DE2503222A1 - Verfahren zur herstellung von 1-aryl- oxy-3-n-substituierten aminopropanderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1-aryl- oxy-3-n-substituierten aminopropanderivaten

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DE2503222A1
DE2503222A1 DE19752503222 DE2503222A DE2503222A1 DE 2503222 A1 DE2503222 A1 DE 2503222A1 DE 19752503222 DE19752503222 DE 19752503222 DE 2503222 A DE2503222 A DE 2503222A DE 2503222 A1 DE2503222 A1 DE 2503222A1
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Herbert Dr Koeppe
Werner Dr Kummer
Helmut Dr Staehle
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von l-Aryloxy-3-N-substituierten Aminopropanderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Aryloxy-3-N-substituierten Aminopropanderivaten der allgemeinen Formel sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
  • In dieser Formel bedeuten R1 ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 5-8 C-Atomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2-6 C-Atomen, einen Rest mit der Reilformel -(CH2)x-CN,-(CH2)y-NH2 oder -(CH2)y-OH, wobei x Null oder eine ganze Zahl von 1-3, y eine ganze Zahl von 1-3 bedeutet, eine Carboxylgruppe, einen niederen Alkylamino- oder Dialkylaminorest, einen Alkoxyalkylrest mit 2-6 C-Atomen, einen Tetrahydrofurylalkoxyrest oder einen Furylalkoxyrest mit niederem Alkoxyteil, einen Thienylrest, den Rest COOR6 (wobei R6 einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen bedeutet) einen Alkinyloxyrest mit 3-6 C-Atomen, einen niederen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Acyl- oder Acyloxyrest, einen Cycloalkylrest mit 3-7 C-Atomen, eine Nitro- oder Carbonamidogruppe, die Gruppe -NH-CO-NHR7R8, wobei R7 und R8 Wasserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom einen Heterocyclus wie den Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeutet oder einen ggf. mit Halogen, niederem Alkyl, einer Nitro-, Cyano-oder Carboxygruppe substituierten Aryl- oder Aryloxy-(vorzugsweise Phenyl- oder Phenoxy-)-rest, ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkenylgruppe .niet 2-4 C-Atomen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen, eine Cyano-, Amino-, Hydroxy- oder Nitrogruppe oder eine niedere Acylaminogruppe, R3 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen oder zusammen mit R2 die Gruppierung - CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)n- (n= ganze Zahl von 3-5) mit Bindung der freien Valenzen in o-Stellung zueinander, R4 einen gesättigten oder ungesättigten, ggf. mit OH oder Halqgen substituierten Alkylrest mit 2-8 C-Atomen, einen Alkylcycloalkylrest mit 4-10 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3-7 C-Atomen, einen Aralkylrest oder einen Aryloxyalkylrest mit niederem Alkylteil, R ein Wasserstoffatom, einen niederen aliphatischen oder.
  • aromatischen Acylrest oder den Tetrahydropyranylrest.
  • Wenn R1 einen niederen aliphatischen Acylrest bedeutet, so kommt hierfür beispielsweise der Acetyl-, Propionyl- oder Butyryl- bzw. Isobutyrylrest infrage. Als araliphatischer Acylrest kann R1 beispielsweise den Phenacetylrest, der ggf.
  • am Phenyl mit einemoder mehreren Halogenatomen, Alkylgruppen, Nitro-, Cyano- oder Carboxylgrupnen substituiert ist bedeuten.
  • In der Bedeutung aromatisches Acyl kann R1 beispielsweise einen ggf. mit Halogen, niederem Alkyl, Nitro, Cyano oder.
  • Carboxyl ein oder mehrfach substituierten-Benzoylrest bedeuten.
  • Stellt R1 einen Acyloxyrest dar, so kann der Acylrest darin ebenfalls durch die im vorstehenden Absatz einzeln aufgeführten Acylgruppen verkörpert werden.
