＝2.5Hz)，7.15-7.24(3H，m)，7.33-7.36(1H，m)。

实施例46

顺式-5，5a，6，10b-四氢-9-异丙基茚并〔2，1-b〕吲哚和顺式-5，5a，6，10b-四氢-6-乙基-9-异丙基茚并〔2，1-b〕吲哚

在整个30分钟内以小批量方式向5，6-二氢-9-异丙基茚并〔2，1-b)吲哚(2.3g，9.3毫摩尔)在冰醋酸(30cm³)中的悬浮液内加入氰基硼氢钠(2g)。搅拌该混合物3小时，然后将所得溶液倒入冰/水(50cm³)中并搅拌1小时。用氢氧化钠小心地中和该透明的溶液使得形成一种白色沉淀。将其萃取进二***(3×10cm³)中，将合并的萃取液用大量水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。对残留物的薄层色谱法(TlC)分析表明已形成两种产物，通过柱色谱法将其分离，用1.0％乙酸乙酯/石油醚(60-80℃)洗脱，结果首先产出少量顺式-5，5a，6，10b-四氢-6-乙基-9-异丙基茚并〔2，1-b〕吲哚(0.07g，3％)，然后得到标题产物(0.93g，40％)，二者均为无色油状。通过蒸馏完成最后产物的进一步提纯。¹HNMR(CDCl₃)δ：7.4-7.1(5H，m)，6.87(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，6.50(1H，d，J＝8.1Hz)，4.81(1H，ddd，J＝8.1，6.2和2.0Hz)，4.73(1H，d，J＝8.1Hz)，3.32(1H，dd，J＝16.6和6.2)，3.08(1H，dd，J＝16.6和2.0Hz)，2.83(1H，七重峰，J＝6.9Hz)，1.23(6H，d，6.9Hz)。

实施例47

顺式-5，5a，6，10b-四氧-9-氟基茚并〔2，1-b〕吲哚

搅拌5，6-二氢-9-氟基茚并〔2，1-b〕吲哚(0.55g，2.5mM)在冰醋酸(25cm³)中的溶液，再在整个10小时内用氰基硼氢钠(2.1g，36.5mM)以小批量方式处理，同时保持温度低于18℃。还原剂的量是非常关键性的，因为如果加入量过多就会形成混合物。然后将该反应混合物加入冰-水(100cm³)中，再由水相中分离出所形成的黄色的油。然后加入碳酸钠(30g)将水相的PH值调整到6，将所放出的无色的油萃取进二***(40×20cm³)。干燥所合并的萃取液并蒸发，结果产出一种油，将其用热的60-80℃石油醚(6×10cm³)萃取，残留物则用乙醇(1cm³)研制。这种处理使该化合物结晶为无色棱晶，它们由乙醇中再结晶得到标题化合物。产率：60mg，11％。熔点116-117℃；¹H NMR(CDCl₃)δ：3.06(1H，dd，J＝16.5和1.5Hz)，3.31(1H，dd，J＝16.5和6.0Hz)，3.67(1H，br.s)，4.70(1H，d，J＝8.0Hz)，4.82(1H，ddd，J＝8.0，6.0和1.5Hz)，6.43(1H，dd，J＝8.5和4.0Hz)，6.70(1H，ddd，J＝8.5，8.5和2.5Hz)，7.07(1H，dd，J＝8.5和2.5Hz)，7.16-7.25(3H，m)，7.33(1H，m)。

实施例48

顺式-9-叔丁基-5，5a，6，10b-四氢茚并〔2，1-b〕吲哚

搅拌9-叔丁基-5，6-二氢茚并〔2，1-b〕吲哚(0.16mg，0.6mM)在冰醋酸(25cm³)中的溶液，再在整个3小时内用氰基硼氢钠(0.7g，11mM)以小批量方式处理，同时保持温度低于18℃。然后将反应混合物加入冰-水(80cm³)中，再由水相中分离所形成的黄色的油。添加碳酸钠(25g)将水相的PH值调整至6。将所放出的无色的油萃取进二***(6×10cm³)中。合并的萃取液经干燥和蒸发产生一种油，将其在硅石上色谱分离，再用5％乙酸乙酯在60-80℃石油醚中的溶液洗脱。这样得到无色棱晶状的标题化合物。产率：0.11g，7％，熔点92℃；¹H NMR(CDCl₃)δ：1.30(9H，s)，3.05(1H，d，J＝16.5Hz)，3.28(1H，dd，J＝16.5和6.0Hz)，3.79(1H，s)，4.70(1H，d，J＝8.0Hz)，4.75(1H，ddd，J＝8.0，6.0和2.0Hz)，6.48(1H，d，J＝8.0Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.0和2.0Hz)，7.14-7.24(3H，m)，7.34(1H，m)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)。

