JP2581525B2 - 新規中間体化合物 - Google Patents

新規中間体化合物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はプロスタグランジンＨ2
シンターゼ、５−リポキシゲナーゼおよびインターロイ
キシ−１生合成の阻害剤である新規３−置換−２−オキ
シインドール誘導体の中間体に関する。上記オキシイン
ドール誘導体はそれ自身プロスタグランジンＨ2 シンタ
ーゼおよびインターロイキン−１生合成の阻害剤として
および慢性炎症性疾患の処置における鎮痛剤、抗炎症剤
および抗関節炎剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第４，５６９，９４２号は式
【化３】 （中でも、式中ＸはＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、
（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキ
ル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキ
ルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、フェニル、（Ｃ
2 −Ｃ4 ）アルカノイル、ベンゾイル、テノイル、（Ｃ
1 −Ｃ4 ）アルカンアミド、ベンズアミドまたは各々の
アルキルが１から３の炭素を持つＮ，Ｎ−ジアルキルス
ルファモイルであり；ＹはＨ、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロア
ルキル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）ア
ルキルチオおよびトリフルオロメチルであり；Ｒ1 は
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキ
ル、（Ｃ4 −Ｃ7 ）シクロアルケニル、フェニル、置換
フェニル、１から３の炭素数のアルキルを持つフェニル
アルキル、１から３の炭素数のアルキルを持つ（置換フ
ェニル）アルキル、１から３の炭素数のアルキルを持つ
（置換フェノキシ）アルキル、１から３の炭素数のアル
キルを持つ（チオフェノキシ）アルキル、ナフチル、ビ
シクロ−〔２．２．１〕ヘプタン−２−イル、ビシクロ
−〔２．２．１〕ヘプタ−５−エン−２−イルまたは−
（ＣＨ2 ）ｎ−Ｑ−Ｒ0 であり；ｎはゼロ、１または２
であり；Ｑはフラン、チオフェン、ピロール、ピラゾー
ル、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキ
サゾール、イソオキサゾール、１，２，３−チアジアゾ
ール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，５−チア
ジアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフ
ェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、
ピリジン、ピリミジン、ピラチン、ベンゾ〔ｂ〕フラン
およびベンゾ〔ｂ〕チオフェンであり；Ｒ0 はＨまたは
（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキルであり；およびＲ2 は（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ7 ）シクロアルキル、ベン
ジル、フリル、チエニル、ピリジルまたは
【化４】 〔式中Ｒ3 およびＲ4 は各々Ｈ、フルオロ、クロロ、
（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシま
たはトリフルオロメチルである〕から誘導される２価の
基である）のある種の２−オキシインドール−１−カル
ボキサミドについて記載している。
【０００３】その特許はまた前記２−オキシインドール
−１−カルボキサミドはシクロオキシゲナーゼおよびリ
ポキシゲナーゼの阻害剤であり、哺乳類において鎮痛活
性を持っており、慢性関節リウマチおよび骨関節炎に伴
われる炎症および痛みのごとき慢性疾患の痛みの処置お
よび症候の軽減に有用であることを記載している。
【０００４】米国特許第４，５５６，６７２号は式
【化５】 （式中、Ｘ、ＹおよびＲ1 は米国特許４，５６９，９４
２号の化合物に対し前に記載したとおりである）のある
種の３−アシル置換−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミドについて記載している。
【０００５】米国特許第４，８６１，７９４号は式
【化６】 （式中、ＸはＨ、ＣｌまたはＦであり、ＹはＨまたはＣ
ｌでありＲはベンジルまたはチエニルである）の化合物
およびその医薬として適当な塩基塩のインターロイキン
−１（ＩＬ−１）の生合成阻害およびＩＬ−１媒介の疾
患および機能障害の処置への使用について記載してい
る。
【０００６】１９８８年１０月１８日に出願されたＰＣ
Ｔ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ８８／０３６５８号は式
【化７】 （式中、ＸおよびＹの各々は水素、フルオロまたはクロ
ロであり；Ｒ1 は２−チエニルまたはベンジルであり；
Ｒはアルカノイル、シクロアルキルカルボニル、フェニ
ルアルカノイル、ベンゾイルおよびある種の置換ベンゾ
イル基、テノイル、オメガ−アルコキシカルボニルアル
カノイル、アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ル、１−アルコキシカルボニルオキシ、アルキルスルホ
ニル、メチルフェニルスルホニルおよびジアルキルホス
ホナートである）の非ステロイド抗炎症剤について記載
している。
【０００７】インターロイキン−１（ＩＬ−１）はイン
ビトロおよびイン ビボの両方で骨分解を刺激するこ
とが報告されている。Ｈａｙｗａｒｄ，ＭおよびＦｉｅ
ｄｌｅｒ−Ｎａｇｙ，Ｃｈ．，Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ
Ａｃｔｉｏｎｓ，２２、２５１−２５４（１９８７）。
その中でなかんずくＩＬ−１がプロスタグランジンＥ2
（ＰＧＥ2 ）の産生を誘導することも報告されている。
ＰＧＥ2 は骨分解の刺激剤であり、骨消失と関係がある
とされてきた。Ｈａｙｗａｒｄ，Ｍ．Ａ．およびＣａｇ
ｇｉａｎｏ Ｔ．Ｊ．Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ
ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２
２、ＩＶ節、１７章、１６９−１７８（１９８７）を参
照されたい。骨粗鬆症は骨鉱物の衰弱性消失として定義
され、その結果骨折し易くなる。Ｈａｙｗａｒｄ，Ｍ．
Ａ．およびＣａｇｇｉａｎｏ，Ｔ．Ｊ．，前記文献（そ
の中に参照文献が引用されている）を参照されたい。
【０００８】インターロイキン−１は多くの疾患の病因
論に含まれていることが報告されている。Ｄｉｎａｒｅ
ｌｌｏ，Ｃ．Ａ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，
５、２８７−２９７（１９８５）を参照のこと、その教
旨はここに引例として含まれている。またさらに、ＩＬ
−１類似物質の濃度上昇は乾癬を伴うことが観察されて
いる。Ｃａｍｐ，Ｒ．Ｄ．，ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．，１３７、３４６９−３４７４（１９８６）。
【０００９】本発明は式
【化８】 （式中、Ａ2 はＨであり；Ｂ1 は４位でＳ（Ｏ）ｐ′Ｒ
16またはＣＯＯＣＨ3 であるか、またはＢ1 は５位でＳ
Ｏ2 ＮＨＣＨ3 であるか、またはＢ1 は４位または５位
でＣＯＮ（ＣＨ3 ）2 、
【化９】 であり；ｎ′はゼロであり；ｐ′は１であり；Ｗ3 はＳ
であり；Ｚ1 はＯまたはＳであり；Ｒ12はＨ、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、ＣＦ3または（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであ
り、およびＲ16は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルである）の新
規カルボン酸およびその塩を提供する。
【００１０】式ＩＩ′の化合物は下記式Ｉの化合物のい
くつかの製造の際の中間体として有用である：
【化１０】 （式中、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アル
キル、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキル、ＮＯ2 、ＣＦ
3 、ＣＮ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ3 、ＯＲ4 、ＣＯＲ4 ま
たはＣＯＮＲ4 Ｒ5 であり；ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ3 −Ｃ8 ）シクロアルキ
ル、ＮＯ2 、ＣＦ3 、ＣＮ、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｑＲ17、Ｏ
Ｒ18またはＣＯＮＲ18Ｒ19であり；Ｒ1 はＨ、炭素原子
数２から１０のアルカノイル、炭素数５〜７のシクロア
ルキルカルボニル、炭素原子数７から１０のフェニルア
ルカノイル、クロロベンゾイル、メトキシベンゾイル、
テノイル、オメガ−アルコキシカルボニルアルカノイル
（前記アルコキシは１から３の炭素原子を持ち、前記ア
ルカノイルは３から５の炭素原子を持つ）、炭素原子数
２から１０のアルコキシカルボニル、フェノキシカルボ
ニル、１−（アシロキシ）アルキル（ここでアシルは１
から４の炭素原子を持ち、前記アルキルは２から４の炭
素原子を持つ）、１−（アルコキシカルボニルオキシ）
アルキル（ここで前記アルコキシは２から５の炭素原子
を持ち、および前記アルキルは１から４の炭素原子を持
つ）、炭素原子数１から３のアルキル、炭素原子１から
３のアルキルスルホニル、メチルフェニルスルホニルま
たはジアルキルホスホナート（ここで前記アルキルの各
々は１から３の炭素原子を持つ）であり；Ｒ2 はＣＯＲ
6 、ＣＯＮＲ7 Ｒ8 、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ3
−Ｃ8 ）シクロアルキル、フェニルまたは一または二置
換フェニル（ここで置換基または置換基群は各々Ｃｌ、
Ｆ、Ｂｒ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）ア
ルコキシまたはＣＦ3 であり）であり；Ｑは
【化１１】 または Ｑ2 −Ａ1 であり；ＡはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＣＦ3 、ＯＲ9 、Ｓ（Ｏ）ｐＲ10、ＣＯＯＲ11、Ｃ
ＯＮＲ9 Ｒ11、ＣＮ、ＮＯ2 、ＣＯＲ10、ＣＨ2 Ｏ
Ｒ11、ＯＣＯＲ10、ＮＲ9Ｒ11、Ｎ（Ｒ9 ）ＣＯＲ11、
ＳＯ2 ＮＲ9 Ｒ11、
【化１２】 であり；ＢはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3 、Ｏ
Ｒ13、Ｓ（Ｏ）ｔＲ14、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ13Ｒ15、
ＣＮ、ＮＯ2 、ＣＯＲ14、ＣＨ2 ＯＲ15、ＯＣＯＲ14、
ＮＲ13Ｒ15、Ｎ（Ｒ13）ＣＯＲ15またはＳＯ2 ＮＲ13Ｒ
15であり；ＡおよびＢが両方ともＨであり得ず、または
ＡおよびＢは一緒になってＱ1 の同じ環炭素に結合され
オキソと等しく、またはＡがＨでない場合Ｂは先に定義
したごとくかまたは（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルであり；Ａ
1 はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3 、ＯＲ9 、Ｓ（Ｏ）ｐ
Ｒ10、ＣＯＯＲ11、ＣＯＮＲ9 Ｒ11、ＣＮ、ＮＯ2 、Ｃ
ＯＲ10、ＣＨ2 ＯＲ11、ＯＣＯＲ10、ＮＲ9 Ｒ11、Ｎ
（Ｒ9 ）ＣＯＲ11またはＳＯ2 ＮＲ9 Ｒ11であり；Ｑ1
は
【化１３】 であり；Ｑ2 は
【化１４】 であり；ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｔは各々ゼロ、１または
２であり；ＷおよびＺは各々Ｏ、ＳまたはＮＲ11であ
り；Ｗ1 およびＷ2 は各々Ｏ、ＳまたはＮＲ10であり、
もしＷ1 またはＷ2 の１つがＯ、ＳまたはＮＲ10なら
ば、他はＯまたはＳであり；Ｒ3 、Ｒ6 、Ｒ10、Ｒ14お
よびＲ17は各々（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルまたはフェニル
であり；Ｒ5 、Ｒ8 、Ｒ11、Ｒ15およびＲ19は各々Ｈ、
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルまたはフェニルであり；Ｒ4 、
Ｒ7 、Ｒ9 、Ｒ13およびＲ18は各々Ｈまたは（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルキルであり；Ｒ12はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ
3 または（Ｃ1−Ｃ6 ）アルキルである）の新規３−置
換−２−オキシインドール化合物およびその医薬として
適当な塩。
【００１１】上記式Ｉの化合物はエノール、エノールエ
ーテルおよびエステルとして示されているが、Ｒ1 がＨ
である式Ｉの化合物は、下記の式のとおり、そのケトン
の互変異性体型が考えられることを理解されたい。
【００１２】
【化１５】 さらに式Ｉの化合物の３位の環外二重結合上の置換基は
シン、アンチまたは両方の混合物であり得る。それ故式
Ｉの化合物は
【化１６】 の構造を持ち、すべてのそのような異性体は式Ｉにより
描かれていると見なされる。
【００１３】Ｒ1 がＨ以外の式Ｉの化合物はＲ1 がＨで
ある式Ｉの化合物およびその塩のプロドラッグである。
【００１４】術語“プロドラッグ”は投与され哺乳類に
より吸収された後生体内でいくつかの代謝過程を経て薬
剤を放出する薬剤前駆体である化合物を意味する。
【００１５】胃腸での吸収後、プロドラッグは生体内で
対応するＲ1 がＨである式Ｉの化合物またはその塩に加
水分解される。プロドラッグはエノール型酸ではないの
で、それにより胃腸管の酸性親化合物への暴露は最小に
される。
【００１６】式Ｉの化合物の好適な群は前記Ｒ1 がＨで
ある式Ｉの化合物である。他の好適な化合物の群はＸお
よびＹが各々Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ2 、（Ｃ1 −Ｃ3 ）ア
ルキルまたはＣＦ3 である式Ｉの化合物である。まだそ
の上の他の好適な化合物の群はＲ2 がＣＯＲ6 、ＣＯＮ
Ｒ7 Ｒ8 または（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルである（式中Ｒ
6 、Ｒ7 およびＲ8 は前に定義したとおり）化合物であ
る。式Ｉの化合物の他の好適な群はＱがＱ1 でありそこ
でＱ1 は
【化１７】 である式Ｉの化合物である。
【００１７】さらに好適な化合物はＱがＱ1 であり、こ
こでＱ1 は
【化１８】 であり；ＷはＯまたはＳであり；およびＷ1 はＯまたは
Ｓである式Ｉの化合物である。好適な化合物の別の群は
ＱがＱ2 でありここでＱ2 は
【化１９】 であり；およびＷはＳである化合物である。
【００１８】より好適な化合物の群はＱがＱ1 であり、
ここでＱ1 は
【化２０】 であり、およびＷはＯまたはＳである化合物である。特
に好適な化合物はＲ1 がＨであり；ＸおよびＹが各々
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ2 、（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキルまたは
ＣＦ3 であり；Ｒ2 がＣＯＲ6 、ＣＯＮＲ7 Ｒ8 または
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル（式中Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は
前に定義したとおり）であり；およびＱがＱ1 であり、
ここでＱ1 は
【化２１】 （式中Ｗは前に定義したとおり）であり、またはＱはＱ
1 であり、ここでＱ1 は
【化２２】 （式中ＷはＯまたはＳである）であり、またはＱはＱ1
であり、ここでＱ1 は
【化２３】 （式中ＷはＯまたはＳであり、Ｗ1 はＯまたはＳであ
る）であり、またはＱはＱ2 であり、ここでＱ2 は
【化２４】 （式中ＷはＳである）である化合物である。
【００１９】さらにより好適な化合物はすぐ上の化合物
においてＷがＳであり；Ｒ2 がＣＯＮＲ7 Ｒ8 であり、
およびＲ7 およびＲ8 がＨである化合物である。まださ
らにより好適な化合物は前記化合物においてＸがＨ、Ｃ
ｌまたはＣＦ3 であり；ＹがＨ、ＣｌまたはＦであり；
ＡがＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3 、ＳＣＨ3 、ＯＣＨ3 、Ｃ
ＯＣＨ3 またはＣＨ2 ＯＣＨ3 であり；およびＢがＨ、
Ｃｌ、ＢｒまたはＣＨ3 である化合物である。他の特に
好適な化合物は前記化合物においてｎがゼロまたは１で
あるものであるがｎがゼロの方がより特に好適である。
【００２０】もっと他の好適な化合物の群はＡがＨ、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3 、ＯＲ9 、ＣＮ、ＮＯ2 、ＣＯ
Ｒ10、ＣＨ2 ＯＲ11またはＮ（Ｒ9 ）ＣＯＲ11であり、
およびＢがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3 、ＯＲ13、Ｃ
Ｎ、ＮＯ2 、ＣＯＲ14、ＣＨ2 ＯＲ15またはＮ（Ｒ13）
ＣＯＲ15であり（式中Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13、Ｒ14お
よびＲ15は前に定義したとおり）、または、ＡおよびＢ
は一緒になってＱ1 の同じ環炭素に結合されオキソと等
しく、またはＡがＨでない場合、Ｂは前に定義したとお
りかまたは（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキルである式Ｉの化合物
および好適、より好適または特に好適と同定された化合
物；およびＲ6 がＣＨ3 であり；Ｒ7 がＨでありおよび
Ｒ8 がＨまたは（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルであるまださら
により好適な化合物でＡ1 がＦである化合物である。
【００２１】前記Ｒ1 がＨである式Ｉの化合物は哺乳類
においてプロスタグランジンＨ2 シンターゼ（シクロオ
キシゲナーゼ）の阻害剤、５−リポキシゲナーゼの阻害
剤およびインターロイキン−１（ＩＬ−１）生合成の阻
害剤として活性である。それ故、式Ｉの化合物は哺乳類
においてプロスタグランジンＨ2 シンターゼおよびＩＬ
−１生合成の阻害に有用である。式Ｉの化合物はそのよ
うな阻害剤として有用なのに加え、それ自身、哺乳類に
おける慢性炎症疾患の処置において鎮痛剤、抗炎抗剤と
して有用である。
【００２２】式Ｉの化合物から成る医薬組成物または有
効量の式Ｉの化合物を哺乳類に投与することにより前記
哺乳類におけるプロスタグランジンＨ2 シンターゼおよ
びインターロイキン−１の生合成を阻害することができ
る。哺乳類に有効量の式Ｉの化合物を投与することによ
り、前記哺乳類のインターロイキン−１媒介の疾患およ
び免疫機能障害および／または慢性炎症性疾患の処置の
方法もまた可能である。そのような慢性炎症性疾患とし
ては乾癬、慢性関節リウマチおよび骨関節炎が挙げられ
るがそれらに限定されるわけではない。
【００２３】式Ｉの化合物は、式 Ｑ−（ＣＨ2 ）ｎＣＯＯＨ （ＩＩ） （式中Ｑおよびｎは式Ｉの化合物のために前に定義した
とおり）の化合物を過剰モルの１，１′−カルボニルジ
イミダゾールと反応不活性溶媒中、不活性ガス雰囲気下
反応させ、その生成物を塩基性試薬存在下、式
【化２５】 （式中、ＸおよびＹは式Ｉの化合物のために前に定義し
たとおりであり、Ｒ20はＣＯＲ6 、ＣＯＮＲ7 Ｒ8 、フ
ェニルまたは置換基または置換基群が各々Ｃｌ、Ｆ、Ｂ
ｒ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキ
シまたはＣＦ3 である一または二置換フェニル〔式中Ｒ
6 、Ｒ7 およびＲ8 は式Ｉの化合物のために前に定義し
たとおり〕である）の２−オキシインドール誘導体と、
約０−５０℃にて、反応不活性溶媒中、反応不活性ガス
雰囲気下反応させることを特徴とする新規方法でも製造
できる。
【００２４】
【化２６】 Ｒ1 がＨである式Ｉの化合物の製造方法は前記反応スキ
ームＡに示されており以下に記載される。式ＩＶの置換
２−オキシインドール化合物は米国特許第３，６３４，
４５３号、米国特許第４，５５６，６７２号、米国特許
第４，５６９，９４２号、米国特許第４，６９５，５７
１号、欧州特許第１７５５５１号（その中に参照文献が
引用されている）に記載されている方法に従って製造さ
れる。その教旨はここに引例として含まれている。式Ｉ
Ｉのカルボン酸化合物は以下に記載されるごとくして製
造され式ＩＩの化合物を過剰モルのチオニルクロリド
（随意に反応不活性溶媒の存在下）と反応させることに
より活性化させる。適当な反応不活性溶媒とは１つまた
はすべての反応剤を少くとも部分的に溶解でき、反応剤
または生成物の両方と不利な相互作用をしないであろう
溶媒である。生じる式ＩＩＩのカルボニルクロリド化合
物は反応不活性溶媒に溶解され、約当モル量の式ＩＶの
置換２−オキシインドールおよび過剰モルの塩基性試薬
を溶解した反応不活性溶媒から成る溶液に（約０℃に冷
却する）徐々に添加する。反応不活性溶媒は前に記載し
たとおりであるが、実際上、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロ
リドンまたはジメチルスルホキシドのごとき極性の非プ
ロトン性溶媒が普通使用される。好適な溶媒はＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドである。式ＩＩＩのカルボニルク
ロリド化合物と式ＩＶの置換２−オキシインドール化合
物間の反応には広範囲の塩基性試薬が使用できる。しか
しながら、好適な塩基性試薬はトリメチルアミン、トリ
エチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）ピリジンのごとき三級アミンであり、
特に好適である塩基性試薬は４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ピリジンである。式ＩＶの置換２−オキシインド
ール化合物への式ＩＩＩのカルボニルクロリド化合物の
添加に続いて反応液は約２５℃へ暖められ、その温度で
攪拌を続けられる。約３０分から２時間の反応時間が普
通である。反応が終了したら、反応混合物は酸性化さ
れ、次いで生成物は濾過して回収される。生成物は洗浄
でき、乾燥され、再結晶のごとき常法によりさらに精製
される。
【００２５】
【化２７】 もしくは、Ｒ1 がＨである式Ｉの化合物は前記反応スキ
ームＢに示し以下に記載される新規方法により製造でき
る。式ＩＩのカルボン酸化合物（以下に記載されるごと
くして製造される）を反応不活性溶媒中わずかに過剰モ
ルの１，１′−カルボニルジイミダゾールと反応させ
る。反応は約２５℃にて不活性ガス雰囲気下攪拌して実
施される。反応は約２時間進行させ、そこで全反応混合
物を不活性ガス雰囲気下、反応不活性溶媒に溶解した過
剰モルの塩基性試薬の存在下で約当モル量の式ＩＶの置
換２−オキシインドール化合物（前記のごとく製造され
る）を含む混合物へ添加する。適した反応不活性溶媒は
反応スキームＡのために記載したごとき溶媒であり、こ
こで使用するのに好適な溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドである。不活性ガス雰囲気は窒素またはアルゴン
のごとき不活性ガスのもと反応を実施することにより得
られる。好適な塩基性試薬は反応スキームＡのために記
載したごときものであり、好適な塩基性試薬は４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンおよびトリエチル
アミンである。
【００２６】Ｒ1 がＨである式Ｉの化合物の製造に有用
な他の方法は置換基
【化２８】 を式
【化２９】 の必要な２−オキシインドール化合物の３位に結合する
ことであり、式ＶＩの化合物と前記式ＩＩの適当な酸の
誘導体を米国特許第４，５５６，６７２号に記載されて
いる方法に従って達成される。式
【化３０】 の生じる化合物は続いて前記式Ｉ′の対応する化合物へ
米国特許第３，６３４，４５３号；米国特許第４，５５
６，６７２号；米国特許第４，５６９，９４２号；米国
特許第４，６９５，５７１号；欧州特許第１７５５５１
号（その中に参考文献が引用されている）に記載されて
いる方法に従って変換される。
【００２７】
【化３１】 Ｒ1 が水素以外である式Ｉの化合物（反応スキームＣの
式Ｉ″）の合成に２つの方法が使用できる。第１の方法
は適当な前記式Ｉ′の置換２−オキシインドール、およ
びクロロホルムのごとき反応不活性溶媒に溶解した当モ
ル量のトリエチルアミンの溶液を０℃にて当モル量に少
し過剰に加えた必要な酸クロリド、クロロホルメート、
オキソニウム塩またはアルキル化剤で処理する。２時間
後、反応液を放置して室温まで暖め、約２−３時間保
つ。もし出発オキシインドールが完全に反応していなけ
れば混合物を０℃まで冷却し、追加のアシル化またはア
ルキル化剤を加えすべての出発オキシインドールが消費
されるまで本過程を繰返す。
【００２８】生成物は反応溶媒から濾過により単離さ
れ、１Ｎ塩酸で洗浄し、続いて有機溶媒および飽和炭酸
水素ナトリウム溶液に分配させる。有機層を乾燥し、濾
過後真空下濃縮する。得られる生成物は再結晶またはク
ロマトグラフィーにより精製される。
【００２９】Ｒ1 が水素ではない式Ｉの化合物の製造に
有用な第２の方法は、アセトンのごとき無水反応不活性
溶媒中、式Ｉ′の適当な置換−２−オキシインドールを
３倍過剰モルの必要なアルファ−クロロアルキルカーボ
ナート、５倍過剰モルのヨウ化ナトリウムおよび２倍過
剰モルの無水炭酸カリウム（高真空下１６５℃にて１時
間乾燥）と接触させ、前記反応混合物を１６時間加熱還
流する。
【００３０】反応混合物を冷却し、水で希釈し、ジエチ
ルエーテルまたはクロロホルムのごとき水と混和しない
溶媒で生成物を抽出する。合併した抽出液を乾燥、濾過
し、濾液は真空下濃縮する。得られる粗生成物は再結晶
および／またはクロマトグラフィーにより精製される。
【００３１】ある種の式ＩＩのカルボン酸化合物は既知
であり、式ＩＩ′の新規カルボン酸を含む式ＩＩのカル
ボン酸化合物は既知の方法あるいは既知の方法と類似の
方法で製造される。そのような方法は各々のカルボン酸
の対応するエステルまたはニトリルの製造が含まれ、そ
のような場合既知の方法による加水分解により関心ある
カルボン酸を得る。そのような方法はＴａｙｌｏｒ，
Ｅ．Ｃ．，ら、Ｊ．Ｏ．Ｃ．５０：１００２（１９８
５）；Ｎｏｔｏ，Ｒ．，ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｐ．Ｔ．ＩＩ，６８９（１９８７）；Ｓｃｈｉｃｋ，
Ｊ．Ｗ．，ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７０：２
８６（１９４８）；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，Ａ．Ｊ．，
ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４１：３８０８（１９８
５）；Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ．，ら、Ａｒｋｉｖ．ｆ
ｏｒ Ｋｅｍｉ．２１：２６５（１９６３）；Ｂｅｎｋ
ｅｓｅｒ，Ｒ．Ａ．，ら、Ｊ．Ｏ．Ｃ．３８：３６６０
（１９７３）；Ｃｏｒｒａｌ，Ｃ．，ら、Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｅｓ ２３：１４３１（１９８５）；Ｉｒｉａ
ｒｔｅ，Ｊ．，ら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１３：３９
３（１９７６））；Ｒｅｉｎｅｃｋｅ，Ｍ．Ｇ．，ら、
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３２７（１９８０）；Ｌａｗｅｓ
ｓｏｎ，Ｓ．Ｏ．，Ａｒｋｉｖ．ｆｏｒ Ｋｅｍｉ．１
１：３１７（１９５７）；Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ．，
Ａｒｋｉｖ．ｆｏｒ Ｋｅｍｉ．８：８７（１９５
５）；Ｋｎｉｇｈｔ，Ｄ．Ｗ．，ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．Ｐ．Ｔ．Ｉ．，７９１（１９８３）；Ｇｒｏｎｏ
ｗｉｔｚ，Ｓ．，Ａｒｋｉｖ．ｆｏｒ Ｋｅｍｉ．１
２：２３９（１９５８）；Ｓｉｃｅ，Ｊ．，Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７５：３６９７（１９５３）；Ｂｏ
ｈｌｍａｎｎ，Ｆ．，ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０６：
４９７（１９７３）；Ｔｈａｍｅｓ，Ｓ．Ｆ．，ら、
Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．３：１０４（１９６６）；Ａｒ
ｎｄｔ，Ｆ．，ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９４：１７５７
（１９６１）；Ｃｙｍｅｒｍａｎ−Ｃｒａｉｇ，Ｊ．，
ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２３７（１９５４）；Ｌｏ
ｒａ−Ｔａｍａｙｏ，Ｍ．，ら、Ａｎａｌｅｓ Ｒｅａ
ｌ Ｓｏｃ．Ｅｓｐａｎ．Ｆｉｓ．Ｑｕｉｍ．Ｓｅｒ．
Ｂ ６２：１８７（１９６６）；Ｎｅｍｅｃ，Ｎ．，
ら、Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．３
９：３５２７（１９７４）；Ｊａｎｄａ，Ｍ．，ら、Ｃ
ｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２７：１１
９１（１９６２）；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，Ａ．Ｊ．，
ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２６：
１７７７（１９８５）；Ｓａｔｏｎａｋａ，Ｈ．，Ｂｕ
ｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ ５６：２４６３
（１９８３）；Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ，Ｔ．，ら、Ｂｕｌ
ｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ ４８：１８６５
（１９７５）；Ｓｃｈｗｅｒｔｎｅｒ，Ｅ．，ら、ＣＡ
８８：１０５７９０ｃ（１９７８）；Ｔａｋａｙａ，
Ｔ．，ら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ
４１：２０８６（１９６８）；Ｋｉｍ，Ｈ．，ら、Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９：１３７４（１９８６）；Ｄｏ
ｓｔｅｒｔ，Ｐ．，ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．−Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１７：４３７（１９８
