PL163951B1 - Sposób wytwarzania nowych 3-podstawionych pochodnych 2-oksindolu PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych 3-podstawionych pochodnych 2-oksindolu PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL163951B1 PL163951B1 PL90287812A PL28781290A PL163951B1 PL 163951 B1 PL163951 B1 PL 163951B1 PL 90287812 A PL90287812 A PL 90287812A PL 28781290 A PL28781290 A PL 28781290A PL 163951 B1 PL163951 B1 PL 163951B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- mmol
- group
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- -1 3-substituted 2-oxindol Chemical class 0.000 title abstract description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101100496169 Arabidopsis thaliana CLH1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100044057 Mesocricetus auratus SYCP3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100080600 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) nse6 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 101150111293 cor-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 31
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 abstract description 18
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 abstract description 18
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 abstract description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 abstract description 6
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 abstract description 6
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 62
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 36
- 239000002585 base Substances 0.000 description 35
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 26
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 21
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 6
- JWQMRBBWZUKWFJ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CS1 JWQMRBBWZUKWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 244000309464 bull Species 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 125000005521 carbonamide group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JONVBZSBGOIKNB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-bromoacetyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CS1 JONVBZSBGOIKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APNKWEPRZUSZCJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-formylthiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)S1 APNKWEPRZUSZCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- RZTWYYBSFGCMJM-FNORWQNLSA-N (5e)-5-(furan-2-ylmethylidene)-3-methyl-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1N(C)C(=S)S\C1=C\C1=CC=CO1 RZTWYYBSFGCMJM-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical compound C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAHATWMAZYFBSC-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chlorothiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)S1 QAHATWMAZYFBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYINJAQCJCYCGO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=C1 UYINJAQCJCYCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMZQNHZWOVCSHF-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCOC=1C=C(C(O)=O)ON=1 WMZQNHZWOVCSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFHFUUUUVWDABB-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylcarbamoyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CSC(C(O)=O)=C1 IFHFUUUUVWDABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYGMOSFVNZUTEK-UHFFFAOYSA-N 4-acetylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)C1=CSC(C(O)=O)=C1 XYGMOSFVNZUTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEODFWFSTQAKDS-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CSC1=CSC(C(O)=O)=C1 NEODFWFSTQAKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- BKTVAWFWORILTL-UHFFFAOYSA-N 5-(methylsulfamoyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)S1 BKTVAWFWORILTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJLCYHYLZZXBE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 WWJLCYHYLZZXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGRHBRAKCHCGER-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=C1 WGRHBRAKCHCGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFEAMMGYJFFXKV-UHFFFAOYSA-N 5-formylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C=O)S1 VFEAMMGYJFFXKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZWLJMCEXWXWRY-UHFFFAOYSA-N 5-formylthiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(C=O)=C1 DZWLJMCEXWXWRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYHZGBOWRWIEGW-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)S1 HYHZGBOWRWIEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 125000000030 D-alanine group Chemical group [H]N([H])[C@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001138 N-acetyl-L-alanine group Chemical group 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 208000017561 flaccidity Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000009390 immune abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BBFWUUBQSXVHHZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(=O)NO1 BBFWUUBQSXVHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEHLONHMZPPFLQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetylthiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(C)=O)=CS1 KEHLONHMZPPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNXNZRYWBFMVHK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-formylthiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CSC(C=O)=C1 GNXNZRYWBFMVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000096 monohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
1 i ich dopusz- czalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub brom u albo grupe (C1-C 6 )alkilowa lub tri fluorometylowa, Y oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub brom u albo grupe (C1-C 6 ) alk ilowa lub trifluorometylowa, R 1 oznacza atom wodoru, R2 0 oznacza grupe o wzorze CONR7R8, Q ozna- cza grupe o wzorze 2 lub grupe o wzorze Q2 - A1, A oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, brom u lub jodu, grupe trifluorometylowa, albo grupe o wzorze OR9, S /O /p R 10, C O O R 1 1 , C O N R 9R 11, C O R 10, O C O R 1 0 S O 2 NR9R1 1 grupe o wzorze 3 lub 4, B oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, brom u lub j odu, grupe trifluo- rometylowa albo grupe o wzorze OR13, S /O /tR 1 4 , CO- OR15, CONR 1 3 R 1 5 , COR14, OCOR 1 4 lub S O 2 NR 1 3 R15, pod warunkiem, ze A i B m aja jednoczesnie inne zna- czenie niz atomy wodoru, albo jezeli A m a inne znaczenie niz atom wodoru, to B m a wyzej podane znaczenie albo oznacza grupe (C 1 -C4)alkilowa, A1 oznacza gru pe o wzo- rze OR9 , Q1 oznacza grupe o wzorze 5 lub 6, Q2 oznacza grupe o wzorze 7, 8, 9 lub 10, kazdy n, p i t oznacza zero, 1 lub 2 , kazdy W i Z oznacza atom tlenu lub siarki, kazdy R1 0 i R1 4 oznacza grupe (C1-C 6 )alkilowa lub fenylowa, kazdy R8, R1 1 i R1 5 oznacza atom wodoru, grupe (C1 C6)alkilowa lub fenylowa, kazdy R7, R 9 i R1 3 oznacza atom wodoru lub grupe (C 1 -C6)alkilowa , a R 1 2 oznacza atom wodoru lub grupe (C1 -C6)alkilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze Q-(CH2)nCOOH, w którym Q i n m aja wyzej podane znaczenie, poddaje sie . . . Wzór 1 PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 3- podstawionych pochodnych
2-oksindolu, które są inhibitorami syntezy prostaglandyny H2, biosyntezy 5-lipoksygenazy i interleukiny-1. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne jako inhibitory syntezy prostaglandyny H2 i biosyntezy interleukiny-1 per se i jako środki przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwartretyczne w leczeniu przewlekłych chorób zapalnych. Związki te wchodzą również w skład kompozycji farmaceutycznych zawierających pochodne 3-podstawionego-2-oksindolu, które umożliwiają inhibitowanie syntezy prostaglandyny H2 i biosyntezy interleukiny-1 i leczenie przewlekłych chorób zapalnych u ssaka.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 569 942 ujawnia pewne 2-oksindolo-1-karbonamidy o wzorze 17, w którym, inter alia, X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu,grupę alklową(C1-Q),(C3-C7)cykloalkilowią(C1 -Cflalkoksylową, (C1 -C4)alkilotio, trifluorome tylową, (C1-Ct)alkilosulfinylową, (C1- C4)alkilosulfonylową, nitrową, fenylową, (C2-C4)alkanoilową, beznoilową, tenoilową, (C1-C4)alkanoamidową, benzamidową lub N,N163951 kilową, ^^^ykloalkilową, benzylową 18, w którym R3i R4 oznaczają oba atom dialkilosulfamylową zawierającą 1-3 atomów węgla w każdej z grup alkilowych, Y oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupę (C1-C4)alkilową, (C3-C7)cykloalkilową, (C1Cą)alkoksylową, (C1-Ct)alkilotio i trifluorową, r1 oznacza grupę (CpC^lalkilową, (C3-C7)cykloalkilową, (C4-C7)cykloalkenylową, fenylową, podstawioną fenylową, fenyloalkilową zawierającą 1-3 atomów węgla w grupie alkilowej (podstawioną fenylo/alkilową zawierającą
1- 3 atomów węgla w grupie alkilowej, /podstawioną fenoksy/alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla w grupie alkilowej, (tiofenoksy)alkilową zawierającą 1 - 3 atomów węgla w grupie alkilowej, naftylową, bicyklo[2.2.1]-heptanylową-2, bicyklo[2.2.1]hepten-5-2-ylową-2, lub grupę o wzorze -(CH2)n-Q- R°, w którym n jest zero, 1 lub 2, Q oznacza dwuwartościowy rodnik pochodzący od furanu, tiofenu, pirolu, pirazolu, imidazolu, tiazolu, izotiazolu, oksazolu, izoksazolu, 1,2,3- tiadiazolu, 1,3,4-tiadiazolu, 1,2,5-tiadiazolu, tetrahydrofuranu, tetrahydrottofenu, tetrahydropiranu, tetrahydrotiopiranu, pirydyny, pirymidyny, pirazyny, benzo-(b)furanu i benzo(b)tiofenu, R° oznacza atom wodoru lub grupę (Q-C3)alkilową, a Rroznacza grupę (C1-Ce)al, furylową, tienylową, pirydylową lub grupę o wzorze a wodoru, fluoru lub chloru, grupę (C1- C^alkilową, (C1-C4)alkoksylową lub trifluorometylową.
Opis ten ujawnia również, że wspomniane 2-oksindolo-3-karbonamidy są inhibitorami cyklooksygenazy i lipoksygenazy, mają aktywność przeciwbólową wobec ssaków i są użyteczne w leczeniu bólu i łagodzeniu objawów przewlekłych chorób, takich jak zapalenie i ból związany z przewlekle postępującym gośccem stawowym i zapaleniem kostno-stawowym patologicznym.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 556 672 ujawnia pewne 3-acylopodstawione-2-oksindolo-1-karbonamidy o wzorze 19, w którym X, Y i Ri mają znaczenie podane wyżej przy omawianiu związków z opisu patentowego nr 4 569 942. Związki z opisu patentowego nr 4 556 672 opisano jako mające tę samą aktywność, jak związki z opisu patentowego nr 4 569 942.
Zgłoszenie patentowe nr kolejny 181131, dokonano 13 kwietnia 1988 ujawnia stosowanie związków o wzorze 20, i ich dopuszczalnych farmiAologicznie, zasadowych soli, w którym to wzorze 20 X oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru, Y oznacza atom wodoru lub chloru a R oznacza grupę benzylową lub tienylową, do inhibitowania biosyntezy interleukiny-1 (Π-l) i do leczenia zaburzeń, w których pośredniczy H-l, i ich dysfunkcji.
Zgłoszenie patentowe PCT numer kolejny PCT(US 88) 03658, dokonano 18 października 1988, opisuje niestreoidowe, przeciwzapalne środki o wzorze 21, w którym każdy z X i Y oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, Ri oznacza grupę 2-tienylową lub benzylową, a R oznacza grupę alkanoilową, cykloalkilokarbonylową, fenyloalkanoilową, benzoilową i pewne podstawione grupy benzoilowe, tenoilową, Ω-alkoksykarbonyloalkanoilową, alkoksykarbonylową, fenoksykarbonylową, 1 - aUloksykarbonylol!syllową, a^osuffor^yLow^ił, sulfonylową i dialkilofosfonianową.
lnterleucuię-1 /Π-1/ opisywano jako stymulującą resorpcję kości, zarówno in vitro, jak in vi\O. Hayward, M. i Fiedler-Nagy, Ch., Agents and Actions, 22,251 - 254 /1987/. Podano tam również, że Π-1, inter alia, wzbudza produkcję prostaglandyny E2 /PGE2/. PGE2 jest stymulatorem resorpcji kości i uczestniczy w utracie kości. Patrz Hayward, M. i Caggiano, T.J., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 22, Sekcja lV, rozdział 17,169 - 178 /1987/.
Zrzeszotnienie jest określane jako upośledzenie polegające na utracie mineralnych składników kości, które powoduje większą częstość złamań. Patrz Hayward, M.A. i Caggino T. J., supra, i cytowane tam odnośniki.
przedstawiono jako związaną z patogenazą wielu zaburzeń. Patrz Dinarelto, C.A., J.Clin. Immunol., 5,287 - 297 /1985/. Ponadto jeszcze podwyższona zawartość substancji podobnych do Π-1, jak stwierdzono, są związane z łuszczycą. Camp.R.D. i in., Ummunol., 137, 3469-347411986/.
Sposób według wynalazku dotyczy wytwarzania nowych 3- podstawionych pochodnych
2- oksindolu o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farm^kotogicznie soli, w którym to wzorze X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo grupę /C1- C6)alkilową lub tnflsfrometylową, Y oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo grupę /C-C/alkilową lub tnfluorometylową, R1 oznacza atom wodoru, R20 oznacza grupę o wzorze CONR7R8, Q oznacza grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze q2 - A1, A oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę trifluorometylową albo grupę o wzorze QR9, S/O/pR10, COOR11, CONR9Rn, COR10, OCOR10, SO2NR9rH , grupę o wzorze' 3 lub 4, B oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę trifluorometylową albo grupę o wzorze OR13, S/O/tR14, COOR15, CONR13r15, COR, OCORi4 lub SO2NR13R!5, pod warunkiem, że A i B mają jednocześnie inne znaczenie niż atomy wodoru albo jeżeli A ma inne znaczenie niż atom wodoru, to B ma wyżej podane znaczenie albo oznacza grupę /C1-C4)alkilową, A ' oznacza grupę o wzorze OR9, Q4 oznacza grupę o wzorze 5 lub 6, Q2 oznacza grupę o wzorze 7, 8, 9 lub 10, każdy n i t oznacza zero, 1 lub 2, każdy W i Z oznacza atom tlenu lub siarki, każdy R0o i Ru oznacza grupę /C1C/ak^ową lub fenylowa, każdy R8, Ru i Ri5 oznacza atom wodoru, grupę /C1-C6/-alkilową lub fenylową, każdy R7, r9 i R° oznacza atom wodoru lub grupę /CrCe/alkilową, a Ru oznacza atom wodoru lub grupę /Ct-C/alkilową.
Chociaż związki o wzorze 1 przedstawiono wyżej jako enole, enoloetery i estry, to winno być zrozumiałe, że jeżeli Ri oznacza atom wodoru, to związki o wzorze 1 mogą przybierać postać tautomeryczną ketonu, co ilustruje schemat 1 na rysunku za pomocą wzorów ii i 12.
Wszystkie te postacie tautomeryczne są objęte zakresem wynalazku i uważa się, że przedstawione są wzorem 1. Ponadto, podstawniki egzocyklicznego wiązania podwójnego w pozycji 3 związków o wzorze 1 mogą być syn, anti lub mieszaniną obu tych postaci. Tak więc związki o wzorze 1 mające strukturę określoną wzorem 11 i 13 i ich mieszaniny są objęte zakresem sposobu według wynalazku i wszystkie takie izomery są uważane za określone wzorem 1.
Korzystną grupą związków wytwarzanych sposobem według wynalazku są te spośród związków o wzorze 1, w których każdy X i Y oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, grupę /C1-C3/alkilową lub trifluorometylową. Inną grupą korzystnych związków są te, w którym Q oznacza Q2, które z kolei oznacza grupę o wzorze 7 lub 9, w których W oznacza atom siarki.
Szczególnie korzystne są te związki, w których każdy X i Y oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, grupę /CrCyalkilową lub trifluorometylową, a Q oznacza Q\ które z kolei oznacza grupę o wzorze 5, w którym W oznacza atom tlenu lub siarki albo Q oznacza q2, które oznacza grupę o wzorze 7 lub 9, w których W oznacza atom siarki. Jeszcze korzystniejszą grupą są związki, wymienione ostatnio, w których W oznacza atom siarki, r2 oznacza grupę o wzorze CONR7R8, w którym r7 i R8 oznaczają atomy wodoru. Jeszcze nawet korzystniejsze są te związki, w których X oznacza atom wodoru lub chloru albo grupę trifluorometylową, Y oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru, A oznacza atom chloru, bromu lub fluoru, grupę trifluorometylową, grupę SCH3, OCH3, COCH3 lub CH2OCH3, a B oznacza atom wodoru, chloru lub bromu albo grupę CH3. Inną korzystną grupę stanowią te spośród omawianych związków, w których n jest zero lub 1, przy czym szczególnie korzystne są te, w których n jest zero.
Jeszcze innymi korzystnymi grupami związków o wzorze 1 są te spośród nich, w których to wzorach A oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupę trifluorometylową, grupę o wzorze OR9 lub COR10, a B oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupę trifluorometylowa» grupę o wzorze OR1 CORm lub grupę o wzorze N/R^COR^, w których to grupach r9, Rw, Rn, Ru i r15 mają wyżej podane znaczenie, albo A i B razem wzięte, przyłączone do tego samego, pierścieniowego atomu węgla Q1 oznaczają grupę keto, albo jeżeli A nie oznacza atomu wodoru, to B ma wyżej podane znaczenie lub oznacza grupę /Ci-C3/alkilową, przy czym nawet bardziej korzystne są te związki, w których R6 oznacza CH3, r7 oznacza atom wodoru, a R8 oznacza atom wodoru lub grupę /C1- C4/alkilową.