实施例49

9b，10-二氢-9b-甲基茚并〔1，2-b〕吲哚

将在DCM(30cm³)中的2-甲基-1-二氢茚酮的苯腙(1.47g，6.22毫摩尔)的溶液装入火焰干燥过的烧瓶，继而装入三氯化磷(在DCM中的2.0M溶液3.4cm³)。回流加热该溶液2小时，冷却后倒入饱和的碳酸氢钠溶液中。搅拌1小时后，用更多的DCM萃取该有机物质。将碱性组分反萃进入2M盐酸中。使该水溶液成为碱性，用DCM再次萃取。在真空中蒸发溶剂，残留物用柱色谱法(20％EtOAc/汽油〔60-80℃〕)得到一种洁净的胶(Rf〔10％EtOAc/汽油〕0.1)，它可通过泡罩法蒸馏进一步提纯、得到胶状标题化合物。产率：0.4g(30％)。沸点170℃(0.2mmHg)。¹H NMR(CDCl₃)δ：1.39(3H，s，)，2.84(1H，d，)，3.11(1H，d，)，6.4，8.4(8H，m，)。

实施例50

顺式-9b，10-二氢-8，9b-二甲基茚并〔1，2-b〕吲哚

向4-甲基苯基肼的氢氯化物(9.73g，0.06毫摩尔)在无水乙醇(240cm³)中的溶液内滴加2-甲基-1-二氢茚酮(8.14g，0.056毫摩尔)，继而滴加浓盐酸(3cm³)。将该混合物煮沸2小时，去除溶剂，残留物分配在二***和水之间，各层分离。用二***(3×50cm³)萃取水相。将合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤、干燥(Na₂SO₄)、再蒸发。由此得到的粗制品通过闪式色谱法在硅胶上提纯，再用7-12％乙酸乙酯/60-80°汽油洗脱，结果产出一种固体(5.05g，39％)，¹H NMR(CDCl₃)δ：7.87(1H，m)，7.51(1H，d，J＝7.9Hz)，7.39(3H，m)，7.25(1H，s)，7.15(1H，d ，J＝8.0Hz)，3.07(1H，d，J＝14.7Hz)，2.81(1H，d，J＝14.7Hz)，2.41(3H，s)，7.37(3H，s)。

实施例51

9b，10-二氢-9b-甲基-8-异丙基茚并〔1，2-b〕吲哚

向4-异丙基苯基肼的氢氯化物(6.50g，0.035毫摩尔)在无水乙醇(140cm³)中的溶液里滴加2-甲基-1-二氢茚酮(4.6g，0.032毫摩尔)，继而滴加浓盐酸(2.5cm³)。将该混合物回流加热2小时，乙醇被蒸发。残留物被分配在二***(100cm³)和水(100cm³)之间，各层分离。水相用二***(2×30cm³)萃取，有机萃取液依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)。去除溶剂得到标题化合物，将其在硅胶上通过闪蒸色谱法提纯，再用10％乙酸乙酯/60-80°汽油洗脱，结果产出一种黄色的胶；(1.62g，25％)；¹H NMH(CDCl₃)δ：7.88(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz)，7.41(3H，m)，7.30(1H，d，J＝1.8Hz)，7.23(1H，dd，J＝1.8Hz和7.1Hz)，3.10(1H，d，J＝14.7Hz)，2.98(1H，七重峰，J＝7.0Hz)，2.85(1H，d，J＝14.7Hz)，1.39(3H，s)，1.30(6H，d，J＝7.0Hz)。