２）；Ｓａｔｏ，Ｎ．，ら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｉｃ Ｃｈｅｍ．１９：４０７（１９８２）；Ｌａｄｒ
ｕｅｅ，Ｄ．，ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２２：
２９９（１９８４）；Ｌｅａｎｚａ，Ｗ．Ｊ．，ら、Ｊ
ＡＣＳ ７５：４０８６（１９５３）；Ｂａｒｌｉｎ，
Ｇ．Ｂ．，ら、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．３０：２３１
９（１９７７）；Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｇ．Ｉ．，ら、ＪＣ
Ｓ Ｐ．Ｔ．１：４７（１９７３）；Ｍｏｒｉａｒｔ
ｙ，Ｒ．Ｍ．，ら、ＪＡＣＳ ８９：５９５８（１９６
７）；Ｒｏｓｓ，Ｊ．Ｍ．，ら、ＪＡＣＳ ８６：２８
６１（１９６４）；Ｇｏｅｒｄｅｌｅｒ，Ｊ．，ら Ｃ
ｈｅｍ．Ｂｅｒ．９９：１６１８（１９６６）；Ｄｅｍ
ａｒｅｅ，Ｐ．，ら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５５：２
４３（１９７７）；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ ４，００
１，２３８；Ｋａｗａｚｕ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．１５：９１４（１９７２）；Ｂｕｃｋｌｅ，Ｄ．
Ｒ．，ら、ＪＣＳ Ｐ．Ｔ．１：６２７（１９８２）；
Ｎａｉｋ，Ｓ．Ｒ．，ら、ＪＯＣ ３８：４３５３（１
９７３）；Ｏｋａｄａ，Ｍ．，ら、Ｍａｒｃｏｍｏｌｅ
ｃｕｌｅｓ １９：５０３（１９８６）；Ｏｎｄｅｔｔ
ｉ，Ｍ．Ａ．，ら、ＣＡ ９２：７６２６８ｐ（１９８
０）；Ｎｅｔｈ．Ａｐｐｌ．６，５０３，４４０，Ｓｅ
ｐｔ．２０，１９６５；Ｋｅｎｌｅｙ，Ｒ．Ａ．，ら、
ＣＡ １０１：９０８４１ｆ（１９８４）；Ｓｃｈｍｉ
ｄｔ，Ｕ．，ら、ＣＡ ９６：１０４５７２ｍ（１９８
２）；Ｌｕｋｅｓ，Ｒ．ら、Ｃｈｅｍ．ｌｉｓｔｙ ５
１：１５１０（１９５７）；Ｋｒｏｗｉｃｋｉ，Ｋ．，
ら、ＪＯＣ ５２：３４９３−３５０１（１９８７）；
Ｇｏｙａ，Ｐ．，ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２
４：３４５１（１９８６）；Ｍｏｎｔｅｒｏ，Ｊ．
Ｌ．，ら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．
１５：９２９（１９７８）；Ｙａｓｕｄａ，Ｎ．，ら、
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２４：３０
３（１９８７）；Ｈｏｓｍａｎｅ，Ｒ．Ｓ．，ら、Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２４：２７４３（１９８６）；
Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｈ．，ら、Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｈｅａ
ｌｔｈ Ｐｅｒｓｐ．６７：４１（１９８６）；Ｋｒａ
ｖｃｈｅｎｋｏ，Ｔ．Ｂ．，ら、ＣＡ １０７：１８９
５３３ｔ（１９８７）；Ｓｔａｎｏｖｎｉｋ，Ｂ．，
ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １２：７６１（１９７
９）；Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｃ．，ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．３６：１４５７（１９８７）；Ｂｏ
ｓｓｏ，Ｃ．，ら、Ｏｒｇ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏ
ｍ．２０：２６３（１９８５）；Ｔａｋａｇｉ，Ｔ．，
ら、ＣＡ ８３：１６４１７２ｘ（１９７５）；Ｂｅｎ
ｄｅ，Ｚ．，ら、ＣＡ ９８：８９２５４ｅ（１９８
３）；Ｓａｒｏｄｎｉｃｋ，Ｇ．，ら、ＣＡ １０１：
３８４２６ｋ（１９８４）；Ｆｌｅｔｔｏｎ，Ｒ．
Ａ．，ら、ＣＡ １０７：３９４７４ｋ（１９８７）；
Ｓｏｌｏｍｏｎ，Ｄ．Ｍ．，ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｅｓ ２６：６５１（１９８７）；Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅ
ｒ，Ｈ．，ら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ２７：
１４３２（１９４４）；ＣＡ ９８：９５６７３ｇ（１
９８３）；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ ４，４３７，８７
６；Ｈｕｎｄｌｅ，Ｂ．Ｓ．，ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ ２６：４５０５（１９８７）；Ｍａｒｕｔａｎ
ｉ，Ｙ．，ら、ＣＡ １０４：１９３２０２ｑ（１９８
６）；Ｇｏｌｕｂｅｖ，Ａ．Ａ．，ら、ＣＡ １０７：
２３６５８４ｘ（１９８７）；Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．，
ら、ＣＡ １０４：２１６３９２ｔ（１９８６）；Ｎａ
ｋａｇａｗａ，Ｍ．，ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ ２７：６０８７−６０９０（１９８
６）；Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｍ．Ａ．，ら、ＣＡ １０１：
１６５００１ｔ（１９８４）；Ｆｕｊｉｉ，Ｓ．，ら、
ＣＡ１０２：４５７８８ｄ（１９８５）；Ｂｒｅｄｅｒ
ｅｃｋ，Ｈ．，ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９７：１４１４
（１９６４）；Ｈｏｗｅ，Ｒ．Ｋ．，ら、ＣＡ９５：８
０９３３ｆ（１９８１）；Ｉｂａｒｒａ，Ｃ．Ａ．，
ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２６：
２４３（１９８５）；Ｈｏｐｐｅ，Ｄ．，Ｊｕｓｔｕｓ
Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１８４３（１９
７６）；Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ｌ．，ら、ＪＯＣ ４４：４
９７（１９７９）；Ｏｚａｋｉ，Ｙ．，ら、Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ（１９７９）２１６；Ｅｈｌｅｒ，Ｋ．Ｗ．，
ら、ＣＡ８７：１３６３６１ｘ（１９７７）；Ｓｃｏｌ
ａｓｔｉｃｏ，Ｃ．，ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：８５０
（１９８５）；Ｃｏｒｓｉｃｏ Ｃｏｄａ，Ａ．，ら、
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２６：７４５（１９８
７）；Ｆｉｅｌｄｓ，Ｒ．，ら、ＣＡ９０：１５２０７
２ｗ（１９７９）；Ｆａｒｉｎａ，Ｆ．，ら、Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｅｓ ２４：２５８７（１９８６）；Ｍａ
ｎａｅｖ，Ｙ．Ａ．，ら、ＣＡ９８：７１９９３ｋ（１
９８３）；Ｂｅｃｋ，Ｊ．Ｒ．，ＣＡ１０７：２３３３
２ｂ（１９８７）；Ａｏｋｉ，Ｉ．，ら、ＣＡ１０７：
１７６０５７ｒ（１９８７）；Ｂｅｃｋ，Ｊ．Ｒ．，
ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２４：２６
７（１９８７）；Ｓａｔｏ，Ｔ．，ら、ＣＡ１０７：３
９８０７ｗ（１９８７）；Ｅｇｅ，Ｇ．，ら、Ｃｈｅ
ｍ．Ｂｅｒ．１２０：１３７５（１９８７）；Ｋｌｅｉ
ｎ，Ｈ．Ｊ．ら、ＣＡ１０２：２０３９３２ｃ（１９８
５）；Ｐｅｒｅｖａｌｏｖ，Ｖ．Ｐ．ら、ＣＡ１０１：
１７１１９８ｄ（１９８４）；Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｈ．
Ｗ．，ＣＡ１０７：５９０５３ａ（１９８７）；Ｓａｂ
ａｔｅ−Ａｌｄｕｙ，Ｃ．，ら、ＣＡ８７：２３１３７
ｋ（１９７７）；Ｂａｓｔｉｄｅ，Ｊ．，ら、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ ３０：３３５５（１９７４）；Ｃｈｒ
ｚａｓｚｃｅｗｓｋａ，Ａ．，Ｌｏｄｚ．Ｔｏｗ．Ｎａ
ｖｋ．Ｗｙｄｚ．ＩＩＩ，１２：１１９（１９６７）
（ＣＡ７１：１２４０９１ｒ（１９６９））；Ｂｒｉｔ
ｉｓｈ Ｐａｔｅｎｔ ７０５，９５０（ＣＡ４９：２
２３３（１９５５））；およびＤｅＮａｒｄｏ，Ｍ．，
ＣＡ８７：１１８０６３ｘ（１９７７）；（およびその
中に参考文献が引用されている）を参照されたい。その
教旨はここに引例として含まれている。
【００３２】Ｒ1 がＨである式Ｉの化合物は酸性であり
塩基塩を形成する。すべてのそのような塩基塩は常法に
より製造される。例えば、それらは適した水性、非水性
または部分的に水性のいずれかの媒質中通常化学量論量
の酸性および塩基性因子を単に接触させることにより製
造できる。塩は濾過、非溶媒で沈殿させた後濾過し、溶
媒を蒸発させまたは水性溶液の場合は凍結乾燥させるな
どの適切な操作で回収される。製造できる式Ｉの化合物
の典型的塩は、一級、二級および三級アミン塩、アルカ
リ金属塩およびアルカリ土類金属塩である。特に価値の
あるものはエタノールアミン、ジエタノールアミンおよ
びトリエタノールアミン塩である。
【００３３】塩形成に適当として用いられる塩基性試薬
には有機および無機の両方の型があり、有機アミン、ア
ルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金
属アルコキシド、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ
土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属水素化物およびアル
カリ土類金属アルコキシドなどが含まれる。そのような
塩基の代表的例は、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルア
ミン、アニリン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミ
ン、ｐ−トルイジン、エタノールアミンおよびグルカミ
ンのごとき一級アミン；ジエチルアミン、ジエタノール
アミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−メチルアニリン、
モルホリン、ピロリジンおよびピペリジンのごとき二級
アミン；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチルピペリジンおよ
びＮ−メチルモルホリンのごとき三級アミン；水酸化ナ
トリウムのごとき水酸化物；ナトリウムエトキシドおよ
びカリウムメトキシドのごときアルコキシド；水素化カ
ルシウムおよび水素化ナトリウムのごとき水素化物；お
よび炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムのごとき炭酸塩
である。
【００３４】式Ｉの化合物のインターロイキン−１生合
成阻害活性は以下に記載する検定法により示される。
【００３５】Ｃ３Ｈ／ＨｅＮ マウス（チャールス リ
バー，ウイルミングトン，マサチューセッツ）を頸部脱
臼により殺し、その腹部を７０％エタノールでスプレー
し、続いての細胞調製の細菌混入を防止する。各々のマ
ウスの腹膜内へ８ｍｌのＲＰＭＩ1 〔５％ ＦＣＳ2 ，
ペニシリン−ストレプトマイシン（１００単位−１００
μｇ／ｍｌ）およびグルタミン（２ｍＭ）を含む〕を注
入する。遊離の細胞にするのを助けるため腹膜をもむ。
腹部の皮膚を切開し、下にある筋肉層を露出させる。胸
骨のすぐ下の露出筋肉層を通して斜め下に挿入すること
により２０ゲージの針で腹膜液をとる。６匹のマウスか
らの腹膜液をプラスチックの三角チューブ内へ貯め顕微
鏡的に細菌混入を検査する。非混入液は約６００ｘｇで
６分間遠心分離し上澄み液はデカントする。５から６こ
のチューブからのペレット化細胞を総量で２０ｍｌのＲ
ＰＭＩ−ＦＣＳ3 に再懸濁する。細胞数は血球計数器を
用いて確認し、細胞生存度は血球計数器を用いトリパン
ブルー染色で決定する。細胞は次いでＲＰＭＩ−ＦＣＳ
を用いて３×１０6 細胞／ｍｌに希釈する。３５ｍｍウ
エルプレートのウエルへ前記細胞懸濁液の１ｍｌを加え
る。細胞は５％ＣＯ2 雰囲気下３７℃にて２時間インキ
ュベートしてウエルの壁へのマクロファージの接着を起
こさせる。ウエルを激しく渦を巻かせ、デカントして上
澄み液を除去する。接着した細胞（即ちマクロファー
ジ）は２回ＲＰＭＩ−ＳＦ4 で洗浄する。接着細胞を含
むウエルに試験する化合物をＲＰＭＩ−ＳＦ中０．１か
ら１００μｇ／ｍｌの濃度範囲で１ｍｌまたは対照とし
て１ｍｌのＲＰＭＩ−ＳＦを添加する。続いて、ＬＰＳ
5 を含むＲＰＭＩ−ＳＦ（１ｍｇ／５ｍｌ）を１００μ
ｌづつ各々のウエルに加える。プレートを５％ＣＯ2 雰
囲気下２４時間３７℃にてインキュベートする。上澄み
液を除き、すぐＩＬ−１のための検定を行うかさもなく
ば続いての検定のために冷蔵または冷凍する。
【００３６】 ─────────────────────────1 ＲＰＭＩ−１６４０培地（ハゼルトン リサーチプロ
ダクツ，Ｉｎｃ．，レネキサ，カンサス）2 胸腺細胞検定（ハイクロン ラボラトリー，ロガン，
ユタ）においてＩＬ−１に対し良好な応答性およびＩＬ
−１非存在下では低い自発的増殖でスクリーニングされ
ているウシ胎児血清3 ５％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地4 ペニシリン−ストレプトマイシン（１００単位／ｍｌ
−１００μｇ／ｍｌ）およびグルタミン（２ｍＭ）を含
むＲＰＭＩ。
【００３７】5 サルモネラ ミネソタ（Ｓａｌｍｏｎｅ
ｌｌ ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）からの純粋に精製されたリ
ポ多糖でＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスはそれには反応しないこ
とが決定できるように検査されている。
【００３８】上澄み液は以下に記載するレセプター結合
検定に従ってＩＬ−１を定量検定する。標準曲線は以下
のごとくして作製する。ＥＬ４−６．１ ネズミ胸腺腫
細胞〔０．４ｍｌ結合緩衝液中（ＲＰＭＩ １６４０，
５％ＦＣＳ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０１％ＮａＮ
3 、ｐＨ７．３）１０−１５×１０6 細胞〕を種々の量
の非標識ネズミγＩＬ−１αの報告されているアミノ酸
配列１１５−２７０から大腸菌内で産生される組換え体
ＩＬ−１α、Ｌａｍｅｄｉｃｏ，Ｐ．Ｍ．ら、Ｎａｔｕ
ｒｅ，３１２，４５８−４６２（１９８４）〕（０．５
ｍｌ緩衝液中４０ｐｇから４０ｎｇ）に加え、連続的に
振とうしながら４℃にて１時間インキュベートし、その
後０．８ｎｇ（０．１ｍｌ）のヒト 125Ｉ−γＩＬ−１
β（ニューイングランド スクレアー，ボストン，マサ
チューセッツ）を添加しさらに振とうを３時間続ける。
エダ器具（リンカＣｏ．，テル−アベブ，イスラエル）
を用いワットマンＧＦ／Ｃ２．４ｃｍガラス繊維フィル
ター（０．５％粉末ミルクで３７℃にて２時間塞ぐ）を
通して濾過し、３ｍｌの氷冷緩衝液で１度洗浄する。フ
ィルターをサールガンマ計数器で計数し、２００ｎｇ非
標識γＩＬ−１αの存在下で結合したｃｐｍを非特異的
結合とする。ｌｏｇ（Ｙ／１００−Ｙ）対ｌｏｇＣ（式
中Ｙは対照 125Ｉ−γＩＬ−１β結合のパーセントを表
わし、Ｃは非標識γＩＬ−１αの濃度である）をプロッ
トすることによりヒル検量線が構成される。最小二乗法
による線は２０から８０％の間のＹ値を通じて適合し
た。前記のごとくして得られた上澄み液中のＩＬ−１濃
度を定量するため、前記プロトコールにおいてγＩＬ−
１αを希釈上澄み液に置き換え、観測されたパーセント
結合値を標準ヒルプロットからのＩＬ−１濃度の決定に
用いる。各々の希釈液は２度繰り返し２０から８０％の
間のＹ値を持つ希釈液のみを平均ＩＬ−１濃度の計算に
使用する。
【００３９】プロスタグランジンＨ2 シンターゼおよび
５−リポキシゲナーゼを阻害する式Ｉの化合物の能力は
以下の検定法により示される。以下に記載する方法を用
い、特定のための化合物で処理した細胞のプロスタグラ
ンジンＨ2 シンターゼおよび５−リポキシゲナーゼの既
知の生成物のレベルが測定され、プロスタグランジンＨ
2 シンターゼおよび／または５−リポキシゲナーゼの阻
害はこれらの酵素の既知の生成物の量の減少または消失
により証明される。
【００４０】単層に保たれているＲＢＬ−１細胞をＪａ
ｋｓｃｈｉｋ，Ｂ．Ａ．らＮａｔｕｒｅ ２８７：５１
−５２（１９８０）の方法に従いアール塩に加え抗生物
質／抗マイコプラズマ液を補充した１５％ウシ胎児血清
（ギブコ）と最小必須培地（イーグル）中スピナー培養
で１から２日増殖させる。細胞を２度洗浄し、冷ＲＰＭ
Ｉ１６４０中に４×１０6 細胞／ｍｌの細胞密度で再懸
濁する。ＲＰＭＩ１６４０中の所望の濃度の検定しよう
とする化合物の０．２５ｍｌを３７℃で５分間平衡化さ
せる。平衡化液に０．２５ｍｌの前もって暖めた細胞懸
濁液を加え、混合物は３７℃にて５分間インキュベート
する。14Ｃ−アラキドン酸およびＡ−２３１８７（カル
シウム イオノホア，シグマ ケミカル）を含む１０μ
ｌの溶液を添加し、混合物はさらに５分間３７℃にてイ
ンキュベートする。次に、２６７μｌのアセトニトリル
／０．３％酢酸を加え混合物は氷上に３０分間放置す
る。
【００４１】混合物を含むチューブを激しく振とうし、
遠心分離（３０００ｒｐｍ，１０分）により清澄化し、
上澄み液をデカントし、ミクロ遠心管中高速度で２分再
遠心分離する。上澄み液の１００μｌはパーキンエルマ
ーＨＳ（３ミクロン）カラム上、アセトニトリル／０．
１％トリフルオロ酢酸−水のこう配溶媒系を用い、２ｍ
ｌ／分の流速でのＨＰＬＣにより分析する。放射活性の
検出は８００μｌのフローセルを備え、２．４ｍｌ／分
のオムニフルロール（ニューイングランドヌクレアの登
録商標、ボストン、マサチューセッツ）とカラム溶出液
を混合するベルトールドＬＢ５０４放射活性モニターに
より達成された。溶出した放射能活性の定量はスペクト
ラ フイジックスＳＰ４２００コンピーテイング イン
テグレーターを使用して実施された。そのようにして得
られたデータは各々の生成物の積分単位が全積分単位の
パーセントとして計算されているデーター換算プログラ
ムで使用され、平均対照レベルと比較される。
【００４２】式Ｉの化合物は鎮痛活性を持っている。こ
の活性は２−フェニル−１，４−ベンゾキノン（ＰＢ
Ｑ）の投与により誘導される腹部伸張の妨害を示すこと
によりマウスにおいて示される。使用される方法はＳｉ
ｅｇｍｕｎｄら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｍｅｄ．，９５，７２９−７３１（１９５７）、に
基づいており、一定時間に処理できる量を高めるように
適合されている（さらにＭｉｌｎｅおよびＴｗｏｍｅ
ｙ，Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ，１０，３
１−３７（１９８０）を参照されたい）。すべてのマウ
スは薬剤投与および試験に先だって一夜断食させてあ
る。
【００４３】式Ｉの化合物はエタノール（５％）、エマ
ルホア６２０（ポリオキシエチレン脂肪酸エステルの混
合物、５％）および塩溶液（９０％）から成る媒質に溶
解あるいは懸濁する。この媒質はまた対照としても働
く。用量は対数スケールである（即ち、──０．３２、
１．０、３．２、１０、３２──ｍｇ／ｋｇ）。投与経
路は経口であり、濃度を変え体重ｋｇ当り１０ｍｌの一
定の投与量にする。前記のＭｉｌｎｅおよびＴｗｏｍｅ
ｙの方法を効力および有効性の決定に使用した。マウス
を化合物で処置し、１時間後２ｍｇ／ｋｇのＰＢＱを腹
腔内へ投与した。個々のマウスはすぐ暖めたルーサイト
の室へ置き、ＰＢＱ投与５分後から始め、続いての５分
の間の腹部収縮の数を記録する。鎮痛保護の程度（％Ｍ
ＰＥ）は同じ日に同時に行われる対照動物からの総数に
比較しての腹部収縮の抑制に基づいて計算される。少く
とも４回のそのような決定（ｎ＝５）によりＭＰＥ
50（対照レベルの５０％へ腹部収縮を減少させる量の最
適の見積り）の決定のための用量一応答データが提供さ
れる。
【００４４】式Ｉの化合物はまた抗炎症活性も保有して
いる。この活性は標準カラゲーニン誘導ラット足浮腫試
験（Ｗｉｎｔｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｍｅｄ．，１１１，５４４（１９６３））に基づ
いた方法によりラットにおいて示される。
【００４５】１５０ｇから１９０ｇの体重の非麻酔、成
熟、雄、アルビノラットを番号付けし、体重を測り、右
側面くるぶしにインクの印を付ける。各々足を正確にイ
ンクの印まで水銀に浸める。水銀はガラスシリンダーに
含まれており、スタサム圧力変換器に接続されている。
変換器からの出力は微小ボルタ計への制御ユニットに送
られている。浸された足により置換された水銀の容積が
読み取れる。強制飼養により薬剤を与える。薬剤投与１
時間後、印を付けた足の足底の組織内へカラゲーニンの
１％溶液を０．０５ｍｌ注射することにより浮腫を誘導
する。その後直ちに注射した足の容積を測定する。カラ
ゲーニンを注射して３時間後の足容積の増加が個々の炎
症応答である。
【００４６】式Ｉの化合物の鎮痛活性は例えば手術後の
痛みや外傷による痛みなどの痛みの制御の為に哺乳類へ
短期投与するのに有用である。さらに式Ｉの化合物は慢
性関節リウマチの炎症および骨関節炎および他の筋骨格
の障害に付随する痛みのごとき慢性疾患の症候の軽減に
哺乳類へ長期的に投与するのに有用である。
【００４７】ＩＬ−１生合成を阻害する式Ｉの化合物の
能力はそれ自体がＩＬ−１生合成阻害剤としてそれを有
用なものになしている。それはまた哺乳類においてＩＬ
−１媒介の障害および免疫機能不順の処置に有用なもの
となっている。前記ＩＬ−１媒介障害には骨粗鬆症、歯
根膜疾患、および組織瘢痕化のごとき骨および結合組織
代謝障害が挙げられるがそれらに制限されるわけではな
い。ＩＬ−１媒介免疫機能不順にはアレルギーおよび乾
癬が挙げられるがそれらに限定されるわけではない。
【００４８】プロスタグランジンＨ2 シンターゼを阻害
する式Ｉの化合物の能力は、この酵素の機能発現が哺乳
類における関節炎を患った関節の病因論に含まれている
ことが知られているのでそれ自身、プロスタグランジン
Ｈ2 シンターゼ阻害剤として有用である。
【００４９】式Ｉの化合物またはその医薬として適当な
塩がＩＬ−１の阻害剤、プロスタグランジンＨ2 シンタ
ーゼ阻害剤、鎮痛剤、または抗炎症剤として使用される
場合、哺乳類患者に対し単独でまたは好適には標準的医
薬処方に従って医薬組成物中に医薬として適当な担体ま
たは希釈剤と組合せて投与できる。化合物は経口または
非経口で投与できる。非経口投与には静脈内、筋肉内、
腹腔内、皮下および局所投与が含まれる。
【００５０】式Ｉの化合物またはその医薬として適当な
塩を含む医薬組成物においては、担体と活性成分の重量
比は通常１：４から４：１であり、好適には１：２から
２：１である。しかしながら、場合により選択される比
は、活性成分の溶解度、企図された用量およびはっきり
した投与方法のごとき因子に依存するであろう。
【００５１】式Ｉの化合物の経口使用に対しては、化合
物は例えば錠剤またはカプセルの型で、または水性溶液
または懸濁液として投与できる。経口使用のための錠剤
の場合には、通常使用される担体には乳糖およびコーン
スターチが含まれ、ステアリン酸マグネシウムのごとき
潤滑剤が通常添加される。カプセルの形での経口投与の
ための有用な希釈剤は乳糖および乾燥コーンスターチで
ある。経口使用に水性懸濁剤が必要とされる場合は、活
性成分は乳化および懸濁剤と混合される。必要なら、あ
る種の甘味剤および／または芳香剤が添加できる。筋肉
内、腹腔内、皮下および静脈内使用のためには、活性成
分の無菌溶液が通常調製され、溶液のｐＨは適切に調整
および緩衝化されていなければならない。静脈内使用の
ためには、溶質の全濃度は調製液を等張にするように制
御されていなければならない。
【００５２】式Ｉの化合物またはその塩がヒト患者に使
用される場合は、日用量は普通処方する医者により決定
されるであろう。さらに用量は患者の症候の重度、およ
び投与される特定の化合物の強さと同様に年令、体重お
よび個々の患者の応答性に従って変化するであろう。し
かしながら痛みを除く短期投与においては、ほとんどの
例において鎮痛応答引出用量は必要に応じ（例えば４か
ら２４時間毎）約５ｍｇから５００ｍｇであろう。炎症
および痛みの軽減（処置）、ＩＬ−１生合成阻害および
／またはプロスタグランジンＨ2 シンターゼ阻害のため
の長期投与のためには、ほとんどの例において有効量は
１日当り約５ｍｇから１．０ｇ、および好適には１日当
り５０ｍｇから５００ｍｇ（単一用量または分割量）で
あろう。一方、いくつかの場合においてはこれらの制限
外の用量を使用が必要とされてもよい。
【００５３】以下の実施例は本発明を例示するものであ
り、決してその範囲を制限すると解釈してはならない。
【００５４】実 施 例 １． ４−メチルスルフィニル−２−チオフェンカルボン酸 １５０ｍｌのジクロロメタンおよび１０ｍｌのメタノー
ルに２．４６ｇ（１４．１ミリモル）の４−メチルチオ
−２−チオフェンカルボン酸（下記実施例２８に記載さ
れているごとくして合成される）を溶解した溶液を攪拌
しながら、氷浴温度に冷却する。２．８２ｇ（１３．９
ミリモル）のｍ−クロロ過安息香酸（化学用、８０−８
５％）のジクロロメタン溶液（１２０ｍｌ）を冷却した
反応溶液に徐々に添加する。１時間後反応はほとんど完
了し、無色沈殿が生じる。沈殿を濾取し乾燥すると１．
１８ｇ（６．２０ミリモル）の所望の化合物を無色固形
物として得る、ｍ．ｐ．１８８−１９０℃。濃縮した母
液のクロマトグラフを行うと（シリカゲル）、更に０．
８ｇ（４．３６ミリモル）の所望の４−メチルスルフィ
ニル−２−チオフェンカルボン酸を得る。全収率７５％
（１０．５６ミリモル）。
【００５５】元素分析：Ｃ6 Ｈ6 Ｏ3 Ｓ2 として 計算値：Ｃ，３７．８８； Ｈ，３．１８％ 実測値：Ｃ，３７．８９； Ｈ，３．１８％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０（Ｍ+ ，４５％）および１
７５（Ｍ+ −ＣＨ3 ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）デルタ，１３．４（１Ｈ，交換可能）、８．２７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．５Ｈｚ）および２．８６（３Ｈ，ｓ）．13Ｃ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ１６２．１、１４６．
４、１３７．２、１３１．７、１２８．９および４２．
２。ｉｒ（臭化カリウム）：３４２０、２５５０、１７
０５、１２４５、１０１５ｃｍ-1。
【００５６】実 施 例 ２． ５−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）−２−チオフェン
カルボン酸 ジイソプロピルアミン（７．０ｍｌ、５０．０ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）冷却溶液（２
−プロパノール／ドライアイス）へ１７．５ｍｌ（４
３．８ミリモル）の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液を反応温度を−６０℃以下に保つように徐々
に添加してリチウムジイソプロピルアミドを合成する。
５分後反応溶液を室温に３０分間暖め、その後再び−７
０℃以下に冷却する。３．５４ｇ（２０．０ミリモル）
の２−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）−チオフェン
（Ｓｌｏｃｕｍ，Ｄ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｏ．Ｃ．，３８，４
１８９（１９７３）に従って合成される）のテトラヒド
ロフラン（１００ｍｌ）溶液を反応温度を−７０℃以下
に制御できるように徐々に加える。添加終了後反応液を
３０分間攪拌し、過剰の二酸化炭素を溶液に通気する。
反応液はその後５℃まで暖め、５０ｍｌの１Ｎ水酸化ナ
トリウムで反応を停止させる。テトラヒドロフラン水性
溶液に３００ｍｌのジエチルエーテルを加え分液ロート
中で相を分離させる。有機層を５０ｍｌの１Ｎ水酸化ナ
トリウムで抽出する。両方の塩基性水溶液を合併し、５
０ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、濃塩酸にて酸性に
する。酸性の水性混合物をジエチルエーテル（２×１０
０ｍｌ）にて抽出する。エーテル溶液は食塩水で洗浄後
硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後真空下濃縮すると
３．３８ｇ（１５．３ミリモル）の所望のチオフェンカ
ルボン酸を無色固形物として得る、ｍ．ｐ．１４５−１
４８℃。全収率は７６％であった。
【００５７】元素分析：Ｃ6 Ｈ7 ＮＯ4 Ｓ2 として 計算値：Ｃ，３２．５７； Ｈ，３．１９； Ｎ，６．
３３％ 実測値：Ｃ，３２．４３； Ｈ，３．０８； Ｎ，６．
３０％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１（Ｍ+ ，基準）、１９１
（Ｍ+ −ＮＨＭｅ，９８％）、１５７（未知，９５
％）、１２７（未知，４５％）および１１５（未知，７
３％）。
【００５８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、
７．９２（１Ｈ，交換可能）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．０Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈ
ｚ）および２．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ｉ
ｒ（臭化カリウム）：３４４０ｂｒ、３０００ｂｒ、１
６８０、１１７０ｃｍ-1。
【００５９】実 施 例 ３． ５−ヨード−２−チオフェンカルボン酸 表題化合物はＳｃｈｉｃｋ Ｊ．Ｗ．らにより記載され
ており（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７０：２８６
（１９４８）、下記の方法に従って合成された。９．０
ｍｌ（６４．２ミリモル）のジイソプロピルアミンのテ
トラヒドロフラン（１００ｍｌ）***液（ドライアイス
／２−プロパノール）に、ｎ−ブチルリチウムの２．５
Ｍヘキサン溶液を容積で２５ｍｌ（６５．２ミリモル）
シリンジにて添加する。ｎ−ブチルリチウム添加の間溶
液は−６０℃以下に維持する。添加後、冷浴を除き、放
置して室温まで（２２℃）暖め、次に再び−６０℃以下
に冷却する。冷却した反応容器に１００ｍｌのテトラヒ
ドロフランに溶解した３．２ｇ（２５．０ミリモル）の
２−チオフェンカルボン酸を徐々に添加する。２−チオ
フェンカルボン酸添加完了後３０分して約１７．２ｇ
（８７．８ミリモル）のヨードトリフルオロメタンを反
応器内で凝縮させる。５分後冷却浴を除き、反応液を０
℃まで暖め５０ｍｌの水で反応を停止させる。塩基性水
溶液を５００ｍｌのジエチルエーテルで洗浄する。エー
テル溶液を５０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出し、
２つの水溶液を合併してエーテルで洗浄する。塩基性溶
液を酸性となし、１００ｍｌのジエチルエーテルで３回
抽出する。有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
続いての濾過および濃縮により粗固形生成物を得る。固
形物の熱水性エタノールからの再沈殿により部分精製が