Związki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, są aktywne jako inhibitory syntezy prostaglandyny H2cyklooksygenazy/, jako inhibitory 5-lipoksygenazy i jako inhibitory biosyntezy interleukiny-1. /U-1/ u ssaków. Tak więc związki o wzorze 1 są użyteczne w hamowaniu syntezy prostaglandyny H2 i biosyntezy II-1 u ssaków. Związki o wzorze 1 w dodatku do ich użyteczności jako omawiane inhibitory per se mają zastosowanie jako środki przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwartetyczne w leczeniu przewlekłych chorób zapalnych u ssaków.
163 951
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o wzorze 1 inhibitują syntezę prostaglandyny H2 i biosyntezę interleukiny-1 u ssaków. Leczenie zaburzeń, w których pośredniczy interleukina-1 oraz dysfunkcji immunologicznych i/lub przewlekłych chorób zapalnych u ssaków polega na podawaniu ssakowi skutecznej ilości związku o wzorze 1. Chorobami, w których leczenie takie jest skuteczne, są między innymi łuszczyca, pierwotnie postępujący gościec stawowy i zapalenie kostne stawowe patologiczne.
Sposób wytwarzania pewnych związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, polega na reakcji związku o wzorze Q- /CH2/11COOH, w którym Q i n mają wyżej podane znaczenie w odniesieniu do związków o wzorze 1, z nadmiarem molowym 1,1 - karbonylodiimidazolu w obojętnym wobec reakcji rozpuszczalniku, w obojętnej atmosferze i na poddaniu produktu tej reakcji, w obecności zasadowego czynnika reakcji z pochodną oksindolu o zorze 14, w którym X, Y i R20 mają znaczenie podane wyżej dla związków o wzorze 1, w temperaturze około 0 - 50°C, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, w atmosferze obojętnej.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Rr oznacza atom wodoru, jest przedstawiony na schemacie 2 na rysunku. Kwas karboksylowy o wzorze Q-/CH2nCOOH otrzymany jak opisano poniżej, reaguje z małym nadmiarem molowym 1,1- karbonylodiimidazolu o wzorze' 15 w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji. Reakcję prowadzi się w temperaturze około 25°C a reagenty miesza się w atmosferze obojętnej. Reakcji pozwala się postępować przez około 2 godziny, po czym całą mieszaninę reOkcyjną/wzór 16/ dodaje się do mieszaniny zawierającej w przybliżeniu równomolową ilość podstawionego 2-oksindolu o wzorze 14. Podstawiony związek 2-oksindolowy jest wytwarzany według metod ujawnionych w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 3 634 453,4 556 672,4 569 942 i 4 695 571 i w brytyjskim opisie patentowym nr BP 175 551. Reakcja zachodzi w obecności nadmiaru molowego czynnika zasadowego, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, w atmosferze obojętnej. Odpowiednimi, objętymi wobec reakcji rozpuszczalnikami są te, które co najmniej częściowo będą rozpuzczać jeden lub wszystkie reagenty i nie będą szkodliwie oddziaływać ani z reagentami ani z produktami. Rozpuszczalnik obojętny wobec reakcji jest opisany wyżej, ale w praktyce stosuje się zwykle polarny rozpuszczalnik aprotyczny, taki jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidon lub dimetylosulfotlenek. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest N,N- dimetyloformamid. Atmosferę obojętną uzyskuje się przez prowadzenie reakcji w gazie obojętnym, takim jak azot lub argon. Można stosować szeroką gamę czynników zasadowych. Jednak korzystnymi czynnikami zasadowymi są trzeciorzędowe aminy, takie jak dimetyloamina, tributyloamina N-metylomorfolina, N- metylopiperydyna, pirydyny i 4-/N,Ndimetyloamino/pirydyna, ze szczególnie korzystnym czynnikiem będącym 4-/N,N- dimetyloamino/pirydynę i trietyloamina.
Niektóre kwasy karboksylowe o wzorze Q-/CH2n-COOH są znane, a kwasy te, wliczając nowe kwasy karboksylowe o tym wzorze otrzymuje się znanymi metodami albo metodami analogicznymi do znanych. Metody te mogą obejmować wytwarzanie odpowiednich estrów lub nitryli odpowiednich kwasów karboksylowych, a w tych przypadkach hydroliza znanymi metodami daje kwas karboksylowy będący przedmiotem zainteresowania. Do takich metod należy skonsultować: Taylor E.C. in., J.O.C. 50:1002 /1985/, Noto R. i in., J.Chem.Soc.P.T. II 689 /1987/, Schick J.W. i in., J.A.Chem.Soc. 70:286 /1948/, Carpenter AJ. i in., Tetrahedron 41:3808 /1985/, Gronowitz S. i in., Arkiv. for Kemi. 21:265 /1963/, Benkeser R.A. i in., J.O.C. 30:3660 /1973/, Corral C. i in., Heterocycles 23:1431 /1985/, Iriarate J. i in., J.HetChem. 13:393 /1976/, Reinecke M.G. i in., Synthesis, 327 /1980/, Lawesson S.O., Arkiv. for Kemi, 11:317 /1957/, Gronowitz S., Arkiv. for Kemi, 8:87 /1955/, Knight D.W. i in., J.Chem.Soc.P.T.I., 791 /1983/, Groniwitz S., Arkiv. for Kemi, 12:239 /1958/, Sice J., J. Am.Chem.Soc., 75:3697 /1953/, Vohlmann P.i in., Chem.Ber. 106:497 /1973/, Thames S.F. in., J.Het.Chem. 3:104 /1966/, Arndt
F. i in., Chem.Ber., 94:1757 /1961/, Cymerman-Craig J. i in., J.Chem.Soc., 237 /1954/, LoraTamayo M. i in., Anales Real Soc.Espan.Fis.Quim.Ser. B 62:187 /1966/, Nemec N. i in., Cok.Czech.Chem.Comm., 39:3527 /1974/, Janda M. i in., Coli. Czech.Chem.Comm. 27:1191 /1962/, Carpenter i in., Tetrahedron Letters 26:1777 /1985/, Satonaka H., Bull.CHem.Soc.Japan 56:2463 /1983/, Kinoshita T. i in., Bull.Chem.SocJapan 48:1865 /1975/, Schwertner E. i in., CA 88:105790c /1978/, Takaya T. i in., Bull.Chem.SocJapan 41:2086 /1968/, Kim H. i in.,
163 951
J.Med.Chem. 29:1374/1986/, BestertP. i in., Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther. 17:437 /1982/, Sato N. i in., J. Heterocyclic Chem. 19:407 /1982/, Ladruee D. i in., Heterocycles 22:299 /1984/, Leanza W.J. iin., JACS 75:4086/1953/, Barlin B.G. i in., AustJ.Chem. 30:2319/1977/, Gregory
G.I. i in., JCS P.T. 1:47 /1975/, Moriarty R.M. i i n., JACS 89:5958 /1967/, Ross J.M. i in., JACS 86:2861 /1964/, Goerdeler J. i in., Chem.Ber. 99:1618 /1966/, Domaree P. i in., Can. J. Chem. 55:243 /19ΊΊΙ, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 001 238, Kawaru M. i in., J.Med.Chem. 15:914 /1972/, Buckie D.R. i i n., JCS P.T. 1:627 /1982/, Naik S.R. i in., JOC 38:4353 /1973/, Okada M. i in., Marcomolecules 19:503 /1986/, Ondetti M.A. in., CA 92:76268p /1980/, Neth.Appl. 6 503 440 wrzesień 1965, Keneley R.A. i in., CA 101:90841f /1984/, Schmidt U. i in., CA 96:104572m /1982/, Lukes R. i in., Chem. listy 51:1510 /1957/, Krowicki K. in., JOC 52:3493 - 3501 /1987/, Goya P. i in., Heterocycles 24;3451 /1986/, Montero J.L. i in., J.Heterocycles Chem. 15:929 /1978/, Yasuda N. i in., J. Heterocyclic Chem. 24:303 /1987/, Hosmane R.S. i in., Heterocycles 24:2743 /1986/, Rapaport H. in., Environ Health Persp. 67:41 /1986/, Kravchenko T.B. i in., CA 107:18953t /1987/, Stanovnik B. i in., Heterocycles 12:761 / 19Ί9/. Smith R.C. i in., Biochem.Pharmacol. 36:1457 /1987/, Bosso C. in., Org.Mass Spectrum 20:263 /1985/, Takagi T. i in., CA 83:164172x /1978/, Bende Z. i in., CA 98:89254e /1983/, Sarodnick
G. i in., CA 101:38426k /1984/, Fletton R.A. i in., CA 107:39474k /1987/, Solomon D.M. i in., Heterocycles 26:651 /1987/, Erlenmeyer H. i in., Helv.Chim.Acta 27:1432 /1944/, CA 98:95673g /1983/, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 437 876, Hundle B.S. i in., Biochemistry26:4505 /1987/, Marutani Y i in. CA 104:19320^q/1986/, Bolubev A.A. i in., CA 107:236584x /1987/, Higuchi M. in., CA 104:216392t /1986/, Makagawa M. i in., Tetrahedron Letters 27:6087 - 6090 /1986/, Pereira M.A. i in., CA 101:165001t/1984/, Fujii S. in., CA 102:45788d/1985/,BredereekH.im.,Chem.Ber. 97:1414/1964/, HoweR.K.iin.,Ca95:80933t /1981/, Ibbarra C.A. i in., Tetrahderon Letters 26:243 /1985/, Hoppe D., Justus Liebigs Ann.Chem. 1843 /1976/, Evans D.L. i in., JOC 44:497 /1979/, Ozaki Y. i in., Synthesis /1979/, 216, Ehler E.W. i in., CA 87:136361x /19ΊΊΙ, Scolastice C. i in., Synthesis:850 /1985/, Corsico Coda A. i in., Heterocycles 26:745 /1987/, Fields R. i in., CA 90:152072w / 19Ί9Ι, Farina F. i in., Heterocycles 24:2587 /1986/, Manaev A.Y. i in CA 98:71993k /1983/, Beck J.R. CA 107:2332h /1987/, Aoki I. i in., CA 107:176057r /1987/, Beck J. R. i in., J. Heterocyclic Chem. 24:267 /1987/, Sato T. i in., Ca 107:19807w/1987/, Ege G. i in., Chem.Ber. 120;1375 /1987/, Klein H.J i in., CA 102:203932c /1985/, Perevalov P.V. iin., CA 101:171198d /1984/, Hamilton
H. W. CA 107:59053a /1987/, Sabate- Alduy C. i in., CA 87:23137k /1977/, Bastide J. i in., Tetrahedron 30:3355 /1974/, Chrzaszczewska A., Lodz.Tow.Nauk.Wydz.III, 12:11S9/1967/ /CA 71 :124091 /1969/, brytyjski opis patentowy nr 705 950 /CA 49:2233 /1955/ i DeNardo M., CA 87:118063x /19ΊΊΙ oraz cytowane tam odnośniki.
. Związki o wzorze 1 są kwasowe i tworzą zasadowe sole. Wszystkie takie sole zasadowe mogą być wytwarzane znanymi sposobami. Na przykład, mogą one być wytwarzane po prostu przez kontaktowanie części kwasowych i zasadowych, zwykle w stosunku stechiometrycznym. W zależności od tego co jest odpowiednie, w środowisku wodnym, niewodnym lub częściowo wodnym, sole odzyskuje się albo przez odsączenie, przez wytrącenie dodatkiem substancji nie będącej rozpuszczalnikiem i odsączenie, przez odparowanie rozpuszczalnika, w zależności od tego co jest lepsze, albo, w przypadku rozpuszczalników wodnych, przez liofilozowanie. Zwykle solami związków o wzorze 1, które mogą być otrzymane, są pierwszorzędowe, drugorzędowe lub trzeciorzędowe sole aminowe, sole metalu alkalicznego i sole metalu ziem alkalicznych. Szczególnie cenne są sole etanoloaminowe, dietyloaminowe i triettmoloaminowe.
Substancje zasadowe odpowiednio wykorzystywane w tworzeniu soli należą zarówno do związków organicznych, jak i nie organicznych i obejmują aminy organiczne, wodorotlenki metalu alkalicznego, węglany metalu alkalicznego, wodorowęglany metalu alkalicznego, wodorki metalu alkalicznego, alkoholany metalu alkalicznego, wodorotlenki metalu ziem alkalicznych, węglany metalu ziem alkalicznych, wodorki i alkoholany metalu ziem alkalicznych. Reprezentatywnymi przykładmi takich zasad są pierwszorzędowe aminy, takie jak n-propyloamiamina, n-butyloamina, anilina, cykloheksyloamina, benzyloamina, p-toluidyna, etanoloamina i glukamina, drugorzędowe aminy, takie jak dietyloamina, dietanoloamina , N-metyloglukamina, N-metyloanilina, morfolina, pirolidyna i piperydyna, trzeciorzędowe ami163 951 ny, takie jak metyloamina, trietanoloamina, N,N-dimetyloanilina, N- etylopiperydyna i N-metylomorfolina, wodorotlenki, takie jak wodorotlenek sodu, alkoholany, takie jak etanolan sodu i metanolan potasu, wodorki, takie jak wodorek wapnia i wodorek sodu, oraz węglany, takie jak węglan potasu i węglan sodu.
Związki o wzorze 1 mają zdolność inhibitowania biosyntezy interleukiny-1, którą wykazuje opisana niżej procedura badawcza.
Myszy C3H/HeN/ Charles River, Wilmington, Massachusetts/ uśmiercano przez skręcenie szyi i ich brzuchy spryskano 70% etanolem w celu zapobiegania zanieczyszczeniu bakteryjnemu otrzymywanego następnie preparatu tkankowego. Do otrzewnej każdej myszy wstrzykiwano 8 ml RpMi [pożywka 1640 /Hazelton Research Products, Inc., Lenexa, Kansas/]zawierające 5% FCS [płodowa surowica cielęca, którą poddano skriningowi pod kątem dobrej reakcji na Π-1 w próbie tymocytowej /Hyclone Laboratories, Logan, Utah/ i niskiej samoistnej proliferacji pod nieobecność II-1], penicylinę - streptomycynę/100 jednostek/ml -100 g/ml/i glutaminę /2 mM/. Otrzewną zgniatano, żeby wspomóc uwalnienie komórek. Następnie dokonywano nacięcia przez skórę brzucha w celu obnażenia leżącej pod sposobem warstwy warstwy mięśniowej. Płyn otrzewnowy usuwano igłą o pojemności 20 przez wprowadzenie igły, w kierunku ukośnie w dół przez obnażone mięśnie w ich warstwie tuż poniżej mostka. Płyn otrzewnowy z sześciu myszy zlewano do stożkowej rurki plastykowej i badano pod mikroskopem na zanieczyszczenia bakteryjne. Nie zawierający zanieczyszczeń płyn wirowano przy około 600 x g w ciągu 6 minut i dekantowano supernatan Zbite komórki z pięciu do sześciu rurek łączono i resuspendowano w łącznej ilości 20 ml RPMI-FCS /pożywka 1640 zawierające 5% cielęcej surowicy płodowej/. Liczbę komórek oznaczano następnie za pomocą hemacytomeru a żywność komórek oznaczano przez barwienie Trypan Blue i również stosując hemacytometr. Komórki rozcieńczono następnie do 3 x 106 komórek/ml stosując RPMI-FCS. Do wgłębień 35 wgłębieniowej płytki dodawano 1 ml powyższej zawiesiny komórek. Komórki inkubowano 2 godziny w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2, aby wywołać adhezję makrofagów do ścianek wgłębień. Supernatant usunięto przez energiczne zawirowanie wgłębień i dekantację. Komórki, które przylgnęły /czyli makrofagi/ przemywa się dwukrotnie RPMI- FCS [RPMI zawierająca penicylinę - streptomycynę /100 jednostek/ml -100 g/ml i glutaminę/1 mM/]. Do wgłębień zawierających przyklejone komórki dodano 1 ml badanego związku w stężeniach zawartych w zakresie od 0,1 do 100 g/ml w RPMI - SF lub 1 ml RPMI - SF jako kontrolę. Następne do każdego wgłębienia dodano 100 LPS /Rafinowany, oczyszczony lipopolisacharyd z Salmonella minesota, który wyszukano dla określenia, że nie reaguje na nie mysz C3H/ HeJ/ w RPMI - SF /1 mg/5 ml/. Płytki inkubowano 24 godziny w temperaturze 37°C w atmosferze 5% CO2. Supernatanty usunięto i albo przeprowadzono próbę IL-1 natychmiast, albo przeciwnie do następującej po tym próby schładzano lub zamrażano.
