PL96042B1 - Sposob wytwarzania nowych aminopochodnych azydofenoli - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych aminopochodnych azydofenoli o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilo¬ wa o prostym albo rozgalezionym lancuchu za¬ wierajaca 1—6 atomów wegla, zwlaszcza 3—4 i ich 5 farmakologicznie dopuszczalnych soli. Nowe zwiaz¬ ki znajduja zastosowanie w wytwarzaniu srodków leczniczych.Nowe zwiazki i ich farmakologicznie dopuszczal- io ne sole hamuja adrenergiczne /2-receptory i dla¬ tego tez nadaja sie jako srodki lecznicze i profi¬ laktyczne w chorobach serca i krazenia.Nowe pochodne azydofenoli posiadaja w porów¬ naniu ze znanymi pochodnymi l-fenoksy-3-amino- propan-olu-2 niespodziewanie lepsze wlasciwosci.W celu okreslenia wlasciwosci zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku przeprowa¬ dzono badania dzialania blokujacego ^-receptory serca oraz ostrej toksycznosci reprezentatywnych nowych zwiazków jak równiez znanego zwiazku dla uzyskania danych porównawczych.Badaniom poddano nastepujace nowe zwiazki: 2-(2-hydroksy-2-izopropyloaminopropoksy)-azydo- 25 benzen — zwiazek 1, 3-(2-hydroksy-3-izopropyloaminopropoksy)-azydo- benzen — zwiazek 2, 3-(2-hydroksy-3-III-rz.-butyloaminopropoksy)-azy- dobenzen — zwiazek3, 30 2-(2-hydroksy-3-III-rz.-butyloaminopropoksy)-azy- dobenzen — zwiazek 4, oraz dla .porównania „Practolol" tj. 4-[2-hydroksy-3-izopropyloamino- propoksy]acetanilid — zwiazek A.Dzialanie blokujace ^-receptory serca badanych zwiazków oceniano przez okreslenie inhibitowa- nia izopnenaliny-indukujacej czestotliwosc bicia serca u pobudzonych królików. Ten typ inhibito- wania okresla typowe wlasciwosci /^-receptorów blokujacych bio-katalizatory.Badania przeprowadzono na królikach wazacych 2—3,5 kg umieszczonych w drewnianych klatkach wyposazonych w tylnej czesci w elektrody EKG.Czestotliwosc bicia serca odczytywano przez przy¬ rzad do mierzenia powierzchni ciala i(15 sekund).Badana substancje wlewano mala rurka do zyly usznej królików w czasie ponad 15 minut, 30 mi¬ nut po zakonczeniu infuzji wstrzykiwano dozylnie izoprenaline w ilosci 1 /^g/kg. Wyniki przedstawio¬ no jako okreslenie redukcji zwiekszenia bicia ser¬ ca indukowanego izoprenalina, a wartosc DE2so obliczano jako dawke wymagana do ograniczenia tego zwiekszenia do 250 uderzen serca/minute.W innego rodzaju badaniach okreslano na my¬ szach ostra toksycznosc badanych zwiazków poda¬ wanych dozylnie i mierzono tolerancje okreslana jako LD50 to znaczy dawke, która powoduje 50fl/o smiertelnosci u myszy. Substancje w postaci roz¬ tworu wstrzykiwano w ciagu 5 sekund do zyly 96 04296042 3 4 ogonowej 5 myszom plci meskiej i 5 myszom plci zenskiej w dawkach wzrastajacych. Z wyników (procent smiertelnosci zwierzat) otrzymanych z ró¬ znych dawek srednia dawke smiertelna okresla¬ no graficznie lub za pomca programowanych ana¬ liz testowych.Wyniki obydwu serii badan podsumowano w ta¬ blicy 1, która dodatkowo zawiera obliczone dane wyrazajace stosunek LD5q i DE2so dla kazdego z badanych zwiazków, Powyzsze dane wskazuja, ze nowe zwiazki sa bardziej skuteczne jako czynniki blokujace uderze¬ nia serca w dawkach 2—8 krotnie mniejszych dla uzyskania tego samego efektu od dawek wyma¬ ganych dla zwiazku porównawczego „Practolol".Równoczesnie widoczne jest, ze nowe zwiazki posiadaja daleko wieksza granice bezpieczenstwa dawki toksycznej dla myszy, a dawka blokujaca czestoskurcze serca jest duzo wieksza, natomiast zasadniczo wyzsza od granicy otrzymanej dla zwia¬ zku porównawczego. Biorac pod uwage powyzsze, nalezy stwierdzic, ze zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wg wynalazku maja nieoczekiwanie doskonal¬ sze dzialanie w porównaniu do znanych zwiazków i sa bardzo cenne.Wytwarzanie nowych zwiazków polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R posiada wy¬ zej wymienione znaczenie, a grupy Y i Z sa róz¬ ne i oznaczaja grupe aminowa i reszty kwasowe zwlaszcza chlorowcokwasów lub kwasów sulfono¬ wych, A oznacza grupe hydroksylowa albo takze blic renali ogn uder 60 65 Tablica I Substancja badana kontrolna porów¬ nawcze Zwiazek A Zwiazek 1 Zwiazek 2 Zwiazek 3 Zwiazek 4 Blokowanie izoprenalinowych skurczów serca królików Wartosc ostrej tok¬ sycznosci u myszy — LD50 [mg/kg/iv] — 69 50 50 29 Dawki mg/kg/iv bez izopre- naliny z izoprena- lina 0,5 1,0 2,0 ,0 ,0 ,0 0,01 0,1 0,5 1,0 ,0 0,5 1,0 ,0 0,1 0,5 2,0 ,0 0,1 0,5 1,0' ,0 Czestotli¬ wosc bicia serca [ude¬ rzenia/minu¬ te] x±s* 205± 9 338+10 307± 7 264± 9 250± 4 246± 7 217± 4 225± 6 228± 8 252±10 250± 5 236±11 223± 6 282± 9 258+10 205± 9 317+10 256±10 244± 8 222± 6 235±10 282± 5 237± 7 246± 6 245Z14 DE250 [mg/kg/iv] — — 2,5 0,3 1,3 0,8 0,5 LD50 DE250 LE50 DE250 — — 28 | 80 40 60 58 * Dawka interpolarowana, która ogranicza zwiekszenie czestotliwosci bicia do 250 uderzen/minute.96042 6 razem z Y oznacza atom tlenu, a otrzymane zwia¬ zki o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w ich farmakologicznie dopuszczalne sole.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku organicznym np. alkoholu, n-butanolu, dioksanie albo dwumety- loformamidzie. Reakcje mozna takze prowadzic przez zmieszanie molowych ilosci/ komponentów reakcji i pozostawienie w temperaturze pokojo¬ wej albo ogrzewanie.W celu przeprowadzenia zwiazków ó ogólnym wzorze 1 w ich farmakologicznie dopuszczalne so¬ le, traktuje sie je zwlaszcza w rozpuszczalniku organicznym równowaznikowymi ilosciami nieorga¬ nicznych albo organicznych kwasów takich jak: kwas solny, bromowodorowy, fosforowy, siarkowy, octowy, cytrynowy, maleinowy.W celu wytworzenia srodków leczniczych sub¬ stancje o wzorze 1 miesza sie w znany sposób z odpowiednim nosnikiem farmaceutycznym, substan¬ cja zapachowa, smakowa i barwnikiem i na przy¬ klad tabletkuje albo drazuje albo po dodaniu od¬ powiednich substancji pomocniczych, zawiesza albo rozpuszcza w wodzie albo oleju jak np. oleju z oliwek.Nowe substancje o wzorze 1 otrzymywane spo¬ sobem wedlug wynalazku i ich sole moga byc stosowane w postaci plynnej albo stalej dojelito- wo albo pozajelitowo. Jako medium do injekcji wystepuje przede wszystkim woda zawierajaca zwykle dodatki roztworów injekcyjnych jak: sro¬ dek stabilizujacy, srodek ulatwiajacy rozpuszcza¬ nie albo bufor. Jako dodatki wystepuja na przy¬ klad: bufor winianowy i cytrynianowy, etanol, zwiazki kompleksowe (jak etylenodwuamina i cztery czasteczki kwasu octowego i jego nietok¬ syczne sole), wysokoczasteczkowe polimery (jak cie¬ kly tlenek polietylenu) do regulowania lepkosci.Jako stale nosniki wystepuja np. skrobia, lakto¬ za, mannit, metyloceluloza, talk wysokozdyspergo- wane kwasy krzemowe, wyzsze kwasy tluszczowe (jak kwas stearynowy), zelatyna, agar-agar, fosfo¬ ran wapniowy, stearynian magnezowy, tluszcze zwierzece albo roslinne i stale wysokoczasteczkowe polimery (jak poliglikole etylenowe). Formy far¬ maceutyczne do doustnego stosowania moga za¬ wierac w razie potrzeby substancje smakowe i srodki slodzace.Nastepujace przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 2-(2-hydroksy-3-izopropyloamino- propoksy)-azydobenzen 7,9 g (0,041 mola) 2-(2,3-epoksypropoksy)-azydo- benzenu rozpuszcza sie w 50 ml izopropyloaminy i pozostawia przez 2 dni w temperaturze pokojowej.Dla pelnego przebiegu reakcji ogrzewa sie jeszcze przez 2 godziny w temperaturze lagodnego wrze¬ nia. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie lagodnie pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc rozpu¬ szcza w 200 ml goracej ligroiny. Mala ilosc nie- rozpuszczonej substancji odsacza sie. Roztwór chlo¬ dzi sie, odsacza wypadajacy osad który rozpuszcza sie nastepnie w 50 ml octanu etylu z którego po dodaniu eterowego roztworu kwasu solnego, wy- muje sie 4,2 g i(36°/o wydajnosci teoretycznej) chlo¬ rowodorku 2-(2-hydroksy-3-izopropyloaminopropo- ksy)-azydobenzenu o temperaturze topnienia 131°C.Zwiazek wyjsciowy 2-(2,3-epoksypropoksy)-azy- dobenzen wytwarza sie jak nastepuje: 36 g jeszcze wilgotnej soli sodowej 2-azydofe- nolu (otrzymanej z 28,8 g = 0,264 Mola 2-aminofe- nolu wedlug M.O.Forster i H.E. Fierz., Soc. 91 1352) miesza sie 4—5'godzin w temperaturze 50°C ze 100 ml epichlorohydryny. Potem oddestylowuje sie nadmiar epichlorohydryny i do pozostalosci dodaje sie eter i wode.Faze eterowa przemywa sie kilkakrotnie woda, suszy siarczanem sodowym i zateza. Otrzymuje sie 18 g (3tf°/o wydajnosci teoretycznej w odniesieniu do 2-aminofenolu); prawie czystego chromatografi¬ cznie (2-(2,3-epoksypropoksy)-azydobenzenu w po¬ staci zóltawego oleju, którego nie doprowadza sie do formy krystalicznej.W analogiczny sposób jak w przykladzie I otrzy¬ muje sie z 20,0 g (0,105 Mola) 2-(2,3-epoksypropo- ksy)-azydobenzenu i 50 ml Ill-rzed.-butyloaminy 13,2 g !(33% wydajnosci teoretycznej) soli-maleinia- nu 2-i(2-hydroksy-3-III-rzed.butyloaminopropoksy)- -azydobenzenu o temperaturze topnienia 117—119°C.Przyklad II. 3-(2-hydroksy-3-izopropylo-ami- nopropoksy)-azydobenzen 8,8 g (0,046 Mola) 3-(2,3-epoksypropoksy)-azydo- benzenu w 50 ml izopropyloaminy pozostawia sie przez 2 dni w temperaturze pokojowej, a nastep¬ nie ogrzewa i utrzymuje jeszcze przez 2 godziny lagodne wrzenie. Roztwór zageszcza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a do pozostalosci dodaje 1 n- -kwas octowy i eter. Warstwe eterowa odrzuca sie.Faze kwasu octowego doprowadza sie do odczy¬ nu slabo alkalicznego stalym weglanem sodowym i ekstrahuje kilkakrotnie eterem.Faze eterowa suszy sie, klaruje weglem akty¬ wnym i zageszcza. Krystalizujaca przez pocieranie z ligroina pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i dodaje wyliczona ilosc kwasu maleinowe¬ go (rozpuszczonego w malej ilosci izopropanolu).Po odsaczeniu i wysuszeniu osadu otrzymuje sie 7,2 g /(43°/o wydajnosci teoretycznej) maleinianu 3- 45 -(2-hydroksy-3-izopropyloaminopropoksy)-azydoben- zenu o temperaturze topnienia 104—105°C. Stoso¬ wany zwiazek wyjsciowy 3-(2,3-epoksypropoksy)- -azydofoenzen otrzymuje sie w sposób analogiczny jak w przykladzie I z soli sodowej 3-azydofenolu 50 i epichlorohydryny w postaci jasno zóltego oleju [(34% wydajnosci teoretycznej w stosunku do 3- -aminofenolu), którego nie doprowadza sie do po¬ staci krystalicznej.Analogicznie jak w przykladzie II otrzymuje sie 55 z 8,8 g (0,046 Mola) 3^(2,3-epoksypropoksy)-azydo- benzenu i 50 ml III-rzed.butyloaminy 7,3 g (okolo 42°/o wydajnosci teoretycznej) soli-maleinianu 3-(2- hydroksy-3-III-rzed.butyloaminopropoksy)-azydo- benzenu o temperaturze topnienia 128°C. 40 60 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych aminopochodnych azydofenoli o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza grupe alkilowa o prostym albo rozgalezionym pada produkt. Po odsaczeniu i wysuszeniu otrzy- w lancuchu zawierajaca 1—6 atomów wegla zwlasz-96042 cza 3—4, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w których to zwiazkach R posiada wyzej wymienio¬ ne znaczenie, a grupy Y i Z sa rózne i oznacza¬ ja grupe aminowa i reszte kwasowa chlorowco- 5 makologicznie dopuszczalne sole. 8 kwasów lub kwasów sulfonowych, A oznacza gru¬ pe hydroksylowa albo takze razem z Y oznacza atom tlenu, po czym otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w ich far- //.\ M Oh 0-CH2-CH-CH-NH-R WZÓR 0-C-ChU-CH-CH2-Y 2 N. A WZÓR 2 Z—R WZÓR 3 DN-3, zam. 42/78 Cena 45 zl PL