達成され３．７９ｇのわずかに不純な所望の生成物を暗
赤色固体および黄色結晶の混合物として得る。固体混合
物を再結晶すると２．１８ｇ（８．５８ミリモル、３４
％収率）の純粋な表記化合物を淡黄色針状晶として得
る、ｍ．ｐ．１３２−１３４℃（ヘキサン類）。 元素分析：Ｃ5 Ｈ3 ＩＯ2 Ｓとして 計算値：Ｃ，２３．６４； Ｈ，１．１９％ 実測値：Ｃ，２３．８６； Ｈ，１．１０％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４（Ｍ+ ，基準）、２３７
（Ｍ+ −ＯＨ，７９％）、２０９（Ｍ+ −ＣＯ2 Ｈ，５
％）、１２７（Ｍ+ −Ｉ，１８％）および８２（Ｃ4 Ｈ
2 Ｓ，３６％）； 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）デルタ，
７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）および７．２９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；ｉｒ（ＣＨＣｌ3 ）：
２９７７ｂｒ、２５６５、１６７９および１４１０ｃｍ
-1。
【００６０】実 施 例 ４．５−〔（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニル〕−２−
チオフェンカルボキシアルデヒド ７５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した５−ホルミル
−２−チオフェンカルボン酸（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，
Ａ．Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４１：３８０８
（１９８５）、に従って合成された）（２．７５ｇ、１
７．６１ミリモル）の溶液に１，１′−カルボニル−ジ
イミダゾール（３．７１ｇ、２２．８８ミリモル）を添
加し、反応液を乾燥アルゴン雰囲気下２．５時間攪拌し
た後過剰のガス状ジメチルアミンで処理する。溶液を真
空下濃縮すると油状物を得るのでそれを酢酸エチル（１
００ｍｌ）に溶解し、１Ｎ塩酸（２×５０ｍｌ）続いて
５％炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍｌ）で抽出する。
各々の水層は酢酸エチルで逆洗浄し（２×５０ｍｌ）、
合併された有機層は乾燥させる（硫酸マグネシウム）。
真空下濃縮すると淡黄色固形物（２．４２ｇ、７５％）
を与える。
【００６１】ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１８３（Ｍ+ ，８２
％）、１５４（Ｍ+ −ＣＨＯ，７％）、１３９（Ｍ+ −
（ＣＨ3 ）2 Ｎ，基準）および１１１（Ｍ+ −（ＣＨ
3 ）2 ＮＣＯ，５９％）； 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）デ
ルタ、９．９１（１Ｈ，ｓ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．０Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈ
ｚ）、３．１３（６Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【００６２】本物質は更に精製することなく直接使用さ
れる。
【００６３】実 施 例 ５．５−〔（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニル〕−２−
チオフェンカルボン酸 ２．３９ｇ（１３．０４ミリモル）の粗５−〔（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）カルボニル〕−２−チオフェンカル
ボキシアルデヒドを１００ｍｌの水へ溶解した５．８５
ｇ（３４．４４ミリモル）の硝酸銀へ２．２９ｇ（５
７．１３ミリモル）の水酸化ナトリウムを添加すること
により調製した酸化銀の攪拌懸濁液へ添加する。室温で
１５分攪拌し、ケイソウ土の詰め物を通して濾過した
後、濾液を濃塩酸にてｐＨ１２からｐＨ２へ酸性化して
酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥させ（硫酸マグネ
シウム）真空下濃縮すると白色固体（２．０１ｇ、７７
％）を与える。分析用試料は温酢酸エチル中で摩砕して
得られる、ｍ．ｐ．１５８−１５９℃。
【００６４】元素分析：Ｃ8 Ｈ9 ＮＯ3 Ｓとして 計算値：Ｃ，４８．２３； Ｈ，４．５５； Ｎ，７．
０３％ 実測値：Ｃ，４８．３０； Ｈ，４．４２； Ｎ，６．
７９％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１９９（Ｍ+ ，６８％）、１５５
（Ｍ+ −（ＣＨ3 ）2 Ｎ，基準）、１１１（Ｍ+ −（Ｃ
Ｈ3 ）2 ＮＣＯ，４４％）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）デルタ、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、
７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、３．０９（６
Ｈ，ｓ）；ｉｒ（臭化カリウム）：３４３０、１７１
０、１５９４、１２４６ｃｍ-1。
【００６５】実 施 例 ６．４−〔（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニル〕−２−
チオフェンカルボキシアルデヒド ５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した２−ホルミル
−４−チオフェンカルボン酸（Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ，
Ｓ．ら、Ａｒｋｉｖ．ｆｏｒ Ｋｅｍｉ，２１：２６５
（１９６３）に従って合成された）（１．２４ｇ、７．
９４ミリモル）の溶液に１，１′−カルボニル−ジイミ
ゾール（１．８０ｇ、１１．１０ミリモル）を添加し、
反応液は乾燥アルゴン雰囲気下１．５時間攪拌した後過
剰のガス状ジメチルアミンで処理する。溶液を真空下濃
縮すると油状物となり、それを酢酸エチル（６０ｍｌ）
に溶解し１Ｎ塩酸（１×３０ｍｌ）続いて５％炭酸水素
ナトリウム（１×３０ｍｌ）で抽出する。各々の水性抽
出液を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で逆洗浄し、合併し
た有機層を乾燥させる（硫酸マグネシウム）。真空下濃
縮すると黄褐色固形物を与える（１．１５ｇ、７９
％）。
【００６６】ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１８３（Ｍ+ ，３１
％）、１５５（Ｍ+ −ＣＯ，３８％）、１３９（Ｍ+ −
（ＣＨ3 ）2 Ｎ，基準）および１１１（Ｍ+ −（ＣＨ
3 ）2 ＮＣＯ、２５％）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）デルタ、９．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、
７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１．４Ｈｚ）、
７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、３．０８（６
Ｈ，ｓ）。
【００６７】本物質は更に精製することなく直接使用さ
れる。
【００６８】実 施 例 ７．４−〔（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニル〕−２−
チオフェンカルボン酸 １．１２ｇ（６．１１ミリモル）の粗４−〔（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）カルボニル−２−チオフェンカルボキ
シアルデヒドを、４０ｍｌの水へ溶解した２．７４ｇ
（１６．１４ミリモル）の硝酸銀へ１．０８ｇ（２６．
９０ミリモル）の水酸化ナトリウムを添加することによ
り調製した酸化銀の攪拌懸濁液へ加える。１５分間室温
で攪拌した後混合物をケイソウ土を通して濾過し、濃塩
酸にてｐＨ１２からｐＨ２へ酸性化し固体塩化ナトリウ
ムで飽和させる。酢酸エチル（３×７５ｍｌ）で抽出後
乾燥（硫酸マグネシウム）抽出液を真空下濃縮して淡黄
色結晶性固形物（１．１０ｇ、９０％）を得る。分析用
試料は温酢酸エチル中で摩砕して得られる、ｍ．ｐ．１
１２−１１４℃。
【００６９】元素分析：Ｃ8 Ｈ9 ＮＯ3 Ｓとして 計算値：Ｃ，４８．２３； Ｈ，４．５５； Ｎ，７．
０３％ 実測値：Ｃ，４８．０７； Ｈ，４．５８； Ｎ，６．
８６％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１９９（Ｍ+ ，２６％）、１８１
（Ｍ+ −Ｈ2 Ｏ，７％）、１５５（Ｍ+ −（ＣＨ3 ）2
Ｎ，基準）： 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、
８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．７４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、２．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１３．０Ｈｚ）；ｉｒ（臭化カリウム）：３３８８、１
７０６、１５９４、１２５０、１１８６ｃｍ-1。
【００７０】実 施 例 ８．２−ホルミル−４−チオフェンカルボン酸メチル 表記化合物はＧｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓら；Ａｒｋｉｖ．
ｆｏｒ Ｋｅｍｉ，２１：２６５（１９６３）、により
記載されており、下記の方法に従って合成された。２−
ホルミル−４−チオフェンカルボン酸（Ｇｒｏｎｏｗｉ
ｔｚ，Ｓ．ら；Ａｒｋｉｖ．ｆｏｒ Ｋｅｍｉ，２１：
２６５（１９６３）に従った合成された）（１．２１
ｇ、７．７５ミリモル）および炭酸ナトリウム（２．８
７ｇ、２７．１２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（４０ｍｌ）懸濁液を攪拌しながらヨウ化メチル
（１．３２ｇ、９．３０ミリモル）を添加する。室温に
て一夜攪拌後混合物を水中（２００ｍｌ）に注ぎ、固体
塩化ナトリウムで飽和させて酢酸エチルで抽出する。合
併した抽出液を食塩水で洗浄し乾燥して（硫酸マグネシ
ウム）真空下濃縮すると淡黄色固形物（１．２０ｇ、９
１％）を得る、ｍ．ｐ．１１０−１１２℃。
【００７１】ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１７０（Ｍ+ ，８４
％）、１３９（Ｍ+ −ＣＨ3 Ｏ，基準）、１１１（Ｍ+
−ＣＨ3 Ｏ2 Ｃ，２９％）； 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
デルタ、９．９０（１Ｈ，ｄ，１．５Ｈｚ）、８．４１
（１Ｈ，ｓ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）。
【００７２】実 施 例 ９．４−メトキシカルボニル−２−チオフェンカルボン酸 ２−ホルミル−４−チオフェンカルボン酸メチル（８２
３ｍｇ、４．８４ミリモル）のアセトン（５０ｍｌ）溶
液を攪拌しながらジョーンズ試薬（５ｍｌ）を滴加す
る。添加が完了したら混合物を室温で３０分間攪拌した
後過剰のオキシダントをイソプロパノールにて分解し、
混合物はケイソウ土を通して濾過する。真空下アセトン
を除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、溶
液を硫酸マグネシウムにて乾燥する。真空下濃縮すると
灰色がかった白色の固形物を与える（８８０ｍｇ、９８
％）、分析用試料は少量の酢酸エチルと摩砕して得られ
る、ｍ．ｐ．１４１〜１４３℃。
【００７３】元素分析：Ｃ7 Ｈ6 Ｏ4 Ｓとして 計算値：Ｃ，４５．１５； Ｈ，３．２５％ 実測値：Ｃ，４５．０９； Ｈ，３．１４％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１８６（Ｍ+ ，４２％）、１５５
（Ｍ+ −ＣＨ3 Ｏ，基準）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）デルタ、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、
７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、３．８１（３
Ｈ，ｓ）；ｉｒ（臭化カリウム）：３４１９、１７０
６、１６８１ｃｍ-1。
【００７４】実 施 例 １０．５−ホルミル−２−チオフェンカルボン酸メチル 表記化合物はＧｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ．，らＡｒｋｉ
ｖ．ｆｏｒ Ｋｅｍｉ，２１：２６５（１９６３）、に
より記載されており、下記の方法に従って合成される。
５−ホルミル−４−チオフェンカルボン酸（Ｃａｒｐｅ
ｎｔｅｒ，Ａ．Ｊ．らＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４１：
３８０９（１９８５）に従って合成される）（４．００
ｇ、２５．６１ミリモル）および炭酸ナトリウム（９．
５０ｇ、８９．６５ミリモル）を７５ｍｌのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドに加えた懸濁液を攪拌しヨウ化メチ
ル（４．３６ｇ、３０．７４ミリモル）を加える。室温
で一夜攪拌後混合物を水（３５０ｍｌ）に注ぎ、固体塩
化ナトリウムで飽和させ酢酸エチルで抽出する。合併し
た抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥後（硫酸マグネシウ
ム）真空下濃縮すると灰色の固形物を得る（３．８３
ｇ、８８％）、ｍ．ｐ．８５−８７℃。
【００７５】ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１７０（Ｍ+ ，９５
％）、１３９（Ｍ+ −ＣＨ3 Ｏ，基準）、１１１（Ｍ+
−ＣＨ3 Ｏ2 Ｃ，６４％）； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）、デルタ、９．９４（１Ｈ，ｓ）、７．８１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．９Ｈｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）．実 施 例 １１ ．５−メトキシカルボニル−２−チオフェンカルボン酸 表記化合物はＢｅｎｋｅｓｅｒ，Ｒ．Ａ．ら（Ｊ．Ｏ．
Ｃ．３８，３６６０（１９７３）および英国特許第７０
５９５０号）によりすでに記載されており下記の方法に
従って合成された。５−ホルミル−２−チオフェンカル
ボン酸メチル（２．００ｇ、１１．７５ミリモル）のア
セトン（１００ｍｌ）溶液を攪拌しながらジョーンズ試
薬（９ｍｌ）を滴加する。添加完了後混合物を室温にて
１時間攪拌し、過剰のオキシダントはイソプロパノール
で分解し、混合物はケイソウ土を通して濾過する。真空
下アセトンを除去し、残渣は酢酸エチル（７５ｍｌ）に
溶解し、溶液は硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過およ
び濃縮すると黄色固形物を与える（１．６０ｇ、７３
％）。分析用試料は温酢酸エチルで摩砕して得られた、
ｍ．ｐ．１８６−１８９℃ 元素分析：Ｃ7 Ｈ6 Ｏ4 Ｓとして 計算値：Ｃ，４５．１５； Ｈ，３．２５％ 実測値：Ｃ，４５．１２； Ｈ，３．０９％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１８６（Ｍ+ ，７０％）、１６９
（Ｍ+ −ＯＨ，７％）、１５５（Ｍ+ −ＣＨ3 Ｏ，基
準）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、７．７８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４．０Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ（臭化
カリウム）：３４１６、１７１２、１６６６、１２５８
ｃｍ-1。
【００７６】実 施 例 １２．５−メトキシカルボニル−２−チオフェンカルボン酸ヒ
ドラジド ２０ｍｌのチオニルクロリドに５−メトキシカルボニル
−２−チオフェンカルボン酸（１．８６ｇ，１０．０ミ
リモル）を懸濁させ攪拌しながら２時間還流させる。反
応液を室温まで冷却し、真空下濃縮するとほとんど無色
の油状物を得、それは真空下結晶化する。この固形物を
２５ｍｌのクロロホルムに溶解し、アルゴン雰囲気下２
５ｍｌのクロロホルムに溶解した無水ヒドラジン（８０
０ｍｇ，２５．０ミリモル）の***液（５℃）に滴加す
る。滴加完了後混合物は室温にて１時間攪拌し、次いで
真空下蒸発乾固させる。残った固形物を２５ｍｌの水に
懸濁し、１５分間攪拌した後濾過すると灰色がかった白
色の固形物を与える（１．７９ｇ，９０％）。分析用試
料はエタノールから再結晶して調製される、ｍ．ｐ．１
９８−２００℃。
【００７７】元素分析：Ｃ7 Ｈ8 Ｎ2 Ｏ3 Ｓとして 計算値：Ｃ，４１．９９； Ｈ，４．０３； Ｎ，１
３．９９％ 実測値：Ｃ，４１．８８； Ｈ，３．９１； Ｎ，１
３．８６％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２００（Ｍ+ ，２６％）、１６９
（Ｍ+ −ＣＨ3 ＯまたはＮ2 Ｈ3 ，基準）； 1ＨＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、１０．０５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．７
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ，ｂ
ｒ ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ（臭化カリウ
ム）：３３１９、３２８５、１７２３、１６１８、１２
６４、７４６ｃｍ-1。
【００７８】実 施 例 １３．５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル １０ｍｌのピリジンに５−メトキシカルボニル−２−チ
オフェンカルボン酸ヒドラジド（５４８ｍｇ，２．７４
ミリモル）およびエチルアセトイミダート塩酸塩（３７
２ｍｇ，３．０１ミリモル）を加えた懸濁液を攪拌しな
がら４時間還流し、室温まで冷却し真空下蒸発させる。
残った油性固形物は酢酸エチルに溶解し、水、１Ｎ塩酸
および５％炭酸水素ナトリウムで洗浄する。酢酸エチル
を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下蒸発させると
淡黄褐色固形物を得る（２４２ｍｇ，３９％）、ｍ．
ｐ．１４２〜１４５℃。この物質は更に精製することな
く直接使用される。高分解能質量分析：２２４．０２５
３、計算値：２２４．０２５６；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：
２２４（Ｍ+ ，基準）、１９３（Ｍ+ −ＣＨ3 Ｏ，３３
％）、１６９（Ｃ7 Ｈ5 Ｏ3 Ｓ，８３％）； 1ＨＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．９Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈ
ｚ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）；
ｉｒ（臭化カリウム）：１７０５、１５７１、１２９
１、１１０１、７５１ｃｍ-1。
【００７９】実 施 例 １４．５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）−２−チオフェンカルボン酸 ５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１００ｍ
ｌ，０．４５ｍｌ）を３ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウムに
加えた混合物を１ｍｌのメタノールで希釈し、室温で２
時間攪拌する。反応液を濾過して若干量の不溶物を除去
し濃塩酸にてｐＨ３の酸性にする。沈殿物を集め風乾す
ると淡黄色固形物を与える（６７ｍｇ，７１％）、ｍ．
ｐ．２８１〜２８４℃。
【００８０】元素分析：Ｃ8 Ｈ6 Ｎ2 Ｏ3 Ｓとして 計算値：Ｃ，４５．７０； Ｈ，２．８８； Ｎ，１
３．３３％ 実測値：Ｃ，４５．８１； Ｈ，２．８１； Ｎ，１
３．２６％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２１０（Ｍ+ ，基準）、１９３
（Ｍ+ −ＯＨ，３％）、１６８（不明，８％）、１５５
（Ｃ6 Ｈ3 Ｏ3 Ｓ，５６％）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）デルタ、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈ
ｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、２．５
７（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ（臭化カリウム）：３４４３、１
６９３、１５９９、１５７４、１２６４、７４４ｃ
ｍ-1。
【００８１】実 施 例 １５．４−アセチル−２−チオフェンカルボン酸メチル ２５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに４−アセチ
ル−２−チオフェンカルボン酸（Ｓａｔｏｎａｋａ，
Ｈ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ５６：
２４６３（１９８３）に従って合成された）（７８２ｍ
ｇ，４．５９ミリモル）および炭酸ナトリウム（１．７
０ｇ，１６．０８ミリモル）を懸濁し攪拌しながらヨウ
化メチル（７８３ｍｇ，５．５１ミリモル）を添加す
る。混合物を室温にて一夜攪拌した後、固体塩化ナトリ
ウムで飽和させた水（１２５ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチ
ル（３×５０ｍｌ）で抽出する。合併した抽出液は食塩
水で洗浄し乾燥（硫酸マグネシウム）後真空下濃縮する
と灰色がかった白色の固形物（７６１ｍｇ，９０％）を
得る、ｍ．ｐ．９４〜９６℃。
【００８２】ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４（Ｍ+ ，７４
％）、１６９（Ｍ+ −ＣＨ3 ，基準）、１５３（Ｍ+ −
ＣＨ3 Ｏ，５１％）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デ
ルタ、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、３．８８（３Ｈ，
ｓ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）。
【００８３】実 施 例 １６．４−ブロモアセチル−２−チオフェンカルボン酸メチル 日本公開特許公報ＪＰ６０ １１，４８７、ＣＡ１０
３：２２５８０ｍ（１９８５）の方法に従って、５０％
（Ｖ／Ｖ）４８％臭化水素酸／氷酢酸の４滴を含む１５
０ｍｌのクロロホルムに溶解した実施例１５に従って合
成された４−アセチル−２−チオフェンカルボン酸メチ
ル（４．９５ｇ，２６．８７ミリモル）の攪拌溶液へ４
０ｍｌのクロロホルムに溶解した臭素（４．２９ｇ，２
６．８７ミリモル）の溶液を滴加する。４０°に１０分
保った後反応液を室温まで冷却し、真空下濃縮して残渣
をメタノール（２５ｍｌ）と摩砕する。濾過により灰色
がかった白色固形物を与える（４．９６ｇ，６３％）、
ｍ．ｐ．１１２−１１４℃。
【００８４】ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４／２６２（Ｍ
+ ，１１％）、２３３／２３１（Ｍ+−ＣＨ3 Ｏ，１１
％）、１７１／１６９（Ｍ+ −ＣＨ2 Ｂｒ，基準）； 1
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）デルタ、８．３１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ）、４．２９（２Ｈ，ｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）。
【００８５】実 施 例 １７．４−（２−メチルチアゾール−４−イル）−２−チオフ
ェンカルボン酸メチル−臭化水素酸塩 実施例１６に従って合成された４−ブロモアセチル−２
−チオフェンカルボン酸メチル（３９８ｍｇ，１．５１
ミリモル）およびチオアセトアミド（１２５ｍｇ，１．
６６ミリモル）のアセトン（１５ｍｌ）溶液を２時間加
熱還流する。混合物を室温まで冷却し、濾過し、残渣を
真空下乾燥させると白色固形物を得る（３７５ｍｇ，７
７％）、ｍ．ｐ．２２４−２２５℃。
【００８６】元素分析：Ｃ10Ｈ9 ＮＯ2 Ｓ2 ・ＨＢｒと
して 計算値：Ｃ，３７．５０； Ｈ，３．１５； Ｎ，４．
３６％ 実測値：Ｃ，３７．５３； Ｈ，３．０９； Ｎ，４．
２８％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９（Ｍ+ ，基準）、２０８
（Ｍ+ −ＣＨ3 Ｏ，６５％）、１９８（Ｍ+ −Ｃ2 Ｈ3
Ｎ，７６％）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、
８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．２２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、
５．９８（交換可能）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、２．６
８（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ（臭化カリウム）：３０９１、１
７０３、１２８５ｃｍ-1。
【００８７】実 施 例 １８．４−（２−メチルチアゾール−４−イル）−２−チオフ
ェンカルボン酸 実施例１７に従って合成された４−（２−メチルチアゾ
ール−４−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル−
臭化水素塩（３．２０ｇ，１０．０ミリモル）と５０ｍ
ｌの２Ｎ水酸化ナトリウムの混合物を１５ｍｌのメタノ
ールで希釈し、１時間還流する。真空下メタノールを留
去し、残った水性溶液は濃塩酸でｐＨ３の酸性となす。
混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し
た（硫酸マグネシウム）抽出物を濃縮すると白色固形物
を得る（２．１２ｇ，９４％）。分析用試料は温酢酸エ
チルと摩砕して得られた、ｍ．ｐ．１９５〜１９７℃。
【００８８】元素分析：Ｃ9 Ｈ7 ＮＯ2 Ｓ2 として 計算値：Ｃ，４７．９８； Ｈ，３．１３； Ｎ，６．
２２％ 実測値：Ｃ，４７．８４； Ｈ，３．０１； Ｎ，６．
１４％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５（Ｍ+ ，基準）、２０８
（Ｍ+ −ＯＨ，１％）、１８４（Ｍ+ −Ｃ2 Ｈ3 Ｎ，９
０％）；ｉｒ（臭化カリウム）：３１０３、１６７６、
１２８４ｃｍ-1。
【００８９】実 施 例 １９．５−ホルミル−２−チオフェンカルボン酸メチルオキシ
ム 実施例１０に従って合成された５−ホルミル−２−チオ
フェンカルボン酸メチル（６．２６ｇ，３６．７８ミリ
モル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．０７ｇ，４
４．１４ミリモル）およびピリジン（３．４９ｇ，４
４．１４ミリモル）のエタノール（２００ｍｌ）溶液を
２時間還流する。真空下エタノールを留去し、残渣をエ
ーテルに溶解し水で洗浄する。有機層を乾燥し、蒸発さ
せると黄色固形物を得る。少量のエーテルと摩砕すると
表記化合物を白色固形物として得る（４．９３ｇ，７２
％）、ｍ．ｐ．１６４−１６７℃。オキシム Ｚ：Ｅ
比：（８２：１８）。
【００９０】元素分析：Ｃ7 Ｈ7 ＮＯ3 Ｓとして 計算値：Ｃ，４５．３９； Ｈ，３．８１； Ｎ，７．
５６％ 実測値：Ｃ，４５．４１； Ｈ，３．６９； Ｎ，７．
４８％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１８５（Ｍ+ ，９７％）、１５４
（Ｍ+ −ＣＨ3 Ｏ，基準）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）デルタ、Ｚ 異性体：１２．５２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、７．９９（１Ｈ，ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．０Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈ
ｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）；Ｅ 異性体：１１．６６
（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．３８（１Ｈ，ｓ）、７．７４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４．０Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ（臭化
カリウム）：３４００、１６４９、９１８ｃｍ-1。
【００９１】実 施 例 ２０．５−シアノ−２−チオフェンカルボン酸メチル 表記化合物はＤｅｃｒｏｉｘ，Ｂ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｒｅｓ（Ｍ）、１８４８（１９７８）、によりすでに記
載されており下記の方法に従って合成された。実施例１
９に従って合成された５−ホルミル−２−チオフェンカ
ルボン酸オキシム（４．８７ｇ，２６．２９ミリモル）
と６０ｍｌの無水酢酸の混合物を攪拌し一夜還流する。
反応液を室温まで冷却し、４００ｍｌの水中へ注いで激
しく振とうさせる。混合物をエーテル（３×１００ｍ
ｌ）で抽出し、抽出液は１０％水酸化カリウムで逆洗浄
する（３×５０ｍｌ）。合併した有機層を乾燥し（硫酸
マグネシウム）濃縮すると灰色がかった白色の固形物を
得る（３．５０ｇ，８０％）、ｍ．ｐ．７６−７８℃。
【００９２】ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）１６７（Ｍ+ ，３４
％）および１３６（Ｍ+ −ＣＨ3 Ｏ，基準）； 1ＨＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈ
ｚ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ（臭化カリウム）：
２２２８、１７２６ｃｍ-1。
【００９３】実 施 例 ２１．５−（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシイミドアミド−２−
チオフェンカルボン酸メチル 実施例２０に従って合成された５−シアノ−２−チオフ
ェンカルボン酸メチル（９０１ｍｇ，５．３９ミリモ
ル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４１２ｍｇ，５．９
３ミリモル）および酢酸ナトリウム（５５３ｍｇ，６．
７４ミリモル）を２５ｍｌの５：１エタノール−水に加
えた混合物を攪拌し、４５分間還流させる。真空下エタ
ノールを除去し、結晶性残渣を濾過して集める。冷却し