Supernatanty oceniano ilościowo na IL-1 według receptorowej próby wiązania opisanej niżej. Standardową krzywą otrzymywano następująco. Komórki grasicy mysiej [10-15x106 komórek w buforze wiążącym /0,5 ml//RPMI 1640,5% FCS, 25 mM HEPES, 0,01% NaN3, pH 7,3/] dodawano do zmiennych ilości nieznakowanych mysich rIL-1 α [rekombinant IL-1 α produkowany w Escherichica coli z publikowanych sekwencji aminokwasowych 115 - 270 dla IL-1 α, Lomedico P.M. i in., Nature, 312,458 - 462 /1984/] /40 pg do 40 ng w 0,5 ml buforze/ i inkubowano 1 godzinę w temperaturze 4°C przy ciągłym wstrząsaniu, a po tym czasie dodano 0,8 ng /0,1 ml/ ludzkiego 125I-rEL-1 /New England Nuclear, Boston, Massachusetts/ i kontynuowano wstrząsanie przez dalsze 3 godziny. Próbki filtrowano za pomocą aparatu Yeda/Linca Co. Tel- Aviv. Izrael/ przez filtr Whatmana z włókien szklanych GF/C2, 4 cm /blokowany 0,5% sproszkowanym mlekiem prze 2 godziny w temperaturze 37°C/ i jednokrotnie przemyto 3 ml lodowato zimnego buforu, Filtry liczono w liczniku gama Searle’a i niespecyficzne wiązania przyjmowano jako wiązanie cpm w obecności 200 ng nieznakowanej rIL-1 α. Krzywą kalibrowania Hill konstruowano przez wykreślenie log /Y/100-Y/ wobec log C, gdzie Y oznacza procent kontroli ^-rlL-d β wiązania a C jest stężeniem nieznakowanym rIL-1 α. Linię najmniejszych kwadratów wykreślano przez wartości Y pomiędzy 20 do 80%. Następnie, w celu ilościowego wyrażenia poziomów IL-1 w supernatantach otrzymanych w opisany wyżej sposób, rozcieńczone supernatanty zastąpiono rIL-1 α i mierzono procent wiązań w celu określenia
163 951 stężeń EL-1 ze standardowego wykresu HILL. Każde rozcieńczenie oznaczano dwukrotnie i zwykle tylko rozcieńczenia dla wartości Y pomiędzy 20 i 80% używano do wyliczenia średnich poziomów IL-1.
Zdolność związków o wzorze 1 do inhibitowania syntezy prostaglandyny H2 i 5-lipoksygenazy wykazano według następującego postępowania. Przez zastosowanie opisanego niżej sposobu postępowania mierzono poziomy znanych produktów syntezy prostaglandyny H2 i
5-lipoksygenazy dla komórek traktowanych badanym związkiem, przy czym inhibitowanie syntezy prostaglandyny H2 i 5-lipoksygenazy było oczywiste, gdy malała ilość lub brak było znanych produktów tych enzymów.
Komórki RBI-1, utrzymywane w jednej warstwie, hodowano 1 do 2 dni w pożywce Spinnera w minimalnej pożywce /Eagle/ z solami Eagle’a plus 15% płodowej surowicy wołowej uzupełnionej roztworem antybiotyczno/antygrzybowym /Gibco/ według metody Jakschika B.A. i in., Nature 287 - 57 - 52 /1980/. Komórki przemyto dwukrotnie i ponownie zawieszono w zimnym RPMI 1640 do gęstości komórkowej 4 x 106 komórek/ ml. Następnie 0,25 ml porcje badanego związku o wymaganym stężeniu w RPMI 1640 równoważono przez 5 minut w temperaturze 37°C. Do zrównoważonych porcji dodawano 0,25 ml porcje ogrzanych wstępnie zawiesin komórek i mieszaninę inkubowano przez 5 minut w temperaturze 37°C. Dodaje się 10 pl roztworu zawierającego kwas 14C-arachidonowy i A-23187 /jonofor wapniowy, Sigma Chemical/ i mieszaninę inkubuje się w temperaturze 37°C przez dalsze 5 minut. Następnie dodaje się267placetonitrylu/0,3% kwasu octowego i pozostawia się tę mieszaninę na lodzie przez 30 minut. Probówkę zawierającą tę mieszaninę wiruje się, klaruje się przez wirowanie w wirówce /300 rpm, 10 minut/ i dekantuje się supernatant, i ponownie wiruje się przez 2 minuty w mikrofludze przy wysokiej szybkościlOOpl objętości suparnatantu analizuje się następnie HPLC na kolumnie Perkin Elmer-HS /3 mikrony/, stosując gradient układu rozpuszczalnikowego acetonitryl/H2O z 0,1% kwasu trifluorooctowego i szybkość przepływu 2 ml/ minutę. Oceny radioaktywności dokonuje się przy użyciu Bertold LB504 Radioactivity Monitor wyposażonego w przepływową komorę mieszającą800pl2,4 ml/min Omnifluor/ znak towarowy New England Nuclear, Boston, Massachusetts/ z kolumną odpływową. Ilościowe oznaczenie eluowanej aktywności prowadzono za pomocą integratora komputerowego Spectra Physics SP 4200. Dane otrzymane w ten sposób używano w programie redukcji danych, w którym jednostki scałkowane dla każdego produktu przeliczano jako procent całkowitych jednostek scałkowanych i porównywano do średnich wartości kontrolnych.
Związki o wzorze 1 mają również aktywność przeciwbólową. Aktywność tę wykazuje się na myszach przez podanie blokady rozciągania brzucha wywołanego podaniem 2-fenylo-1,4benzochinonu /PBQ/. Użyta metoda oparta jest na opisanej przez Siegmunda i in. w Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 95,729 - 731 /1957/, którą dostosowano do wysokiej przepustowości [patrz dalej Milane i Twomey, Agents and Actions, 10, 31 - 37 /1980/]. Wszystkie myszy głodzono przez noc przed podaniem leku i badaniem.
Związki o wzorze 1 rozpuszczano lub zawieszano w wehiculum złożonym z etanolu /5%/, emulphor 620 /mieszanina estrów polioksyetylowanego kwasu tłuszczowego, 5%/ i solanki /90%/. Wehiculum to służyło również jako kontrola. Dawki były w skali logarytmicznej /czyli ... 0,32,1,0,3,2,10,32... mg/kg/. Drogą dawkowania było podawanie doustne, przy stężeniach zmieniających się i pozwalające na zachowanie stałej objętości dwki 10 ml/kg wagi ciała. Wspomniana wyżej metoda Milane i Twomey’ a była stosowana w celu oznaczenia skuteczności mocy. Myszy traktowane związkami doustnie a po upływie godziny otrzymywały PBQ w ilości mg/kg dootrzewnowo. Pojedyncze myszy umieszczono następnie natychmiast w ogrzewanej, przezroczystej komorze i począwszy od 5 minut po podaniu PBQ rejestrowano liczbę skurczów brzucha w ciągu następnych 5 minut. Stopień ochrony przed bólem /% MPE/wyliczano na podstawie tłumienia skurczu brzusznego w stosunku do liczby występującej u równolegle badanych zwierząt kontrolnych, trasowanych w tym samym dniu. Co najmniej 4 takie oznaczenia /N = 5/ dostarczają danych o reakcji na dawkę dla wyznaczenia MPE50, najlepiej oceniającą dawkę, która ogranicza skurcze brzucha o 50% w stosunku do poziomu kontrolnego.
Związki o wzorze 1 według wynalazku posiadają również aktywność przeciwzapalną. Aktywność tę bada się na szczurach metodą opartą na standardowym badaniu obrzęku łapy wywołanego carrageenin /Winter i in., Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 111, 544 /1963//.
Nieuśpione, dorosłe szczury albinosy płci męskiej o wadze ciała od 150 g do 190 g numerowano, ważono i znaczono atramentem na prawej, bocznej kostce. Każdą łapę zanurzano w rtęci dokładnie do znaku zrobionego atramentem, rtęć znajdowała się w szklanym cylindrze połączonym z przetwornikiem ciśnieniowym Statham. Wyjście z przetwornika dostarczano przez jednostkę kontrolną do mikrowoltomierza. Odczytywano objętość rtęci usuniętą na skutek zanurzenia łapy. Leki podawano przez zgłębnik. Jedną godzinę po podaniu leku wywołano obrzęk przez wstrzyknięcie 0,05 ml i 1% roztworu carrageenin w tkankę podeszwową zaznaczonej łapy. Natychmiast po tym mierzono objętość łapy, do której dokonano wstrzyknięcia carrageenin stanowi indywidualną reakcję zapalną.
Aktywność przeciwbólową związków o wzorze 1 czyni je użytecznymi do podawania ssakom w celu zwalczania bólu, np. bólu pooperacyjnego i bólu po urazie. Dodatkowe związki o wzorze 1 są użyteczne do długotrwałego podawania ssakom w celu łagodzenia objawów przewlekłych chorób, takich jak zapalenie przy pierwotnie postępującym gośćcu stawowym bólu związanego z zapaleniem kostnostawowym patologicznym i zaburzeniami mięśniokośćcowymi.
Zdolność związków o wzorze 1 do inhibitowania biosyntezy El-1 nadaje im użyteczność jako inhibitorów biosyntezy IL-1 per se. Daje im to również użyteczność w leczeniu zaburzeń, w których pośredniczy El-1 i nieprawidłowości odpornościowych u ssaków. Wspomniane zaburzenia, w których pośredniczy IL-1, obejmują, bez ograniczenia się do nich, zaburzenia metabolizmu tkanki kostnej i łącznej, takie jak zrzeszotnienie kości, choroby przyzębia i tkanki zbliznowaciałej. Zaburzenia odporności, w których pośredniczy IL-1 obejmują, nie ograniczając się do nich, uczulenia i łuszczycę.
Zdolność związków o wzorze 1 do inhibitowania syntezy prostaglandyny H2 czyni je użytecznymi jako inhibitory syntezy prostaglandyny H2 per se, ponieważ,jak wiadomo, działanie tego enzymu jest związane z patogenezą gośćca stawowego u ssaków.
Jeżeli związki o wzorze 1 lub ich dopuszczalne farmakologicznie sole mają być użyte jako inhibitory syntezy prostaglandyny H2, jako środek przeciwbólowy lub jako środek przeciwzapalny, to można je podawać ssakowi albo same, albo korzystnie w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami lub rozcieńczalnikami w kompozycjach farmaceutycznych, zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną. Związek ten można podawać doustnie lub pozajelitowo. Podawanie pozajelitowe obejmuje podawanie dożylne, domięśniowe, dootrzewnowe, podskórne i zewnętrzne.
W kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze 1 lub jego dopuszczalną do stosowania w farmacji sól stosunek wagowy nośnika do składnika czynnego będzie zwykle wzakresieod 1:4 do 4:1, a korzystnie 1:2 do 2:1. Jednak w dowolnym danym przypadku wybrana dawka będzie zależała od takich czynników, jak rozpuszczalność składnika czynnego, brana pod uwagę dawka i dokładna droga podawania.
Do doustnego związku o wzorze 1 związek może być na przykład stosowany w postaci tabletek lub kapsułek albo jako wodny roztwór lub zawiesina. W przypadku tabletek, to nośniki będące zwykle w użyciu obejmują laktozę i skrobię kukurydzianą oraz środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, które są zwykle dodawane. Do doustnego podawania w postaci kapsułek użytecznymi rozcieńczalnikami są laktoza i suszona skrobia kukurydziana. Jeżeli do stosowania doustnego są potrzebne wodne zawiesiny, to składnik czynny jest w nich połączony ze środkami emulgującymi i suspendującymi. W razie potrzeby mogą być dodawane pewne dodatki zapachowe i/lub słodzące. Do stosowania domięśniowego, dootrzewnowego, podskórnego i dożylnego wytwarza się na ogół jałowe roztwory składnika czynnego a pH tych roztworów powinno być uregulowane i zbuforowane. Do podawania dożylnego całkowite stężenie substancji rozpuszczonych powinno być tak ustalone, żeby preparat był izotoniczny.
JeżeE związek o wzorze 1 lub jego sól podaje się ludziom, to dzienna dawka będzie zwykle określana przez przepisującego ją lekarza. Ponadto, dawkowanie będzie zmieniać się według wieku, wagi i reakcji indywidualnego pacjenta, jak również nasilenia objawów i siły działania
163 951 konkretnego użytego związku. Jednak do szybkiego podania w celu złagodzenia bólu, skuteczna dawka przeciwbólowa w większości przypadków będzie wynosić około 5 mg do 500 mg w zależności od potrzeby /np. od 4 godzin do 24 godzin/. Do długotrwałego podawania w celu złagodzenia /leczenia/ zapalenia i bólu, inhibitowania syntezy prostaglandyny H2, inhibitowania biosyntezy i/lub inhibitowania prostaglandyny H2 dawka skuteczna dla większości przypadków będzie w zakresie od około 5 mg do 1,0 g w ciągu dnia, a korzystnie 50 mg do 500 mg dziennie, w pojedynczej porcji lub w dawkach podzielonych. Z drugiej strony, może być konieczne w pewnych przypadkach zastosowanie dawkowania poza tymi granicami.
Następujące przykłady są ilustracją wynalazku, z tym, że przykłady I - XIII dotyczą wytwarzania związków wyjściowych.
Przykład I. Kw,a4-metylosulfmylo-2-tiofenokarboksylowy
Mieszany roztwór 2,46 g /14,1 mmoli/ kwasu 4-metylotio-2- tiofenokarboksylowego w 150 ml dichlorometanu i 10 ml metanolu chłodzono do temperatury łaźni lodowej i do ochłodzonego roztworu reakcyjnego dodano powoli roztwór 2,82 g /13,9 mmoli/ kwasu m- chloronadbenzoesowego /czystość techniczna, 80 - 85%/ w 120 ml dichlorometanu. Po 1 godzinie reakcja była zasadniczo zakończona i wytworzył się bezbarwny osad. Osad odsączono i wysuszono otrzymując 1,18 g/6,20 mmoli/ wytwarzanego produktu jako bezbarwnego ciała stałego, temperatura topnienia /t.t/ 188 - 190°C. Zatężony roztwór macierzysty chromatografowano /żel krzemionkowy/, otrzymując dodatkowe 0,83 g /4,36 mmoli/ kwasu 4- metylosulftnylo-2-tiofenokarboksylowego, całkowita wydajność 75% /10,56 mmoli/.
Analiza:
Obliczono dla C6H6O3S2: C 37,88 H 3,18%
Znaleziono: C 37, 89 H 3,18%
EIMS /m/z/: 190 /M+, 45%/ i 175 /M+ -CH3/. *H NMR /DMSO-de/ó : 13,4 /1H, wymienialny/, 8,27 /1H, d, J = 1,5 Hz/, 7,96 /1H, d, J = 1,5 Hz/ i 2,86 /3H, s/. 13C NMR /DMSO-d6 δ : 162,1,145,4,137,2,131,7, 128,9 i 42,4. IR/bromek potasu/: 3400, 2550,1705,1245,1015 cm’1
Przykład II.
