PL157626B1 - Method of obtaining novel derivatives of tetrahydropyridine - Google Patents
Method of obtaining novel derivatives of tetrahydropyridineInfo
- Publication number
- PL157626B1 PL157626B1 PL1989277260A PL27726089A PL157626B1 PL 157626 B1 PL157626 B1 PL 157626B1 PL 1989277260 A PL1989277260 A PL 1989277260A PL 27726089 A PL27726089 A PL 27726089A PL 157626 B1 PL157626 B1 PL 157626B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- tetrahydropyridine
- general formula
- group
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tetrahydropirydyny o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, rozgałęzioną albo nierozłagęzioną grupę alkilową o 1 do 3 atomach węgla, grupę allilową albo grupę propargilową; Rj oznacza atom wodoru albo grupę metylową; Rj oznacza rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę alkilową o 1 do 4 atomach węgla, grupę allilową albo grupę propargilową,· X oznacza atom tlenu albo siarki; zaś n jedną z liczb 0 albo 1, ewentualnie jako racematów albo jako optycznie czynnych związków oraz ewentualnie ich soli addycyjnych z kwasami, jak też ich czwartorzędowych związków.
Wyróżniają się związki o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza grupę metylową, Rj oznacza atom wodoru, Rj oznacza grupę metylową, etylową albo n-propylową, zaś n = 0. Poza tym wyróżniają się związki o wzorze ogólnym 1, podstawione w poyzcji 4. W wyróżniających się czwartorzędowych związkach o wzorze ogólnym 1, R oznacza grupę metylową albo etylową, przy czym Y” jest odpowiednim anionem, korzystnie chlorowcem.
Grupy alkilowe o 1 do 4 atomach węgla oznaczają między innymi grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową oraz izobutylową. Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom albo jod. 4-(metoksyetylo)-l-metylo-l,2,3,6-tetrahydropirydyna jest znana (CA 68 P 105016s), jednak jej zastosowanie jako środka leczniczego nie jest dotychczas opisane. Związki o wzorze ogólnym 1 posiadają cenne właściwości farmakologiczne. Tak wykazują one w badaniach wiązania powinowactwa do muskarynowych receptorów i muskarynowo-agonistyczne przesunięcia CTP(GTP= trifosforan guanozyny).(Birdsall, N.I.M.., E.C. Hulme and J.M. Stockton 1984 in T.I.P.S. Supplement, Proc.Internat. Symposium on Subtypes of Muscarinic Receptors, Ed. Hirschwoitz, Hammer, Giacchetti, Keirns, Levine; Elsevier str. 4-8.).
Badania wiązania receptorów wykonano według niżej podanej literatury. A.Closse, H.Bittiger, D.Langenegger i A. Wanner, Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol. 335, 372-377 (1987). Wyniki przedstawiono w tabeli 1.
157 626
Tabela 1
Badania wiązania receptorów
Radioligand: jodek L/+/cis-/2-metylo-3H(-N,N,N-trimetylo-l,3-dioksolano-4-metanoamoniowy NET-647, firmy NEN (New England Nuclear; DU PONT).
Narząd: kora mózgowa (szczur)
Przykład | R1 | R2 | R3 | n | Pozycja podstawienia | X | Ki (nmoli/1) |
I MA | -CH3 | -H | -CH3 | 0 | 4 | -0- | 337 |
II MA | -ch, | -H | -c2h5 | 0 | 4 | -0- | 210 |
IX MA | -CH3 | -H | -n-C3H7 | 0 | 4 | -0- | 140 |
XIII MA | -ch, | -H | -CH3 | 0 | 4 | -s- | 15 |
IV MA | -CH3 | -H | -C2H5 | 0 | 4 | -s- | 8,3 |
XIX MA | -CH3 | -H | -C^ | 0 | 3 | -s- | 690 |
OX | -CH3 | -H | -CH, | 1 | 4 | -0- | 3900 |
MA = maleinian, 0X = szczawian
W farmakologicznych modelach testowych wykazywano działanie cholinergiczne in vitro oraz in vivo. Tak na przykład 4-metoksymetylo-l-metylo-l, 2,3,6-tetrahydropirydyna i 4-etoksymetylo-l-metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna w dawce dożylnej 1 mg/kg i 3 mg/kg oraz l-metylo-4-metylotiornetylo-l,2,3,6-tetrahydropirydyna w dawce dożylnej 0,1 mg/kg i 0,3 mg/kg w EEG (elektroencefalogram) czuwającego królika wykazują typową dla cholinomimetyków reakcje Arousal'a.