た濾液から更に生成物が単離され、最終的に９３２ｍｇ
（８６％）の淡黄色結晶性固体を得る、ｍ．ｐ．１４４
−１４６℃。
【００９４】元素分析：Ｃ7 Ｈ8 Ｎ2 Ｏ3 Ｓとして 計算値：Ｃ，４１．９９； Ｈ，４．０３； Ｎ，１
３．９９％ 実測値：Ｃ，４２．２４； Ｈ，３．９１； Ｎ，１
３．５９％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２００（Ｍ+ ，基準）、１８５
（Ｍ+ −ＣＨ3 ，８３％）、１６９（Ｍ+ −ＣＨ3 Ｏ，
６０％）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、９．
９７（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈ
ｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．１
１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ
（臭化カリウム）３４９１、１７２５および１６３６ｃ
ｍ-1。
【００９５】実 施 例 ２２．５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル 実施例２１に従って合成された５−（Ｎ−ヒドロキシ）
カルボキシイミドアミド−２−チオフェンカルボン酸メ
チル（７３４ｍｇ，３．６７ミリモル）および無水酢酸
（１．１２ｇ，１１．０ミリモル）を２５ｍｌのトルエ
ンに加えた混合物を攪拌し、２４時間還流する。真空下
溶媒を留去し、残渣を少量のトルエンで摩砕すると灰色
がかった白色の固形物を与える（５４７ｍｇ，６７
％）、ｍ．ｐ．１３４−１３６℃。
【００９６】ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２２４（Ｍ+ ，９９
％）、１９３（Ｍ+ −ＣＨ3 Ｏ，基準）、１８３（Ｍ+
−Ｃ2 Ｈ3 Ｎ，５８％）、１５２（Ｃ6 Ｈ2 ＮＯ2 Ｓ，
８９％）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、７．
７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ）、２．６４
（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ（臭化カリウム）：１７２０、１５
９７および８８７ｃｍ-1。
【００９７】実 施 例 ２３．５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）−２−チオフェンカルボン酸 実施例２２に従って合成された５−（５−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−チオフェ
ンカルボン酸メチル（８６ｍｇ，０．３８ミリモル）と
３ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウムの混合物を１ｍｌのメタ
ノールで希釈し、６０℃にて１０分間暖める。反応液を
室温まで冷却し、２ｍｌの水で希釈し濃塩酸にてｐＨ２
の酸性となす。３０分放置し、徐々に分離してくる綿毛
状の結晶性固形物を濾過によ集め、真空下乾燥させると
表記化合物（４５ｍｇ，５６％）を得る、ｍ．ｐ．２１
８−２２０℃。
【００９８】元素分析：Ｃ8 Ｈ6 Ｎ2 Ｏ3 Ｓとして 計算値：Ｃ，４５．７０； Ｈ，２．８８； Ｎ，１
３．３３％ 実測値：Ｃ，４５．６９； Ｈ，２．８１； Ｎ，１
３．０６％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２１０（Ｍ+ ，８９％）、１６９
（Ｍ+ −Ｃ2 Ｈ3 Ｎ，基準）、１５２（Ｃ6 Ｈ2 ＮＯ2
Ｓ，２７％）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、
７．７７（２Ｈ，ｓ）、２．６５（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ
（臭化カリウム）：３４２９、１６６８および８８９ｃ
ｍ-1。
【００９９】実 施 例 ２４．５−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチ
ル 実施例２１に従って合成された５−（Ｎ−ヒドロキシ）
カルボキシイミダミド−２−チオフェンカルボン酸メチ
ル（８３３ｍｇ，４．１６ミリモル）および無水トリフ
ルオロ酢酸（２．６２ｇ，１２．４８ミリモル）を２５
ｍｌのトルエンに加えた混合物を攪拌し、１時間還流す
る。真空下溶媒を蒸発させ、残渣を少量のトルエンと摩
砕すると白色結晶性固形物を得る（４００ｍｇ，３５
％）、ｍ．ｐ．１２６−１２７℃。生成物は更に精製す
ることなく直接使用される。高分解能質量分析：３７
７．９９９８；計算値：２７７．９９７４；ＥＬＭＳ
（ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ+ ，６７％）、２４７（Ｍ+ −
ＣＨ3 Ｏ，基準）、１５２（Ｃ6 Ｈ2 ＮＯ2 Ｓ，４１
％）； 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）デルタ、７．８１（２
Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ（臭化カリウ
ム）：１７１２、１２５５、９１２ｃｍ-1。
【０１００】実 施 例 ２５．５−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル）−２−チオフェンカルボン酸 実施例２４に従って合成された５−（５−トリフルオロ
メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−
２−チオフェンカルボン酸メチル（１００ｍｇ，０．３
６ミリモル）を３ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウムに加えた
混合物を１ｍｌのメタノールで希釈し、１０分間５０℃
に暖める。反応液を室温まで冷却し、３ｍｌの水で希釈
した後濃塩酸でｐＨ２の酸性に調整する。１時間放置後
灰色がかった白色の結晶性固形物を（４１ｍｇ，４３
％）濾過して集め真空下乾燥する、ｍ．ｐ．１７５−１
７７℃。
【０１０１】元素分析：Ｃ8 Ｈ3 Ｆ3 Ｎ2 Ｏ3 Ｓとして 計算値：Ｃ，３６．３７； Ｈ，１．１４； Ｎ，１
０．６１％ 実測値：Ｃ，３６．６５； Ｈ，１．１８； Ｎ，１
０．２４％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４（Ｍ+ ，基準）、２４７
（Ｍ+ −ＯＨ，４３％）、１６９（Ｍ+ −Ｃ2 Ｆ3 Ｎ，
２４％）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、７．
９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；ｉｒ（臭化カリウム）；３４３
０ ｂｒ、１６６１、１２０８、８４７ｃｍ-1。
【０１０２】実 施 例 ２６．４−（チアゾール−４−イル）−２−チオフェンカルボ
ン酸メチル臭化水素酸塩 実施例１６に従って合成された４−（ブロモアセチル）
−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．２５ｇ，４．
７５ミリモル）およびチオホルムアミド（４３６ｍｇ，
７．１３ミリモル）のアセトン（３５ｍｌ）溶液を１時
間還流する。混合物を徐々に冷却し、濾過すると黄色固
形物を与える（９４１ｍｇ，６５％）。分析用試料はエ
タノールから再結晶する、ｍ．ｐ．２０１−２０２℃。
【０１０３】元素分析：Ｃ9 Ｈ7 ＮＯ2 Ｓ2 ・ＨＢｒと
して 計算値：Ｃ，３５．３０； Ｈ，２．６３； Ｎ，４．
５８％ 実測値：Ｃ，３５．３１； Ｈ，２．６０； Ｎ，４．
４８％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５（Ｍ+ ，基準）、１９４
（Ｍ+ −ＣＨ3 Ｏ，９２％）、１６７（Ｃ8 Ｈ7 Ｏ2
Ｓ，２５％）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、
９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．３１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．２Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ）、４．５０（１Ｈ，交換可能）、３．８５（３Ｈ，
ｓ）；ｉｒ（臭化カリウム）：３０５４、１７１１、１
２７２、７７８ｃｍ-1。
【０１０４】実 施 例 ２７．４−（チアゾール−４−イル）−２−チオフェンカルボ
ン酸 実施例２６に従って合成された４−（チアゾール−４−
イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル臭化水素酸塩
（５００ｍｇ，１．６３ミリモル）を８ｍｌの２Ｎ水酸
化ナトリウムに加えた混合物を１ｍｌのメタノールで希
釈し、３０分間還流する。真空下メタノールを除去し、
残った水性溶液は濃塩酸にてｐＨ２の酸性とする。混合
物を酢酸エチルにて抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）
抽出液を濃縮すると淡黄色固形物（３１８ｍｇ，９２
％）を得る、ｍ．ｐ．１８３−１８５℃。
【０１０５】元素分析：Ｃ8 Ｈ5 ＮＯ2 Ｓ2 として 計算値：Ｃ，４５．４８； Ｈ，２．３９； Ｎ，６．
６３％ 実測値；Ｃ，４５．４２； Ｈ，２．２９； Ｎ，６．
４６％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１（Ｍ+ ，基準）、１９４
（Ｍ+ −ＯＨ，２３％）および１８４（Ｃ7 Ｈ4 Ｏ2 Ｓ
2 ，８０％）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、
９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．２３（２
Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈ
ｚ）；ｉｒ（臭化カリウム）：３４４０ ｂｒ、３１１
０、１６９１、１２８５ｃｍ-1。
【０１０６】実 施 例 ２８．４−メチルチオ−２−チオフェンカルボン酸 冷却した（２−プロパノール／ドライアイス）ジイソプ
ロピルアミン（１１．０ｍｌ，７８．５ミリモル）のテ
トラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に反応温度を−６
０℃以下に保ちながら３１．０ｍｌ（７７．５ミリモ
ル）の２．５Ｍブチルリチウムヘキサン溶液を徐々に添
加してリチウムジイソプロピルアミドを調製する。１５
分後反応溶液を３０分間室温に暖め、再び−７０℃以下
に冷却する。反応温度が−７０℃以下に制御されるよう
に９．９ｇ（７６．０ミリモル）の３−メチルチオフェ
ン（Ｈｅｒｉｏ，Ｇ．，ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
３３，１９１（１９７７）に従って合成された）のテト
ラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を徐々に添加する。
添加完了後反応液を１５分間攪拌し、次いで過剰の二酸
化炭素を溶液に通気する。反応液を１０°まで暖め１０
０ｍｌの水で反応を停止させる。数分間攪拌後反応混合
物を分液ロートに注ぎ、５００ｍｌのジエチルエーテル
で抽出する。有機層を１００ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウ
ムで抽出する；両方の塩基性水溶液を合併し、１００ｍ
ｌのジエチルエーテルにて洗浄後濃塩酸にて酸性化す
る。酸性水溶液は続いてジエチルエーテル（２×２５０
ｍｌ）にて抽出する。エーテル溶液は食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過後真空下濃縮するとＮ
ＭＲが所望のチオフェンカルボン酸の異性体（４−対３
−）の３：２混合物であることを示す１１．７５ｇ（６
７．４ミリモル）の黄色固形物を得る。この粗生成物を
５０ｍｌのジエチルエーテル中３０分間攪拌した後濾過
し、濾液を真空下濃縮すると所望の４−メチルチオ−２
−チオフェンカルボン酸を８０％より多く含む（ＮＭＲ
で算定）８．６８ｇ（４９．８ミリモル）の固形物を得
る。クロロホルムから再結晶すると４．１１ｇ（２３．
６ミリモル）の淡黄色固形物を与え、ｍ．ｐ．１１８−
１２０℃（文献値ｍ．ｐ．１２３−１２４℃）、それは
９５％の４−メチルチオ−２−チオフェンカルボン酸で
あった（ＮＭＲにより算定）。総収率は３１％であっ
た。
【０１０７】実 施 例 ２９．５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−２−チオ
フェンカルボン酸 冷却した（２−プロパノール／ドライアイス）ジイソプ
ロピルアミン（５．０ｍｌ，３５．７ミリモル）のテト
ラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に１０．５ｍｌ（２
６．３ミリモル）の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキ
サン溶液を反応温度を−６０℃以下に維持するように徐
々に添加してリチウムジイソプロピルアミドが調製され
る。５分後反応液を室温にて３０分間暖め、その後再び
−７０℃以下に冷却する。３．４ｇ（１７．８ミリモ
ル）の２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）チオ
フェン（Ｓｌｏｃｕｍ，Ｄ．Ｗら、ＪＯＣ ３８，４１
８９（１９７３）に従って合成された）のテトラヒドロ
フラン（１００ｍｌ）溶液を反応温度を−７０℃以下に
制御するようにして徐々に添加する。添加完了後反応液
を３０分間攪拌し、過剰の二酸化炭素を溶液に通気す
る。反応液を０℃まで暖め５０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリ
ウムで反応を停止する。水性テトラヒドロフラン溶液に
３００ｍｌのジエチルエーテルを添加し、分液ロート内
で相を分離させる。有機層は５０ｍｌの１Ｎ水酸化ナト
リウムで抽出する。両方の塩基性水溶液を合併し、５０
ｍｌのジエチルエーテルで洗浄した後濃塩酸で酸性化す
る。酸性水溶液をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）
で抽出する。エーテル溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過後真空下濃縮すると３．６６ｇ
（１５．６ミリモル）の所望のチオフェンカルボン酸を
無色固形物として得る、ｍ．ｐ．１８４−１８６℃（文
献値ｍ．ｐ．１７０−１７２℃）。総収率は８７％であ
った。
【０１０８】実 施 例 ３０．５−アミノスルホニル−２−チオフェンカルボン酸 冷却した（２−プロパノール／ドライアイス）ジイソプ
ロピルアミン（１１．０ｍｌ，７８．５ミリモル）のテ
トラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に２６．５ｍｌ
（６６．３ミリモル）の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム
ヘキサン溶液を反応温度が−６０℃以下に維持できるよ
うに徐々に添加してリチウムジイソプロピルアミドを調
製する。５分後反応液を３０分間室温で暖め、その後再
び−７０℃以下に冷却する。３．２６ｇ（２０．０ミリ
モル）の２−アミノスルホニルチオフェン（Ｓｌｏｃｕ
ｍ，Ｄ．Ｗ．ら、ＪＯＣ ３８，４１８９（１９７３）
に従って合成された）のテトラヒドロフラン（１００ｍ
ｌ）溶液を反応温度を−７０℃以下に制御できるように
徐々に添加する。添加完了後、反応液を３０分間攪拌
し、続いて過剰の二酸化炭素を溶液に通す。反応液を２
℃まで暖め５０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムで反応を停
止させる。水性テトラヒドロフラン溶液に３００ｍｌの
ジエチルエーテルを加え分液ロート内で相を分離させ
る。有機層を５０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出す
る。両方の塩基性水溶液を合併し、５０ｍｌのジエチル
エーテルで洗浄後濃塩酸にて酸性化する。酸性の水性混
合物をジエチルエーテルで（２×１００ｍｌ）抽出す
る。エーテル溶液を食塩水にて洗浄して硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過後真空下濃縮すると２．５６ｇ（１
２．４ミリモル）の所望のチオフェンカルボン酸を無色
固形物として得る。水から再結晶すると１．７９ｇ
（８．６ミリモル）の黄褐色固形物を与える、ｍ．ｐ．
２２８−２３１℃（文献値ｍ．ｐ．２３１−２３２
℃）。総収率は４３％であった。
【０１０９】実 施 例 ３１．５−クロロ−３−（３−クロロ−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド ５０ｍｌのトルエンに溶解した０．８５ｇ（５．２ミリ
モル）の３−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（Ｃｏ
ｒｒａｌ，Ｃ．，ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２
３：１４３１（１９８５）に従って合成された）に過剰
のチオニルクロリド（３．５ｍｌ，４８．０ミリモル）
を加え室温で攪拌する。添加後溶液を３時間還流して３
−クロロ−２−チオフェンカルボニルクロリドを形成さ
せる。反応溶液の濃縮により酸クロリドを白色固形物と
して得る。酸クロリドを４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドに溶解し、冷却した（氷／水浴）５−クロロ−
２−オキシインドール−１−カルボキサミド（１．０ｇ
×４．７１ミリモル）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ピリジン（１．３ｇ，１０．５ミリモル）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）攪拌溶液へ徐々
に添加する。４５分後に溶液を放置して室温まで暖め、
２時間後氷／６Ｎ塩酸溶液の混合物に注ぐことにより後
処理する。黄色沈殿が生じる。沈殿を濾取し、水で洗浄
して乾燥させると１．３ｇの不純な生成物を黄色固形物
として得る。酢酸／ヘプタン（２：１）から再結晶する
と０．７７ｇ（２．２ミリモル）の純粋な表記化合物を
黄色針状晶として得る、ｍ．ｐ．２２２−２２４℃。生
成物の総収率は４２％であった。
【０１１０】元素分析：Ｃ14Ｈ8 Ｃｌ2 Ｎ2 Ｏ3 Ｓとし
て 計算値：Ｃ，４７．３４； Ｈ，２．２７； Ｎ，７．
８９％ 実測値：Ｃ，４７．５９； Ｈ，２．２０； Ｎ，７．
９２％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４／３５６／３４８（Ｍ+ ，
１２％）、３１１／３１３／３１５（Ｍ+ −ＣＨＮＯ，
３１％）、２７６／２７８（Ｍ+ −ＣＨＣｌＮＯ，１４
％）、１９３／１９５（Ｍ+ −ＣＨＮＯ−Ｃ4 Ｈ3 Ｃｌ
Ｓ，基準）、１４５／１４７（Ｃ5 Ｈ2 ＣｌＯＳ，３４
％）。 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、８．１８
（１Ｈ，ｂｒｓ，交換可能）、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈ
ｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．６０
（１Ｈ，ｂｒｓ，交換可能）、７．２３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈｚ）および７．１９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ）。13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デル
タ、１６７．１、１６１．２，１５２．５、１３４．
７、１２９．４、１２９．３、１２７．８、１２７．
７、１２５．７、１２５．１、１２４．０、１２１．
２、１１６．１、および１０４．１。ｉｒ（臭化カリウ
ム）：３３８６、１７３２、１６１８、１５７５、１３
７５、１２７４および１１９６ｃｍ-1。
【０１１１】実 施 例 ３２．５−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド １．６３ｇ（１０．０ミリモル）の４−クロロ−２−チ
オフェンカルボン酸（Ｉｒｉａｒｔｅ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｈ
ｅｔ．Ｃｈｅｍ．１３：３９３（１９７６）に従って合
成された）を１０ｍｌのチオニルクロリドに溶解し加熱
還流する。１．５時間還流後、過剰のチオニルクロリド
を蒸発させると１．８８ｇの粗４−クロロ−２−チオフ
ェンカルボニルクロリドが暗褐色油状物として残る。こ
の酸クロリドを１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドに溶解し、冷却した（氷−水）１．７５ｇ（８．３３
ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインドール−１−
カルボキサミドおよび３．０５ｇ（２５．０ミリモル）
の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に加える。反応
は１時間以内に完了する。混合物を１００ｍｌの１Ｎ塩
酸に注ぐと沈殿の形成が起こる。粗生成物を濾取し、乾
燥後再結晶すると１．８９ｇ（５．３ミリモル６４％収
率）の表記化合物を黄色針状晶として得る、ｍ．ｐ．２
１２−２１４℃（２−ブタノン）。
【０１１２】元素分析：Ｃ14Ｈ8 Ｃｌ2 Ｎ2 Ｏ3 Ｓとし
て 計算値：Ｃ，４７．３４； Ｈ，２．２７； Ｎ，７．
８９％ 実測値：Ｃ，４７．０８； Ｈ，２．２２； Ｎ，７．
８１％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４／３５６／３５８（Ｍ+ ，
５％）、３１１／３１３／３１５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ，２
５％）、１９３／１９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ，Ｃ4Ｈ3 Ｃ
ｌＳ，基準）および１４５／１４７（Ｃ5 Ｈ2 ＣｌＯ
Ｓ）． 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、８．３８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７
５（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．９７（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）および５．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ，交換可
能），ｉｒ（臭化カリウム）：３３８０、３２２０ｂ
ｒ，１７４１、１６２０、１５４０、１５７５、１３７
５、１２７０、１１９５および１１８０ｃｍ-1。
【０１１３】実 施 例 ３３．５−クロロ−３−（５−クロロ−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド ２．４４ｇ（１５．０ミリモル）の５−クロロ−２−チ
オフェンカルボン酸の市販試料および１０ｍｌのチオニ
ルクロリドを実施例３２の方法に従って反応させる。５
−クロロ−２−チオフェンカルボニルクロリドの粗収量
は２．６４ｇであり、油性の固形物として得られる。こ
の物質は続いて実施例３２のごとく３．５２ｇ（２８．
８ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチアミノ）ピリジン
の存在下、２．４２ｇ（１１．５ミリモル）の５−クロ
ロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミドに結合
される。後処理により４．３３ｇの粗生成物を得る。乾
燥および再結晶により２．９９ｇ（８．４２ミリモル、
７３％収率）の表記化合物を黄色結晶性物質として得
る、ｍ．ｐ．２２０−２２２℃（２−ブタノン）。
【０１１４】元素分析：Ｃ14Ｈ8 Ｃｌ2 Ｎ2 Ｏ2 Ｓとし
て 計算値：Ｃ，４７．３４； Ｈ，２．２７； Ｎ，７．
８９％ 実測値：Ｃ，４７．３２； Ｈ，２．２１； Ｎ，７．
８０％ ＡＣＥ／ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４／３５６／３５８
（Ｍ+ ２２％）、３１１／３１３／３１５（Ｍ+ −ＣＯ
ＮＨ，６０％）、１９３／１９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ
4 Ｈ3 ＣｌＳ，基準）および１４５／１４７（Ｃ5 Ｈ2
ＣｌＯＳ）．1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、８．３１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０９
（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．８９（１
Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）および４．８６（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ，交換可能）．ｉｒ（臭化カリウム）：３６４
０、１７４５、１６４０、１５６５、１３８０、１３５
５、１２８０および８０５ｃｍ-1。
【０１１５】実 施 例 ３４．５−クロロ−３−（３−ブロモ−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例３１の方法を用い、２．０７ｇ（１０．０ミリモ
ル）の３−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（Ｒｅｉ
ｎｅｃｋｅ，Ｍ．Ｇ．ら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３２７
（１９８０）に従って合成される）を１．１ｍｌ（１
５．０ミリモル）のチオニルクロリドと反応させて２．
２７ｇの粗酸クロリドを固形物として得る。２．２７ｇ
（１０．０ミリモル）の３−ブロモ−２−チオフェンカ
ルボニルクロリドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
０ｍｌ）溶液と３．０５ｇ（２５．０ミリモル）の４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン存在下１．７５ｇ
（８．３３ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインド
ール−１−カルボキサミドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（４０ｍｌ）溶液と実施例３２に従って反応させ
る。反応液の後処理により３．２８ｇの暗橙色固形物を
得る。この固形物の再結晶により１．６３ｇ（４．０８
ミリモル、４１％収率）の表記化合物を橙色結晶性固形
物として得る、ｍ．ｐ．２１６−２１７℃（２−ブタノ
ン）。
【０１１６】元素分析：Ｃ14Ｈ8 ＢｒＣｌＮ2 Ｏ3 Ｓと
して 計算値：Ｃ，４２．０８； Ｈ，２．０２； Ｎ，７．
０１％ 実測値：Ｃ，４２．１５； Ｈ，２．０５； Ｎ，７．
００％ ＡＣＥ−ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８／４００／４０２
（Ｍ+ ，８％）、３５５／３５７／３５９（Ｍ+ −ＣＨ
ＮＯ，２１％）、２７６／２７８（Ｍ+ −ＣＨＮＯ−Ｂ
ｒ，１３％）、１９３／１９５（Ｍ+ −ＣＨＮＯ−Ｃ4
Ｈ3 ＢｒＳ，８９％）および６９（不明，基準）． 1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）ケト型：デルタ、８．２５
（１Ｈ，ｂｒ ｓ，交換可能）、８．１０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、７．８１（１Ｈ、ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、
７．５４（１Ｈ，ｂｒ ｓ，交換可能）、７．２１（２
Ｈ，ｍ）および５．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ，交換可
能）：エノール型：デルタ、１０．２７（１Ｈ，ｂｒ
ｓ，交換可能）、８．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，交換可
能）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ，交
換可能）、７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５
Ｈｚ）および７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）；13Ｃ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、１６７．０、１６
２．２、１５２．４、１３４．６、１３１．４、１３
０．２、１２９．８、１２７．６、１２５．５、１２
４．９、１２１．１、１１６．０、１１１．５および１
０３．８；ｉｒ（臭化カリウム）：３３７５、３２１７
ｂｒ，１７２６，１６１７，１５８３，１７５２，１
３７４，１２６７および１１９６ｃｍ-1。
【０１１７】実 施 例 ３５．５−クロロ−３−（４−ブロモ−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例３２の方法に従い、２．４８ｇ（１２．０ミリモ
ル）の４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（Ｌａｗ
ｅｓｓｏｎ，Ｓ．Ｏ．，Ａｒｋｉｖ．ｆｏｒＫｅｍｉ．
１１：３１７（１９５７）に従って合成される）および
１０ｍｌのチオニルクロリドを合わせ加熱する。反応に
より２．９９ｇの４−ブロモ−２−チオフェンカルボニ
ルクロリドを黒い油状物として得る。実施例３２の方法
に従って、酸クロリド、２．１１ｇ（１０．０ミリモ
ル）の５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミドおよび３．６７ｇ（３０．０ミリモル）の４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中で反応させ、４．０３ｇの粗生成物を
得る。再結晶により２．６７ｇ（６．６８ミリモル、収
率６６．８％）の表記化合物を黄色結晶性固形物として
得る、ｍ．ｐ．２１７−２１９℃（分解）（２−ブタノ
ン）。
【０１１８】元素分析：Ｃ14Ｈ8 ＢｒＣｌＮ2 Ｏ3 Ｓと
して 計算値：Ｃ，４２．０８； Ｈ，２．０２； Ｎ，７．
０１％ 実測値：Ｃ，４２．０７； Ｈ，２．００； Ｎ，７．
０４％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８／４００／４０２（Ｍ+ ，
１％）、３５５／３５７／３５９（Ｍ+ −ＣＨＮＯ，８
％）、１９３／１９５（Ｍ+ −ＣＨＮＯ−Ｃ4 Ｈ3 Ｂｒ
Ｓ，基準）および１８９／１９１（Ｃ5 Ｈ2 ＢｒＯＳ，
３５％）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、８．
４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，
ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．９