Kwas 5-/N-metyloaminosulfonylo/-2-tiofenokarboksylowy
Dwuizopropyloamidek litu otrzymano przez powolne dodawanie 17,5 ml/43,8 mmoli/ 2,5 M n-butylolitu w heksanach do ochłodzonego !2- propanol/suchy lód/ tetrahydrofuranu/ 200 ml/ z rozpuszczonądiizopropyloaminą/7,0 ml, 50,0 mmoli/ przy temperaturze reakcji utrzymywanej poniżej -60°C. Po pięciu minutach roztwór reakcyjny ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 30 minut a następnie ponownie ochłodzono do temperatury poniżej 70°C. Dodano powoli, utrzymując temperaturę reakcji poniżej -70°C, 100 ml tetnahydrofumowego roztworu 3,54 g /20,0 mmoli/ 2-/N-metylo:mimosulfOnylo/-tiofenu [otrzymanego według Slocum D.W. i in., JOC 38, 4189 /1973/]. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut a następnie przez roztwór przepuszczano w nadmiarze dwutlenek węgla. Roztwór ogrzano następnie do 5°C i zamrożono 50 ml 1N wodorotlenku sodu. Do wodnego roztworu tetrahydrofuranu dodano 300 ml porcję eteru etylowego i rozdzielono fazy w rozdzielaczu. Fazę organiczną ekstrahowano 50 ml 1N wodorotlenku sodu. Połączono oba zasadowe roztwory wodne, przemyto je 50 ml eteru etylowego i zakwaszono stężonym kwasem solnym. Kwaśną mieszaninę wodną ekstrahowano eterem etylowym / 2 x 100 mi/. Roztwór eterowy przemyto solanką, odsączono i odparowano w próżni, otrzymując 3,38 g /15,3 mmoli/ kwasu tiofenokarboksylowego jako bezbarwnego ciała stałego, t.t. 145 - 148°C. Całkowita wydajność 76%.
Analiza:
Obliczono dla C6H7NO4S2 : C 32,57 H3,19 N6,33%
Znaleziono: C 32,43 H 3,08 N 6,30%
EIMS/m/z/: 221 /M+, zasada/, 191 /M+ -NHMe,98%/, 157 /nieznany, 95%/, 127/nieznany, 45%/ i 115 /nieznany, 73%/.
!H NMR /DMSO-d^ : 7 ,92 /1H, wymienialny/, 7,74 /1H, d, J = 4,0 Hz/, 7,58 /1H, d, J = 4,0 Hz/ i 2,51 /3H, d, J = 5,2 Hz/. IR /bromek potasu/: 3440 br, 3000 br, 1680, 1170 cm’1.
163 951
Przykład III. 4-[/N,N-dimetyloamino/karbonylo]-2- tiofenokarbonaldehyd
Do roztworu kwasu 2-formylo-4-tiofenokarboksylowego [otrzymanego według Gronowitz S. i in., Arkiv. for Kemi, 21:265 /1963/] /1,24 g, 7,94 mmoli/ w 50 ml tetrahydrofuranu dodano 1,1 ’- karbonylodiimidazol /1,80 g, 11,10 mmoli/ i roztwór mieszano w atmosferze suchego argonu przez 1 i 112 godziny i zadano nadmiarem gazowej dimetyloaminy. Roztwór zatężono w próżni do postaci oleju, który rozpuszczono w octanie etylu /60 ml/ i ekstrahowano 1N kwasem solnym /1 x 30 ml/ a następnie 5% wodorowęglanem sodu /1 x 30 ml/. Każdy ekstrakt wodny przemywano z kolei octanem etylu !2 x 50 ml/ i połączone wyciągi suszono /siarczan magnezu/. Odparowanie w próżni dało brązowe ciało stałe /1,15 g, 79%/.
EIMS/m/z/: 183 /M+, 31%/, 155 /M+, -CO, 38%/, 139 /M+, -/CH3/2H, zasada/ i 111 /M+, -/CH3/2NCO, 25%/. 1H NMR /DMSO-dó/5 : 9,89 /1H, d, J = 1,4 Hz/, 7,89 /1H, dd, J = 1,5, 1,4 Hz/, 7,86 /1H, d, J = 1,5 Hz/, 3,08 /6H, s/. Materiał ten stosowano bezpośrednio bez dalszego oczyszczania.
Przykład IV. Kw^ 4-[/N,N-dimetyloamino/karbonylo]-2-tiofenokarboksylowy
1,12 g /6,11 mmoli/ porcję surowego 4-[/N,N- dimetyloamino/karbonylo]-2-tiofenokarbonaldehydu dodano do mieszanej zawiesiny tlenku srebra otrzymanej przez dodanie 1,08 g /26,90 mmoli/ wodorotlenku sodu do 2,74 g /16,14 mmoli/ azotanu srebra w 40 ml wody. Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 15 minut mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową, zakwaszono od pH 12 do pH 2 stężonym kwasem solnym i nasycono stałym chlorkiem sodu. Po ekstrakcji octanem etylu /3 x 75 ml/ ekstrakty suszono /siarczan magnezu/ i zatężono w próżni do blado żółtego, krystalicznego ciała stałego /1,10 g, 90%/. Próbkę analityczną otrzymano przez rozpuszczenie w ciepłym octanie etylu, t.t. 112 - 114°C.
Analiza*
Obliczono dla C8H9NO3S: C 48,23 H4,55 N7,03%
Znaleziono: C 48,07 H4,58 N 6,86%
EIMS /m/z/: 199 /M+, 26%/, 181 /M+, -H2O, 7%/, 155 /M+-/CH22N, zasada/, JH NMR /DMSO-dć/ó : 8,09 /1H, d, J = 8 Hz/, 7,74 /1H, d, J = 1,8 Hz/, 2,98 /6H, d, J = 13,0 Hz/, IR /bromek potasu/: 3388,1706,1594,1250,1186 cm'1.
Przykład V.
2-Formylo-4-tiofenokarboksylan metylu
Tytułowy związek został opisany przez Gronowitza S. i in., Arkiv. for Kemi. 21:265 /1963/ a otrzymany według następującego postępowania. Jodek metylu /1.32 g, 9,30 mmoli/ dodano do mieszanej zawiesiny kwasu 2-0ormylo-4-tio0fnokarboksylowego [otrzymanego według Gronowitza S. i in., Aikiv. for Kemi, 21:265 /1963/] /1,21 g, 7,75 mmoli/ i węglanu sodu /2,87 g, 21,12 mmoli/ w 40 ml N,N-dimetyloformamidu. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej mieszaninę wylano do wody /200 ml/, nasycono stałym chlorkiem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Połączone wyciągi przemyto solanką, suszono /siarczan magnezu/ i zatężono w próżni do jasno żółtego ciała stałego /1,20 g, 91%/, t.t. 110-112°C.
EIMS /m/z/: 170 /M+, 84%/ 139 /M+ -CH3O, zasada/, 111 M -CH3O2C, 29%/, 1h NMR /DCCL^Ó : 9,90 /1H, d, J = 1,5 Hz/, 8,41 /1H, s/, 8,13 /1H, d, J = 1,5 Hz/, 3,88 /3H, s/.
Przykład VI.
Kwa^-metoksykarbonylo^-tiofenokarbolksylowego
Mieszany roztwór 2-0ormylo-4-tiofenokarboksylanu metylu /823 mg, 4,84 mmoli/ w 50 ml acetonu zadano kroplami reagentem Jonesa /5 ml/. Po zakończeniu dodawania całość mieszano 30 minut w temperaturze pokojowej, nadmiar utleniacza rozłożono izopropanolem i mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową. Aceton usunięto w próżni a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu/30 ml/ i roztwór suszono nad siarczanem magnezu. Odparowanie w próżni dało prawie białe ciało stałe /880 mg, 98%/. Próbkę analityczną otrzymano przez rozpuszczenie w małej ilości octanu etylu, t.t. 141 - 143°C.
Analiza:
Obliczono dla C7H6O4S: C 45,15 H3,25%
Znaleziono: C 45,09 H3,14%
EIMS /m/z/: 186 /M+, -CH3O, zasada/, JH NMR /DMSO-d^/ó: 8,59 /1H, d, J = 1,2 Hz/, 7,91 /1H, d, J = 1,2 Hz/, 3,81 /3H, s/, IRbromek potasu/: 3419, 1706, 1681 cm12
163 951
Przykład VII. 5-Formylo-2-tiofenokarboksylan metyluTytułowy związek został opisany przez Gronowitza S. i in., Arkiv. for Kemi, 21:265 /1963/ i był otrzymany według następującego postępowania. Jodek metylu /4,36 g, 30,74 mmoli/ dodano do mieszanej zawiesiny kwasu 5-formylo-2-tiofenokarboksylowego [otrzymanego według Carpentera A.J. i in., Tetrahedron 41:3808 /1985/] /4,00 g, 25,61 mmoli/ i węglanu sodu /9,50 g, 89,65 mmoli/ w, 75 ml N,N-dimetyloformamidu. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej mieszaninę wylano do wody /350 ml/, nasycone stałym chlorkiem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Połączone wyciągi przemyto solanką, suszono /siarczan magnezu/ i zatężono w próżni, otrzymując szare ciało stie/3,83 g, 88 %/ t.t. 85-87°C. EIMS/m/z/: 170 /M+, 95%/, 139 /M+-CH3O, zasada/, 111 /M+, -CH3O2C , 64%/, Ή NMR /DMSO-de/ó: 9,94 /1H, s/, 7,81 /1H, d, J = 3,9 Hz/, 7,71 /1H, d, J = 3,9 Hz/, 3,91 3H, s/.
Przykład VIII. Kwas 5-metoksykarbonylo-2- tiofenokarboksylowy
Tytułowy związek został otrzymany przez Benkesera R.A, i in., J.O.C. 38, 3660 /1973/ i w patencie brytyjskim nr 705 950 i otrzymano go według następującego postępowania. Mieszany roztwór 5-formylo-2-tiofenokarboksylanu metylu /2,00 g, 11,75 mmoli/ w 100 ml acetonu zadano kroplami reagentem Jonesa/9 ml/. Po zakończeniu dodawania całość mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, nadmiar utleniacza rozłożono izopropanolem i mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową. Aceton usunięto w próżni, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu /7 5 ml/ i roztwór suszono nad siarczanem magnezu. Filtracja i odparowanie dało żółte ciało stałe /1,60 g, 73%/. Próbkę analityczną otrzymano przez rozpuszczenie w ciepłym octanie etylu, t.t. 186 - 189°C.
Analiza:
Obliczono dla C7H6O4S: C 45,15 H 3,25%
Znaleziono: C 45,12 H 3,09%
EIMS /m/z/: 186 /M+, 70%/, 169 /M+ -OH, 7%/, 155 /M+, -CH3, zasada/, !H NMR /DMSO-d6/5:7,78 /1H, d, J = 4,0 Hz/, 7,72 /1H, d, J = 4,0 Hz/, 3,85 /3H, s/, IR/bromek potasu/: 3416, 1712,1258 cm'1.
Przykład IX. 4-Acetylo-2-tiofenokiub>oksylan metylu
Jodek metylu /789 mg, 5,51 mmoli/ dodano do mieszanej zawiesiny kwasu 4-acetylo-2tiofenokarboksylowego [otrzymanego według Satonaka H., Bull.Chem.Soc. Japan, 56:2463 /1983/] /782 mg, 4,59 mmoli/ i węglanu sodu /1,70 g, 16,08 mmoli/ w 25 ml N,N- dimetyloformamidu. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej mieszaninę wlano do wody /125 ml/, nasycono stałym chlorkiem sodu i ekstrahowano octanem etylu /3 x 50 ml/. Połączone wyciągi przemyto solanką, suszono /siarczan magnezu/ i odparowano w próżni do prawie białego ciała stałego /761 mg, 90%/, t.t. 94 - 95°C.
EIMS /m/z/: 184 /M+, 74%/, 169 /M+, -CH3, zasada/, 153 /M+ -CH3O, 51%/. 1h NMR /DMSO-dć/ó: 8,17 / 1H, d, J = 1,5 HZ/, 8,13 /1H, d, J = 1,5 Hz/, 3,88 /3H, s/, 2,51 /3H, s/.
Przykład X.
4-Bromoacetylo-2-tiofenokarboksylan metylu
Postępując według Japan Kokai Tokyo Koho JP 60 11 487 CA 103: 22580m /1985/, roztwór bromu /4,29 g, 26,87 mmoli/ w 40 ml chloroformu dodano kroplami do mieszanego roztworu 4-acetylu-2- tiofenokarboksylanu metylu otrzymanego według przykładu IX /4,95 g, 26,87 mmoli/ w 150 ml chloroformu zawierającego 4 krople 50% /objętość/objętość/48% kwasu bromowodorowego/lodowatewgo kwasu octowego. Po 10 minutach w temperaturze 40°C roztwór schłodzono do temperatury pokojowej, odparowano a pozostałość rozpuszczono w metanolu /25 ml/. Odsączenie dało prawie białe ciało stałe /4,96 g, 63%/, t.L 112 -114°C. EIMS /m/z/: 264 /M+, 11%/, 233/231 /M+ -CH3O, 11%/, 171/169 /M+ -CH3Br, zasada/. *H NMR /CDCL3/5 : 8,31 /1H, d, J = 1,5 Hz/, 8,17 /1H, s, J = 1,5 Hz/, 4,29 /2H, s/, 3,90 /3H, s/.
Przykład XI. Jednobromowodorek 4-/2-metylotiazolilo-4/-2- tiofenokarboksylanu metylu
Roztwór 4-bromoacetylo-2-tiofe nokarboksylanu metylu, otrzymanego według przykładu X /398 mg, 1,51 mmola/ i tioacetamidu /125 mg, 1,66 mmoli/ w 15 ml acetonu ogrzewano 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono i pozostałość suszono w próżni, otrzymując białe ciało stałe /375 mg, 77%/, tt. 224 - 225°C.
Analiza:
Obliczono dla C10H9NO2S2.HBr: C 37,50 H3,15 N4,36%
Znaleziono: C 37,53 H 3,09 N 4,28%
EIMS /m/z/: 239 /M+, zasada/, 208 /M+ -CH3O, 65%/, 198 /M+ - C2H3N, 76%/, 1H NMR /DMSO-d^/ó: 8,25 /1H, d, J = 1,5 Hz/, 8,22 /1H, d, J = 1,5 Hz/, 7,98 /1H, s/, 5,98 /wymienialny/, 3,82 /3H, s/, 2,68 /3H, s/, IR /bromek potasu/: 3(091,1703,1285 cm'1
Przykład XII.
Kw;a>4-/2-metylotiazolilo-4/-2-tio)enfkarboksylowy
Mieszaninę jednobromowodorku 4-/2-metylotiazolilo-4/-2- tiffenfkalbfksylanu metylu, otrzymanego według przykładu XI /3,20 g, 10,0 mmoli/ w 50 ml wodorotlenku sodu 2N rozcieńczono 15 ml metanolu i 1 godzinę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Metanol usunięto w próżni, a pozostały roztwór wodny zakwaszono do pH 3 stężonym kwasem solnym. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu /3 x 50 ml/ i suszono /siarczan magnezu/, po czym wyciągi zatężono do białego ciała stałego /2,12 g, 94%/. Próbkę analityczną otrzymano przez rozpuszczenie w ciepłym octanie etylu, t.t. 195 - 197°C.
Analiza:
Obliczono dla C9H7NO2S2: C 47,98 H3,13 N 6,22%
Znaleziono: C 47,84 H 3,01 N 6,14%
EIMS /m/z/: 225 /M+, zasada/, 208 /M+ -OH, 1%/, 184 /M-C2H3N, 90%/, IR /bromek potasu/: 3103,1676,1284 cm4.
Przykład XIII. Kw^ 5-amwfsulffnylo-2-tiofenokanbfksylowy
Diizopropyloamidek litu otrzymany przez powolne dodawanie 26,5 ml /66,3 mmoli/ 2,5 M n-butylo^ w heksanach dodawano ochłodzonego /2-propanol/suchy lód/ tetrahydro furanowego roztworu /200 ml/ diizopropyloaminy /11,0 ml, 78,5 mmoli/ przy temperaturze reakcji utrzymywanej poniżej -60°C. Po 5 minutach roztwór reakcyjny ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 30 minut a następnie ochłodzono ponownie do temperatury poniżej -70°C. Powoli dodano 100 ml tetrOiydrofunaiowego roztworu 3,26 g /20,0 mmoli/ 2- aminfssłfonylfSiofens [otrzymanego według Slocum D.W. i in., JOC 38, 4189 /1973/] przy temperaturze reakcji regulowanej poniżej - 70°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano 10 minut, po czym pnκ;pιsszczano przez nią pęcherzyki dwutlenku węgla w nadmiarze. Roztwór ogrzano następnie do temperatury 2°C i zamrożono przez dodanie 50 ml 1N wodorotlenku sodu. Do wodnego, tebraiythOfuirmowego roztworu dodano 300 ml porcję eteru etylowego i fazy rozdzielono w rozdzielaczu. Warstwę organiczną ekstrahowano 50 ml 1N wodorotlenku sodu. Oba zasadowe roztwory wodne połączono, przemyto 50 ml eteru etylowego i zakwaszono stężonym kwasem solnym. Kwaśną mieszaninę ekstrahowano eterem etylowym /2 x 100 ml/. Roztwór eterowy przemyto solanką, suszono nad siarczanem magnezu, sączono i odparowano w próżni, otrzymując 2,56 g /12,4 mmoli/ kwasu SiffenfkaΓbolk*ylowegojakf bezbarwnego ciała stałego. Rekrystalizacja z wody dala 1,79 g /8,6 mmoli/brązowego ciała stałego, t.t. 228 - 231°C /literatura t.t. 231 - 232°C/. Całkowita wydajność 43%.