原料DHII和异-DHII衍生物通过共同待批申请中的实施例进一步说明。

实施例52

顺式-(E)-和(Z)-5-乙酰基-8-氨基-4b，5，9b，10-四氢茚并-〔1，2-b〕吲哚

搅拌(E)-和(Z)-5-乙酰基-8-硝基-4b，5，9b，10-四氢茚并-〔1，2-b〕吲哚(4.2g)在冰醋酸(250cm³)和水(25cm³)中的溶液，再用30％的三氯化钛水溶液(42cm³)在整个5分钟内处理。再过15分钟后，将反应混合物倒入冰水(800cm³)中，并用氢氧化铵调整溶液的PH值至4.5。然后将该产物尽可能快地萃取进二氯甲烷(6×75cm³)。干燥合并的萃取液得到一种固体，将其用二***所研制，得到无色固体的标题化合物。产率：2.9g，77％。熔点196-198℃；¹H NMR δ：2.42(3H，s)，2.55(3H，)，3.16(1H，d，J＝16Hz)，3.22(1H，d，J＝16Hz)，3.45(2H，m)，3.65(4H，通过D₂O交换)，4.01(1H，dd，J＝8Hz)，4.13(1H，dd，J＝7.5Hz)，5.72(1H，d，)，6.26(1H，d，J＝8Hz)，6.46(2H，d，J＝8.5Hz)，6.57(1H，s)，6.64(1H，)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，7.16-7.25(6H，m)，7.38(1H，d，J＝7.5Hz)，7.64(1H，d，J＝7.5Hz)，7.85(1H，d，J＝8.5Hz)。标题化合物可通过使用氯仿作为溶剂，对遍布10％碳催化剂上的钯的混合异构体硝基化合物进行催化氢化而以类似的产率而获得。

实施例53

顺式-(E)-和(Z)-5-乙酰基-8-(N-乙酰氨基)-4b，5，9b，10-四氢茚并〔1，2-b〕吲哚

由实施例52制得的顺式-(E)-和(Z)-5-乙酰基-8-氨基-4b，5，9b，10-四氢茚并〔1，2-b〕吲哚的混合物用常规方法乙酰化，结果得到标题化合物。〔实验值：74.1；H，5.8；N，9.0 C₁₉H₁₈N₂O₂理论值：C，74.5；H，5.9；N，9.2％〕。

药理学特性

本发明所述的茚并吲哚一经氧化便形成阳离子、稳定的阳离子基或基团的疏水的和稳定的结构。正如在玻璃试管内通过抑制Fe²⁺-抗坏血酸盐诱导的脂类过氧化而测量的那样，它们构成了有效的抗氧化剂，此时具有的IC₅₀值低至10nM。结构式(IA)和(IB)的化合物在有兔子的平滑肌细胞或老鼠腹膜的巨噬细胞的情况下，有效地防止了人体血浆中脂蛋白的氧化。它们还对于孤立的被灌注的小鼠心脏预防局部缺血/reperfusion损伤，以及防护由四氯化碳、乙酰氨基苯、甲基甲烷的磺酸酯、甲萘醌、叔丁基的氢过氧化物以及N-甲基-N¹-硝基-N-亚硝基胍所引起的老鼠肝损伤或孤立小鼠肝细胞的损伤。

这些特性显示出：结构式(IA)和(IB)的结构在予防和治疗缺血性或reperfusion损害中具有潜在的用途，特别是对大脑和心脏的缺血/梗塞、动脉粥样硬化、血栓、栓塞、帕金森氏病、衰老、Arzheimer氏病、肿瘤、抗肿瘤药和免疫抑制剂的毒性，以及发炎(包括象支气管哮喘和类风湿性关节炎的***性/发炎症状)等有潜在的用途。其它的潜在应用是对化学药品的毒性或放射线损伤作化学预防。这些茚并吲哚化合物不被紫外线明显活化，使得它们成为用于护肤产品的选择物。本发明的茚并吲哚化合物的另一有趣和重要的性质是它们能稳定细胞膜。

药理学试验

本发明的化合物最显著的性质是它们作为自由基清除剂或抗氧化剂的有效性。使用了一个测定***以测量为抑制脂类过氧化达50％(IC₅₀)所需的结构式(IA)和(IB)化合物的浓度。脂类过氧化的测定在以下叙述并将数据列于表1。下面所述的其它测定是红血球脆性试验，它用于测定由于茚并吲哚造成膜的稳定性(表2)以及由于茚并吲哚而对N-甲基-N¹-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)在小鼠肝细胞内对细胞毒性的防护(表3)。MNNG是一种高细胞毒性化学剂，它的作用机理可能涉及游离基作为媒介而引起的细胞膜不稳定作用。