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５、１．２Ｈｚ）および６．
０５（ｂｒ ｓ，交換可能）；ｉｒ（臭化カリウム）：
３３８４、３２２８ｂｒ、１７４１、１６２０、１５８
８、１５７３、１３７５、１２６９、１１９３および１
１８０ｃｍ-1。
【０１１９】実 施 例 ３６．５−クロロ−３−（５−ブロモ−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例３２の方法に従い、２．０７ｇ（１０．０ミリモ
ル）の市販の５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸を
１０ｍｌのチオニルクロリドと反応させて２．３５ｇの
粗５−ブロモ−２−チオフェンカルボニルクロリドを赤
色油状物として得る。全粗酸クロリドを３．０５ｇ（２
５．０ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピ
リジンおよび５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
を用いる実施例３２の方法により１．７６ｇ（８．３３
ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインドール−１−
カルボキサミドに結合させる。酸性後処理により固形物
を得、それを再結晶して１．７７ｇ（４．４３ミリモ
ル、収率５３％）の表記化合物を赤味がかった褐色の結
晶として得る、ｍ．ｐ．２２８−２２９℃（テトラヒド
ロフラン）。
【０１２０】元素分析：Ｃ14Ｈ8 ＢｒＣｌＮ2 Ｏ3 Ｓと
して 計算値：Ｃ，４２．０８； Ｈ，２．０２； Ｎ，７．
０１％ 実測値：Ｃ，４２．２５； Ｈ，１．９７； Ｎ，６．
７７％ ＡＣＥ−ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７／３９９／４０１
（Ｍ+ ，５％）、３５４／３５６／３５８（Ｍ+ −ＣＨ
ＮＯ，１７％）および１９３／１９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ
−Ｃ4 Ｈ3 ＢｒＳ，基準）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）デルタ、８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、８．
０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，
ｂｒ ｓ）、７．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｊ＝４Ｈ
ｚ）、７．０２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）お
よび６．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ，交換可能）；ｉｒ（臭
化カリウム）：３３８６、３２０８ｂｒ、１７５０、１
５６９、１３７５、１３４４、１２０３および７９４ｃ
ｍ-1。
【０１２１】実 施 例 ３７．５−クロロ−３−（５−ヨード−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例３２の方法に従い、１．９６ｇ（７．７２ミリモ
ル）の５−ヨード−２−チオフェンカルボン酸（実施例
３に記載したごとくして合成される）と１０ｍｌのチオ
ニルクロリドを混合し、加熱還流する。反応により２．
１０ｇの粗５−ヨード−２−チオフェンカルボニルクロ
リドを黄色固形物として得る。この黄色固形物を１０ｍ
ｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、１．７５
ｇ（８．３３ミリモル）の５−クロロ−２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミドおよび３．０５ｇ（２５ミ
リモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液へ実施例３２に従い
徐々に添加する。後処理により３．１８ｇの不純な生成
物を橙色固形物として得る。テトラヒドロフランから再
結晶して１．４７ｇ（３．２９ミリモル、収率４０％）
の純粋な表記化合物を微細な橙色結晶として得る、ｍ．
ｐ．２３０−２３２℃ 元素分析：Ｃ14Ｈ8 ＣｌＩＮ2 Ｏ3 Ｓとして 計算値：Ｃ，３７．６５； Ｈ，１．８１； Ｎ，６．
２７％ 実測値：Ｃ，３７．９３； Ｈ，１．７３； Ｎ，６．
１３％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６／４４８（Ｍ+ −ＣＨＮ
Ｏ，１３％）、２３７（Ｃ5 Ｈ2 ＩＯＳ，３９％）およ
び１９３／１９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ4 Ｈ3 ＩＳ，基
準）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、８．０５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．
３８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．０１
（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）および５．３７（１
Ｈ，ｂｒ ｓ，交換可能）；ｉｒ（臭化カリウム）：３
３８３ｂｒ，３２１６ｂｒ，１７４９，１５６５および
１３７３ｃｍ-1。
【０１２２】実 施 例 ３８．５−クロロ−３−（４，５−ジブロモ−２−テノイル）
−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例３２の方法を用い、２．８６ｇ（１０．０ミリモ
ル）の市販の４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボ
ン酸を１０ｍｌのチオニルクロリドに加えると不均一な
混合物を与える。反応混合物を加熱することにより溶液
が均一となる。反応液を濃縮すると３．１５ｇの粗４，
５−ジブロモ−２−チオフェンカルボニルクロリドを褐
色油状物として得る。１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドに溶解した粗酸クロリドを１．７６ｇ（８．３
３ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインドール−１
−カルボキサミドおよび３．０５ｇ（２５．０ミリモ
ル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液へ実施例３
２の条件下徐々に添加する。後処理により２．８２ｇの
橙色固形物を得、それを２−ブタノンから再結晶すると
１．６１ｇ（３．３７ミリモル、収率４０％）の純粋な
表記化合物を黄色固形物として得る、ｍ．ｐ．２２９−
２３１℃。
【０１２３】元素分析：Ｃ14Ｈ7 Ｂｒ2 ＣｌＮ2 Ｏ3 Ｓ
として 計算値：Ｃ，３５．１４； Ｈ，１．４７； Ｎ，５．
８５％ 実測値：Ｃ，３５．３４； Ｈ，１．３４； Ｎ，５．
６６％ ＡＣＥ／ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６／４７８／４８０
／４８２（Ｍ+ ，４％）、４３３／４３５／４３７／４
３９（Ｍ+ −ＣＨＮＯ，２３％）、２６７／２６９／２
７１（Ｃ5 ＨＢｒ2 ＯＳ，２８％）および１９３／１９
５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ4 Ｈ2 Ｂｒ2 Ｓ，基準）； 1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、８．６２（１Ｈ，
ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．０５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ）および６．８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ，交換
可能）；ｉｒ（臭化カリウム）：３３９７、３２３８ｂ
ｒ，１７４８、１６１４、１５７４、１３７５、１１９
３および８１６ｃｍ-1。
【０１２４】実 施 例 ３９．５−クロロ−３−（４−メチルチオ−２−テノイル）−
２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例３２の方法に従って合成された。
１．７４ｇ（１０．０ミリモル）の４−メチルチオ−２
−チオフェンカルボン酸（実施例２８に記載されている
ごとくして合成された）と１０ｍｌのチオニルクロリド
との反応により２．０２ｇの４−メチルチオ−２−チオ
フェンカルボニルクロリドを黄色固形物として得る。酸
クロリドは実施例３２に記載したごとく、３．０５ｇ
（２５ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピ
リジン存在下１．７５ｇ（８．３３ミリモル）の５−ク
ロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミドと結
合させる。後処理により４．５６ｇの橙色固形物を得
る。粗橙色固形物を再結晶して、１．４０ｇの純粋な表
記化合物を黄色がかった橙色の固形物として得る、ｍ．
ｐ．２１６−２１９℃（テトラヒドロフラン）。
【０１２５】元素分析：Ｃ15Ｈ11ＣｌＮ2 Ｏ2 Ｓ2 とし
て 計算値：Ｃ，４９．１１； Ｈ，３．０２； Ｎ，７．
６４％ 実測値：Ｃ，４９．０６； Ｈ，３．０９； Ｎ，７．
５３％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６／３６８（Ｍ+ ，６％）、
３２３／３２５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ，２０％）、１９３／
１９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ5 Ｈ6 Ｓ2 ，４３％）、１
５７（Ｃ6 Ｈ5 ＯＳ2 ，６６％）および１３０（Ｃ5 Ｈ
6 Ｓ2 ，基準）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デル
タ、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０５
（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、
７．５１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．０８（１Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ，交
換可能）および２．５２（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ（臭化カリ
ウム）３３８７、３２２０ｂｒ、１７４１、１６１６、
１５８８、１３７６、１１９５および１１８５ｃｍ-1。
【０１２６】実 施 例 ４０．５−クロロ−３−（５−メチルチオ−２−テノイル）−
２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例３２の方法に従って合成された。
１．７４ｇ（１０．０ミリモル）の５−メチルチオ−２
−チオフェンカルボン酸（Ｋｎｉｇｈｔ，Ｄ．Ｗ．ら，
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐ．Ｔ．Ｉ，７９１（１９８
３）に従って合成された）は１０ｍｌのチオニルクロリ
ドとの反応により１．９３ｇの対応する酸クロリドに変
換される。酸クロリドは実施例３２に記載しているごと
く３．０５ｇ（２５ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ピリジン存在下、１．７５ｇ（８．３３ミリ
モル）の５−クロロ−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミドと直接反応させる。酸性水溶液の後処理によ
り３．０２ｇの橙色固形物を得る。不純な橙色固形物を
テトラヒドロフランから再結晶すると１．３１ｇ（３．
５７ミリモル、収率４３％）の純粋な５−クロロ−３−
（５−メチルチオ−２−テノイル）−２−オキシインド
ール−１−カルボキサミドを橙色固形物として与える。
融点の決定に際し、本物質は最初に１８０℃で融解し、
その後再固化し再び２４７−２５０℃（分解）で融解し
た。
【０１２７】元素分析：Ｃ15Ｈ11ＣｌＮ2 Ｏ3 Ｓ2 とし
て 計算値：Ｃ，４９．１１； Ｈ，３．０２； Ｎ，７．
６４％ 実測値：Ｃ，４８．９２； Ｈ，２．９８； Ｎ，７．
５２％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６／３６８（Ｍ+ ，１６
％）、３２３／３２５（Ｍ+−ＣＯＮＨ，２３％）、１
９３／１９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ5 Ｈ6 Ｓ2 ，３０
％）、１５７（Ｃ6 Ｈ5 ＯＳ2 ，８３％）および１３０
（Ｃ5 Ｈ6 Ｓ2 ，基準）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）デルタ、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、
８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９６（１
Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．
９Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、５．４３（１
Ｈ，ｂｒ ｓ）および２．６３（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ（臭
化カリウム）：３３６２、３１９１ｂｒ、１７２９、１
６００、１５６５、１３７４、１３４８および１１９０
ｃｍ-1。
【０１２８】実 施 例 ４１ ５−クロロ−３−（３−メトキシ−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド ２．００ｇ（１２．６９ミリモル）の３−メトキシ−２
−チオフェンカルボン酸（Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ．，
Ａｒｋｉｖ ｆｏｒ Ｋｅｍｉ．１２：２３９（１９５
８）に従って合成された）を実施例３２に従って１０ｍ
ｌのチオニルクロリドと反応させる。過剰のチオニルク
ロリドを蒸発させると２．１７ｇの３−メトキシ−２−
チオフェンカルボニルクロリドが結晶性固形物として残
る、ｍ．ｐ．８６−８８℃。酸クロリドは実施例３２の
方法に従い、３．３０ｇ（２７ミリモル）の４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン存在下２．１６ｇ（１
０．２４ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミドに結合させる。水性酸による反
応停止に続く濾過により黄色固形物を得、それは再結晶
により精製され１．０４ｇ（２．９６ミリモル、収率２
９％）の５−クロロ−３−（３−メトキシ−２−テノイ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミドを黄
色固形物として与える、ｍ．ｐ．２７２−２７４℃（酢
酸）。
【０１２９】元素分析：Ｃ15Ｈ11ＣｌＮ2 Ｏ4 Ｓとして 計算値：Ｃ，５１．３６； Ｈ，３．１６； Ｎ，７．
９９％ 実測値：Ｃ，５０．９７； Ｈ，３．２０； Ｎ，７．
８１％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０／３５２（Ｍ+ ，１３
％）、３０７／３０９（Ｍ+−ＣＯＮＨ，２１％）、１
９３／１９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ5 Ｈ6 ＯＳ，９２
％）、１４１（Ｃ6 Ｈ5 Ｏ2 Ｓ，７８％）および１１４
（Ｃ5 Ｈ6 Ｏ2 Ｓ，基準）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）デルタ、８．２６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．１３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．５６（１
Ｈ，ｂｒ ｓ，交換可能）、７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８、１．５Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ）および３．８８（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ（臭化カリウ
ム）：３３７５、３２３０ｂｒ、１７４５、１５７４、
１３８３および１０７４ｃｍ-1。
【０１３０】実 施 例 ４２．５−クロロ−３−（４−メトキシ−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例３２の方法に従って合成された。
１．３０ｇ（８．２２ミリモル）の４−メトキシ−２−
チオフェンカルボン酸（Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ，Ｓ．，Ａ
ｒｋｉｖ．ｆｏｒ Ｋｅｍｉ １２：２３９（１９５
８）、に従って合成された）は１０ｍｌのチオニルクロ
リドにより１．１９ｇの純粋な酸クロリド（ｂ．ｐ．５
８−６０℃、０．０３ｍｍ）に変換される。酸クロリド
は１．７３ｇ（１４．１５ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）ピリジンの存在下、１．１８ｇ（５．
６１ミリモル）の５−クロロ−２−オキシイミドール−
１−カルボキサミドに結合され、酸性後処理により１．
８８ｇの粗生成物を与える。再結晶により、１．３９ｇ
（３．９６ミリモル、収率７１％）の純粋な５−クロロ
−３−（４−メトキシ−２−テノイル）−２−オキシイ
ンドール−１−カルボキサミドを黄色固形物として得
る、ｍ．ｐ．２２１−２２３℃（酢酸）。
【０１３１】元素分析：Ｃ15Ｈ11ＣｌＮ2 Ｏ4 Ｓとして 計算値：Ｃ，５１．３６； Ｈ，３．１６； Ｎ，７．
９９％ 実測値：Ｃ，５１．１６； Ｈ，３．１１； Ｎ，７．
８４％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０／３５２（Ｍ+ ，２７
％）、３０７／３０９（Ｍ+−ＣＯＮＨ，７１％）、１
９３／１９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ5 Ｈ6 ＯＳ，基
準）、１４１（Ｃ6 Ｈ5 Ｏ2 Ｓ，５２％）および１１４
（Ｃ5 Ｈ6 Ｏ2 Ｓ，５０％）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）デルタ、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、
７．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、７．１０（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．
９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ，
交換可能）および３．８０（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ（臭化カ
リウム）：３３８８，３２１６ｂｒ、１７４６、１６１
３、１５８８、１３７８および１１８９ｃｍ-1。
【０１３２】実 施 例 ４３．５−クロロ−３−（５−メトキシ−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例３２の方法に従って合成された。１
０ｍｌのチオニルクロリドと１．７５ｇ（１１．０６ミ
リモル）の５−メトキシ−２−チオフェンカルボン酸
（Ｓｉｃｅ，Ｊ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７
５：３６９７（１９５３）、に従って合成された）の反
応により１．８３ｇの対応する酸クロリドが褐色油状物
として産生される。２．６６ｇ（２１．７６ミリモル）
の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン存在下、５
−メトキシ−２−チオフェンカルボニルクロリドと１．
８２ｇ（８．６３ミリモル）の５−クロロ−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミドとの結合により３．１
１ｇの粗生成物を黄色固形物として得る。酢酸から再結
晶して０．８７ｇの純粋な５−クロロ−３−（５−メト
キシ−２−テノイル）−２−オキシインドール−１−カ
ルボキサミドを黄色固形物として得る、ｍ．ｐ．１８０
−１８２℃。
【０１３３】元素分析：Ｃ15Ｈ11ＣｌＮ2 Ｏ4 Ｓとして 計算値：Ｃ，５１．３６； Ｈ，３．１６； Ｎ，７．
９９％ 実測値：Ｃ，５１．１５； Ｈ，３．０７； Ｎ，７．
７７％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０／３５２（Ｍ+ ，２２
％）、３０７／３０９（Ｍ+−ＣＯＮＨ，８１％）、１
９３／１９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ5 Ｈ6 ＯＳ，７５
％）、１４１（Ｃ6 Ｈ5 Ｏ2 Ｓ，９８％）および１１４
（Ｃ5 Ｈ6 Ｏ2 Ｓ，基準）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）デルタ、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、
８．０４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．９０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．５２（１Ｈ，
ｂｒ ｓ）、４．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）および４．０
（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ（臭化カリウム）：３３９３，３２
００ｂｒ、１７５５、１６０５、１５８５、１５４４、
１４８９、１４２３、１３０１および１０５２ｃｍ-1。
【０１３４】実 施 例 ４４．５−クロロ−３−（５−エトキシ−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例３２の方法に従って合成された。
１．３９ｇ（８．０７ミリモル）の５−エトキシ−２−
チオフェンカルボン酸（Ｓｉｃｅ，Ｊ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．７５：３６９７（１９５３）、に従っ
て合成された）と１０ｍｌのチオニルクロリドの反応に
より、蒸留（ｂ．ｐ．７２−７５℃／０．１ｍｍ）後は
低融点の固形物となる１．０５ｇ（５．５１ミリモル、
収率６８％）の純粋な酸クロリドを得る。１．３７ｇ
（１１．２３ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン存在下１．０２ｇ（５．３５ミリモル）の
５−エトキシ−２−チオフェンカルボニルクロリドによ
る０．９４ｇ（４．４６ミリモル）の５−クロロ−２−
オキシイミドール−１−カルボキサミドのアシル化によ
り１．５０ｇの粗黄色固形物が産生される。酢酸から粗
固形物を再結晶して０．２０ｇ（０．５５ミリモル、収
率１２％）の純粋な表記化合物を黄色固形物として得
る、ｍ．ｐ．１８３−１８５℃。
【０１３５】元素分析：Ｃ16Ｈ13ＣｌＮ2 Ｏ4 Ｓとして 計算値：Ｃ，５２．６７； Ｈ，３．５９； Ｎ，７．
６８％ 実測値：Ｃ，５２．７０； Ｈ，３．４９； Ｎ，７．
６０％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４／３６６（Ｍ+ ，基準）、
３２１／３２３（Ｍ+ −ＣＯＮＨ，８０％）、１９３／
１９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ6 Ｈ8 ＯＳ，７４％）、１
５５（Ｃ7 Ｈ7 Ｏ2 Ｓ，７２％）および１２８（Ｃ6 Ｈ
8 ＯＳ，７８％）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デル
タ、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０４
（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、
７．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．５０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、４．６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ，交換可能）、４．２
６（２Ｈ，ｂｒ ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）および１．４０（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ｉｒ（臭化カリウム）：３３９
４、３２０９ｂｒ、１７５２、１６０９、１５８５、１
４８１、１３７５、１３５２および１２９６ｃｍ-1。
【０１３６】実 施 例 ４５．５−クロロ−３−（４−アセトキシ−２−テノイル）−
２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例３２の方法に従って合成される。１
５ｍｌのチオニルクロリドと３．５８ｇ（１９．２３ミ
リモル）の４−アセトキシ−２−チオフェンカルボン酸
（Ｂｏｈｌｍａｎｎ，Ｆ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０
６：４９７（１９７３）、に従って合成される）の反応
により黄色油状物を得る。４．１６ｇ（３４．０７ミリ
モル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン存在
下３．３２ｇ（１６．２２ミリモル）の４−アセトキシ
−２−チオフェンカルボニルクロリドを２．８５ｇ（１
３．５２ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミドへ結合させ、５．４０ｇの粗黄
色生成物を得る。再結晶により精製すると４．１８ｇ
（１１．０２ミリモル、８２％）の純粋な表記化合物を
黄色固形物として得る、ｍ．ｐ．２２２−２２４℃（酢
酸）。
【０１３７】元素分析：Ｃ16Ｈ11ＣｌＮ2 Ｏ5 Ｓとして 計算値：Ｃ，５０．７３； Ｈ，２．９３； Ｎ，７．
４０％ 実測値：Ｃ，５０．５３； Ｈ，２．８９； Ｎ，７．
２２％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８／３８０（Ｍ+ ３％）、３
３５／３３７（Ｍ+ −ＣＯＮＨ，１２％）、２９３／２
９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−ＣＯＣＨ2 ，９％）、１９３／
１９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ6 Ｈ6 Ｏ2 Ｓ，基準）、１
６９（Ｃ7 Ｈ5 Ｏ3 Ｓ，２４％）および１２７（Ｃ5 Ｈ
3 Ｏ2 Ｓ，７１％）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デ
ルタ、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．０
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．０３（１
Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ，ｂ
ｒｓ，交換可能）および２．２９（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ
（臭化カリウム）：３３８９、３２１７ｂｒ、１７７
３、１７４２、１６１８、１５８９、１３６９および１
２１０ｃｍ-1。
【０１３８】実 施 例 ４６．５−クロロ−３−（５−アセチル−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例３２の方法に従って合成される。最
初の工程において、２．０ｇ（１１．７５ミリモル）の
５−アセチル−２−チオフェンカルボン酸（Ｔｈａｍｅ
ｓ，Ｓ．Ｆ．ら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．３：１０４
（１９６６）に従って合成される）は１５ｍｌのチオニ
ルクロリドにて処理される。過剰のチオニルクロリドを
蒸発させるとゴム状残渣を与え、それを四塩化炭素と摩
砕すると０．９２ｇ（４．８８ミリモル、収率４２％）
の５−アセチル−２−チオフェンカルボニルクロリドを
明るい澄色の固形物として得る。ｍ．ｐ．７８−８０
℃。続いて１．２２ｇ（９．９７ミリモル）の４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン存在下０．９０ｇ
（４．７７ミリモル）の酸クロリドを０．８３ｇ（３．
９５ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインドール−
１−カルボキサミドと反応させると酸性水溶液の後処理
および乾燥後、１．４２ｇ（３．９１ミリモル、９９
％）の純粋な表記化合物を橙−黄色固形物として得る、
ｍ．ｐ．２１８−２２１℃。
【０１３９】元素分析：Ｃ16Ｈ11ＣｌＮ2 Ｏ4 Ｓとして 計算値：Ｃ，５２．９７； Ｈ，３．０６； Ｎ，７．
７２％ 実測値：Ｃ，５２．７６； Ｈ，３．０１； Ｎ，７．
５８％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２／３６４（Ｍ+ ，１％）、
３１９／３２１（Ｍ+ −ＣＯＮＨ，７％）、１９３／１
９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ6 Ｈ6 ＯＳ，５８％）および
１５３（Ｃ7 Ｈ5 Ｏ2 Ｓ，基準）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6 ）デルタ、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、８．０１
（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．９２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．５、１．５Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，交
換可能）および２．６０（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ（臭化カリ
ウム）：３３７９、３１７０ｂｒ、１７３４、１６７
２、１６０７、１５９９、１５７３、１３５４、１２６
３および１１９４ｃｍ-1。
【０１４０】実 施 例 ４７．５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル−２−テノイ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例３２の方法に従って合成される。１
０ｍｌのチオニルクロリドと１．３９ｇ（６．７ミリモ
ル）の４−メチルスルホニル−２−チオフェンカルボン