Przykład XIV. 5-Chloro-3-/4-acetylo-2-'enollol/2- oksindolo-1-karbfnamid
0,78 g /4,59 mmoli/ próbkę kwasu 4-acetylo-2- tlofenokanboksylfwegf [otrzymanego według Satonaka H., Buli. Chem.Soc. Japan 56:2463 /1983/] połączono z 0,95 g /5,85 mmoli/ 1,r-kafbonylodiimidazolu w 10 ml N,N-dimeSyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Po 2 godzinach zawartość naczynia reakcyjnego przeniesiono do dodatkowego wkraplacza i powoli dodano do zawiesiny 0,88 g /4,18 mmli/ 5- chloro^-oksindolo-1'karbfnamidu i 1,38 g /11,28 mmoli/ 4-/N,N- dimetylo:miino/pnydyny w 30 ml N,Ndimetyloformamidu, mieszając w temperaturze 5°C /łaźnia lodowata/, w objętnej atmosferze. Zawartość naczynia reakcyjnego mieszano 15 minut w temperaturze 5°C po całkowitym dodaniu a następnie przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Wylanie mieszaniny do 110 ml 0,3 N kwasufonιeego spowodowato wyrracenia zietono żóttego ciała satiego. Odsączenie a następnie kolejne przemycie 3 N kwasem solnym i wodą dało surowy produkt, który reknystalizowanf dwukrotnie z kwasu octowego, otrzymując 0,34 g /0,94 mmoli, 22% wyda-pości/czystego
5-chloro-3-/4-acetylo-2-tenoilo/-2-oksindolo-1-karbonammidu jako zielonkawo żółty, solwatowany kompleks z 0,2 równoważnikami kwasu octowego, t.t. 230 - 233°C.
Analiza:
Obliczono dla C16H11CIN2O4S x 0,2 C2H4O2: C 52,55 H 3,17 N 7,47%
Znaleziono: C 52,24 H 2,88 N 7,61%
EIMS /m/z/: 362/364 /M+, 9%/, 319/321 /M+ -CONH, 43%/, 193/195 M+ -CONHC6H6OS, zasada/ i 153 /C7H5O2S, 79%/. 1H NMR /DMSO- d^ó : 8,64 /1H, br s/, 8,47 /lH,d,J = 1,3 Hz/, 8,07 /1H, d, J = 8,6 Hz/, 8,00 /1H, br s/, 7,07 /1H, br d, J = 8,5 Hz/, 5,94 /1H, br s, wymienialny/ i 2,52 /3H, s/. IR /bromek potasu/: 3387, 3230 br, 1743,1692, 1623,1592,1577, 1384, 1272 i 1192 cm4.
Przykład XV. 5-Chloro-3-/4-metoksysullinyjo-2--enoiiof-2- oksindolo-1-karbonamid
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu XTV. Aktywacja acylowa 1,64 g /8,6 mmoli/ kwasu 4-metylosulfofinylo-2- ^ofenoka^^t^lo^^^l^l^-^iego /otrzymanego w przykładzie I/, 1,65 g /10,0 mmoli/ i 1,rkarbonylodiimidazolu dała odpowiednią reaktywną acyloimidazolową pochodną, którą stosowano bezpośrednio i sprzęgano z 1,65 g /7,8 mmoli/
5-chloro-2-oksindolo-1-karbonamidu w obecności 2,87 g /23,5 mmoli/ 4-/N,N-dimetyloamino/pirydyny, otrzymując surowy, żółty produkt. Rozpuszczenie żółtego ciała stałego w
2- butanonie dało 1,67 g /4,36 mmoli, 56% wydajności/ czystego 5-chloro-3-/4-metylosulfinylo-2-tenoilo/-2-oksindolo-1-iairbonamidu jako żółtego ciała stałego, t.t. 204 - 206°C.
Analiza:
Obliczono dla C15HnClN2O4S: C 47,06 H2,90 N7,32%
Znaleziono: C 47,11 H2,91 N7,27%
EIMS /m/z/: 382/384 /M+, 7%/, 339/341 /M+ -CHNO, 16%/, 193/195 /M+ -CHNOC5H6OS2, zasada/ i 173 /C6H5O2S2,31%/. *H NMR /DMSO- d68: 8,36 /1H, br s/, 8,27 /1H, br s/, 8,11 /1H, d, J = 8,5 Hz/, 7,99 / 1H, br s/, 7,13 /1H, br d, J = 8,5 Hz/ i 2,88 /3H, s/, IR /bromek potasu/: 3385,3220 br, 1721,1612, 1376 i 1193 cm1.
Przykład XVI. 5-Chloro-3-/5-sulfonamido-2-tenoilo/-2- oksindolo-1-karbonamid
1,48 g /7,2 mmoli/ próbkę kwasu 5-sulfonamidu-2- tiofenokarboksylowego /otrzymanego w sposób opisany w przykładzie XIII/ przekszytałcono w acyloimidazol przez reakcję z 1,39 g 8,6 mmoli/ LT-karbonyloimidazolu. Przejściowy acyloimidazol sprzężono bezpośrednio z 1,26 g /6,0 mmoli/ 5-chloro-2-oksindolo- 1-karbonamidu w obecności 2,2 g /18,0 mmoli/ 4-/N,N- dimetyloamino/pirydyny otrzymując 2,34 g surowego, pomarańczowego ciała stałego. Rekrystalizacja dała 1,22 g /3,05 mmoli, 51% wydajności/ czystego 5-chloro3- /5- sulfonimiidu-2-tenollo/-2- okinndolo-/-karbonίmπdua<kfO żółto zielone caaOo saałe , t.t . 227 - 229°C /kwas octowy/.
Analiza:
Obliczono dla C14H10ON3O5S2: C 42,06 H2,52 N 10,51%
Znaleziono: C 41,78 H2,48 N 10,15%
EIMS /m/z/: 399/401 /M+, 2%/, 356/358 /M -CHNO, 23%/, 193/195 /M+ -CHNOC4H5NO2S2, zasada/ i 190 /C5H4NO3S2, 53%/ *H NMR /DMSO- dj δ : 8,23 /1H, d, J = 4 Hz/, 8,05 /1H, br d, J = 1,5 Hz/, 8,02 /1H, d, J = 85 Hz/, 7,71 /br s, wymienialny/, 7,49 /1H, d, J = 4 Hz/, 6,95 /1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz/ i 5,56 /br s, wymienialny/, IR /bromek potasu/: 3393, 3250, 3109 br, 1722,1600,1569,1345, 1203 i 1150 cm-.
Przykład XVII. 5-Chlorf/3-[5-/N-metylfazulffnamido/-2- tenoilo]-2-oksindolo-1karbonamid
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu XIV. Przez aktywację acylową 2,21 g /10,0 mmoli/ kwasu 5- /meyllosulfonίm:lido/-2-tlofenok^rrbokzylowego forreymanego jak opisano w przykładzie IP, 1,95 g/12,0 mmob/1,1’ - karbonyloimidazolu wytworzono odpowiedni, pośredni acyloimidazol w 20 ml N,N-dimetylofoimtamidu. Roztwór ten przeniesiono i powoli dodano do 1,75 g /8,33 mmoli/ 5-chloro-2-okzmdolo-1-karbfnamidu w 40 ml N^-dimetyloformamidu z 3,05 g /25,0 mmoli/ 4-/N,N- dimetyloamino/pirydyny. Obróbka kwasowa mieszaniny reakcyjnej dała 2,96 g żółtawo pomarańczowego ciała stałego. Rekrystalizacja z kwasu octowego dała 1,90 g /4,59 mmoli, 55% wydajności/ czystego związku tytułowego jako żółtego ciała stałego, t.t. 225 - 227°C.
163 951
Analiza:
Obliczono dla CuHtóCmSi C 43,53 H 2,92 N 10,15%
Znaleziono: C 43,49 H 2,86 N 10,15%
EIMS /m/z/: 413/415 /M+, 2%/, 370/372 /M+ -CHNO, 20%/, 205 /C6H7NO3S2, 68%/ i 193/195 /M+ -CHNO-C5H7NO2S2, zasada/ NMR /DMSO-d^ δ: 8,32 /1H, d, J = 4 Hz/, 8,08 /1H, d, J = 1,5 Hz/, 8,05 /1H, d, J = 8,5 Hz/, 7,71 /br s, wymienialny/, 7,53 /1H, d, J = 4 Hz/, 6,97 /1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz/, 5,77 /1H, br s, wymienialny/ i 2,54 /3H, s/, IR /bromek potasu/: 3433 br, 3323 br, 1731, 1607, 1566 i 1151 cm’1
Przykład XVIII. 5-Ohloro-3-/5-kart^oksy-2--enoilo//2- oksindolo-1-karbonamid
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu XIV. 1,00 g /5,81 mmoli/ próbkę handlowego kwasu 2,5- tiofenokarboksylowego poddano reakcji z 1,88 g /11,62 mmoli/ 1,1’-karbonylodiimidazolu w 15 ml N^-dimetyloformamidu, otrzymując aktywowany acyloimidazol. Powolne dodanie tego acyloimidazolu do 1,11 g /5,28 mmoli/ 5-chloro-2-oksindolo-1karbonamidu i 1,92 g /15,68 mmoli/ 4-/NfNI-dmietyloimimo/pirydyny w KN-dimetyloformamidzie dało żółto zielone ciało stałe po obróbce kwasem. Końcowe oczyszczenie osiągnięto z gorącej zawiesiny tytułowego związku w kwasie octowym. Dało to 1,51 g /4,14 mmoli//78% wydajnościi 5-chloro-3-/5-kart>okky-2--eeoUo/-2- oksindolo-1-karbonamidu jako żółtego ciała stałego, t.t. 274 - 278°C.
Analiza:
Obliczono dla C^HsCl^OsS: C 49,39 H2,49 N7,68%
Znaleziono: C 49,18 H 2,45 N 7,38%
EIMS /m/z/: 364/366 /M+, 17%/, 321/323 /M+ - CHNO, 73%/, 193/195 /M+ -CHNOC5H4O2S, 98%/ i 186 /nieznany, zasada/. 'H NMR /DMSO- d6 δ : 8,10 /1H, d, J = 4 Hz/, 8,09 /1H, d, J = 8,5 Hz/, 8,03 /1H, br d, J = 1,5 Hz/, 7,74 /1H, d, J = 4 Hz/ i 7,08 /1H, dd, J = 8,5,1,5 Hz/, IR /bromek potasu/: 3388, 3276 br, 1817,1695,1551 i 1273 cm4.
Przykład XIX. 5-Chlkro-3-/4-metoiksylkarbonolo-2-tefoilo/- 2-oksindoio-1-karbkoamid
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu XIV. Do roztworu 1,50 /8,06 mmoli/ kwasu 42metoksykarbonylo-2- tioOfnokarboikiylowego /otrzymanego jak opisano w przykładzie IX/ w 15 ml N^N-dimetyloformamidu dodano 157 g /9,67 mmoli/ 1,1’- karbooylodiimidazklu. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną dodano powoli do 1,54 g /7,32 mmoli/ 5-chlkro-2-kksmdolo-1-karbooamidu i 2,66 g /21,75 mmoli/ 42/N,N-di.metyloamiok/pirydyoy w N,N- dimetyloformamidzie. Kwaśna obróbka tej mieszaniny reakcyjnej a następnie odsączenie, suszenie i rozpuszczenie w gorącym kwasie octowym dała 1,88 g 74,97 mmoli, 68% wydajności/ tytułowego związku jako żółtego ciała stałego, t.t. 244 - 246°C.
Analiza:
Obliczono dla CntfuClNOsS: C 50,53 H H,93 N7,40%
Znaleziono: C 50,52 H H,86 NN,12%
EIMS /m/z/: 378/380 /M+, 1 %/, 335/337 /M+ -CONH, 7%/, 193/195 /M+ CONH-C6H5O2S, zasada/, 169 /C7H5O3S, 35%/, Ή NMR /DMSO-d^ : 8,59 /1H, d,J = 1,4 Hz,, 8,48 HH, br s/, 8,06 /1H, d, J = 8,5 Hz/, 8,05 /1H, br s,, 7,02 brr d, J = 8,5 Hz/, 4,(4 UH, br s, vymiieniaOty/ i 3,82 /3H, s/, IR /bromek potasu/: 3383,3217 br, 17Ψ5, 1375,1279, i 745 cm4.
Przykład XX. 5-Ohlkro-3-/5-mftoksykarbonylk-2-tenoilo/-2- oksindolo-1-karbonamid
Postępując według przykładu XIV, N,N-dimetyloformamidowy roztwór 1,25 g /6,71 mmoli/ kwasu 5-metoksykarbonylk-2- tiofenokarboksylowegk /otrzymanego jak opisano w przykładzie VIII/ dodano do 1,19 g /7,35 mmoli/ 1,1’-karbonylodiimidazolu, otrzymując aktywowany, pośredni związek acylowy. Roztwór reakcyjny tego związku pośredniego dodano powoli do 1,29 g /6,10 mmoli/ 5-chlkro-2-oksindolo-1-karbknamidu i 2,03 g /16,54 mmoli/
4-/N,N-dimetylkamioo/pirydyoy/ również w N,N-dimetylofkrmamidzif. Kwaśna obróbka, następnie sączenie, suszenie i rekrystalizacja dała 1,29 g /3,41 mmoli, 56% wydajności/ tytułowego związku jako żółtego ciała stałego, Łt. 219 - 221°c /kwas octowy/.
163 951
Analiza:
Obliczono dla C16H11ON2O5S: C 50,73 H2,93 N7,40%
Znaleziono: C 50,76 H 2,84 N 7,38%
EIMS /m/z/: 378/380 /M+, 2%. 335/337 /M+ -CONH, 11%/, 193/195 /M+ -CONHC6H5O2S, zasada/ i 169 /C7H5O3S, 46%. ’H NMR/DMSO-d6ó : 8,16 /1H, d, J = 3,9 Hz/, 8,05 /1H, d, J = 8,5 Hz/, 8,03 /1H, br s/, 7,78 /1H, d, J = 3,9 Hz/, 7,02 /1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz/, 5,55 /1H, br s, wymienialny/ i 3,84 /3H, s/, IR /bromek potasu: 3388, 3216 br, 1730, 1589, 1290 i 745 cm4
Przykład XXI 5-Chloro-3-/4-N,N-dimetylokarbanido-2-tenoilo/-2-oks5indolo- 1-karbonamid
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu XIV, 1,70 g /8,56 mmoli/ próbkę kwasu 4-[/N,N- dimetyloamino/karbonylo]-2-tiofenokarbolk5ylowego poddano reakcji z
1,77 g /10,90 mmoli/ 1,r-karbonyloimidazolu, otrzymując pośredni acyloimidazol, który powoli dodano do N,N- dimetyloformamidowego roztworu 1,64 g /7,80 mmoli/ 5-chloro-2oksindolo-1-karbonamidu i 2,57 g /21,02 mmoli/ 4-/N,N- dimetyloamino/pirydyny. Kwaśna obróbka a następnie odsączenie dato pomarańczowe ciało stale, które rekrystidizowano dwukrotnie z kwasu octowego, otrzymując 0,86 g /2,19 mmoli, 28% wydajności/ czystego związku tytułowego jako solwatowanego kompleksu z 0,2 równoważnikami kwasu octowego, tt 240 - 243°C.