1.与抗坏血酸盐/Fe²⁺有关的脂类过氧化

为构成二价铁/抗坏血酸盐脂类的过氧化***，将6.25ml0.1M磷酸钾缓冲剂(KPi)(PH7.4)加入到12.5mg干燥的大豆磷脂中。用氩气冲洗2分钟之后，将该悬浮液用5层石蜡膜(Parafilm)密封并用声处理，直到悬浮液半透明为止。最终反应混合物的组成为：200μg/ml磷酯、10μMFeNH₄(SO₄)₂或Fe(NH₄)₂(SO₄)₂，和在0.1M KPi中的100μM抗坏血酸(PH7.4)，以及在酮或DMSO中被试验的抗氧化剂。媒介物的量绝不超过总量的1％。反应通过力入抗坏血酸和铁而被引发。该反应在摇动的水浴中和室温下持续30分钟，然后通过加入10μM的0.5M丁基化羟基甲苯在DMSO中的溶液而停止。上述步骤以及接着确定2-硫代巴比士酸-反应性物料在以下文献中有叙述。Shertzer，H.G.等人，Biochem.Pharmacol.37，333(1988)。表1示出了茚并吲哚和α-生育酚对与抗坏血酸盐/Fe²⁺有关的脂类过氧化的作用效果。

表1化合物 PIC₅₀2，8-二甲氧基-1，3，-二甲基-THII 8.18-甲氧基-6-甲基-THI 8.02-羟基-1，3-二甲基-THII 7.98-异丙基-4b，9b-二甲基 7.78-异丙基-4b-甲基-THII 7.79-甲氧基-异-THII 7.74b，8，9b-三甲基-THII 7.68-氟基-THII 7.54b，6，8，9b-四甲基-THII 7.49-异丙基-异-THII 7.46，8-二甲基-THII 7.38-异丙基-THII 7.34b，9b-二甲基-THII 7.22-甲氧基-1，3-二甲基-THII 7.22-二乙氨基-THII 7.28-甲基-THII 7.14b-甲基-THII 7.18-二乙氨基-5-乙基-THII 7.18-甲氧基-5-甲基-THII 7.09b-甲基-THII 7.0THTI 6.9异-THII 6.910，10-二甲基-THII 6.94b，5，8，9 b-四甲基-THII 6.85，8-二甲基-THII 6.46-甲基-异-THII 6.15-甲基-THII 6.1c-生育酚(维生素E) 5.0

2.在红血球中的细胞膜稳定作用

茚并吲哚的细胞膜稳定作用通过红血球脆性试验评定。按每公斤活体重量65mg戊巴比妥经腹膜内注射使小鼠麻醉。由左心室将血液试样吸入肝素化的注射器，并于0℃用含140mM NaCl、10mM柠檬酸钠和5mM葡萄糖(PH7.4)的缓冲液稀释20倍。经稀释的血液保存在冰中。将0.75ml的血液等分试样加到4ml装有10μl DMSO或溶于DMSO媒介物的10μl抗氧化剂的透明小容器中。轻轻摇动1分钟后，用滴管用力吸移将0.75ml 0.9％NaCl或H₂O加入该透明小容器，并用Beckman DU-70分光光度计记录在656nm的吸光度。在没有稳定剂的情况下加入H₂O时，在15秒内吸光度降低到0.8。取代H₂O加入NaCl则给出与时间无关的吸光度2.2。在有增加的稳定化学药品浓度的情况下，加水后观察到的吸光度的降低减小。当有公知浓度的化学药品的情况下加水时，对渗透压(osmolysis)产生的病的防护率由以下公式获得：〔E(2.2-0.8)-A/(2.2-0.8)〕×100％，当水是在有已知浓度化合物存在下加入时式中A＝2.2减去吸光度的减小。然后依据被处理的化学药品的若干个浓度标绘防护率。红血球脆性的防护指数值(RBC-PIV)就是该图线的线性回归斜率，作为每μM防护剂对渗透压引起的病防治率的表达。表2示出了对于不同的茚并吲哚和α-生育酚的RBC-PIV值。