酸（Ａｒｎｄｔ，Ｆ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ，９４：１
７５７（１９６１）に従って合成される）の反応により
１．５４ｇの粗酸クロリドを固形物として得る。４−メ
チルスルホニル−２−チオフェンカルボニルクロリドの
全量を２．２４ｇ（１８．３ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）ピリジン存在下、１．２８ｇ（６．
１ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインドール−１
−カルボキサミドに結合させる。酸性後処理により２．
２８ｇの粗生成物を澄色固形物として得る。２−ブタノ
ンから再結晶してわずかに不純な黄色結晶性固形物を２
回得、それらを合わせた重量は２．１８ｇであった。再
結晶による更なる精製により１．１９ｇ（２．９８ミリ
モル、収率４９％）の純粋な５−クロロ−３−（４−メ
トキシスルホニル−２−テノイル）−２−オキシインド
ール−１−カルボキサミドを黄色結晶性固形物として得
る、ｍ．ｐ．２２８−２３０℃（酢酸）。
【０１４１】元素分析：Ｃ15Ｈ11ＣｌＮ2 Ｏ5 Ｓ2 とし
て 計算値：Ｃ，４５．１７； Ｈ，２．７８； Ｎ，７．
０２％ 実測値：Ｃ，４５．０５； Ｈ，２．６８； Ｎ，６．
８３％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８／４００（Ｍ+ ，３％）、
３５５／３５７（Ｍ+ −ＣＨＮＯ，２４％）、１９３／
１９５（Ｍ+ −ＣＨＮＯ−Ｃ5 Ｈ6 Ｏ2 Ｓ2 ，基準）お
よび１８９（Ｃ6 Ｈ5 Ｏ3 Ｓ2 ，３９％）； 1ＨＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）デルタ、８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．１２（１
Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．５、１．５Ｈｚ）、５．０５（１Ｈ，交換可能）お
よび３．２４（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ（臭化カリウム）：３
３８０、３２０６ｂｒ、３０８４、１７３２、１５７
４、１３１１および１１３８ｃｍ-1。
【０１４２】実 施 例 ４８．５−クロロ−３−（５−メチルスルホニル−２−テノイ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例３２の方法に従って合成される。
２．０６ｇ（１０．０ミリモル）の５−メチルスルホニ
ル−２−チオフェンカルボン酸（Ｃｙｍｅｒｍａｎ−Ｃ
ｒａｉｇ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２３７（１
９５４）に従って合成される）を１０ｍｌのチオニルク
ロリドと反応させ２．１４ｇの粗酸クロリドを固形物と
して得る。３．０５ｇ（２５．０ミリモル）の４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン存在下１．７５ｇ
（８．３３ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインド
ール−１−カルボキサミドと５−メチルスルホニル−２
−チオフェンカルボニルクロリドとの反応において、酸
性後処理後３．１７ｇの粗生成物を得る。酢酸から一度
再結晶して２．３１ｇ（５．８０ミリモル、収率７０
％）の純粋な５−クロロ−３−（５−メチルスルホニル
−２−テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミドを濃い橙色の固形物として得る、ｍ．ｐ．２１
２−２１４℃。
【０１４３】元素分析：Ｃ15Ｈ11ＣｌＮ2 Ｏ5 Ｓ2 とし
て 計算値：Ｃ，４５．１７； Ｈ，２．７８； Ｎ，７．
０２％ 実測値：Ｃ，４５．１５； Ｈ，２．７８： Ｎ，６．
７５％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８／４００（Ｍ+ ，２％）、
３５５／３５７（Ｍ+ −ＣＨＮＯ，２１％）、１９３／
１９５（Ｍ+ −ＣＨＮＯ−Ｃ5 Ｈ6 Ｏ2 Ｓ2 ，基準）お
よび１８９（Ｃ6 Ｈ5 Ｏ3 Ｓ2 ，２３％）； 1ＨＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）デルタ、８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、
７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６９（１
Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ）、５．７６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ，交換可能）および３．３２（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ
（臭化カリウム）：３３６３、３１６２ｂｒ、１７３
２、１５８０、１３１８および１１４８ｃｍ-1。
【０１４４】実 施 例 ４９．５−クロロ−３−〔５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンア
ミド）−２−テノイル〕−２−オキシインドール−１−
カルボキサミド 表記化合物は実施例３２の方法に従って合成される。１
０ｍｌのチオニルクロリドと２．３５ｇ（１０．０ミリ
モル）の５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド）−２
−チオフェンカルボン酸（実施例２９に記載したごとく
合成される）との反応により２．５８ｇの不純な酸クロ
リドを固形物として得る。過剰の（３．０５ｇ；２５．
０ミリモル）４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
を用い、２．５４ｇの５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニ
ルアミド）−２−チオフェンカルボニルクロリドを１．
７５ｇ（８．３３ミリモル）の５−クロロ−２−オキシ
インドール−１−カルボキサミドに結合させると３．５
５ｇの粗生成物を橙色固形物として得る。粗生成物の再
結晶により２．４０ｇ（５．６１ミリモル、収率６７
％）の純粋な表記化合物を黄色がかった−橙色固形物と
して得る、ｍ．ｐ．２２７−２３０℃（２−ブタノ
ン）。
【０１４５】元素分析：Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ3 Ｏ5 Ｓ2 とし
て 計算値：Ｃ，４４．９１； Ｈ，３．３０； Ｎ，９．
８２％ 実測値：Ｃ，４５．０２； Ｈ，３．２６： Ｎ，９．
６２％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７／４２９（Ｍ+ ，２％）、
３８４／３８６（Ｍ+ −ＣＨＮＯ，１８％）、２１８
（Ｃ7 Ｈ8 ＮＯ3 Ｓ，２６％）および１９３／１９５
（Ｍ+ −ＣＨＮＯ−Ｃ6 Ｈ9 ＮＯ2 Ｓ2 ，基準）； 1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、８．５０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
５Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、
７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、６．９６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ）、５．６５（１
Ｈ，ｂｒ ｓ，交換可能）および２．７１（６Ｈ，
ｓ）；ｉｒ（臭化カリウム）：３４５４ｂｒ、３３３
６、１７２９、１５９５、１５６６、１３３５、１２０
９および１１５５ｃｍ-1。
【０１４６】実 施 例 ５０．５−クロロ−３−（４−メトキシメチル−２−テノイ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例３２の方法に従い合成される。１．
４０ｇ（８．１３ミリモル）の４−メトキシメチル−２
−チオフェンカルボン酸（Ｎｅｍｅｃ，Ｎ．らＣｏｌ
ｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．３９：３５２７
（１９７４）に従って合成される）を１０ｍｌのチオニ
ルクロリドで処理し粗酸クロリドを得る。分別蒸留によ
り０．８９ｇの純粋な４−メトキシメチル−２−チオフ
ェンカルボニルクロリド、ｂ．ｐ．６５−６７℃（０．
０５ｍｍ）が分離される。１．１８ｇ（９．６７ミリモ
ル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン存在
下、０．８８ｇ（４．６１ミリモル）の酸クロリドと
０．８１ｇ（３．８４ミリモル）の５−クロロ−２−オ
キシインドール−１−カルボキサミドを反応させると、
水性酸溶液の後処理後１．２７ｇの橙色固形物が単離さ
れる。橙色固形物をシリカゲルクロマトグラフィー後再
結晶すると０．３２ｇ（０．８８ミリモル、収率２３
％）の純粋な５−クロロ−３−（４−メトキシメチル−
２−テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキ
サミドを緑がかった黄色固形物として得る、ｍ．ｐ．１
９３−１９５℃。
【０１４７】元素分析：Ｃ16Ｈ13ＣｌＮ2 Ｏ4 Ｓとして 計算値：Ｃ，５２．６７； Ｈ，３．５９； Ｎ，７．
６８％ 実測値：Ｃ，５１．５６； Ｈ，３．３８； Ｎ，７．
５１％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４／３６６（Ｍ+ ，２１
％）、３３２／３３４（Ｍ+−ＣＨ3 ＯＨ，１２％）、
３２１／３２３（Ｍ+ −ＣＨＮＯ，２０％）、２８９／
２９１（Ｍ+ −ＣＨＮＯ，−ＣＨ3 ＯＨ，５６％）、１
９３／１９５（Ｍ+ −ＣＨＮＯ−Ｃ6 Ｈ8 ＯＳ，基準）
および１５５（Ｃ7 Ｈ7 Ｏ2 Ｓ，４４％）； 1ＨＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．９０
（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、
７．１０（１Ｈ，ｂｒ ｄｓ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．
８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ，交換可能）４．４２（２Ｈ，
ｓ）、および３．３０（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ（臭化カリウ
ム）：３３９１、３２２２ｂｒ、１７４４、１６１５、
１５８７、１５７４、１３８０および１１９５ｃｍ-1。
【０１４８】実 施 例 ５１．５−クロロ−３−（５−メトキシメチル−２−テノイ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例３２の方法に従って合成される。
２．０６ｇ（１１．９６ミリモル）の５−メトキシメチ
ル−２−チオフェンカルボン酸（Ｊａｎｄａ，Ｍ．ら，
Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２７：１
１９１（１９６２）に従って合成される）を２０ｍｌの
チオニルクロリドと加熱する。反応完了後過剰のチオニ
ルクロリドを蒸発させ残渣を蒸留すると１．８３ｇ
（９．６０ミリモル、収率８０％）の純粋な５−メトキ
シメチル−２−チオフェンカルボニルクロリドを無色油
状物として得る、ｂ．ｐ．６２−７０（０．０５ｍ
ｍ）。２．４６ｇ（２０．１６ミリモル）の４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン存在下全酸クロリドを
１．６８ｇ（８．００ミリモル）の５−クロロ−２−オ
キシインドール−１−カルボキサミドと反応させると酸
性後処理後、２．６１ｇの橙色固形物を得る。生成物を
再結晶すると、０．９８ｇ（２．６９ミリモル、収率３
４％）の純粋な表記化合物を褐色固形物として得る、
ｍ．ｐ．２０３−２０５℃（２−ブタノン）。
【０１４９】元素分析：Ｃ16Ｈ13ＣｌＮ2 Ｏ4 Ｓとして 計算値：Ｃ，５２．６７； Ｈ，３．５９； Ｎ，７．
６８％ 実測値：Ｃ，５２．８８； Ｈ，３．６４； Ｎ，７．
５５％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４／３６６（Ｍ+ ，１９
％）、３２１／３２３（Ｍ+−ＣＨＮＯ，２７％）、２
８９／２９１（Ｍ+ −ＣＨＮＯ−ＣＨ3 ＯＨ，２０
％）、１９３／１９５（Ｍ+ −ＣＨＮＯ−Ｃ6 Ｈ8 Ｏ
Ｓ，基準）および１５５（Ｃ7 Ｈ7 Ｏ2 Ｓ，７６％）；
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、８．０８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８７（１ ｏｒ ２
Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．１０（１ ｏｒ ２Ｈ，ｂｒ
ｓ）、４．８９（１Ｈ， ｂｒ ｓ，交換可能）、４．
６３（２Ｈ，ｓ）および３．３２（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ
（臭化カリウム）：３３８２、３２０５ｂｒ、１７５
２、１６０５、１５８４および１２８７ｃｍ-1。
【０１５０】実 施 例 ５２．５−クロロ−３−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボアミド
−２−テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミド 実施例３２の方法に従って、１．２５ｇ（６．２７ミリ
モル）の５−〔（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニ
ル〕−２−チオフェンカルボン酸（実施例５に記載され
ているごとくして合成される）が過剰のチオニルクロリ
ドとの反応により１．３２ｇ（６．０８ミリモル、収率
９７％）の対応する酸クロリドに変換される、ｍ．ｐ．
１０９−１１℃。１．５６ｇ（１２．７３ミリモル）の
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン存在下、５−
〔（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニル〕−２−チオ
フェンカルボニルクロリドの１．０６ｇ（５．０５ミリ
モル）の５−クロロ−２−オキシインドール−１−カル
ボキサミドへの結合により酸性後処理後橙色固形物を得
る。固形物の再結晶により０．８０ｇ（２．０５ミリモ
ル、収率４０％）の純粋な表記化合物を橙色固形物とし
て得る、ｍ．ｐ．２１９−２２０℃（酢酸）。
【０１５１】元素分析：Ｃ17Ｈ14ＣｌＮ3 Ｏ4 Ｓとして 計算値：Ｃ，５２．１１； Ｈ，３．６０； Ｎ，１
０．７２％ 実測値：Ｃ，５１．８５； Ｈ，３．４９； Ｎ，１
０．４２％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１／３９３（Ｍ+ ，６％）、
３４８／３５０（Ｍ+ −ＣＯＮＨ，１０％）、１９３／
１９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ7 Ｈ8 ＮＯＳ，基準）およ
び１８２（Ｃ8 Ｈ8 ＮＯ2 Ｓ，５６％）； 1ＨＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈ
ｚ）、７．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．４８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ）、６．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ，交換可能）およ
び３．１３（６Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｉｒ（臭化カリウ
ム）：３３７２、３２２４、１７２６、１６０３、１３
９２および１１９３ｃｍ-1。
【０１５２】実 施 例 ５３．５−クロロ−３−（３−フルオロ−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 過剰のチオニルクロリド（３．０ｍｌ，４１．１ミリモ
ル）および０．８９ｇ（６．１０ミリモル）の３−フル
オロ−２−チオフェンカルボン酸（Ｃｏｒｒａｌ，Ｃ．
ら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２３：１４３１（１９
８５）に従って合成される）を１０ｍｌのトルエン中で
混合し、実施例３１の方法に従って反応させる。これに
より対応する酸クロリドを後処理後黄色油状物として得
る。黄色酸クロリドは３ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドに溶解し、１．６４ｇ（１３．４２ミリモル）の
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン存在下５ｍｌ
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した１．２８ｇ
（６．１０ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインド
ール−１−カルボキサミドと反応させる。後処理により
１．７ｇの黄色固形物を得る。この物質を再結晶して、
０．６５ｇ（収率３１％）の表記化合物を黄色針状晶と
して得る、ｍ．ｐ．２３５−２４０℃（酢酸）。
【０１５３】元素分析：Ｃ14Ｈ8 ＣｌＦＮ2 Ｏ3 Ｓとし
て 計算値：Ｃ，４９．６４； Ｈ，２．３８； Ｎ，８．
２７％ 実測値：Ｃ，４９．６４； Ｈ，２．３２； Ｎ，８．
４３％ ＡＣＥ／ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８／３４０（Ｍ+ ，
１０％）、２９５／２９７（Ｍ+ −ＣＨＮＯ，４５
％）、１９３／１９５（Ｍ+ −ＣＨＮＯ−Ｃ4 Ｈ3 Ｆ
Ｓ，基準）および１２９（Ｃ5 Ｈ2 ＦＯＳ，７０％）．
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、９．１５（１
Ｈ，ｂｒ ｓ，交換可能）、８．２８（１Ｈ，ｂｒｓ，
交換可能）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、
７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２、４．３Ｈｚ）、
７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．６０（１
Ｈ，ｂｒ ｓ，交換可能）、７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．５、１．５Ｈｚ）および７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ）．13ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デル
タ、１６７．１、１６０．２、１５８．１および１５
４．６、１５２．６、１３４．２、１２９．２、１２
７．６、１２５．４、１２５．２、１２０．８、１１
７．４、１１５．９、１１４．９および１１４．７、お
よび１０３．０．ｉｒ（臭化カリウム）：３４００、３
２４０ｂｒ、１７５０、１６２５、１５８５、１３９
０、１２９０、１２０５および８２０ｃｍ-1。
【０１５４】実 施 例 ５４．５−クロロ−３−（３−メチルチオ−２−テノイル）−
２−オキシインドール−１−カルボキサミド ３−メチルチオ−２−チオフェンカルボン酸（Ｃａｒｐ
ｅｎｔｅｒ，Ａ．Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ ２６：１７７７（１９８５）に従って合
成される）（２．６１ｇ、１５．０ミリモル）を１０ｍ
ｌのチオニルクロリドと反応させて２．８３ｇの粗３−
メチルチオ−２−チオフェンカルボニルクロリドを淡黄
色固形物として得る。酸クロリドは続いて実施例３２に
記載したごとく４．４７ｇ（３６．６ミリモル）の４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン存在下、２．５７
ｇ（１２．２ミリモル）の５−クロロ−２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミドに結合させて３．７３ｇの
粗生成物を橙色固形物として得る。この生成物は２−ブ
タノンからの再結晶により部分的に精製されて１．４４
ｇの緑がかった黄色固形物を与える。酢酸エチルからの
第二の再結晶により純粋な表記化合物を黄色固形物とし
て０．９２ｇ（２．５１ミリモル、収率２１％）得る。
純粋な化合物は最初１７８℃で融解した後再固化し、再
び２７５℃（分解）より上で融解する。
【０１５５】元素分析：Ｃ15Ｈ11ＣｌＮ2 Ｏ3 Ｓ2 とし
て 計算値：Ｃ，４９．１１； Ｈ，３．０２； Ｎ，７．
６４％ 実測値：Ｃ，４９．２２； Ｈ，２．９８； Ｎ，７．
５７％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６／３６８（Ｍ+ ，８％）、
１９３／１９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ5 Ｈ6 Ｓ2 ，４８
％）、１５７（Ｃ6 Ｈ5 ＯＳ2 ，９２％）および１３０
（Ｃ5 Ｈ6 Ｓ2 ，基準）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）デルタ、８．２６（１Ｈ，ｂｒ ｓ，交換可能）、
８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、７．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ，交換可能）、７．２
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｂ
ｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）および２．４３（３Ｈ，
ｓ）；ｉｒ（臭化カリウム）：３３８８、３１９８ｂ
ｒ、１７２７、１６７０、１６１１、１５７１、１３６
７、１２６５、１１９１および８０５ｃｍ-1。
【０１５６】実 施 例 ５５．５−クロロ−３−（４−アセチル−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド ０．７８ｇ（４．５９ミリモル）の４−アセチル−２−
チオフェンカルボン酸（Ｓａｔｏｎａｋａ，Ｈ．，Ｂｕ
ｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ ５６：２４６３
（１９８３）に従って合成される）を１０ｍｌのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドに溶解した０．９５ｇ（５．８
５ミリモル）の１，１′−カルボニルジイミダゾールに
加えアルゴン雰囲気下室温で攪拌する。２時間後、反応
内容物を滴加ロートに移し、不活性ガス雰囲気下５℃
（氷浴）にて攪拌しながら０．８８ｇ（４．１８ミリモ
ル）の５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミドおよび１．３８ｇ（１１．２８ミリモル）の４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの３０ｍｌの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドスラリー液へ徐々に添加
する。反応液は添加完了後５℃にて１５分間、続いて室
温で２４時間攪拌する。反応混合物を１１０ｍｌの０．
３Ｎ塩酸に注ぐと緑がかった黄色固形物の沈殿が生じ
る。濾取し、３Ｎ塩酸および水の順で洗浄して得られる
粗生成物を２度酢酸から再結晶すると０．３４ｇ（０．
９４ミリモル，収率２２％）の純粋な５−クロロ−３−
（４−アセチル−２−テノイル）−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミドを０．２当量の酢酸で溶媒和さ
れた緑がかった黄色固形物として得る、ｍ．ｐ．２３０
−２３３℃。
【０１５７】元素分析：Ｃ16Ｈ11ＣｌＮ2 Ｏ4 Ｓ・０．
２Ｃ2 Ｈ4 Ｏ2 として 計算値：Ｃ，５２．５５； Ｈ，３．１７； Ｎ，７．
４７％ 実測値：Ｃ，５２．２４； Ｈ，２．８８； Ｎ，７．
６１％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２／３６４（Ｍ+ ，９％）、
３１９／３２１（Ｍ+ −ＣＯＮＨ，４３％）、１９３／
１９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ6 Ｈ6 ＯＳ，基準）および
１５３（Ｃ7 Ｈ5 Ｏ2 Ｓ，７９％）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6 ）デルタ、８．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．
４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、
７．０７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．９４
（１Ｈ，ｂｒｓ，交換可能）および２．５２（３Ｈ，
ｓ）；ｉｒ（臭化カリウム）：３３８７、３２３０ｂ
ｒ、１７４３、１６９２、１６２３、１５９２、１５７
７、１３８４、１２７２および１１９２ｃｍ-1。
【０１５８】実 施 例 ５６．５−クロロ−３−（４−メチルスルフィニル−２−テノ
イル）−２−オキシインドール−１−カボキサミド 表記化合物は実施例５５の方法に従って合成される。
１．６５ｇ（１０．０ミリモル）の１，１−カルボニル
ジイミダゾールによる１．６４ｇ（８．６ミリモル）の
４−メチルスルフィニル−２−チオフェンカルボン酸
（実施例１に記載したごとく合成される）のアシル活性
化により対応する反応活性アシルイミダゾール中間体を
得、それは２．８７ｇ（２３．５ミリモル）の４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン存在下、１．６５
ｇ（７．８ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインド
ール−１−カルボキサミドとの結合に直接使用され、粗
黄色生成物を得る。黄色固形物を２−ブタノンと摩砕す
ると１．６７ｇ（４．３６ミリモル，収率５６％）の純
粋な５−クロロ−３−（４−メチルスルフィニル−２−
テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドを黄色固形物として得る、ｍ．ｐ．２０４−２０６
℃。
【０１５９】元素分析：Ｃ15Ｈ11ＣｌＮ2 Ｏ4 Ｓ2 とし
て 計算値：Ｃ，４７．０６； Ｈ，２．９０； Ｎ，７．
３２％ 実測値：Ｃ，４７．１１； Ｈ，２．９１； Ｎ，７．
２７％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２／３８４（Ｍ+ ，７％）、
３３９／３４１（Ｍ+ −ＣＨＮＯ，１６％）、１９３／
１９５（Ｍ+ −ＣＨＮＯ−Ｃ5 Ｈ6 ＯＳ2 ，基準）およ
び１７３（Ｃ6 Ｈ5 Ｏ2 Ｓ2 ，３１％）； 1ＨＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、８．３６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．１１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、
７．１３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）および
２．８８（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ（臭化カリウム）：３３８
５、３２２０ｂｒ、１７２１、１６１２、１５７３、１
３７６および１１９３ｃｍ-1。
【０１６０】実 施 例 ５７．５−クロロ−３−（５−スルホンアミド−２−テノイ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド １．４８ｇ（７．２ミリモル）の５−スルホンアミド−
２−チオフェンカルボン酸（実施例３０に記載したごと
くして合成される）は１．３９ｇ（８．６ミリモル）の
１，１′−カルボニルジイミダゾールとの反応によりア
シルイミダゾールへ転換される。中間体アシルイミダゾ
ールは２．２ｇ（１８．０ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）ピリジン存在下、１．２６ｇ（６．０
ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインド−１−カル
ボキサミドと直接結合して２．３４ｇの粗橙色固形物を
与える。再結晶により１．２２ｇ（３．０５ミリモル，
収率５１％）の純粋な５−クロロ−３−（５−スルホン
アミド−２−テノイル）−２−オキシインドール−１−
カルボキサミドを黄−緑色固形物として得る、ｍ．ｐ．
２２７−２２９℃（酢酸）。
【０１６１】元素分析：Ｃ14Ｈ10ＣｌＮ3 Ｏ5 Ｓ2 とし
て 計算値：Ｃ，４２．０６； Ｈ，２．５２； Ｎ，１
０．５１％ 実測値：Ｃ，４１．７８； Ｈ，２．４８； Ｎ，１
０．１５％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９／４０１（Ｍ+ ，２％）、
３５６／３５８（Ｍ+ −ＣＨＮＯ，２３％）、１９３／
１９５（Ｍ+ −ＣＨＮＯ−Ｃ4 Ｈ5 ＮＯ2 Ｓ2 ，基準）
および１９０（Ｃ5 Ｈ4 ＮＯ3 Ｓ2 ，５３％）； 1ＨＮ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、８．２３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．５
Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．
７１（ｂｒｓ，交換可能）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５、１．５
Ｈｚ）および５．５６（ｂｒ ｓ，交換可能）；ｉｒ
（臭化カリウム）：３３９３、３２５０、３１０９ｂ
ｒ、１７２２、１６００、１５６９、１３４５、１２０
３および１１５０ｃｍ-1。
【０１６２】実 施 例 ５８．５−クロロ−３−〔５−（Ｎ−メチルスルホンアミド）
−２−テノイル〕−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミド 表記化合物は実施例５５の方法に従って合成される。
１．９５ｇ（１２．０ミリモル）の１，１′−カルボニ
ルジイミダゾールによる２．２１ｇ（１０．０ミリモ
ル）の５−（Ｎ−メチルスルホンアミド）−２−チオフ
ェンカルボン酸（実施例２に記載されているごとく合成
される）のアシル活性化により対応するアシルイミダゾ
ール中間体がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍ
ｌ）中に発生する。この溶液を移し、３．０５ｇ（２
５．０ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピ
リジンを含む１．７５ｇ（８．３３ミリモル）の５−ク
ロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミドの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に徐々