Analiza:
Obliczono dla C17H14ClN3O4Sx0,2 C2H4O2: C 51,75 H 3,69 N 10,41%
Znaleziono: C 51,88 H3,46 N 10,42%
EIMS /m/z/: 391/393 /M+, 26%/, 348/350 /M -CONH, 20%/, 193/195 /M+ -CONHC7H8NOS, zasada/ i 182 /CgHsNOiS, 46%/, *H NMR/DMSO- de/δ : 8,16 /1H, br s/,
8,08 /1H, d, J = 8,5 Hz/, 8,04 /1H, br s/, 7,95 /1H, br s/, 7,10 /1H, br d, J = 8,5 Hz/, 6,38 /1H, br s, wymienialny/, 3,07 /3H, br s/ i 2,98 /3H, br s/, IR bromek potasu/: 3390,3233,1744, 1622,1375 i 1195 cm’1.
Przykład XXII. 5-Chloro-3-[4-/2-metylo-4-tiazolilo/-2- tenoiło]-2-oksindolo-1-karbonamid
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu XIV, 1,25 g /5,55 mmoli/ próbkę kwasu 4-/2-metylo-4-tiazolilo/-2- tiofenokarboksylowego /otrzymanego jak opisano w przykładzie XII/, przekształcono w acyloimidazol przez reakcję z 0,98 g /6,05 mmobi 1,1’-karbonylodiimidazolem w 15 ml NN-dimetyloformamidu. Po zakończeniu tej reakcji roztwór przeniesino do dodatkowego wkraplacza i powoli dodano do 1,66 g /13,59 mmoli/ 4-/N,Ndimetyloamino/pirydyny w 50 ml NN-dimetyloformamidu. Kwaśna obróbka a następnie odsączenie i rozpuszczenie w 2-butanonie dała 0,5 g /1,20 mmoli/tytułowego związku jako żółtego ciała stałego, Łt. 238 - 241°C.
Analiza:
Obliczono dla C18H12CIN3O3S2: C 51,73 H 2,90 N 10,06%
Znaleziono: C 51,63 H2,95 N9,75%
EIMS /m/z/: 417/419 /M+, 1%/, 374/376 /M+ -CONH, 8%/, 208 /C9H6NOS3, 34%/, 193/195 /M+ -CONH-C8H7NS2, 20%/ i 181 /C8H7NS2, zasada/, NMR /DMSO-dstó : 8,44 /1H, br s/, 8,13 /1H, br s/, 8,09/1H,d, J = 8,4 Hz/, 7,94/1H, br s/, 7,79/1H,s/, 7,10/1H,d, J = 8,4 Hz/, 4,88 /1H, br s, wymienialny/ i 2,71 /3H, s/, IR /bromek potasu/: 3385, 2919,1747, 1^^7,1374,1196 i 729 cm’1
Przykład XXIII. 5-ChlorΌ-3-/6-chloronikotynoiio/-2-oksmdolo-1-karbonamid
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu XIV. Aktywacje acylową 823 mg /5,22 mmoli/ handlowej próbki kwasu 6-chiorortkk)tymowego , 924 mg /5,70 mmoii/ 1,r-karbonylodiidazolu dało odpowiedni, pośredni reaktywny acyloimidazol, który używano bezpośrednio i sprzężono z 1,00 g /4,75 mmoli^ 5-chloro-2- ok^i^^(^^i^-1-karbonamidu w obecności 1,57 g /12,85 mmoli/ w 4- /N,N-diπfttyiamnino/p^ydyny otrzymując surowe ziek>nkawo b-ą^fowe ciało stałe. Rekrystalizacja tego ciała stałego dała 400 mg /1,14 mmoli, 24% weydajności/ zielono żółtego ciała stałego, Łt. 236 - 238°C. /kwas octowy/.
163 951
Analiza:
Obliczono dla C15H9O2N3O3: C 51,45 H 2,59 N 12,00%
Znaleziono: C 51,54 H 2,54 NI 1,69%
EIMS /m/z/: 349/351/353 /NT, 8%/, 306/308/310 /M+ -CONH, 64%/, 193/195 /NT -CONH-C5H4ClN, zasada/ i 140/142/C6H3-C1NO, 61%/. H NMR DMSO-ck/δ : 8,56 /1H, d, J = 2,3 Hz/, 8,37 /br s, wymienialny/, 8,07 /1H, d, J = 8,5 Hz/, 8,01 /1H, dd, J = 8,2,2,3 Hz/, 7,94 /1H, d, J = 2,3 Hz/, 7,60 /1H, d, J = 8,2 Hz/, 7,41 /br s, wymienialny/, 7,11 /1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz/ i 4,93 /br s, wymienialny/, IR /bromek potasu/: 3390, 3210 /br/, 1730, 1580, 1380, 1290, 1110 i 820 cm1.
Przykład XXIV.5-Fluoro-3-/4-ehloro-2-tenoilo/-2- oksindolo-1-karbonamid
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu XIV, 329 mg /2,02 mmoli/ porcję kwasu 4-ehloro-2-tiofenokarboksylowego /otrzymanego według Iriarte I., i in., J.Het.Che., m 13,393 /1976// połączono z 358 mg /2,21 mmoli/ 1,1’-karbonylodiimidazolu w 5 ml N,N-dimetyloformamidu i pośredni imidazolid sprzęgano bezpośrednio z 357 mg /1,84 mmoli/ 5-chloro-2-oksindolo-1- karbonamidu w obecności 607 mg /4,96 mmoli/ 4-/N,Ndimetyloamino/pirydyny. Otrzymany żółty produkt surowy rekrystalizowano, otrzymując 189 mg /0,558 ramoli, 30% wydajności/ żółtego ciała stałego, t.t. 224 - 226°C /kwas octowy/.
Analiza:
Obliczono dla C14H8GFN2O3S: C 49,64 H2,38 N8,27%
Znaleziono: C 49,41 H2,28 N8,12%
EIMS /m/z/: 338/340/M+, 4%/, 295/297 /M+ -CONH, 19%/, 177 /M+ - CONH, 19%/, 177 /M+ -CONH-CTHsClS, zasada/ i 145/147 /C5H2OOS, 39%/, 1h NMR /DMSO-de/ δ: 8,80 /br s, wymienialny/, 8,42 /1H, d, J = 1,8 Hz/, 8,04 /1H, dd, J = 9,0,5,8 Hz/, 7,80 /1H, dd, J = 10,5,2,1 Hz/, 7,74 /1H, br s/, 7,30 /br s, wymienialny/, 6,74 /1H, ddd, J = 10,1, 9,0, 2,1 Hz/, 5,00 /br s, wymienialny/, IR /bromek potasu/: 3392, 3242 /br/, 3112,1743,1588,1381,1182 i 838 cm-1.
Przykład XXV. 5-Trifluorome-ylo-374-chloro-2-tenoilo/-2- oksindolo-1-karbonamid
Postępowanie doświadczalne zmierzające do otrzymywania tytułowego związku przystosowano z przykładu XIV. 388 mg /2,39 mmoli/ próbkę kwasu 4-chloro-2-tiofenokarboksylowego [otrzymanego według Iriarte I. in., J.Het.Chem., 13, 393 /1976/] przekształcono w acyloimidazol przez reakcję z 420 mg /2,59 mmoli/ 1,1’- karbonylodiimidazolu. Pośredni
4- chloao-2-tiofeno/1-imidazo/-1-lαarbonamid sprzężono bezpośrednio z 486 mg /1,99 mmoli/
5- tafluorometyloA-oksindolo-i karbonamidu w obecności 657 mg/5,37 mmoli/ 4-/N,N-dimetyloamino/pirydyny, otrzymując 634 mg /1,63 mmoli/ /82% wydajności/ tytułowego związku jako żółtego ciała stałego, t.t. 164°C.
Analiza:
Obliczono dla C15H8OF3N2O3S: C 46,34 H2,07 N7,21%
Znaleziono: C 46,29 H 2,07 N7,79%
EIMS /m/z/: 388/390 /M+, 7%/, 345/347 /M+ -CONH, 25%/, 227 /M+ - CONH-CH4H3OS, zasada/ i 145/147 /C5H2OOS, 26%/, 'H NMR /DMSO- d6 δ : 9,10 /br s, wymienialny/, 8,63 /1H, d, J = 1,1, Hz/, 8,46 /1H, s/, 8,20 /1H, d, J = 8,4 Hz/, 7,69 /1H, d, J = 1,1 Hz/, 7,30 Ibr s, wymienialny/, 7,20 /1H, dd, J = 8,4, 1,4 Hz/ i 5,28 /br s, wymienialny/, IR /bromek potasu/: 3397, 3233 /br/, 1Ί4Ί, 1583,1324,1270, 1188 i 1122 cm4.
Przykład XXVI. 6-Chloao-374-chloao-2-tenoilo/-2- oksindolo-1-/N-etylo/karbonamid
Tytułowy związek otrzymano według postępowania doświadczalnego opisanego w przykładzie XIV. Aktywacja acylowa 381 mg /2,34 mmoli/ kwasu 4-chloro-2-tiofenokarboksylowego [otrzymanego według Iriarte I. i in., J.Het.Chem., 13, 393 /1976/] 412 mg /2,54 mmoli/
1,1 ’ -karbonylodijmidazolu dała odpowiedni, reaktywny acyloimidazol, który stosowano bezpośrednio i sprzęgano z 466 mg /1,95 mmoli/ 6-chloro-2-oksindolo-i-/Nletylo/kaabonamidu w obecności 644 mg /5,27 mmo^ 4-/N,N-dimetyloamino/pirydyny, otrzymując 445 mg /59%/ surowego, żółtego ciała stałego. Rekrystalizacja dała czysty związek tytułowy /200 mg, 0,522 mmoli, 27% wydajności/ jako żółte, krystaliczne ciało stałe, t.t. 164 - 166°c /kwas octowy/.
163 951
Obliczono dla C16H12C.2N2C3S: C 50,14 H 3,16 N 7,31%
Znaleziono: C 49,95 H3,01 N7,21%
EIMS /m/z/: 382/384/386 /M+, 5%/, 311/312/315 M+, C3H5NO, 21%/, 193/195 /M+ -C3H5NO, C4H3ClS, zasada/ i 145/147 /C5H2ClOS, 40%/, *H NMR /DMSO-d6// : 9,43 /br s, wymienialny/, 8,34 /1H, d, J = 1,8 Hz/, 8,12 /1H, d, J = 1,9 Hz/, 8,4 /1H, d, J = 8,2 Hz/, 7,74 /1H, br s/, 7,04 /1H, dd, J = 8,2, 1,9 Hz/, 4,92 /br s, wymienialny/, 3,29 /2H, br q, J = 7,3 Hz/ i 1,13 /3H, t, J = 7,3 Hz/, IR /bromek potasu/: 3336,3084,1720,1520,1375, 1196 i 809 cm’1.
Przykład XXVII. 5-Fluoro-374-chloro-2-tteallol-2- ok.si^(^i^^i^^1-/n-t-butylo/-karbonamid
Postępowanie doświadczalne z przykładu XIV stosowano do wytwarzania tytułowego związku. 390 mg /2,40 mmoli/ próbkę kwasu 4-chloro-2-tiofenokarboksylowego [otrzymanego według Iriarte J. i in., J.Het-Chem., 13, 393 /1976/] poddano reakcji z 481 mg 72,60 mmoli/
I, 1’-karbonylodiimidazolu, otrzymując pośredni acyloimidazol, który powoli dodawano do N,N-dimetyloformamidowego roztworu 500 mg /2,00 mmoli/ 5-fluoro-2-ok^i^i^vol^^1-/N-tbutylo/karbonamidu i 659 mg /5,39 mmoli/ 4-/N,N- dimetyloamino/pirydyny. Obróbka kwaśna a następnie rekrystalizacja dała tytułowy związek /260 mg, 0,66 mmoli, 33% wydajno&i/jako żółte ciało stałe, t.Ł 202 - 205°C /kwas octowy/.
Analiza:
Obliczono dla CnsHieClF^CbS: C 54,75 H4,08 N7,10%
Znaleziono: C 54,21 H 3,76 N 6,94%
EIMS /m/z/: 394/396 /M+ 1%/, 295/297 /M+ -C5H9NO, 28%/, 177 /M+ -C5H9NOC4H3ClS, zasada/ i 145/147 /C3H2ClOS, 24%/, Ή NMR/DMSO- de/ δ: 5,5 5 rbr s, ymmienialny/, 8,37 /1H, d, J = 1,1Hz/, 8,05 /1H, dd, J = 9,0,5,2 Hz/, 7,81 /1H, dd, J = 10,5,2,0 Hz/, 7,73 /1H, br s/, 6,75 /1H, ddd, J = 10,5, 9,0, 2,0 Hz/, 4,13 /br s, wymienialny/ i 1,38 /9H, s/, iR bromek potasu/: 3305,3075,2988,1721,1615,1548,1193 i 835 cm’.
Przykład XXVIII. 5-Chloro-3-/4-chloro-2--tnnilo/-2- oksmdolo-1-karboanmid
Postępowanie doświadczalne używane do otrzymania tytułowego związku zastosowano z przykładu XIV. 463 mg /2,85 mmoli/ porcję kwasu 4-chloro-2-tiofenokarboksylowego [otrzymanego według Iriarte J. i in., J.HetChem., 13,393 /1976/jprzekształcono w acyloimidazol przez reakcję z 500 mg /3,09 mmoli./ 1,1’- karbonylodumidazolu. Pośredni związek 4-chloro-2-tiofeno-/1- imidazokorbonamid sprzężono bezpośrednio z 500 mg 72,37 mmoli/ 6-chioro-2-oksiadolo-1-karbonnmidu w obecności 783 mg /6,41 mmoli/ 4-/N,N-^d^i^me^l^ylc^£mino/pirydyny, otrzymując 665 mg surowego zielonkawo żółtego ciała stałego. Rekrystalizacja dała 450 mg /1,27 mmoli, 53% wydajności/ czystego związku tytułowego jako żółtego ciała stałego, t.t. 231 - 233°C /kwas octowy/.
Obliczono dla C^ChChS:C47,34 H2,27 N7,89%
Znaleziono: C 47,11 H2,11 N7,73%
EIMS /m/z/: 354/356 /M+ 5%/, 311/313/315 /M+ -CONH, 15%/, 193/195 /M+ -CONHC4H3ClS, zasada/ i 145/147 /C5H2OOS, 49%/, 'π NMR/DMSO-d6 δ: 8,80 /br s, wymienialny/, 8,31 /1H, d, J = 1,1 Hz/, 8,10 /1H, d, J = 2,2 Hz/, 8,03 /1H, d, J = 8,2 Hz/, 7,74 /1H, br s/, 7,36 /br s, wymienialny/, 7,04 /1H, dd, J = 8,2,2,2 Hz/ i 5,32 /br s, wymienialny/, IR /bromek potasu/: 3398,3191 /br/, 1726, 1587,1368, 1196 i 807 cm’1
Przykład XXIX. 3-/4-Chloro-2-teaoilo/-2-oksindolo-1-lmrbonamid
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu XIV. 831 mg /5,11 mmoli/ porcję kwasu 4-chioro-2-tiofenoknrboksylowego [otrzymanego według Martę J. i in.,
J. Het.Chem., 13,393 /1976/] połączono z 897 mg /5,53 mmoli/ Lr-karbonylodumidazolu w 5 ml N,N-dimetyloformamidu i pośredni imidazolid sprzęgano bezpośrednio z 750 mg /4,26 mmoli/ 2-oksiadolo-1-knrbonnmidu w obecności 1,40 g /11,49 mmoli/ 4-/N,N-dimetyloamino/pirydyny. Otrzymane surowe żółte ciało stałe /803 mg, 59% wydajności/ rektysumizowano z kwasu octowego, otrzymując 376 mg /1,17 mmoli, 27% wydajności/, puszystych, żółtych kryształów, t.t. 221 - 223°C.