  • 8ie Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Salze stellen wertvolle Pharmazeutika mit ß-adrenolytischer Wirkung dar. Sie können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, in der Humanmedizin eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß so hergestellt, daß ein Phenol der allgemeinen Formel II in welcher R1 bis R3 die obengenannte Bedeutung haben, oder ein Salz dieses Phenols mit einem Azetidinolderivat der allgemeinen Formel in welcher R4 und R die obengenannte Bedeutung haben, in 5 wasserfreiem Medium umgesetzt wird. Sollen solche Endprodukte gewonnen werden, bei denen R5= H ist (l-Aryloxy-2-hydroxy-3-N-subst. Aininopropane), so kann die Reaktion auch so durchgeführt werden, daß zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel III eingesetzt wird, bei der R5 von Wasserstoff verschieden ist, und anschließend aus dem Reaktionsprodukt die Gruppe R5 in an sich bekannter Weise (beispielsweise durch Verseifen oder Abhydrieren) entfernt wird.
  • Die Ausgangsphenole der allgemeinen Formel II sind bekannt.
  • £)ie Azetidinole der allgemeinen Formel III können nach literaturbekannten Methoden (s. beispielsweise Chem. Pharm.
  • Bull (Japan) Vol. 22 (7), 1974 (Seite 1490) hergestellt werden.
  • Das neue Verfahren führt in einer Einstufenreaktion direkt zum gewünschten Endprodukt der allgemeinen Formel I, das stets in hohen Ausbeuten und großer Reinheit anfällt, da Nebenreaktionen nicht auftreten. Besonders vorteilhaft lassen sich solche Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen, bei denen R1 einen ungesättigten Rest wie CN, eine Alkenyl-, oder Alkinylgruppe, R4 eine niedere Allylgruppe und R2, R3 und R5 Wasserstoff bedeuten, insbesondere das l-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy- 3- isopropylaminopropan und das 1-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan. Auch die Herstellung der Verbindung 1 [2-Tetrahydrofurylmethoxy (phenoxy)]-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan gelingt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren besonders gut.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein asymmetrisches C-Atom an der CHOH-Gruppe und kommen daher als Racemat wie auch in Form der optischen Antipoden vor. Letztere können außer durch Racematentrennung mit üblichen Hilfssäuren wie Dibenzoyl-(bzw. Di-p-Toluyl- )D-Weinsäure oder, D- 3-Bromcampher-8- sulfonsäure auch durch Einsetzen von optisch aktivem Ausgangsmaterial erhalten werden.
  • Die er t'indungsgemäßen 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-aminopropane der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise in ihre ph-siologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, oleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin.
  • Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
  • Beispiel 1 1-(2-Cyanophenoxy)-3-sec. butylamino-3-propanol. HCl 3,22 g (0,025 Mol 1-sec. Butyl-azetidinol-3-werden in 20 ml Benzylalkohol gelöst, 3,5 g (0,03 Mol) 2-Cyanophenol und 100 mg KOH zugegeben und unter Rühren im Stickstoffstrom 6 Stunden auf 1400 erhitzt. Nach Abkühlen und Stehen über Nacht werden 0 ml Äther zugegeben. Das Ganze wird zweimal mit je 30 ml 1 n HC1 ausgeschüttelt. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit Äther gewaschen und mit NaOH alkalisch gestellt. Die ausfallenden basischen Anteile werden mit Äther extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase über MgSO4 wird der Äther abdestilliert. Der verbleibende Rückstand (4,3 g) wird mit Äther gelöst und mit alkoholischer HC1 angesäuert. Das sich abscheidende ölige Produkt wird mit Äther verrieben, wobei es sich kristallin verfestigt. Nach Umkristallisation aus Äthanol unter Zugabe von Äther werden 2,-, g farbloses Kristallisat vom Schmelzpunkt Fp: 117-119° -r klalten .