に添加する。反応液の酸性後処理により２．９６ｇの黄
色がかった橙色の固形物を得る。酢酸から再結晶して
１．９０ｇ（４．５９ミリモル，収率５５％）の純粋な
表記化合物を黄色固形物として得る、ｍ．ｐ．２２５−
２２７℃。
【０１６３】元素分析：Ｃ15Ｈ12ＣｌＮ3 Ｏ5 Ｓ2 とし
て 計算値：Ｃ，４３．５３； Ｈ，２．９２； Ｎ，１
０．１５％ 実測値：Ｃ，４３．４９； Ｈ，２．８６； Ｎ，１
０．１５％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３／４１５（Ｍ+ ，２％）、
３７０／３７２（Ｍ+ −ＣＨＮＯ，２０％）、２０５
（Ｃ6 Ｈ7 ＮＯ3 Ｓ2 ，６８％）および１９３／１９５
（Ｍ+ −ＣＨＮＯ−Ｃ5 Ｈ7 ＮＯ2 Ｓ2 ，基準）； 1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、８．３２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７
１（ｂｒ ｓ，交換可能）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５
Ｈｚ）、５．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ，交換可能）および
２．５４（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ（臭化カリウム）：３４３
３ｂｒ、３３２３ｂｒ、１７３１、１６０７、１５６６
および１１５１ｃｍ-1。
【０１６４】実 施 例 ５９．５−クロロ−３−（５−カルボキシ−２−テノイル）−
２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例５５の方法に従って合成された。
１．００ｇ（５．８１ミリモル）の市販の２，５−チオ
フェンジカルボン酸と１．８８ｇ（１１．６２ミリモ
ル）の１，１′−カルボニルジイミダゾールのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液を反応させて活
性化アシルイミダゾールを得る。１．１１ｇ（５．２８
ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインドール−１−
カルボキサミドおよび１．９２ｇ（１５．６８ミリモ
ル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液へアシルイミダゾールを
徐々に添加すると後処理により黄緑色固形物を得る。酢
酸中表記化合物の熱スラリーから最終的な精製が達成さ
れる。これにより、１．５１ｇ（４．１４ミリモル，収
率７８％）の５−クロロ−３−（５−カルボキシ−２−
テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミ
ドを黄色固形物として得る、ｍ．ｐ．２７４−２７８
℃。
【０１６５】元素分析：Ｃ15Ｈ9 ＣｌＮ2 Ｏ5 Ｓとして 計算値：Ｃ，４９．３９； Ｈ，２．４９； Ｎ，７．
６８％ 実測値：Ｃ，４９．１９； Ｈ，２．４５； Ｎ，７．
３８％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４／３６６（Ｍ+ ，１７
％）、３２１／３２３（Ｍ+−ＣＨＮＯ，７３％）、１
９３／１９５（Ｍ+ −ＣＨＮＯ−Ｃ5 Ｈ4 Ｏ2 Ｓ，９８
％）および１８６（不明，基準）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6 ）デルタ、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈ
ｚ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０
３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．７４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）および７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．５，１．５Ｈｚ）；ｉｒ（臭化カリウム）：３３
８８、３２７６ｂｒ、１７１８、１６９５、１５５１お
よび１２７３ｃｍ-1。
【０１６６】実 施 例 ６０．５−クロロ−３−（４−メトキシカルボニル−２−テノ
イル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例５５の方法に従って合成される。
１．５０ｇ（８．０６ミリモル）の４−メトキシカルボ
ニル−２−チオフェンカルボン酸（実施例９に記載した
ごとく合成される）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１５ｍｌ）溶液に１．５７ｇ（９．６７ミリモル）の
１，１′−カルボニルジイミダゾールを添加する。２時
間後反応内容物を１．５４ｇ（７．３２ミリモル）の５
−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミド
および２．６６ｇ（２１．７５ミリモル）の４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド溶液へ徐々に添加する。この反応液の酸性後処
理、続いての濾過、乾燥および熱酢酸との摩砕により
１．８８ｇ（４．９７ミリモル，収率６８％）の表記化
合物を黄色固形物として得る、ｍ．ｐ．２４４−２４６
℃。
【０１６７】元素分析：Ｃ16Ｈ11ＣｌＮ2 Ｏ5 Ｓとして 計算値：Ｃ，５０．７３； Ｈ，２．９３； Ｎ，７．
４０％ 実測値：Ｃ，５０．５２； Ｈ，２．８６； Ｎ，７．
１２％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８／３８０（Ｍ+ ，１％）、
３３５／３３７（Ｍ+ −ＣＯＮＨ，７％）、１９３／１
９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ6 Ｈ5 Ｏ2 Ｓ，基準）、１６
９（Ｃ7 Ｈ5 Ｏ3 Ｓ，３５％）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6 ）デルタ、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈ
ｚ）、８．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．０６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）、
７．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．６４（１
Ｈ，ｂｒｓ，交換可能）および３．８２（３Ｈ，ｓ）；
ｉｒ（臭化カリウム）：３３８３、３２１７ｂｒ、１７
４６、１５９０、１３７５、１２７９および７４５ｃｍ
-1。
【０１６８】実 施 例 ６１．５−クロロ−３−（５−メトキシカルボニル−２−テノ
イル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例５５の方法に従って、１．２５ｇ（６．７１ミリ
モル）の５−メトキシカルボニル−２−チオフェンカル
ボン酸（実施例１１に記載したごとくして合成される）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に１．１９ｇ
（７．３５ミリモル）の１，１′−カルボニルジイミダ
ゾールが添加され、活性化アシル中間体を得る。この中
間体の反応液を同じＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の
１．２９ｇ（６．１０ミリモル）の５−クロロ−２−オ
キシインドール−１−カルボキサミドおよび２．０２ｇ
（１６．５４ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジンに徐々に添加する。酸性後処理続いての濾
過、乾燥および再結晶により１．２９ｇ（３．４１ミリ
モル，収率５６％）の表記化合物を黄色固形物として得
る、ｍ．ｐ．２１９−２２１℃（酢酸）。
【０１６９】元素分析：Ｃ16Ｈ11ＣｌＮ2 Ｏ5 Ｓとして 計算値：Ｃ，５０．７３； Ｈ，２．９３； Ｎ，７．
４０％ 実測値：Ｃ，５０．７６； Ｈ，２．８４； Ｎ，７．
３８％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８／３８０（Ｍ+ ，２％）、
３３５／３３７（Ｍ+ −ＣＯＮＨ，１１％）、１９３／
１９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ6 Ｈ5 Ｏ2 Ｓ，基準）およ
び１６９（Ｃ7 Ｈ5 Ｏ3 Ｓ，４６％）； 1ＨＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
９Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、
８．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．９Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，
２．３Ｈｚ）、５．５５（１Ｈ，ｂｒｓ，交換可能）お
よび３．８４（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ（臭化カリウム）：３
３８８、３２１６ｂｒ、１７３０、１５８９、１２９０
および７４５ｃｍ-1。
【０１７０】実 施 例 ６２．５−クロロ−３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミド−
２−テノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキ
サミド 表記化合物は実施例５５の方法に従って合成される。
１．７０ｇ（８．５６ミリモル）の４−〔（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）カルボニル〕−２−チオフェンカルボン
酸（実施例５に記載したごとくして合成される）を１．
７７ｇ（１０．９０ミリモル）の１，１−カルボニルジ
イミダゾールと反応させてアシルイミダゾール中間体を
得、それを、１．６４ｇ（７．８０ミリモル）の５−ク
ロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサミドおよ
び２．５７ｇ（２１．０２ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）ピリジンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド溶液へ徐々に添加する。酸性後処理続いての濾過に
より橙色固形物を得、それを酢酸から２度再結晶して
０．８６ｇ（２．１９ミリモル，収率２８％）の純粋な
表記化合物を０．２当量の酢酸との黄色溶媒和複合体と
して得る、ｍ．ｐ．２４０−２４３℃。
【０１７１】元素分析：Ｃ17Ｈ14ＣｌＮ3 Ｏ4 Ｓ・０．
２Ｃ2 Ｈ4 Ｏ2 計算値：Ｃ，５１．７５； Ｈ，３．６９； Ｎ，１
０．４１％ 実測値：Ｃ，５１．５８； Ｈ，３．４６； Ｎ，１
０．４２％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１／３９３（Ｍ+ ，２６
％）、３４８／３５０（Ｍ+−ＣＯＮＨ，２０％）、１
９３／１９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ7 Ｈ8 ＮＯＳ，基
準）および１８２（Ｃ8 Ｈ8 ＮＯ2 Ｓ，４６％）； 1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）デルタ、８．１６（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．
０４（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）、
７．１０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．３８
（１Ｈ，ｂｒｓ，交換可能）、３．０７（３Ｈ，ｂｒ
ｓ）および２．９８（３Ｈ，ｂｒｓ）；ｉｒ（臭化カリ
ウム）：３３９０、３２３３、１７４４、１６２２、１
３７５および１１９５ｃｍ-1。
【０１７２】実 施 例 ６３．５−クロロ−３−〔４−（２−メチル−４−チアゾリ
ル）−２−テノイル〕−２−オキシインドール−１−カ
ルボキサミド 表記化合物は実施例５５の方法に従って合成される。１
５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１．２５ｇ
（５．５５ミリモル）の４−（２−メチル−４−チアゾ
リル）−２−チオフェンカルボン酸（実施例１８に記載
されているごとくして合成される）が０．９８ｇ（６．
０５ミリモル）の１，１′−カルボニルジイミダゾール
との反応によりアシルイミダゾールへ変換される。反応
完了後この溶液を滴加ロートへ移し、１．０６ｇ（５．
０４ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインドール−
１−カルボキサミドおよび１．６６ｇ（１３．５９ミリ
モル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）液に徐々に
添加する。酸性後処理続いての濾取および２−ブタノン
での摩砕により０．５０ｇ（１．２０ミリモル）の表記
化合物を黄色固形物として得る、ｍ．ｐ．２３８−２４
１℃。
【０１７３】元素分析：Ｃ18Ｈ12ＣｌＮ3 Ｏ3 Ｓ2 とし
て 計算値：Ｃ，５１．７３； Ｈ，２．９０； Ｎ，１
０．０６％ 実測値：Ｃ，５１．６３； Ｈ，２．９５； Ｎ，
９．７５％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７／４１９（Ｍ+ ，１％）、
３７４／３７６（Ｍ+ −ＣＯＮＨ，８％）、２０８（Ｃ
9 Ｈ6 ＮＯＳ2 ，３４％）、１９３／１９５（Ｍ+ −Ｃ
ＯＮＨ−Ｃ8 Ｈ7 ＮＳ2 ，２０％）および１８１（Ｃ8
Ｈ7 ＮＳ2 ，基準）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デ
ルタ、８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．１３（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．
９４（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．１
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ，ｂ
ｒｓ，交換可能）および２．７１（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ
（臭化カリウム）：３３８５、２９１９、１７４７、１
５８７、１３７４、１１９６および７２９ｃｍ-1。
【０１７４】実 施 例 ６４．５−クロロ−３−（５−ブロモ−２−フラノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 実施例３２の方法を用い、１．９１ｇ（１０．０ミリモ
ル）の市販の５−ブロモ−２−フランカルボン酸を１０
ｍｌのチオニルクロリドに溶解し、窒素雰囲気下１時間
加熱還流し、酸クロリド生成物を回収する。１．７５ｇ
（８．３ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミドおよび３．０５ｇ（２５ミリモ
ル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液を２．０９
ｇ（１０ミリモル）の５−ブロモ−２−フランカルボニ
ルクロリドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍ
ｌ）溶液と反応させる。約４５分の反応時間後、２５０
ｍｌの１Ｎ ＨＣｌに注ぐことにより混合物を酸性化す
る。生成物を酢酸から再結晶し、酢酸次いでヘキサンで
洗浄後室温にて真空下一夜乾燥させる。得られる生成物
は高真空下イソプロパノールと還流して乾燥させ、１．
３７ｇの表記化合物を得る。
【０１７５】元素分析：Ｃ14Ｈ8 ＢｒＣｌＮ2 Ｏ4 とし
て 計算値：Ｃ，４３．８４； Ｈ，２．１０； Ｎ，７．
３０％ 実測値：Ｃ，４３．９４； Ｈ，２．０２； Ｎ，７．
１６％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２／３８４（Ｍ+ ，１０
％）、３３９／３４１（Ｍ+−ＣＯＮＨ，３５％）およ
び１９３／１９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ4 Ｈ3 ＢｒＯ，
基準）； 1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、８．５
０（交換可能）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、８．００（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．８１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，交換可能）、
７．１６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）および５．０４（交換可
能）；ｉｒ（臭化カリウム）：３３８２、３２２０、１
７３５、１７２３、１６２０、１５８７、１５３３、１
４６４、１３７９および１０２２ｃｍ-1。
【０１７６】実 施 例 ６５．５−クロロ−３−（６−クロロニコチノイル）−２−オ
キシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例５５の方法に従って合成される。９
２４ｍｇ（５．７０ミリモル）の１，１′−カルボニル
ジイミダゾールによる８２３ｍｇ（５．２２ミリモル）
の市販の６−クロロ−ニコチン酸のアシル活性化により
対応する反応活性アシルイミダゾール中間体を得、それ
は１．５７ｇ（１２．８５ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）ピリジン存在下１．００ｇ（４．７５
ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインドール−１−
カルボキサミドへの結合に直接使用され、不純な緑がか
った褐色固形物を与える。この固形物を再結晶して、４
００ｍｇ（１．１４ミリモル、収率２４％）の緑がかっ
た黄色固形物を得る、ｍ．ｐ．２３６−２３８℃（酢
酸）。
【０１７７】元素分析：Ｃ15Ｈ9 Ｃｌ2 Ｎ3 Ｏ3 として 計算値：Ｃ，５１．４５； Ｈ，２．５９； Ｎ，１
２．００％ 実測値：Ｃ，５１．５４； Ｈ，２．５４； Ｎ，１
１．６９ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９／３５１／３５３（Ｍ+ ８
％）、３０６／３０８／３１０（Ｍ+ −ＣＯＮＨ，６４
％）、１９３／１９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ5 Ｈ4 Ｃｌ
Ｎ，基準）および１４０／１４２（Ｃ6 Ｈ3 ＣｌＮＯ，
６１％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、
８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．３７（ｂ
ｒｓ，交換可能）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈ
ｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．６
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４１（ｂｒｓ，
交換可能）、７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．
３Ｈｚ）および４．９３（ｂｒｓ，交換可能）。ｉｒ
（臭化カリウム）：３３９０、３２１０（ｂｒ）、１７
３０、１５８０、１３８０、１２９０、１１１０および
８２０ｃｍ-1。
【０１７８】実 施 例 ６６．５−フルオロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例５５の方法に従って合成される。３
２９ｍｇ（２．０２ミリモル）の４−クロロ−２−チオ
フェンカルボン酸（Ｉｒｉａｒｔｅ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｈｅ
ｔ．Ｃｈｅｍ．，１３，３９３（１９７６）に従って合
成される）を５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに
溶解した３５８ｍｇ（２．２１ミリモル）の１，１′−
カルボニルジイミダゾールと混合し、中間体イミダゾリ
ドは６０７ｍｇ（４．９６ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）ピリジン存在下、直接３５７ｍｇ
（１．８４ミリモル）の５−フルオロ−２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミドへ結合させる。得られる粗
黄色生成物を再結晶して１８９ｍｇ（０．５５８ミリモ
ル，収率３０％）の黄色固形物を得る、ｍ．ｐ．２２４
−２２６℃（酢酸）。
【０１７９】元素分析：Ｃ14Ｈ8 ＣｌＦＮ2 Ｏ3 Ｓとし
て 計算値：Ｃ，４９．６４； Ｈ，２．３８； Ｎ，８．
２７％ 実測値：Ｃ，４９．４１； Ｈ，２．２８； Ｎ，８．
１２％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８／３４０（Ｍ+ ４％）、２
９５／２９７（Ｍ+ −ＣＯＮＨ，１９％）、１７７（Ｍ
+ −ＣＯＮＨ−Ｃ4 Ｈ3 ＣｌＳ，基準）および１４５／
１４７（Ｃ5 Ｈ2 ＣｌＯＳ，３９％）； 1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、８．８０（ｂｒｓ，交換可
能）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．０
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．８Ｈｚ）、７．８０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．１Ｈｚ）、７．７４
（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．３０（ｂｒｓ，交換可能）、
６．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，９．０，２．
１Ｈｚ）および５．００（ｂｒｓ，交換可能）；ｉｒ
（臭化カリウム）：３３９２、３２４２（ｂｒ）、３１
１２、１７４３、１５８８、１３８１、１１８２および
８３８ｃｍ-1。
【０１８０】実 施 例 ６７．５−トリフルオロメチル−３−（４−クロロ−２−テノ
イル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物を生産するのに使用される実験法は実施例５
５のものを採用する。３８８ｍｇ（２．３９ミリモル）
の４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（Ｉｒｉａｒ
ｔｅ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１３，３９３
（１９７６），に従って合成される）は４２０ｍｇ
（２．５９ミリモル）の１，１′−カルボニルジイミダ
ゾールとの反応によりアシルイミダゾールへ転換され
る。中間体４−クロロ−２−チオフェン−（１−イミダ
ゾ）カルボキサミドは６５７ｍｇ（５．３７ミリモル）
の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの存在下、
４８６ｍｇ（１．９９ミリモル）の５−トリフルオロメ
チル−２−オキシインドール−１−カルボキサミドへ直
接結合させ、６３４ｍｇ（１．６３ミリモル，８２％）
の表記化合物を黄色固形物として得る、ｍ．ｐ．１６４
−１６６℃。
【０１８１】元素分析：Ｃ15Ｈ8 ＣｌＦ3 Ｎ2 Ｏ3 Ｓと
して 計算値：Ｃ，４６．３４； Ｈ，２．０７； Ｎ，７．
２１％ 実測値；Ｃ，４６．２９； Ｈ，２．０７； Ｎ，７．
７９％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８／３９０（Ｍ+ ，７％）、
３４５／３４７（Ｍ+ −ＣＯＮＨ，２５％）、２２７
（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−ＣＨ4 Ｈ3 ＣｌＳ，基準）および１
４５／１４７（Ｃ5 Ｈ2 ＣｌＯＳ，２６％）； 1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、９．１０（ｂｒｓ，交
換可能）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、
８．４６（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、
７．３０（ｂｒｓ，交換可能）、７．２０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ）および５．２８（ｂｒ
ｓ，交換可能）；ｉｒ（臭化カリウム）：３３９７、３
２３３（ｂｒ）、１７４７、１５８３、１３２４、１２
７０、１１８８および１１２２ｃｍ-1。
【０１８２】実 施 例 ６８．６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−（Ｎ−エチル）カルボキサミド 表記化合物は実施例５５に記載した実験法に従って合成
される。４１２ｍｇ（２．５４ミリモル）の１，１′−
カルボニルジイミダゾールによる３８１ｍｇ（２．３４
ミリモル）の４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸の
アシル活性化により対応する反応活性なアシルイミダゾ
ールを得、それは６４４ｍｇ（５．２７ミリモル）の４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン存在下、４６６
ｍｇ（１．９５ミリモル）の６−クロロ−２−オキシイ
ンドール−１−（Ｎ−エチル）カルボキサミドとの結合
に直接使用され４４５ｍｇ（５９％）の粗黄色固形物を
得る。再結晶により純粋な表記化合物（２００ｍｇ，
０．５２２ミリモル，収率２７％）を黄色結晶性固形物
として得る、ｍ．ｐ．１６４−１６６℃（酢酸）。
【０１８３】元素分析：Ｃ16Ｈ12Ｃｌ2 Ｎ2 Ｏ3 Ｓとし
て 計算値：Ｃ，５０．１４； Ｈ，３．１６； Ｎ，７．
３１％ 実測値：Ｃ，４９．９５； Ｈ，３．０１； Ｎ，７．
２１％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２／３８４／３８６（Ｍ+ ，
５％）、３１１／３１３／３１５（Ｍ+ −Ｃ3 Ｈ5 Ｎ
Ｏ，２１％）、１９３／１９５（Ｍ+ −Ｃ3 Ｈ5 ＮＯ，
Ｃ4 Ｈ3 ＣｌＳ，基準）および１４５／１４７（Ｃ5 Ｈ
2 ＣｌＯＳ，４０％）。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）デルタ、９．４３（ｂｒｓ，交換可能）、８．３４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．９Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ）、７．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．０４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ）、４．９２（ｂｒｓ，交
換可能）、３．２９（２Ｈ，ｂｒｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
および１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ｉｒ
（臭化カリウム）：３３３６、３０８４、１７２０、１
５３０、１３７５、１１９６および８０９ｃｍ-1。
【０１８４】実 施 例 ６９．５−フルオロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２
−オキシインドール−１−（Ｎ−ｔ−ブチル）カルボキ
サミド 表記化合物の製造に実施例５５の実験法が用いられた。
３９０ｍｇ（２．４０ミリモル）の４−クロロ−２−チ
オフェンカルボン酸（Ｉｒｉａｒｔｅ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｈ
ｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１３ ３９３（１９７６）に従って
合成された）を４８１ｍｇ（２．６０ミリモル）の１，
１′−カルボニルジイミダゾールと反応させてアシルイ
ミダゾール中間体を得、それは５００ｍｇ（２．００ミ
リモル）の５−フルオロ−２−オキシインドール−１−
（Ｎ−ｔ−ブチル）カルボキサミドおよび６５９ｍｇ
（５．３９ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に徐
々に添加する。酸性後処理、続いての再結晶により表記
化合物を（２６０ｍｇ、０．６６ミリモル、収率３３
％）黄色固形物として得る、ｍ．ｐ．２０２−２０５℃
（酢酸） 元素分析：Ｃ18Ｈ16ＣｌＦＮ2 Ｏ3 Ｓとして 計算値：Ｃ，５４．７５； Ｈ，４．０８； Ｎ，７．
１０％ 実測値：Ｃ，５４．２１； Ｈ，３．７６； Ｎ，６．
９４％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４／３９６（Ｍ+ ，１％）、
２９５／２９７（Ｍ+ −Ｃ5 Ｈ9 ＮＯ，２８％）、１７
７（Ｍ+ −Ｃ5 Ｈ9 ＮＯ−Ｃ4 Ｈ3 ＣｌＳ，基準）およ
び１４５／１４７（Ｃ5 Ｈ2 ＣｌＯＳ，２４％）． 1Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、９．５５（ｂｒ
ｓ，交換可能）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈ
ｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０、５．２Ｈ
ｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５、２．０Ｈ
ｚ）、７．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．７３（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１０．５、９．０、２．０Ｈｚ）、４．１３
（ｂｒｓ，交換可能）および１．３８（９Ｈ，ｓ）．ｉ
ｒ（臭化カリウム）：３３０５、３０７５、２９８８、
１７２１、１６１５、１５４８、１１９３および８３５
ｃｍ-1。
【０１８５】実 施 例 ７０．６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物を製造するのに使用する実験方法は実施例５
５からのものが採用された。４６３ｍｇ（２．８５ミリ
モル）の４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（Ｉｒ
ｉａｒｔｅ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１３
３９３（１９７６）に従って合成される）が５００ｍｇ
（３．０９ミリモル）の１，１′−カルボニルジイミダ
ゾールとの反応によりアシルイミダゾールへ転換され
る。中間体４−クロロ−２−チオフェン−（１−イミダ
ゾ）カルボキサミドは７８３ｍｇ（６．４１ミリモル）