Analiza:
Obliczkok dla 0l4H90lN2O3S: C 52,42 H2,83 N 8,78%
Znaleziono: C 52,04 H 2,62 N8,51%
EIMS /m/z/: 333/322 /M+, 3%/, 277/279 /M+ -CONH, 6%, 159 /M+ - CONH-^H^ClS, zasada/ i 145/147 ^HClOS, 50%/, 1H NMR /DMSO-de/δ : 8,10/1H, br s/, 8,09/1H, d,
J = 8,5 Hz/, 7,95 /br s/, 7,83 /br s/, 7,75 /br s/, 7,30 /br/, 7,08 /br/ i 4,92 /br s, wymienialny/, iR /bromek potasu/: 3392, 3243 /br/, 3117,1744, 1591, 1591, 1379, 1268 i 1183 cm4.
Przykład XXX. 5-Fluoro-6-chloΓO-3-24-chloro-2--enoilo/-2- kksiodolo-/-karbonamid
Tytułowy związek otrzymano stosując postępowanie z przykładu XIV. 427 mg /2,62 mmoli/ próbkę 'kwasu 4-chlork-2-tioffOkkarboksylowfgo [otrzymanego według Iriarte J. i in., J.HeŁ0hfm., 13,393/1976/] poddano reakcji z 461 mg/2,84 mmoli/ 1,/’-karbonylodiimidazklu w 5 ml N,N-dimetylkOormamidu, otrzymując aktywowany acyloimidazkl. Powolne dodawanie acyloimidazolu do 500 rag /2,18 mmoli/ 5-flukro- 6-chlkrk222kksindolo-/-karbooamidu i 721 mg /5,90 mmoli/ 4-/N,N- dimetyloamino/pirydyny w N,N-dimetylofkrmamidzif dało surowe, żółte ciało stałe /635 mg, 78% wydajności/ po obróbce kwasowej. Rekrystalizacja z kwasu octowego dała, krystaliczne ciało stałe /390 mg, 1,05 mmoli, 48% wydajności/, t.t. 235 - 237°C.
Analiza:
Obliczono dla 0l4H7Cl2FN2O3S; C 45,05 H 1,89 N7,51%
Znaleziono: C 44,81 H 1,87 N7,44%
EIMS /m/z/: 372/374/376 /M+, 7%/, 329/331/333 /M+ -CONH, 23%/, 2///3/3 /M+ -CONH-C4H3ClS, zasada/ i 145/147 /C5H2OOS, 33%. JH NMR /DMSO-d6 δ : 9,00 /br s, wymienialny/, 8,62 /1H, d, J = 1,2 Hz/, 8,14 /1H, d, J = 7,2 Hz/, 8,02 /1H, d, J = 11,2 Hz/, 7,69 / 1H, d, J = 1,2 Hz/, 7,25 /br s wymienialny/ i 4,32 /br s wymienialny/, IR /bromek potasu/: 3386, 3231,1715, 1610,1580, 1Ψ54,1366 i 1183 cm4.
Przykład XXXI. 6-Chloro-3-/5-bromo-3-furoilo/-2- oksiodolo-1-karbkoamid
Postępowanie doświadczalne użyte do wytwarzania tytułowego związku przystosowano z przykładu XIV. 750 mg /3,93 mmoli/ porcję kwasu 5-brkmo-3-furoilowfgo [otrzymanego według Amaral. L. i in., J.O.C. 41,2350 /1976/] przekształcono w acyloimidazkl przez reakcję z 690 mg/4,25 mmoli/ 1,r-karbonylodiimidazolu. Pośredni 5-bromk-3-furano-/1-imidazk/karbonamid sprzężono bezpośrednio z 689 mg /3,27 mmoli/ 6-chloro-2-kksindolo-1-karbooamid w obecności 108 mg /8,83 mmoli/ 4-/N,N-dimetyloamino/pirydyoy, otrzymując 500 mg /40% wydajności/ surowego, zielono-żółtego ciała stałego. Rekrystalizacja dała 143 mg /0,37 mmoli, 11 % wydajności/ czystego związku tytułowego jako zielonkawego ciała stałego, t.t. 232 - 234°C /kwas octowy/.
Analiza:
Obliczono dla C14H8NrClN2O4: C 43,83 H2,10 N7,30%
Znaleziono: C 43,54 H2,00 N7,19%
EIMS /m/z/: 382/384/386 /M+, 11%/, 339/341/343 /M+ -CONH, 30%/, 260/262 /NT -CONH-Br, 90%/, 232/234 /nieznany, 90%, 193/195 /M+ - CONH-C4H3B1O, 92%/ i 173/175 /C5H2BrO2, zasada/, !H NMR /DMSO-d6 /5: 8,43/brs, wymienialny/, 8,40/1H, br s/, 8,14/1H, d, J = 1,8 Hz/, 7,92 /1H, d, J = 8,2 Hz/, 7,54 /br s, wymienialny/, 7,15 /1H, dd, J = 8,2,1,9 Hz/, 6,96 /1H, d, J = 1,8 Hz/ i 4,04 /br s, wymienialny/, IR /bromek potasu/: 3470, 3389, 3305 /br/, 1757,1718, 1579, 1198, Π22 i 915 cm4.
Przykład XXXlI. 5-F0uork-3-/5-bromo-3-furoilo/-2- oksindolo-1-/N-t-bytylo/-karbonamid
Postępowanie doświadczalne z przykładu XIV stosowano do otrzymywania tytułowego związku. 641 mg /3,36 mmoli/ próbkę kwasu 5-bromo-3-furoilowfgo [otrzymanego według Amaraka L. i in., J.O.C. 41, 2350 /1976/] poddano reakcji z 590 mg /3,64 mmoli/ 1,1’-karbooylodiimidazklu/ otrzymując acyloimidazol, który powoli dodawano do N,N-dimftyloformamidowego roztworu 700 mg /2,80 mmoli/ 5-flukro-2-oksiodolo-1-/N-t-butylk/karbknamidu i 923 mg /7,56 mmoli/ 4-/N,N-dimftylkamink/pirydyoy. Obróbka kwasowa dała surowy związek tytułowy /777 mg, 66% wydajności/ jako brązowe ciało stałe. Rekrystalizacja dała 256 mg /0,60 mmoli//22% wydajności/ prawie białego, krystalicznego ciała stałego, t.t. 190 - 192°C /acetonitryl/.
Analiza:
Obliczono dla Ci8H16BrFN2O4: C 51,08 H3,81 N 6,62%
Znaleziono: C 50,98 H 3,57 N 6,61%
EIMS /m/z/: 423/425 /M+, 1%/, 323/325 /M+ -C5H10NO, 35%/, 244 /M+ -C5H10NOBr, zasada/, 214 /nieznany, 95%/ i 57 /C4H9,99%/, ’H NMR /DMSO-d6 δ: 9,7 /br s, wymienialny/, 8,44 /1H, d, J = 1,4 Hz/, 8,10 /1H, dd, J = 9,0,4,1 Hz/, 6,67 /1H, dd, J = 9,5,2,8 Hz/, 6,96 /1H, d, J = 1,4 Hz/, 6,91 /1H, ddd, J = 9,5, 9,0, 2,8 Hz/, 3,93 /br s, wymienialny/ i 1,36 /9H, s/ IR /bromek potasu/: 3300, 3205, 2960,1720,1550,1179 i 820 cm'1
Przykład XXXIII. 5-Chloro-3-/5-broma--efoiloC-2- oksindolo-1-karbonamid
Tytułowy związek otrzymano według postępowania z przykładu XIV. 100 g /4,83 mmoli/ porcję kwasu 5-bromo-3-tio0enokarboksylowfgo [otrzymanegojak opisano w J. Am.Chem. Soc., 76,2445 /1954/] połączono z 848 mg/5,23 mmobi 1.1’-karbonylodiimidazolu w 5 ml N,N-dimetyloformamidu i pośredni imidazolid sprzężono bezpośrednio z 848 mg /4,02 mmoli/5-chloro2-oksindolo-1- karbonamudu w obecności 3,33 g /10,89 mmoli/ 4-/N,Ndimetyloamino/pirydyny. Otrzymany surowy zielony produkt /1,22 g, 76% wydajności/ rekrystalizowano otrzymując 540 mg /1,35 mmoli, 34% wydajności/ żółtego ciała stałego, t.t. 238 240°C /kwas octowy/,
Analiza:
Obliczono dla C14HgBrClN2O3S: C 42,07 H2,02 N7,01%
Znaleziono: C 42,26 H 1,98 N 6,99%
EIMS /m/z/ : 398/400/402 /M+, 39%/, 355/357/359 /M+ -CONH, zasada/, 276/278 /M+ -CONH-Br, 30%/ i 193/195 /M+ -CONH-C4H3BrS, 75%/, *H NMR /DMSO-d6 δ : 8,36 /br s, wymienialny/, 8,09/ 1H, d, J = 8,5 Hz/, 8,08 /1H, d, J = 1,6 Hz/, 7,85 /1H, d, J = 2,0 Hz/, 7,52 /br s, wymienialny/, 7,49 /1H, d, J = 1,6 Hz/, 7,16 /1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz/ i 3,75 /br s, wymienialny/, IR /bromek potasu/: 3389,3218 /br/, 17ΦΙ, 1585,1391, 1272 i 1194 cm4.
Przykład XXXIV. 5-Chloro-3-/5-chloro-2-tioCenoaactyloC-2- oksindolo-1-karbonamid
Tytułowy związek otrzymano stosując postępowanie z przykładu XIV. 1,00 g/5,66 mmoli/ próbkę kwasu 5-chloro-2-tiofenooctowego [otrzymanego według Forda i in., J.Am.Chem.Soc., 72, 2109 /1950/] poddano reakcji z 995 mg /6,13 mmoli./ 1,r-karbonylodiimidazolu w 5 ml N,N-dimftyloformamidu, otrzymując aktywowany acyloimidazol. Powolne dodawanie acyloimidazolu do 994 mg /4,72 mmoli/ 5-chloro-2-oksindolo-1-karbonamidu i 1,44 g /11,79 mmoli/ 4-/N,N- dimetyloamino/pirydyny w N,N-dtmftyloformamidzie dało surowe, brązowawo-szare ciało stałe /1,52 g, 87% wydajności/. Rekrystalizacja z kwasu octowego dała tytułowy związek jako szare krystaliczne ciało stałe /387 mg, 1,05 mmola, 82% wydajności/, t.t. 238 - 241°C.
Analiza:
Obliczono dla C15H1oCl2N2O3S: C 48,74 H2,68 N7,51%
Znaleziono: C 48,79 H2,73 N7,59%
EIMS /m/z/: 368/370/372 /M+, 4%/, 324/326/328 /M+ -CONH, 4%/, 237/239 /M+ C5H4ClS, 49%/ i 194/195 /M+ -CONH^HąClS, zasada/, ’h NMR /DMSO-d6 δ : 8,52 /br s, wymienialny/, 8,07 /1H, d, J = 8,5 Hz/, 7,80 /1H, d, J = 2,6 Hz/, 7,12 /1H, dd, J = 8,5, 2,6 Hz/, 6,94 / 1H, d, J = 4,1 Hz/, 6,90 /1H, d, J = 4,1 Hz/, 4,43 /2H, s/ i 3,71 /br s, wymienialny/, IR /bromek potasu/: 3392, 3249 /br/, 1695,1664, 1592,1381, 1381,1287, 1202,995 i 847 cm^
Przykład XXXV. 3-Etoksy-5-:izoksazolilokaΓboik>ylιm metylu
Mieszaną zawiesinę 3,53 g /24,67 mmoli/ handlowej próbki 3- hydroksy-5-izoksazolilokarboksylanu metylu w 50 ml chlorku metylu zadawano kroplami roztworem tetrafluoroboranu trietylooksoniowego /5,62 g, 29,60 mmoli/ rozpuszczonego w 30 ml chlorku metylenu w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez noc roztwór przemyto wodą /2 x 30 ml/, 5% wodorowęglanu sodu 12 x 30 ml/ i ponownie wodą. Warstwę organiczną suszono /siarczan magnez^ i odparowano w próżni, otrzymując tytułowy związek /3,61 g, 86% wydajności/ jako jasno żółte ciało stałe, t.t. 77 - 79°C.
*H NMR /DMSO-d6 δ : 6,65 /1H, s/, 3,93 /2H, q, J = 7,4 Hz/, 3,87 /3H, s/ i 1,21 /3H, t, J = 7,4Hz/,EIMS/ra/z/: 171^,48%/, ^5<5/M+-CH3^%/, ^^3/C5H5NO4,31%/, 112/C4H2NO3, 12%/ i 69 /C3H3NO, zasada/, IR /bromek potasu/: 3105, 1744, 1611, 1441, 1241, 1106, 974 i 797 ori1.
Przykład XXXVI. Kwas 3-eSoksy-5-izoksazolokarbfksylowy
Mieszany roztwór 3-etoksy-5-izok5azolokłmboksylanu metylu, otrzymanego według przykładu XXXV /3,00 g, 1753 ramoli/ w w 75 ml 2N wodorotlenku sodu mieszano 10 minut w temperaturze pokojowej, ochłodzono w łaźni wodnej i zakwaszono do pH 3 stężonym kwasem solnym. Wytrącone ciało stałe odsączono, a pozostały wytwarzany produkt wyodrębniono przez nasycenie przesączu wodnego stałym chlorkiem sodu i ekstrakcję octanem etylu /3 x 100 ml/. W ten sposób otrzymano całkowitą ilość 2,46 g /89% wydajności/ tytułowego związku. Próbka rekrystalizowana z acetonitryls, t.t. 210 - 213°C.
Obleczono dla C6H7NO4: C 45,86 H4,49 N8,92% znaleziono: C 45,80 H 4,32 N 8,87%
EIMS /m/z/: 157 /M+ -CH3, 22%/, 129 /C4H3NO4 70%/, 112 /C4H2NO3, 15%/ i 69 /C3H3NO, zasada/, ’H NMR /DMSO-d6 δ : 6,51 /1H, s/, 3,91 /2h, q, J = 7,4 Hz/ i 1,20 /3H, t, J = 7,4 Hz/, IR /bromek potasu/: 3136 /br/, 1726,1626,1238 i 984 cmi
Przykład XXXVII. 5-Chloro-3-/3-etoltsyizoksał:ollio-55-2- fksindflo-1-karbf' namid
Postępowanie doświadczalne z przykładu XIV stosowano do otrzymywania tytułowego związku. 1,50 g /9,55 mmfli/pfrcję kwsu 3- etoksy-5-izoksazolokarboksylowego, otrzymanego według przykładu XXXVI, poddano reakcji z 6,68 g /10,34 mmoU/1,1’- karbonylfdiimidazfls, otrzymując pośredni acyloimidazol, który powoli dodano do N,N-dimetylofomzłmidowego roztworu 1,68 g /7,96 mmoli/ 5-chloro-2-oksindolo-1-kanbonamidu i 2,62 /21,48 mmoli/ 4/N,N-dimetyloamino/ęirydyny. Obróbka kwasowa dała tytułowy związek jako pomarańczowe żółte ciało stałe /2,43 g, 87% wydajności/ zwieszony w gorącym, lodowatym kwasie octowym a następnie odsączenie dało czysty związek tytułowy jako żółte ciało stałe /1,75 g, 5,00 mmoli, 63% wydajności/, t.t. 260 - 262°C.