表2化合物 RBC-PIV(％/μM)8-甲氧基-THII 0.21异-THII 0.38THII 0.419-甲基-THII 0.485-甲基-THII 0.64α-生育酚 0.10

3.对肝细胞中MNNG细胞毒性的防治

茚并吲哚对MNNG引起的细胞毒性的防治效果使用小鼠的肝细胞测定。按Zahlten和Stratman最先提出(Zahlten，R.N.和Stratman，F.W，Arch、Biochem，Biophys.163，600(1988)、由Reitman等人加以改进(Reitman，F.A.，Shertzer，H.G.和Berger，M.L.，Biochem.Pharmacol.37，3183(1988))的方法通过胶原酶处理、由雄性Sprague-Dawley小鼠制备肝细胞。为了提高存活力，细胞在137mM NaCl、8.1mM Na₂HPO₄和1.5mMKH₂PO₄(PH 7.4)中通过0.508g/ml渗滤器(Percoll)(Pharmacia AB，Uppsala，Sweden)离心处理。将预定的防护剂以在DMSO中溶液的形式加入细胞中，DMSO的最终浓度决不超过5μl/ml细胞悬浮液。将MNNG以在乙醇中溶液的形式加到0.5mM的浓度，得到的最终乙醇浓度为1％；单独的乙醇本身不起作用。生存能力被确定为排除0.2％锥虫兰的细胞百分率。使用茚并吲哚和α-生育酚-乙酸盐对细胞毒性的防护效果示于表3。这些数值是为MNNG杀死50％能生存细胞所需时间即延续达1小时所要求的化合物浓度。

表3化合物 IC₅₀(μM)异-THII 2.0THII 2.25-甲基-THII 2.2α-生育酚-乙酸盐 161

Claims

1.一种制备简称为THII的结构式为IA或简称为异-THII的结构式为IB的化合物及其对映体和盐的方法式中R是氢、具有1至6个碳原子的烷基或COR¹⁵，R¹、R²、R¹¹和R¹²独立地选自氢或低级烷基，R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地选自氢、羟基、卤素、低级烷基或低级烷氧基、一或二-低级烷基氨基、NH₂或NR¹³COR¹⁴，R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰独立地选自氢、羟基、低级烷基低级烷氧基、一或二-低级烷基氨基、NH₂或NR¹³COR¹⁴，R¹³、R¹⁴和R¹⁵独立地选自氢或低级烷基，但其条件是：

i.结构式IA中R是甲基时，基团R¹至R¹²中至少有一个不是氢，

ii.结构式IA中R是氢或乙酰基并且R¹¹是乙基时，基团R¹至R¹⁰或R¹²中至少有一个不是氢，

该方法包括：

a.还原以结构式(XI)表示的5，10-二氢茚并[1，2-b]吲哚(DHII)式中R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如同结构式IA中所定义，以得到其式中R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰的定义如在结构式IA中所限定的结构式IA的化合物，

b.结构式II的苯肼和结构式III的2-取代的-1-二氢茚酮的费歇尔吲哚化，继而还原假吲哚(IV)

式中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹如同结构式IA中所定义，

c.如结构式IV所示的假吲哚与式R¹²-Li的烷基锂反应式中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²如同结构式IA中所定义，

d.还原相应的5，6-二氢茚并[2，1-b]吲哚，即异-DHII，以得到其式中的R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰的定义如在结构式IB中所限定的结构式IB化合物，

e.对于10b-取代的-5，5a，6，10b-四氢茚并[2，1-b]吲哚(IX)和类似物，在用结构式(II)的苯肼做费歇尔吲哚化中，使用在C-3处带有取代基的茚满-2-酮(XII)，继而该中间物VIII与还原剂反应，

式中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如同结构式IB中所定义而R¹¹是低级烷基，

f.对于5a，10b-取代的5，5a，6，10b-四氢茚并[2，1-b]吲哚，通过结构式VIII的吲哚与烷基锂R¹²Li反应

式中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²如同结构式IA中所定义，

g.至于5-烷基THII或6-烷基异-THII其中R是含有1至6个碳原子的烷基而R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰如同结构式IA中定义，用其中R^a是含有1至6个碳原子的烷基的R^a一卤化物或R^a-硫酸酯使其中R是氢的相应的THII或异-THII进行N-烷基化，