の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン存在下、５
００ｍｇ（２．３７ミリモル）の６−クロロ−２−オキ
シインドール−１−カルボキサミドに直接結合させて、
６６５ｍｇの不純な緑がかった黄色固形物を得る。再結
晶により４５０ｍｇ（１．２７ミリモル、収率５３％）
の表記化合物を黄色固形物として得る、ｍ．ｐ．２３１
−２３３℃（酢酸） 元素分析：Ｃ18Ｈ8 Ｃｌ2 Ｎ2 Ｏ3 Ｓとして 計算値：Ｃ，４７．３４； Ｈ，２．２７； Ｎ，７．
８９％ 実測値：Ｃ，４７．１１； Ｈ，２．１１； Ｎ，７．
７３％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４／３５６／３５８（Ｍ+ ，
５％）、３１１／３１３／３１５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ，１
５％）、１９３／１９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ4Ｈ3 Ｃ
ｌＳ，基準）および１４５／１４７（Ｃ5 Ｈ2 ＣｌＯ
Ｓ，４９％）．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、８．８０（ｂ
ｒｓ，交換可能）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈ
ｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．０
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）、７．３６（ｂｒｓ，交換可能）、７．０４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ）および５．３２
（ｂｒｓ，交換可能）．ｉｒ（臭化カリウム）：３３９
８、３１９１（ｂｒ）、１７４９、１７２６、１５８
７、１３６８、１１９６および８０７ｃｍ-1。
【０１８６】実 施 例 ７１．３−（４−クロロ−２−テノイル）−２−オキシインド
ール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例５５の方法に従って合成される。８
３１ｍｇ（５．１１ミリモル）の４−クロロ−２−チオ
フェンカルボン酸（Ｉｒｉａｒｔｅ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｈｅ
ｔ．Ｃｈｅｍ．，１３ ３９３（１９７６）に従って合
成される）を５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに
溶解した８９７ｍｇ（５．５３ミリモル）の１，１′−
カルボニルジイミダゾールと混合し、中間体イミダゾリ
ドは１．４０ｇ（１１．４９ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）ピリジン存在下７５０ｍｇ（４．２
６ミリモル）の２−オキシインドール−１−カルボキサ
ミドと直接結合させる。得られる粗黄色生成物（８０３
ｍｇ，収率５９％）を酢酸から再結晶すると３７６ｍｇ
（１．１７ミリモル、収率２７％）の綿毛状の黄色結晶
を得る、ｍ．ｐ．２２１−２２３℃。
【０１８７】元素分析：Ｃ14Ｈ9 ＣｌＮ2 Ｏ3 Ｓとして 計算値：Ｃ，５２．４２； Ｈ，２．８３； Ｎ，８．
７４％ 実測値：Ｃ，５２．０４； Ｈ，２．６２； Ｎ，８．
５１％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０／３２２（Ｍ+ ，３％）、
２７７／２７９（Ｍ+ −ＣＯＮＨ，６％）、１５９（Ｍ
+ −ＣＯＮＨ−Ｃ4 Ｈ3 ＣｌＳ，基準）および１４５／
１４７（Ｃ5 Ｈ2 ＣｌＯＳ，５０％）． 1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、８．１０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９
５（ｂｒｓ）、７．８３（ｂｒｓ）、７．７５（ｂｒ
ｓ）、７．３０（ｂｒ）、７．０８（ｂｒ）および４．
９２（ｂｒｓ，交換可能）；ｉｒ（臭化カリウム）：３
３９２、３２４３（ｂｒ）、３１１７、１７４４、１５
９１、１３７９、１２６８および１１８３ｃｍ-1。
【０１８８】実 施 例 ７２．５−フルオロ−６−クロロ−３−（４−クロロ−２−テ
ノイル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例５５の方法を用いて合成される。４
２７ｍｇ（２．６２ミリモル）の４−クロロ−２−チオ
フェンカルボン酸（Ｉｒｉａｒｔｅ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｈｅ
ｔ．Ｃｈｅｍ．，１３ ３９３（１９７６）に従って合
成される）を５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに
溶解した４６１ｍｇ（２．８４ミリモル）の１，１′−
カルボニルジイミダゾールと反応させて活性化されたア
シルイミダゾールを得る。５００ｍｇ（２．１９ミリモ
ル）の５−フルオロ−６−クロロ−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミドおよび７２１ｍｇ（５．９０ミ
リモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液へアシルイミダゾー
ルを徐々に添加すると、酸性後処理後粗黄色固形物（６
３５ｍｇ、収率７８％）を得る。酢酸から再結晶すると
黄褐色結晶性固形物（３９０ｍｇ、１．０５ミリモル、
収率４８％）を得る、ｍ．ｐ．２３５−２３７℃。
【０１８９】元素分析：Ｃ14Ｈ7 Ｃｌ2 ＦＮ2 Ｏ3 Ｓと
して 計算値：Ｃ，４５．０５； Ｈ，１．８９； Ｎ，７．
５１％ 実測値：Ｃ，４４．８１； Ｈ，１．８７； Ｎ，７．
４４％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２／３７４／３７６（Ｍ+ ，
７％）、３２９／３３１／３３３（Ｍ+ −ＣＯＮＨ，２
３％）、２１１／２１３（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ4Ｈ3 Ｃ
ｌＳ，基準）および１４５／１４７（Ｃ5 Ｈ2 ＣｌＯ
Ｓ，３３％）．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、９．００（ｂ
ｒｓ，交換可能）、８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈ
ｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．０
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．２５（ｂｒｓ，交換可能）
および４．３２（ｂｒｓ，交換可能）．ｉｒ（臭化カリ
ウム）：３３８６、３２３１、１７１５、１６１０、１
５８０、１４６４、１３６６および１１８３ｃｍ-1。
【０１９０】実 施 例 ７３．６−クロロ−３−（５−ブロモ−３−フロイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物を製造するのに使用される実験方法は実施例
５５から採用された。７５０ｍｇ（３．９３ミリモル）
の５−ブロモ−３−焦性粘液酸（Ａｍａｒａｌ．Ｌ．
ら、Ｊ．Ｏ．Ｃ．，４１，２３５０（１９７６）に従っ
て合成される）は６９０ｍｇ（４．２５ミリモル）の
１，１′−カルボニルジイミダゾールとの反応によりア
シルイミダゾールへ変換される。中間体５−ブロモ−３
−フラン−（１−イミダゾ）カルボキサミドは１．０８
ｇ（８．８３ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン存在下、６８９ｍｇ（３．２７ミリモル）
の６−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサ
ミドと直接結合させて、５００ｍｇ（収率４０％）の不
純な緑がかった黄色固形物を得る。再結晶により１４３
ｍｇ（０．３７ミリモル、１１％）の純粋な表記化合物
を緑がかった固形物として得る、ｍ．ｐ．２３２−２３
４℃（酢酸）。
【０１９１】元素分析：Ｃ14Ｈ8 ＢｒＣｌＮ2 Ｏ4 とし
て 計算値：Ｃ，４３．８３； Ｈ，２．１０； Ｎ，７．
３０％ 実測値：Ｃ，４３．５４； Ｈ，２．００； Ｎ，７．
１９％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２／３８４／３８６（Ｍ+ ，
１１％）、３３９／３４１／３４３（Ｍ+ −ＣＯＮＨ，
３０％）、２６０／２６２（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｂｒ，９
０％）、２３２／２３４（不明，９０％）、１９３／１
９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ4 Ｈ3 ＢｒＯ，９２％）およ
び１７３／１７５（Ｃ5 Ｈ2 ＢｒＯ2 ，基準）． 1Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、８．４３（ｂｒｓ，
交換可能）、８．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．１４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ）、７．５４（ｂｒｓ，交換可能）、７．１
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ）、６．９６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）および４．０４（ｂｒ
ｓ，交換可能）；ｉｒ（臭化カリウム）：３４７０、３
３８９、３３０５（ｂｒ）、１７５７、１７１８、１５
７９、１３８７、１１９８、１１２２および９１５ｃｍ
-1。
【０１９２】実 施 例 ７４．５−フルオロ−３−（５−ブロモ−３−フロイル）−２
−オキシインドール−１−（Ｎ−ｔ−ブチル）カルボキ
サミド 実施例５５の実験方法が表記化合物の合成に使用され
る。６４１ｍｇ（３．３６ミリモル）の５−ブロモ−３
−焦性粘液酸（Ａｍａｒａｌ，Ｌ．ら、Ｊ．Ｏ．Ｃ．，
４１，２３５０（１９７６）に従って合成される）を５
９０ｍｇ（３．６４ミリモル）の１，１′−カルボニル
ジイミダゾールと反応させてアシルイミダゾール中間体
を得、それは７００ｍｇ（２．８０ミリモル）の５−フ
ルオロ−２−オキシインドール−１−（Ｎ−ｔ−ブチ
ル）カルボキサミドおよび９２３ｍｇ（７．５６ミリモ
ル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液へ徐々に添加する。酸性
後処理で粗表記化合物を（７７７ｍｇ、収率６６％）黄
褐色固形物として得る。再結晶により２５６ｍｇ（０．
６０ミリモル、収率２２％）の灰色がかった白色の結晶
性固形物を得る、ｍ．ｐ．１９０−１９２℃（アセトニ
トリル）。
【０１９３】元素分析：Ｃ18Ｈ16ＢｒＦＮ2 Ｏ4 として 計算値：Ｃ，５１．０８； Ｈ，３．８１； Ｎ，６．
６２％ 実測値：Ｃ，５０．９８； Ｈ，３．５７； Ｎ，６．
６１％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）４２３／４２５（Ｍ+ ，１％）、３
２３／３２５（Ｍ+ −Ｃ5 Ｈ10ＮＯ，３５％）、２４４
（Ｍ+ −Ｃ5 Ｈ10ＮＯ−Ｂｒ，基準）、２１６（不明，
９５％および５７（Ｃ4 Ｈ9 ，９９％）； 1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）デルタ、９．０７（ｂｒｓ，交換可
能）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、８．１
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０、４．１Ｈｚ）、７．６７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５、２．８Ｈｚ）、６．９６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝９．５、９．０、２．８Ｈｚ）、３．９３（ｂ
ｒｓ，交換可能）および１．３６（９Ｈ，ｓ）；ｉｒ
（臭化カリウム）：３３００、３２０５、２９６０、１
７２０、１５５０、１１７９および８２０ｃｍ-1。
【０１９４】実 施 例 ７５．５−クロロ−３−（５−ブロモ−３−テノイル）−２−
オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例５５の方法に従って合成される。
１．００ｇ（４．８３ミリモル）の５−ブロモ−３−チ
オフェンカルボン酸（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
７６，２４４５（１９５４）に記載されているごとく合
成される）を５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに
溶解した８４８ｍｇ（５．２３ミリモル）の１，１′−
カルボニルジイミダゾールと混合し、中間体イミダゾリ
ドは１．３３ｇ（１０．８９ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）ピリジン存在下８４８ｍｇ（４．０
２ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインドール−１
−カルボキサミドと直接的に結合させる。得られる粗緑
色生成物（１．２２ｇ、収率７６％）は再結晶により５
４０ｍｇ（１．３５ミリモル、収率３４％）の黄色固形
物を与える、ｍ．ｐ．２３８−２４０℃（酢酸）。
【０１９５】元素分析：Ｃ14Ｈ8 ＢｒＣｌＮ2 Ｏ3 Ｓと
して 計算値：Ｃ，４２．０７； Ｈ，２．０２； Ｎ，７．
０１％ 実測値：Ｃ，４２．２６； Ｈ，１．９８； Ｎ，６．
９９％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８／４００／４０２（Ｍ+ ，
３９％）、３５５／３５７／３５９（Ｍ+ −ＣＯＮＨ，
基準）、２７６／２７８（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｂｒ，３０
％）、および１９３／１９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ4 Ｈ
3 ＢｒＳ，７５％）； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
デルタ、８．３６（ｂｒｓ，交換可能）、８．０９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．６Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）、７．５２（ｂｒｓ，交換可能）、７．４９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．５、２．０Ｈｚ）および３．７３（ｂｒｓ，交換
可能）；ｉｒ（臭化カリウム）：３３８９、３２１８
（ｂｒ）、１７４４、１５８５、１３９１、１２７２お
よび１１９４ｃｍ-1。
【０１９６】実 施 例 ７６．５−クロロ−３−（５−クロロ−２−チオフェンアセチ
ル）−２−オキシインドール−１−カルボキサミド 表記化合物は実施例５５の方法を用いて合成される。
１．００ｇ（５．６６ミリモル）の５−クロロ−２−チ
オフェン酢酸（Ｆｏｒｄ，ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，７２，２１０９（１９５０）に従って合成され
る）を５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し
た９９５ｍｇ（６．１３ミリモル）の１，１′−カルボ
ニルジイミダゾールと反応させると活性化されたアシル
イミダゾールを得る。９９４ｍｇ（４．７２ミリモル）
の５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボキサ
ミドおよび１．４４ｇ（１１．７９ミリモル）の４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド溶液へアシルイミダゾールを徐々に添加
すると不純な褐色がかった灰色の固形物（１．５２ｇ、
収率８７％）を得る。酢酸から再結晶して表記化合物を
灰色の結晶性固形物（３８７ｍｇ、１．０５ミリモル、
収率２２％）として得る、ｍ．ｐ．２３８−２４１℃。
【０１９７】元素分析：Ｃ15Ｈ10Ｃｌ2 Ｎ2 Ｏ3 Ｓとし
て 計算値：Ｃ，４８．７４； Ｈ，２．６８； Ｎ，７．
５１％ 実測値：Ｃ，４８．７９； Ｈ，２．７３； Ｎ，７．
５９％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８／３７０／２７２（Ｍ+ ，
４％）、３２４／３２６／３２８（Ｍ+ −ＣＯＮＨ，４
％）、２３７／２３９（Ｍ+ −Ｃ5 Ｈ4 ＣｌＳ，４９
％）および１９４／１９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ5 Ｈ4
ＣｌＳ，基準）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デル
タ、８．５２（ｂｒｓ，交換可能）、８．０７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
６Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．６
Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、６．
９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、４．４３（２Ｈ，
ｓ）および３．７１（ｂｒｓ，交換可能）；ｉｒ（臭化
カリウム）：３３９２、３２４９（ｂｒ）、１７２４、
１６９５、１６６４、１５８２、１３８１、１２８７、
１２０２、９９５および８４７ｃｍ-1。
【０１９８】実 施 例 ７７．５−クロロ−３−（５−メチルチオ−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）−２−オキシインドール−１
−カルボキサミド 実施例３２の方法を用い、９５８ｍｇ（４．５５ミリモ
ル）の５−クロロ−２−オキシインドール−１−カルボ
キサミドおよび１．５０ｇ（１２．２８ミリモル）の４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液を９７５ｍｇ（５．
４６ミリモル）の５−メチルチオ−１，３，５−オキサ
ジアゾール−２−カルボニルクロリド（米国特許第４，
００１，２３８号）と反応させる。酸性後処理後、不純
な橙色固形物（１．２５ｇ、収率７８％）を得る。熱氷
酢酸に懸濁し、続いて濾過すると純粋な表記化合物（７
１０ｍｇ，２．０１ミリモル、４４％）を明るい黄色固
形物として得る、ｍ．ｐ．２９７−２９９℃。
【０１９９】元素分析：Ｃ13Ｈ9 ＣｌＮ4 Ｏ4 Ｓとして 計算値：Ｃ，４４．２６； Ｈ，２．５７； Ｎ，１
５．８８％ 実測値：Ｃ，４４．３７； Ｈ，２．５２； Ｎ，１
５．６６％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）３５２／３５４（Ｍ+ ，４％）、３
０９／３１１（Ｍ+ −ＣＯＮＨ，１２％）および１９３
／１９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ−Ｃ3 Ｈ4 Ｎ2 ＯＳ，基
準）； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、８．５
４（ｂｒｓ，交換可能）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ）、７．１８（ｂｒｓ，交換可能）、６．９５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ）、４．０４（ｂｒ
ｓ，交換可能）および２．７２（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ（臭
化カリウム）：３４９６、３３４８、３１０７、１７２
８、１５５１、１４４２、１３０６、１２１６および８
４９ｃｍ-1。
【０２００】実 施 例 ７８．３−エトキシ−５−イソオキサゾールカルボン酸メチル ３．５３ｇ（２４．６７ミリモル）の市販の３−ヒドロ
キシ−５−イソオキサゾールカルボン酸メチルを５０ｍ
ｌのメチレンクロリドに懸濁した液を攪拌しながら、３
０ｍｌのメチレンクロリドに溶解したテトラフルオロホ
ウ酸トリエチルオキソニウム（５．６２ｇ、２９．６０
ミリモル）の溶液を室温で滴加する。一夜攪拌後、反応
液を水（２×３０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム（２
×３０ｍｌ）および水でもう１度洗浄する。有機層を乾
燥し（硫酸マグネシウム）、真空下濃縮して表記化合物
（３．６１ｇ、収率８６％）を明るい黄色固形物として
得る、ｍ．ｐ．７７−７９℃。
【０２０１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、
６．６５（１Ｈ，ｓ）、３．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）および１．２１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１７
１（Ｍ+ ，４８％）、１５６（Ｍ+ −ＣＨ3 ，４％）、
１４３（Ｃ5 Ｈ5 ＮＯ4 ，３１％）、１１２（Ｃ4 Ｈ2
ＮＯ3 ，１２％）および６９（Ｃ3 Ｈ3 ＮＯ，基準）；
ｉｒ（臭化カリウム）：３１０５、１７４４、１６１
１、１４４１、１２４１、１１０６、９７４および７９
７ｃｍ-1。
【０２０２】実 施 例 ７９．３−エトキシ−５−イソオキサゾールカルボン酸 実施例７８に従って合成された３−エトキシ−５−イソ
オキサゾールカルボン酸メチルを７５ｍｌの２Ｎ水酸化
ナトリウムに加えた溶液を室温で１０分間攪拌し、氷浴
中で冷却して濃塩酸でｐＨ３まで酸性化する。沈殿する
固形物を濾過して集める。残った所望の生成物は水性濾
液を固体塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出
（３×１００ｍｌ）することにより単離される。この方
法により全部で２．４６ｇ（収率８９％）の表記化合物
が得られる。この試料はアセトニトリルから再結晶され
る、ｍ．ｐ．２１０−２１３℃。
【０２０３】元素分析：Ｃ6 Ｈ7 ＮＯ4 として 計算値：Ｃ，４５．８６； Ｈ，４．４９； Ｎ，８．
９２％ 実測値：Ｃ，４５．８０； Ｈ，４．３２； Ｎ，８．
８７％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１５７（Ｍ+ −ＣＨ3 ，２２
％）、１２９（Ｃ4 Ｈ3 ＮＯ4 ，７０％）、１１２（Ｃ
4 Ｈ2 ＮＯ3 ，１５％）および６９（Ｃ3 Ｈ3 ＮＯ，基
準）； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、６．５
１（１Ｈ，ｓ）、３．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）および１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ｉ
ｒ（臭化カリウム）：３１３６（ｂｒ）、１７２６、１
６２６、１２３８および９８４ｃｍ-1。
【０２０４】実 施 例 ８０．５−クロロ−３−（３−エトキシイソオキサゾール−５
−イル−２−オキシインドール−１−カルボキサイド 実施例５５の実験方法が表記化合物の製造に使用され
る。実施例７９に従って合成された１．５０ｇ（９．５
５ミリモル）の３−エトキシ−５−イソオキサゾールカ
ルボン酸メチルを１．６８ｇ（１０．３４ミリモル）の
１，１′−カルボニルジイミダゾールと反応させアシル
イミダゾール中間体を得、それは１．６８ｇ（７．９６
ミリモル）の５−クロロ−２−オキシインドール−１−
カルボキサミドおよび２．６２ｇ（２１．４８ミリモ
ル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンのＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に徐々に添加する。酸性
後処理により、粗表記化合物を橙−黄色固形物（２．４
３ｇ、収率８７％）。熱氷酢酸に懸濁し、続いての濾過
により、純粋な表記化合物を明るい黄色固形物（１．７
５ｇ、５．００ミリモル、収率６３％）として得る、
ｍ．ｐ．２６０−２６２℃。
【０２０５】元素分析：Ｃ15Ｈ12ＣｌＮ3 Ｏ5 として 計算値：Ｃ，５１．５１； Ｈ，３．４６； Ｎ，１
２．０１％ 実測値：Ｃ，５１．５７； Ｈ，３．２２； Ｎ，１
１．８９％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９／３５１（Ｍ+ ，１０
％）、３０６／３０８（Ｍ+−ＣＯＮＨ，４５％）、２
３５／２３７（Ｍ+ −Ｃ5 Ｈ8 ＮＯ2 ，２０％）および
１９３／１９５（Ｍ+ −ＣＯＮＨ，Ｃ5 Ｈ7 ＮＯ2 ，４
４％）； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、８．
７６（ｂｒｓ，交換可能）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ）、７．３０（ｂｒｓ，交換可能）、６．９６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ）、６．３０（１
Ｈ，ｓ）、４．９８（ｂｒｓ，交換可能）、３．８６
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）および１．２１（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ｉｒ（臭化カリウム）：３３１
５、３２２８（ｂｒ）、１７４８、１６７３、１５４
９、１３７０、８４３および８１９ｃｍ-1。
【０２０６】実 施 例 ８１．５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル ５−メトキシカルボニル−２−チオフェンカルボン酸
（１．５０ｇ、８．０６ミリモル）を１５ｍｌのチオニ
ルクロリドに加えた懸濁液を攪拌しながら、２時間還流
する。反応液を室温まで冷却し、ほとんど無色油状物と
なるまで真空下濃縮するとそれは真空下結晶化する。こ
の固形物を５ｍｌのクロロホルムに溶解し、アセトアミ
ドオキシム（Ｅｌｏｙら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔ
ａ．，４５，４４１（１９６２）に従って合成される）
およびトリエチルアミン（８９７ｍｇ、１．２４ｍｌ、
８．８６ミリモル）をクロロホルム（３０ｍｌ）に加え
た混合物に室温で滴加する。添加が完了したら、溶液を
室温で１時間攪拌し、水で洗浄する（２×２０ｍｌ）。
有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて残
渣をトルエンと摩砕すると中間体Ｏ−（２−メトキシカ
ルボニル−５−テノイル）アセトアミドオキシム、１．
５５ｇ（収率８０％）を白色固形物として得る、ｍ．
ｐ．１５０−１５２℃。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）デルタ、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、
７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）、６．５４（ｂ
ｒｓ，交換可能）、３．８５（３Ｈ，ｓ）および１．８
０（３Ｈ，ｓ）。
【０２０７】この物質は更に精製することなく使用され
る。
【０２０８】１．４３ｇ（５．９０ミリモル）のＯ−
（２−メトキシカルボニル−５−テノイル）アセトアミ
ドオキシムを７５ｍｌのトルエンに懸濁し、一夜加熱還
流させる。真空下溶媒を除去し、残渣を少量のトルエン
と摩砕すると、１．１０ｇ（８３％）の表記化合物を灰
色がかった白色の結晶性固形物として得る、ｍ．ｐ．１
５４−１５６℃。この物質は更に精製することなく直接
使用される。
【０２０９】高分解能質量分析、２２４．０２４１、計
算値：２２４．０２５６。
【０２１０】ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２２４（Ｍ+ ，９８
％）および１９３（Ｍ+ −ＣＨ3 Ｏ，基準； 1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．３Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈ
ｚ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）および２．４１（３Ｈ，
ｓ）。
【０２１１】実 施 例 ８２．５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）−２−チオフェンカルボン酸 実施例８１に従って合成された５−（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−チオフェ
ンカルボン酸メチルを３５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム
に加えた混合物を５ｍｌのエタノールで希釈し、６５℃
に３０分間暖める。反応液を氷浴中で冷却し、濃塩酸で
ｐＨ２まで酸性化する。濾過および乾燥すると８７０ｍ
ｇ（収率８５％）の表記化合物を灰色がかった白色の固
形物として得る。分析用試料はメタノールから再結晶し
た、ｍ．ｐ．２２６−２２８℃。 元素分析：Ｃ8 Ｈ6 Ｎ2 Ｏ3 Ｓとして 計算値：Ｃ，４５．７０； Ｈ，２．８８； Ｎ，１
３．３３％ 実測値：Ｃ，４５．５７； Ｈ，２．７５； Ｎ，１
３．３７％ ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２１０（Ｍ+ ，基準）および１５
３（Ｍ+ −Ｃ2 Ｈ3 ＮＯ，９９％）； 1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6 ）デルタ、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
９Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）およ
び２．４０（３Ｈ，ｓ）；ｉｒ（臭化カリウム）：３１
１２（ｂｒ）、１６９９、１２８９、１１１２および８
４０ｃｍ-1。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゲイリー・リチャード・シュルテ アメリカ合衆国コネチカット州ストーニ ントン，ウィリアムズ・ストリート ６

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、Ａ2 はＨであり；Ｂ1 は４位にあって、Ｓ
    （Ｏ）ｐ′Ｒ16またはＣＯＯＣＨ3 であるか、またＢ1
    は５位にあって、ＳＯ2 ＮＨＣＨ3 であるか、またはＢ
    1 は４または５位にあってＣＯＮ（ＣＨ3 ）2 、 【化２】 であり；ｎ′はゼロであり；ｐ′は１であり；Ｗ3 はＳ
    であり；Ｚ1 はＯまたはＳであり；Ｒ12はＨ、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、ＣＦ3 または（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルであ
    り；およびＲ16は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルである）の化
    合物およびその塩。
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