  • in Analogie zu beispiel 1 wurden noch folgende Verbindungen der Formel I erhalten:
    Fp des Hydrochlorids falls
    nicht anders angegeben
    R, R R Rg (in oCelsius)
    3-C1 H H iso C4H9 H 135 - 137
    2-C1 H H -H-CH2-C6H5 H 187 - 190
    5
    3-CIipH H H sec. C4H9 H 73 - 75 Base
    4-C.^.- H rI H sec. C4H H 172 - 175
    /+-C1s r~ H sec. C5 H 144 - 155
    )
    Fp des Hydroch1or1d
    falls nicht anders an-
    R; R2 R R gegeben (in OCelsius)
    4-COC2HD H H rU I 175 - C4H9
    3-CN H H sec. C5Hll I H -74 - 75- Base
    2-Br H H -CH2-C1H-Cfi3 H 128 - -132
    OH
    2-CN 3-CH3 H sec. C4H9 U H 136 - 138
    2-OCH3 4-C1s H sec. C4H9 H 144 - 146
    2-CN H - H 0 2H5 e 134 - 135
    2-Ch H H sec. C5Hl1 H 110 - 112
    2-CN H H -CH- H H 137 - 138
    C2H5
    C2H5
    2-C;( H H cyclopropyl H 88 - - 90 -
    2-Cii H ii H 133 - 134
    CH3
    o?~ CN H -< H 4 H 150 - 151
    2-CN H H 4 H 160 - 162
    3
    2-CN H H H 163 - 165
    2-CN H H C6H13 H 130 - 131
    2-Cii H H CHl5 H 133 - 135
    2-CN H H C8H17 H 136 - 137
    2-Cio i-C1 H sec. C4H9 U H 150 - 153 - -
    2-G--CH H H H 171 - 173
    3
    Ip des Hydrochlorides
    falls nicht anders an-
    n RX R4 5 gegeben (in OCel.sius)
    '1 L C
    IIHsec. 11 H sec. C4H9 H 149 - 151
    2-Cl 5-ÜH3 1 sec. C4 9 H 116 - 119
    2-0-CH2- H H H 141 - 143 (Oxalat)
    CH=CH2 CH3
    2-O-CH2- 1 T 11 sec. C4H9 H 92 - 95 (Oxalat
    C=CH
    2-CH2MÄ2 H H sec. C4H9 H 159 - 162 (Oxalat)
    2-C19 5-CH3 EI sec. C4H9 H 113 - 115
    2-Cf,Hll H H sec. C4H9 H 148 - 150
    öH3 H H - -CH2-CH2-OCONH2 H 157 - 159 (Base)
    CH3 H H -CH2-CH2-0 o CONH2 H 252 - 255
    OH Cl
    2-C.i 61 II H C-CH2-O < H 86 - 88 (Base)
    CH3 CH3
    3
    Beispiel 2 1-(2-Cyanophenoxy) 3-isopropylamino-2-propanol # HCl 1,5 g (0,01 Mol) l-Isopropyl-azetidinol-3 werden in 15 ml Benzylalkohol gelöst, 1,4 g (0,012 Mol) 2-Cyanophenol und 50 mg KOH zugegeben und 7 Std. unter Stickstoff auf 1400 erwärmt. Nach Abkühlung werden 50 ml Äther zugegeben und zweimal mit je 25 ml 1 n HCl ausgeschüttelt. Die saure, wäßrige Phase wird mit Äther gewaschen und mit lMaCH alkalisch gestellt. Die ölig ausfallenden basischen Anteile werden in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Mg.iO4 wird der Äther abdestilliert. Der Rückstand von 1,8 g wird in Äther gelöst. Nach Zugabe von alkoholischer HCl scheidet sich ein öliges Produkt ab, das nach Isolierung und Anreiben mit Äther kristallin erstarrt. Es wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert. Nach Iso-5 erdung und Trocknung schmilzt die farblose Substanz bei 129-131° Ausbeute: 0,9 g.
  • beispiel 3 1- (2-Cyanophenoxy)- 3-tert. butylamino-3-propanol # HC1 7 g (0,054 Mol) l-tert. Butyl-5-azetidinol werden in 30 ml Benzylalkohol gelöst und 7,2 g (0,06 Mol) 2-Cyanophenol sowie 0,3 g KOH zugegeben. Das Ganze wird unter Rühren im Stickstoffstrom 6 Stunden auf 1400 erhitzt. Nach Abkühlung werden 100 ml Äther zugegeben und durch dreimaliges Ausschütteln mit je 40 ml 2 n HCl werden die basischen Produkte extrahiert. Die saure wäßrige Phase wird mit Äther gewaschen und mit NaOH alkalisch gestellt. Die Ausfallenden basischen Anteile werden in Äther aufgenommen; die organische Phase wird mit Wasser gewaschen.