h.对于5-烷基THII或6-烷基异-THII，其中R含有1至6个碳原子的烷基而R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰如同结构式IA或IB中所定义，通过相应的5-酰基THII或6-酰基异-THII进行还原作用，

i.对于THII或异-THII，其中R³、R⁴、R⁵和R⁶中的至少一个以及R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰中的至少一个代表一或二-低级烷基氨基，而其它的R³、R⁴、R⁵和R⁶以及R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰和R、R¹、R²、R¹¹和R¹²基团如同结构式IA或IB中所定义，通过标准的还原技术对相应的5-酰基THII或6-酰基异-THII的硝基化合物进行还原，继而任意选择地进行N-烷基化和任意选择地进行加酸水解，

j.对于THII或异THII，其中R³至R⁶和/或R⁷至R¹⁰定义为羟基，而R、R¹、R²、R¹¹和R¹²如同结构式IA或IB所定义，通过相应的烷氧基取代的THII或异-THII化合物的醚脱烷基化作用，

k.对于THII或异-THII，其中R¹²是低级烷基，而R、R¹至R¹¹如同结构式IA或IB所定义，通过依次对相应的4b-未被取代的类似物进行金属取代继而用R¹²-卤化物或R¹²-硫酯进行烷基化和最终进行水解，其中R¹²是低级烷基，

在需要时可将用上述方法得到的化合物转化成它的盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其中在R³、R⁵、R⁷、R⁹、R¹¹和R¹²中至少有一个是低级烷基。

3.根据权利要求1所述的方法，其中在R³、R⁵、R⁷、R⁹、R¹¹和R¹²中至少有一个是甲基、乙基或异丙基。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中在R⁵和R⁸中至少有一个是一或二-低级烷基氨基。

5.根据权利要求4所述的方法，其中在R⁵和R⁸中至少有一个是乙基氨基或二乙基氨基。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其中在R⁵和R⁸中至少有一个是羟基或低级烷氧基。

7.根据权利要求6的方法，其中R⁵和R⁸中至少一个是甲氧基。

8.根据权利要求1或2所述的方法，其中R、R¹、R²、R⁴、R⁶和R¹⁰是氢。

9.根据权利要求1所述的方法，其中制备：顺式-4b，5，9b，10-四氢茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-6，8-二甲基茚并[1，2-b]吲哚顺式-4b，5，9b，10-四氢-5，8-二甲基茚并[1，2-b]吲哚顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-4b，6，8，9b-四甲基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-异丙基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-5-甲基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-10，10-二甲基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-9b-甲基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-4b，9b-二甲基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-4b，5，9b-三甲基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-2-甲氧基-1，3-二甲基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-2-甲氧基-1，3-二甲基-8-异丙基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-4b-甲基茚并[1，2-b]吲哚顺式-4b，5，9b，10-四氢-2-羟基-1，3-二甲基-8-异丙基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-2-羟基-1，3-二甲基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-4b，8，9b-三甲基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-异丙基-4b，9b-二甲基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-异丙基-4b-甲基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-2，8-二甲氧基-1，3-二甲基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-4b，5，8，9b-四甲基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-叔丁基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-7，9-二甲基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-6-甲基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-二乙氨基-5-乙基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-2-乙氨基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-叔丁基-4b-甲基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-氟基茚并[1，2-b]吲哚，顺式-5，5a，6，10b-四氢茚并[2，1-b]吲哚，顺式-5，5a，6，10b-四氢-9-甲氧基茚并[2，1-b]吲哚，或顺式-5，5a，6，10b-四氢-9-异丙基茚并[2，1-b]吲哚。

10.根据权利要求1的方法，其中所制备的化合物是：顺式-4a，5，9b，10-四氢-4，6-二甲基-8-甲氧基茚并[1，2-b]吲哚；顺式-5，5 a，6，10b-四氢-7-甲基-9-甲氧基茚并[2，1-b]吲哚；或顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-4b，6，9b-三甲基茚并[1，2-b]吲哚；

11.根据权利要求1的方法，其中所制备的化合物是：顺式-5，5a，6，10b-四氢-7-甲基-9-甲氧基茚并[2，1-b]吲哚。

12.根据权利要求1的方法，其中所制备的化合物是：顺式-4b，5，9b，10-四氢-8-甲氧基-6-甲基茚并[1，2-b]吲哚。