Jako muskarynowe agonisty (cholinomimetyki) substancje nadają sie do leczenia chorób w przypadku niedoczynności układu cholinergicznego. Na pdostawie badań farmakologicznych związki odpowiednie są np. do leczenia niżej wymienionych chorób: choroba Alzheimera, otępienie starcze, pokrewne zaburzenia, i poza tym związki te można stosować do poprawienia sprawności pamięci.
Czwartorzędowe związki o wzorze ogólnym 1 nadają sie szczególnie do zastsowoania obwodowego, tak np. do leczenia jaskry. Związki o wzorze ogólnym można wytwarzać analogicznie do znanych sposobów. Związki o wzorze 1, w którym R, jest różne od atomu wodoru, można syntetyzować według schematu reakcji 1.
Wychodząc ze znanych - albo dających sie wytwarzać analogicznymi sposobami pochodnych pirydyny o wzorze ogólnym 2, w którym η, X, R2 i R, posiadają wyżej wymienione znaczenie, N-alkilowanie prowadzi się środkiem alkilującym o wzorze R^Y- w którym R, ma wyżej podane znaczenie, a Y jest odpowiednim anionem - na przykład przez reakcje z odpowiednimi halogenkami alkilowymi, szczególnie bromkami alkilowymi lub jodkami alkilowymi albo estrami kwasu alkano- lub arylosulfonowego, szczególnie estrami kwasu metano-lub p-toluenosulfonowego, albo estrami kwasu siarkowego, np. siarczanem dimetylowym w acetonie, acetonitrylu, toluenie, etanolu i innych, w temperaturach miedzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia meiszaniny reakcyjnej.
Reakcje związków czwartorzędowych o wzorze 4 do związków o wzorze ogólnym 1 prowadzi się również znanymi sposobami, tak np. kompleksowymi wodorkami metali (np. Andor Hajos, Komplexe Hydride, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1966, str. 208 względnie str.431), jak np. borowodorkiem sodu, w odpowiednich rozpuszczalnikach. Redukcje przeprowadza sie korzystnie borowodorkiem sodu w alkoholach, jak metanolu lub etanolu, w temperaturze 0-25°C.
Związki o wzorze 1, w którym R, oznacza atom wodoru, otrzymuje sie przez odmętylowanie związków o wzorze 1 (R^-CH,), np, przez reakcje z fosgenem w toluenie, i następną hydrolizę pośrednio powstających związków N-chlorokarbonylowych (R.Banholzer i współpracownicy, Arzneimittelforschung 35 (I), 217-228 (1985)) .
157 626
Związki czwartorzędowe o wzorze ogólnym 1 można wytwarzać analogicznie do soli czwartorzędowych o wzorze 4 przez reakcję związków o wzorze 1 z odczynnikami alkilującymi. Związki o wzorze ogólnym 1 można stosować same albo w połączeniu z innymi substancjami czynnymi wytwarzanymi sposobem według wynalazku, ewentualnie także w połączeniu z dalszymi farmakologicznie czynnymi substancjami, np. dalszymi aktywatorami mózgu. Odpowiednimi postaciami użytkowymi są na przykład tabletki, kapsułki, czopki, roztwory, soki, emulsje albo proszki zawiesinowe.
Odpowiednie tabletki można otrzymywać na przykład przez zmieszanie substancji czynnej albo substancji czynnych ze znanymi substancjami pomocniczymi, na przykład obojętnymi rozcieńczalnikami, jak węglanem wapnia, fosforanem wapnia albo cukrem mlekowym, ze środkami kruszącymi, jak skrobią kukurydzianą lub kwasem alginowym, ze środkami wiążącymi, jak skrobią albo żelatyną, środkami smarowymi, jak stearynianem magnezu albo talkiem, i/albo ze środkami służącymi do uzyskania przedłużonego działania, jak karboksymetylocelulozą, octanoftalanem celulozy albo polioctanem winylu. Tabletki mogą także składać się z kilku warstw. Odpowiednio drażetki wytwarzać przez powleczenie wytworzonych analogicznie do tabletek jąder stosowanymi zwykle do powłok drażetkowych środkami, na przykład takimi jak kolidon albo szelak, guma arabska, talk, ditlenek tytanu albo cukier.
W celu uzyskania efektu przedłużonego działania albo dla uniknięcia niezgodności, jądro może także składać się z kilku warstw. Tak samo dla uzyskania przedłużonego działania także otoczka drażetkowa może składać się z kilku warstw, przy czym można stosować substancje pomocnicze wymienione wyżej w przypadku tabletek.