  • Nach Trocknung über MgSO4 wird der Äther abdestilliert und der verbleibende Rückstand (8,2 g) in Äther gelöst. Durch Zugabe von alkoholischer HC1 wird das Hydrochlorid kristallin abgeschieden. Es wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert. Nach Trocknung erhält man 7,1 g farbloses Kristallisat vom Fp: 34,4 - 155,5°.
  • in Analogie zu den ei spielen 2 und 3 wurden noch folgende Verbindungen der Formel 1 synthetisiert:
    Fp des Hydrochlorides
    falls nicht anders an-
    R1 R2 R3 R5 gegeben (in ° Celsius)
    3-Cl H H iso C3H7 H 85 - 88
    3-Cl 5-Cl H iso C3H7 H 142 - 144
    3-CH2OH H H tert. C4H9 H 82 - 84 Base
    3-COOH H H tert. C4H9 H 214 - 215
    4-Cl H H iso C3H7 H 157 - 159
    4-CL H H tert. C4H9 H 187 - 189
    4-COC2H5 H H iso C3H7 H 168 - 171
    4-CH2NH2 H H iso C3H7 H 178 - 181
    3-CN H H iso C3H7 H 88 - 92 (Maleinat)
    3-CN H H tert. C4H9 H 154 - 157 (Oxalat)
    2-Br H H iso C3H7 H 126 - 127
    2-Br H H tert. C4H9 H 156 - 167
    2-CN 3-CH3 H iso C3H7 H 173 - 174
    2-CN 3-CH3 H tert. C4H9 H 179 - 181
    2-CH3 4-CN H iso C3H7 H 162 - 164
    2-CH3 4-CN H tert. C4H9 H 230 - 231
    2-OCH3 5-CN H tert. C4H9 H 149 - 152
    2-Cl 6-CH2- H iso C3H7 H 101 - 104
    CH=CH2
    Fp des Hydrochlorides
    falls nicht anders an-
    R1 R2 R3 R4 R5 gegeben (in °Celsius).
    2-C5H9 H H tert. C4H9 H 138 - 140
    4-C5H11 H H iso C3H7 H 89 - 93
    4-CH2CN H H iso C3H7 H 155 - 158
    2-CN 4-Cl H tert. C4H9 H 180 - 182
    2-c-C3H5 H H iso C3H7 H 93 - 95
    2-CH2-CN H H iso C3H7 H 119 - 121
    2-CH2- 5-CN H iso C3H7 H 150 - 152
    CH=CH2
    4-COOCH3 H H iso C3H7 H 171 - 172
    2-COOCH3 H H iso C3H7 H 78 - 81
    2-COOCH3 H H tert. C4H9 H 141 - 146
    4-COOH H H iso C3H7 H 205 - 207
    2-CH2OH H H iso C3H7 H 111 - 113
    2-CH2OH H H tert. C4H9 H 180 - 183 (Oxalat)
    2-Cl 3-NH2 4-Cl iso C3H7 H 130 - 133
    2-Cl 3-NH2 4-Cl tert. C4H9 H 166 - 169
    2-CN 4-CN H iso C3H7 H 185 - 187 (Maleinat)
    2-C=CH H H iso C3H7 H 143 - 145
    2-C=CN H H tert. C4H9 H 172 - 174
    2-Cl 5-CH3 H iso C3H7 H 139 - 140
    2-Cl 5-CH3 H tert. C4H9 H 228 - 230
    2-CH2-C#CH H H iso C3H7 H 126 - 128 (Oxalat)
    2-CH2-C#CH H H tert. C4H9 H 112 - 114
    2-CH2NH2 H H tert. C4H9 H 220 - 222
    2-CH2NH- H H iso C3H7 H 169 - 172 (Oxalat)
    -iso C3H7
    Fp des Hydrochlorides
    falls nicht anders an-
    R1 R2 R3 R4 R5 gegeben (in °Celsius)