Analiza:
Obliczono dla C15Hi2ClN3O5: C 51,51 H 3,46 N 12,01%
Znaleziono: C 51,57 H3,22 N 11,89%
EIMS /m/z/: 349/351 /M+, 10%/, 306/308 /M+ -CONH, 45%, 235/237 /M+ C5H8NO2,20%/ i 193/195 /M+ CONH, C5H7NO2, 44%/, *H NMR /DMSO-d6 δ: 8,76 /br s, wymienialny/, 8,01 /1H, d, J = 8,6 Hz/, 7,97 /1H, d, J = 2,2 Hz/, 7,30 /br s, wymienialny/, 6,96 /1H, dd, J = 8,6,2,2 Hz/, 6,30 /1H, s/, 4,98 /br s, wymienialny/, 3,86 /2h, q, J = 7,4 Hz/ i 1,21 /3H, t, J = 7,4 Hz/, IR /bromek potasu/: 3315, 3228 /br/, 1748,1673,1549,1370,843 i 819 cm'1
Wzór 1
Wzór 2 ni2
Wzór 3
Wzór 4 Wzór 5
VW
Wzór 6
Wzór 7
M-N
V
Wzór 8
Wzór 9
Wzór 10
Schemat 1
Wzór 13
163 951
Ο
O-fcH^COOH - N^N-Ć-N^N
Wzór 16
(CH^-Q ęv’
R® (R’-H)
Wzór 1
Schemat 2
/C-R1
Ο oonh-r2
Wzór 18
W2ćr 17
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych 3-podstawionych pochodnych 2-oksmdolu o wzozze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze X oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo grupę (Ci-Cejalkilową lub trifluorometylową, Y oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo grupę (Ci-C6)alkilową lub trifluorometylową, R1 oznacza atom wodoru, R20 oznacza grupę o wzorze CONRTR8, Q oznacza grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze Q2 - A1, A oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę trifluorometylową, albo grupę o wzorze OR9, S/O/pRw, COORn, CONr9ru, CORW, OCORw, SO2NR9Ru, grupę o wzorze 3 lub 4, B oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę trifluorometylową albo grupę o wzorze ORn, S/O/tRu, COORi5, CONR^R^, CORm, OCOR14 lub SO2NRnR15, pod warunkiem, że A i B mają jednocześnie inne znaczenie niż atomy wodoru, albo jeżeli A ma inne znaczenie niż atom wodoru, to B ma wyżej podane znaczenie albo oznacza grupę (Ci-C4)alkilową, A1 oznacza grupę o wzorze OR9, Qi oznacza grupę o wzorze 5 lub 6, Q oznacza grupę o wzorze 7,8,9 lub 10, każdy n, p i t oznacza zero, 1 lub 2, każdy W i Z oznacza atom tlenu lub siarki, każdy Rw i RH oznacza grupę (C1- C 6)alkilową lub fenylową, każdy R8, Ru i Ri5 oznacza atom wodoru, grupę (C1-C6)alkilową lub fenylową, każdy R7, R9 i Rn oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C6)alkilową, a Rn oznacza atom wodoru lub grupę (C1-Ce)alkilową, znamienny tym, że związek o wzorze Q-(CH2)nCOOH, w którym Q i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z nadmiarem molowym 1,1'- karbonylodiimidazolu, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, w obojętnej atmosferze i otrzymany produkt poddaje się reakcji z podstawionym
- 2-oksindolem o wzorze 14, w którym X, Y i r2q mają wyżej podane znaczenie, w obecności środka zasadowego, w temperaturze około 0 - 50°C, w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, w atmosferze obojętnej.2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się reagenty, w których każdy X i Y oznacza grupę (CvC3)alkilową.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się reagenty, w których A oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupę trifluorometylową, grupę o wzorze OR9 lub COR10, w których r9 i Rw mają znaczenie podane w zastrz. 1, a B oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupę trifluorometylową, grupę o wzorze OR13 lub CORU, albo jeżeli A ma inne znaczenie niż atom wodoru, to B ma wyżej podane znaczenie lub oznacza grupę (C1-C3)alkilową.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34011389A | 1989-04-18 | 1989-04-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL287812A1 PL287812A1 (en) | 1991-07-15 |
PL163951B1 true PL163951B1 (pl) | 1994-05-31 |
Family
ID=23331948
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL90287812A PL163951B1 (pl) | 1989-04-18 | 1990-04-17 | Sposób wytwarzania nowych 3-podstawionych pochodnych 2-oksindolu PL PL PL PL |
PL90284817A PL163941B1 (pl) | 1989-04-18 | 1990-04-17 | Sposób wytwarzania nowych 3-podstawionych pochodnych 2-oksindolu PL PL PL PL |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL90284817A PL163941B1 (pl) | 1989-04-18 | 1990-04-17 | Sposób wytwarzania nowych 3-podstawionych pochodnych 2-oksindolu PL PL PL PL |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5047554A (pl) |
EP (1) | EP0393936B1 (pl) |
JP (2) | JP2506478B2 (pl) |
KR (1) | KR920006394B1 (pl) |
CN (1) | CN1022832C (pl) |
AP (1) | AP142A (pl) |
AT (1) | ATE118767T1 (pl) |
AU (1) | AU633767B2 (pl) |
BG (1) | BG60646B1 (pl) |
CA (1) | CA2014467C (pl) |
CZ (1) | CZ284340B6 (pl) |
DD (1) | DD293822A5 (pl) |
DE (1) | DE69017066T2 (pl) |
DK (1) | DK0393936T3 (pl) |
EG (1) | EG19122A (pl) |
ES (1) | ES2068334T3 (pl) |
FI (1) | FI106378B (pl) |
GR (1) | GR3015811T3 (pl) |
HU (2) | HUT58314A (pl) |
IE (1) | IE65091B1 (pl) |
IL (3) | IL94047A (pl) |
IS (1) | IS1636B (pl) |
MA (1) | MA21808A1 (pl) |
MX (1) | MX20359A (pl) |
NO (1) | NO176759C (pl) |
NZ (1) | NZ233320A (pl) |
OA (1) | OA09205A (pl) |
PL (2) | PL163951B1 (pl) |
PT (1) | PT93785B (pl) |
RO (1) | RO106402B1 (pl) |
RU (2) | RU2039042C1 (pl) |
YU (1) | YU47588B (pl) |
ZA (1) | ZA902871B (pl) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0365194B1 (en) * | 1988-10-18 | 1995-08-02 | Pfizer Inc. | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
MX18021A (es) * | 1988-10-18 | 1993-11-01 | Pfizer | Pro-farmacos de la 3-acil-2-oxindol-1-carboxamidasanti-inflamatorias |
US5047554A (en) * | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
IL95880A (en) * | 1989-10-13 | 1995-12-31 | Pfizer | Use of 3-Transformed History of 2-Oxindole for the Preparation of Pharmaceuticals for Inhibition of Interlaukio-1 Biosynthesis |
US5064851A (en) * | 1990-07-24 | 1991-11-12 | Pfizer Inc. | 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use |
TW438798B (en) * | 1992-10-07 | 2001-06-07 | Pfizer | 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamide pharmaceutical compositions |
DE69306595T2 (de) * | 1992-11-23 | 1997-04-03 | Pfizer | Regioselektive synthese von 4-chlor-2-thiophencarbonsäure |
US5298522A (en) * | 1993-01-22 | 1994-03-29 | Pfizer Inc. | 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio |
CA2155664C (en) * | 1993-02-09 | 1999-06-15 | Ralph P. Robinson | Oxindole 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamides and 1-(n-carboxamido)carboxamides as antiinflammatory agents |
ES2076106B1 (es) * | 1993-08-26 | 1996-06-16 | Pfizer | Composiciones farmaceuticas a base de 2-oxindol-1-carboxamidas 3-sustituidas |
US5783664A (en) * | 1993-09-17 | 1998-07-21 | Smithkline Beecham Corporation | Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins |
EP0679396A1 (en) * | 1994-03-02 | 1995-11-02 | Pfizer Inc. | Use of 3-substituted-2-oxidole-1-carboxamides for the manufacture of a medicament in the treatment and prevention of ischemia induced myocardial injury and cytokine mediated myocardial injury |
CN1051452C (zh) * | 1994-07-26 | 2000-04-19 | 中国医学科学院血液学研究所 | 3-取代芳基氧化吲哚类化合物的应用 |
US5545656A (en) * | 1995-04-05 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | 2-Oxidole-1-carboxamide pharmaceutical agents for the treatment of alzheimer's disease |
WO1997022605A1 (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-26 | Pfizer Inc. | Stable, long acting salts of indole derivatives for the treatment of joint diseases |
EP0826685A1 (en) * | 1996-08-21 | 1998-03-04 | Pfizer Inc. | Stable, long acting salts of carboxamides for the treatment of joint disease |
US6043379A (en) * | 1997-04-04 | 2000-03-28 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for preparing 2-fluorothiophene derivatives |
US6291514B1 (en) | 1998-02-09 | 2001-09-18 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors |
US6649645B1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-11-18 | Pharmacia Corporation | Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia |
US6355648B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-12 | American Home Products Corporation | Thio-oxindole derivatives |
NZ520640A (en) * | 2000-02-15 | 2005-04-29 | Upjohn Co | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
WO2002060373A2 (en) * | 2001-01-29 | 2002-08-08 | Insight Strategy And Marketing Ltd | Indole derivatives and their uses as heparanase inhibitors |
AR042586A1 (es) * | 2001-02-15 | 2005-06-29 | Sugen Inc | 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa |
US7186745B2 (en) * | 2001-03-06 | 2007-03-06 | Astrazeneca Ab | Indolone derivatives having vascular damaging activity |
MXPA04003385A (es) | 2001-10-10 | 2005-04-11 | Sugen Inc | Derivados de 3-?4-substituido con heterociclilo)-pirrol-2-ilmetilidene?-2-indolinona como inhibidores de cinasa. |
PL373523A1 (pl) * | 2002-04-22 | 2005-09-05 | Pfizer Products Inc. | Indol-2-ony jako selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 |
PL1928454T3 (pl) | 2005-05-10 | 2015-03-31 | Intermune Inc | Pochodne pirydonu do modulowania układu kinazy białkowej aktywowanego stresem |
WO2009029632A1 (en) | 2007-08-27 | 2009-03-05 | Helicon Therapeutics, Inc. | Therapeutic isoxazole compounds |
CA3034994A1 (en) | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Intermune, Inc. | Substituted aryl-2 pyridone compounds and use thereof for treating inflammatory and fibrotic disorders |
AU2010241567B2 (en) | 2009-04-29 | 2013-10-31 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising EPA and a cardiovascular agent and methods of using the same |
US8933248B2 (en) | 2012-06-21 | 2015-01-13 | Council Of Scientific & Industrial Research | 3-substituted-3-hydroxy oxindole derivatives and process for preparation thereof |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
KR102373700B1 (ko) | 2014-04-02 | 2022-03-11 | 인터뮨, 인크. | 항섬유성 피리디논 |
EP3151669B1 (en) | 2014-06-06 | 2020-10-28 | Basf Se | Use of substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi |
WO2016150937A1 (en) | 2015-03-25 | 2016-09-29 | Lonza Ltd | Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides |
BR112018009539B1 (pt) | 2015-11-13 | 2022-05-24 | Basf Se | Uso de compostos da fórmula i, compostos, mistura, composição agroquímica, uso dos compostos e método para combater fungos nocivos fitopatogênicos |
AR106679A1 (es) | 2015-11-13 | 2018-02-07 | Basf Se | Oxadiazoles sustituidos para combatir hongos fitopatógenos |
US10674727B2 (en) | 2015-11-19 | 2020-06-09 | Basf Se | Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi |
AU2017250397A1 (en) | 2016-04-11 | 2018-10-11 | Basf Se | Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi |
CN108299354A (zh) * | 2017-01-12 | 2018-07-20 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 一种2,5-呋喃二甲酸或其酯化物的制备方法 |
CN115403566B (zh) * | 2022-09-21 | 2024-01-30 | 山东大学 | 3-取代吲哚-2-酮化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1255658A (en) * | 1917-11-12 | 1918-02-05 | Adamson Stephens Mfg Co | Carrier for belt conveyers. |
BE756447A (fr) * | 1969-10-15 | 1971-03-22 | Pfizer | Oxindolecarboxamides |
US3900563A (en) * | 1973-06-18 | 1975-08-19 | American Cyanamid Co | Method of using 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)ethyl)-indolines |
US4721712A (en) * | 1984-06-12 | 1988-01-26 | Pfizer Inc. | 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents |
IN162090B (pl) * | 1984-03-19 | 1988-03-26 | Pfizer | |
US4556672A (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
IN161509B (pl) * | 1984-05-04 | 1987-12-19 | Pfizer | |
US4569942A (en) * | 1984-05-04 | 1986-02-11 | Pfizer Inc. | N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents |
HU203238B (en) * | 1984-08-24 | 1991-06-28 | Pfizer | Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives |
US4808601A (en) * | 1984-09-19 | 1989-02-28 | Pfizer Inc. | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds |
US4690943A (en) * | 1984-09-19 | 1987-09-01 | Pfizer Inc. | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds |
FI80270C (fi) * | 1984-09-19 | 1990-05-10 | Pfizer | Foerfarande foer framstaellning av analgetiska och anti-inflammatoriska 1,3-diacyl-2-oxoindol-foereningar och mellanprodukter. |
US4752609A (en) * | 1985-06-20 | 1988-06-21 | Pfizer Inc. | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds |
EP0409825A1 (en) * | 1986-11-14 | 1991-01-30 | HERMAS, Kalervo Alfred August | Lens for receiving and/or transmitting infrared radiation |
US4962117A (en) * | 1987-11-25 | 1990-10-09 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heterazole dialkanoic acids |
US4861794A (en) * | 1988-04-13 | 1989-08-29 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as inhibitors of interleukin-1 biosynthesis |
US5047554A (en) * | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
-
1990
- 1990-01-31 US US07/473,266 patent/US5047554A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-08 IL IL9404790A patent/IL94047A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-08 IL IL110173A patent/IL110173A/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-04-09 IS IS3570A patent/IS1636B/is unknown
- 1990-04-09 AP APAP/P/1990/000175A patent/AP142A/en active
- 1990-04-12 DE DE69017066T patent/DE69017066T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-12 CZ CS901848A patent/CZ284340B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-04-12 OA OA59776A patent/OA09205A/xx unknown
- 1990-04-12 EP EP90303992A patent/EP0393936B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-12 ES ES90303992T patent/ES2068334T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-12 CA CA002014467A patent/CA2014467C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-12 DK DK90303992.3T patent/DK0393936T3/da active
- 1990-04-12 AT AT90303992T patent/ATE118767T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-12 NZ NZ233320A patent/NZ233320A/xx unknown
- 1990-04-16 BG BG91773A patent/BG60646B1/bg unknown
- 1990-04-17 RO RO144837A patent/RO106402B1/ro unknown
- 1990-04-17 KR KR1019900005296A patent/KR920006394B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-04-17 PL PL90287812A patent/PL163951B1/pl unknown
- 1990-04-17 PT PT93785A patent/PT93785B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-04-17 ZA ZA902871A patent/ZA902871B/xx unknown
- 1990-04-17 YU YU75590A patent/YU47588B/sh unknown
- 1990-04-17 PL PL90284817A patent/PL163941B1/pl unknown
- 1990-04-17 HU HU902462A patent/HUT58314A/hu unknown
- 1990-04-17 NO NO901684A patent/NO176759C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-04-17 CN CN90102176A patent/CN1022832C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-17 MA MA22068A patent/MA21808A1/fr unknown
- 1990-04-17 FI FI901915A patent/FI106378B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-04-18 IE IE136090A patent/IE65091B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-18 DD DD90339845A patent/DD293822A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-18 JP JP2102775A patent/JP2506478B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-18 MX MX2035990A patent/MX20359A/es unknown
- 1990-04-18 EG EG23590A patent/EG19122A/xx active
-
1991
- 1991-06-05 US US07/712,169 patent/US5290802A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-01 RU SU5001607/04A patent/RU2039042C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-28 AU AU10510/92A patent/AU633767B2/en not_active Ceased
- 1992-01-31 RU SU925010870A patent/RU2073671C1/ru active
-
1993
- 1993-11-04 US US08/148,764 patent/US5919809A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-06-30 IL IL11017394A patent/IL110173A0/xx unknown
- 1994-08-08 JP JP6186078A patent/JP2581525B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-04-17 GR GR950400941T patent/GR3015811T3/el unknown
- 1995-06-07 US US08/477,729 patent/US6174883B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-23 HU HU95P/P00430P patent/HU211150A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL163951B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych 3-podstawionych pochodnych 2-oksindolu PL PL PL PL | |
AU635593B2 (en) | Azaoxindole derivatives | |
US5811432A (en) | Azaoxindole derivatives | |
PL145196B1 (en) | Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides | |
US5300655A (en) | 2-carboxy-thiophene derivatives | |
EP0540614B1 (en) | 3-(1-substitutedpyrazoyl)-2-oxindole derivatives | |
FI106459B (fi) | Menetelmä 3-substituoitujen 2-oksoindolijohdannaisten valmistamiseksi | |
NO177305B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 3-substituerte-2-oksindol-derivater | |
PL147508B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 2-oxindolo-1-carbonamide | |
BG60375B2 (bg) | Заместени на 3-то място 2-оксиндол-1-карбоксамиди като аналгетични и противовъзпалителни вещества | |
IE850288L (en) | Analgesic oxindoles. |