    3-CHOHC2H5 H H tert. C4H9 H 130 - 133 (Oxalat)
    2-CO-C6H5 4-Cl H tert. C4H9 H 148 - 151
    2-CN 5-CH3 H iso 0 3H7 H 168 - 170
    2-CN 5-CH3 H tert. C4H9 H 231 - 232
    2-CH3 3-CN H tert. C4H9 H 221 - 223
    2-C6H5 H H iso C3H7 H 76 (Base)
    2-OH 4-CN H iso C3H7 H 157 - 158
    2-CN 4-OCH3 H tert. C4H9 H 157 - 159
    2-CN 4-OH H - iso C3H7 H 147 - 150
    2-CN 4-OH H tert. C4H9 H 155 - 158
    2-CONH2 H H tert. C4H9 H 168 - 170
    2-CH2-O-CH3 H H iso C3H7 H 46 - 49 (Base)
    4-NH2 H tert. C4H9 H 214 - 217
    5-Cl H tert. C4H9 H 266 - 270
    @-CH2-CO-CH3 H H iso C3H7 H 124 - 126
    3-Cl 4-NH2 5-CL tert. C4H9 H 143 - 145 (Base)
    3-N(C2H5)2 H H tert. C4H9 H 158 - 161
    3-Br 4-NH2 5-Br iso C3H7 H 157 - 160
    2-C#C-CH3 H H iso C3H7 H 108 - 109
    4-CH2-CONH2 H H iso C3H7 H 143 - 146 (Base)
    4-NH-CO-C3H7 2-CN H iso C3H7 H 194 - 196
    4-NH-COC3H7 2-CN H tert. C4H9 H 154 - 156
    2-CN 4-NH2 H iso C3H7 H 205 - 207
    2-CN 4-NH2 H tert. C4H9 H 209 - 212
    4-NHCOCH3 2-CN H tert. C4H9 H 122 - 123 (Base)
    Fp des Sl«yciroclori-
    des falls nicht
    anders angeeen
    R7 R, 1~ Rq H (in OCelsiusj
    L
    3-C1 4-C1 H iso C -H II 147
    4-NH-CO-NEtCH3 ~, . H tert. 04H9 H 127 - 130 (Base)
    2-CH2-X\J}i-CO- 11 tert. 04119 H 123 - 125 (Base)
    NHCE13
    C- H H tert. 04119 COCH3 228 - 229
    f-O-CH- 11 H tert. C4H9 ru 127 - 1310
    (1/2 Fumaratj
    2-co-cna 4-imH-CoC3H7 H iso 03117 H 141 -1o
    Beispiel 4 1- 3-Oyanophenoxy )- 3- (2-methylbutinyl- 3-amino- 2 )-2-propanol : HC1 2 g (0,0302 Mol) 1-(2-Methyl-butin-1-yl-3)-3-azetidinol werden in 20 ml Benzylalkohol gelöst und unter Rühren 3,93 g (0,033 Mol) -Cyanophenol und 100 mg KOH zugegeben. Das Substanzgemisch wird im Stiökstoffstrom 6 Stunden auf 1400 erhitzt. Nach Abkühlung werden 50 ml Äther zugegeben. Durch dreimaliges Ausschütteln mit je 25 ml ln HCl werden die basischen Anteile in der wäßrigen Phase aufgenommen. Diese wird mit Äther gewaschen und mit NaOH alkalisch gestellt. Die sich abscheidenden basischen Anteile werden in Äther aufgenommen. Dieser wird mit Wasser gewaschen, iiber NgSO4 getrocknet und abdestilliert. Der verbleibende Rückstand (6,3 g) wird in wenig Methanol gelost, alkoholische HC1 zugegeben und das Hydrochlorid durch Zugabe von Äther zur Kristallisation gebracht. Das farblose Kristallisat hat den Schmelzpunkt 168 - 1700. Ausbeute: 5,6 g.
  • In Analogie zu Beispiel 4 wurden noch folgende Verbindungen der Formel I hergestellt:
    Fp des Hydrochlorides
    falls nicht anders an-
    R1 Rz R3 R4 R5 gegeben (in OCelsius)
    2H5
    2-CIX; 11 H OH H 170 - 171
    02115
    3-CH3 H H It H 143 - 145
    0113
    3-CH3 H H -C-C--CH H J hCH 139 - 141
    CH3
    >-f«- 1-CH=CH2 El Ii H i H 144 - 146 (Oxalat)
    2, + zu- VH=C L- C H=CH-Cu=Ci- H H .. H 159 - 161
    - r)-0H2-Oii=0H2 H H 11 H 100 - 103
    11 11 11 @ H 176 - 177
    C1
    3
    2-Ür H H -C-C-Cn H 138 - 139
    0113
    4-Ci H H 11 H 194 - 196
    4-Cn2OH H H n H 108 - 110 (Base)
    2-OCH3 fi H 11 H 161 - 163
    -,4-( H 11 H 139 - 140
    bp des Hydrochlorides
    falls nicht nders an-
    R, R2 R R, R, gegeben (in Celsius)
    1 3 4
    OH3
    2-C-CH H H 11 H 165 - 167
    4-NH-Co-NH-CH3 H H 11 H 107 - 109
    3 (aase-)
    4-Mi-COCIl3 H H 11 H 137 - 138 (Base)
    2- CH,OH H. H n11 H 150 - 152 (Oxalat)
    s
    2-C6Hll H H 11 - H 150 - 152
    4-NH2 EI H n H 127 - 130
    3-Br - 4-NR2 5-Br 11 H 183 - 185
    2 ~C Ch H H 11 H 164 - 166
    ,4-0-Ci2-0- H H 11 H 175 - 176
    4-COC2Hs5 H H 11 H 149 - 150
    151
    2-01 H 11 11 j50 - -
    2-CONH2 H 11 11 230 - 233-
    3-C1 H H n H - 142 - 144
    4-OH H H 11 H 125-- 127
    4-NH-CO-iHC:rl3 2-CN H 11 155 - 157 (Base)
    4-NH-OO-i'ffiisoo H7 H H n H 127 - 130 (Base)
    Fp des Hydrochlorides
    falls nicht anders an-
    R3 R2 R3 R4 R5 gegeben (in°rJelsius)
    OH
    I
    14-Cii2-COtH Ii 11 -C-C-CH 11 107 - 109 (Base)
    0113
    ffi½N(02J15)2 H H H II 134 - 137
    4-NH-COC3H7 H H ., H 129 - 130 (Base)
    ü-N''-CöO3H7 6-Co-CH3 11 H 175 - 177
    2CöCll3 4-NH2 11 1'. 115 - 116 (Base)
    2-CJl7 11 H n H 140 - 141
    4 1XJH r(c H 2-ON H n H 137 - 138 (Base)
    2-* 4-Nts2 11 H 206 - 207
    4-NH000113 11 H 161 - 162 (Base)
    --0-Cti2-f«--c' H H n H 160 - 161 (Oxalat)
    beispiel 5 1-(2-Cyanophenoxy)-3-tert. pentylamino-2-propanol # HCl /,3 g (0,03 Mol) l-tert. Pentyl-3-azetidinol werden 20 ml benzylalkohol gelöst und unter Rühren 3,93 g (0,033 Mol) 2-Cyanophenol und 100 mg KOH zugegeben. Nach sechsstündigem Rühren unter @ickstoff bei 140°C wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von 50 ml Äther wird dreimal mit mit je 25 ml 1 n HC1 ausgeschüttelt. Die saure Lösung wird mit Äther gewaschen uid mit NaOH alkalisch gestellt. Nach dreimaliger Ausäther mg der basischen Anteile wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und der Äther abdestilliert. Der verbleibende Rückstand (6,2 g) wird in Äther gelöst. Durch Zugabe von alkoholischer HC1 wird das Hydrochlorid kristallin ausgefällt. Nach Urnkristallisieren aus Äthanol werden 4,8 g Reinsubstanz vom Fp: 129 - 132° gewonnen.
  • In Analogie zu Beispiel 5 wurden noch folgende Verbindungen der Formel I erhalten:
    Fp des Hydrochlorides
    falls nlcht anders ange-
    R1 H R R, Rg geben (in OCelsius)
    3 L
    4- j H H tert. C5Hll H 167 - 169
    -+-CN Ii H -CH2-C(CH3)3 H 165 - 166
    4-CN H H Cl(C2H5)2 H 203 - 206
    OH3
    3-ON H H tert. C5Hll H 108 - 109
    2-CIi H H -CH2-C(CH3)3 H 163 - 165
    011
    3
    2-CIXI H 11 -C-C3H7 11 131 - 134
    CH3
    Fp des Hydrochlorides
    falls nicht anders an-
    R1 R2 R3 R4 R5 gegeben(in °Celsius)
    1 2 J Lc , vr
    2-Cim d H -C(C2H5)2 H 144 - 147
    113
    OH
    CH,
    2-ON H H H -C-C4Hg H 148 - 150
    1 49
    0113
    CH3
    I
    2-cii II H -CC2C5H7 H 153 - 157
    iJ7
    2-Cri,OH 11 H tert. C5Hll H 160 - 162 (Oxalat)
    2-C1 5-Cn3 H tert. C5Hll H 150 - 151
    2-O-0H2-OH=C112 H H tert. 051111 H 60 - 65
    011
    13
    2-0-CH2-C--CH H H -CC-2C53H7 H 89 - 92
    02115
    2-C;4 5-CH3 H tert 0 CgHll 186 - 188
    5 11
    0,113
    '-Cii . 5 11 * 0-03117 H 180 - 183
    0113
    3-C1 4-NR2 H tert. C5Hll H 210 - 214
    2-lhi2 5-C1 H tert. C5 1 H 248 - 250

Claims (1)

  1. Patentansprüche Verfahren zur Herstellung von l-Aryloxv-3-N-substituierten Aminopropanen der allgemeinen Formel worin R1 ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 5-8 C-Atomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2-6 0-Atomen, einen Rest mit der Teilformel -(CH2)x-CN, -(CH2)y-NH2 oder -(CH2)y-OH, wobei x Null oder eine ganze Zahl von 1-3, y eine ganze Zahl von 1-3 bedeutet, eine Carboxylgruppe, einen niederen Alkylamino- oder Dialkylaminorest, einen Alkoxyalkylrest mit 2-6 C-Atomen,.einen Tetrahydrofurylalkoxyrest oder einen Furylalkoxyrest mit niederem Alkoxyteil, einen Thienylrest, den Rest COOR6 (wobei R6 einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen bedeutet) einen Alkinyloxyrest mit 3-6 C-Atomen, einen niederen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Acyl- oder Acyloxyrest, einen Cycloalkylrest mit 3-7 0-Atomen, eine Nitro- oder Carbonamidogruppe, die Gruppe -NH-CO-NHR7R8, wobei R7 und R8 Wasserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom einen Heterocyclus wie den Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeutet oder einen ggf. mit Halogen, niederem Alkyl, einer Nitro-, Cyano-oder Carboxygruppe substituierten Aryl- oder Aryloxy- (vorzugsweise Phenyl- oder Phenoxy-)rest, R2 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkenylgruppe mit 2-4 0-Atomen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 0-Atomen, eine Cyano-, Amino-, Hydroxy- oder nitrogruppe oder eine niedere Acylaminogruppe, R3 ein Wasserstoff- oder ein Eialogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen oder zusammen mit R2 die Gruppierung -CH=CH-CH=CH- oder -(CH2)n- (n= ganze Zahl von 3-5) mit Bindung der freien Valenzen in o-Stellung zueinander, R4 einen gesättigten oder ungesättigten, ggf. mit OH oder Halogen substituierten Alkylrest mit 2-8 0-Atomen, einen Plkylcycloalkylrest mit 4-10 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3-7 0-Atomen, einen Aralkylrest oder einen Aryloxyalkylrest mit niederen Alkylteil, R5 ein Wasserstoffatom, einen niederen aliphatischen oder aromatischen Acvlrest oder den Tetrßhydropyranylrest bedeuten sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenol der allgemeinen Formel in der R1 bis R3 die obengenannten Bedeutungen haben in wasserfreiem Medium mit einem Azetidinol der allgemeinen Formel in der R4 und R5 die obengenannten Bedeutungen haben, umsetzt, anschließend gewünschtenfalls eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe R5 in an sich bekannter Weise eliminiert und gewünschtenfalls die rhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen K1 einen ungesättigten Rest, R4 eine niedere Alkylgruppe und R2, R3 und R5 Wasserstoff bedeuten, oder deren Säureadditionssalze herstellt.
    Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-5-isopropylaminopropan oder seine Säureadditionssalze herstellt.
    Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(2-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert. butylaminopropan oder seine Säureadditionssalze herstellt.
    verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-[(2-Tetrahydrofurylmethoxy(phenyloxy)]-2-hydroxy-3-tert.
    butylaminopropan oder seine Säureadditionssalze herstellt.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(2-Cvanophenoxy)-3-(2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol oder seine Säureadditionssalze herstellt.
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