Soki zawierające substancje czynne otrzymywane sposobem według wynalazku względnie połączeń substancji czynnych mogą zawierać dodatkowo jeszcze środki słodzące, jak sacharynę, cyklaminian, glicerynę albo cukier, oraz środek poprawiający smak, np. substancje zapachowe, jak wanilinę albo ekstrakt pomarańczowy. Mogą one zawierać poza tym substancje ułatwiające zawieszanie albo środki zagęszczające, jak sól sodową karboksymetylocelulozy, środki zwilżające, na przykład produkty kondensacji alkoholi tłuszczowych z tlenkiem etylenu, albo substancje ochronne, jak p-hydroksybenzoesany.
Rozwtory do wstrzykiwania wytwarza się w zwykły sposób, np. z dodatkiem środków konserwujących, jak p-hydroksybenzoesanów, albo stabilizatorów, jak soli alkalicznych kwasu etylenodiaminotetraoctowego, i roztworami tymi napełnia się buteleczki do wstrzykiwania lub ampułki.
Kapsułki, które zawierają jedną albo kilka substancji czynnych względnie połączenie substancji czynnych, wytwarza się przykładowo w ten sposób, że substancje czynne miesza się z obojętnymi nośnikami, jak cukrem mlekowym albo sorbitem, i zamyka w kapsułkach żelatynowych.
Odpowiednie czopki można przykładowo wytwarzać przez zmieszanie substancji czynnych z przeznaczonymi do tego nośnikami, jak obojętnymi tłuszczami lub glikolem polietylenowym względnie jego pochodnymi. Pojedyncza, terapeutycznie skuteczna dawka wynosi 1 - 100 ng.
Poniższe przykłady objaśniają omawiany wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. 4-metoksymetylo-l-metylo-l,2,3,6-tetrahydropirydyna.
a) Jodek 4-metoksymetylo-l-metylopirydyniowy.
Roztwór 4,8 g (0,039 mola) 4-metoksymetylopirydyny w 25 ml acetonitrylu zadaje się 6·, 6 g (0,047 mola) jodku metylu i miesza przez pięć godzin w temperaturze pokojowej. Następnie przez dodanie octanu etylu wytrąca się częściowo wytrąconą sól czwartorzędową. Otrzymuje się 9,1 g,co stanowi 88% wydajności teoretycznej jodku 4-metoksymetylo-l-metylopirydyniowego, o temperaturze topnienia 105-108°C. Analogicznie czysty metojodek posiada temperaturę topnienia 106-108°C (CH,CN).
X — (CgH^NOIJ (265,10) obliczono: C 36,25 H 4,57 N 5,28 J 47,87 znaleziono: 36,02 4,60 5,26 47,69
b) Do roztworu 38,4 g (0,145 mola) jodku 4-metoksymetylo-l-metylopirydyniowego w 380 ml metanolu wprowadza się w sposób porcjowany, podczas mieszania, w temperaturze 10-15 C
157 626
Przy kład XII. 4-/l-/metoksy/-etylo/-l-metylo-l,2,3,6-tetrahydropirydyna. Temperatura wrzenia: 76-78°C/30 x ].02Pa; fumaran: temperatura topnienia: 94-96°C (aceton) CgH17NO X (271,32) obliczono: C 57,55 H 7,80 N 5,16 znaleziono: 57,62 7,94 5,10
Przykład XIII. l.-metylo44-/7metylotio/metylo/-l,2,3,6-tetrahydropirydyna.
Temperatura wrzenia: 105-106°C/20 x 102pa; mal.ei.ni.an: temperatura topnier^a: 82-85°C (octan etylu) *H NMR (CdjOD; 400 MHz)
5,28 (s, 2H, Ma); 5,65 (m·, 1H, CH=) ; 3,82 (jn, 2H, NCH2) ; 3,43 (m, 2H, NCHj); 3,10 (s, 2H, SCH2); 2,96 (s, 3H, N-CH-j ; 2,58 (m, 2H, CH2~C=); 2,00 (s, 3H, SCHg).
przykład XIV. l-metyloo4o//propyloti.o/metylo/ /ol,2,3,6otetrahydropirydyna.
Temperatura wrzenia: 127-128°C/20 x 102Pa; szczawian: temperatura topnienia: 152-154°C (acetonitryl).
C10H19NS x C2H2°4 obliczono: znaleziono:
(275,37) C 52,34
52,82
H 7,69 7,87
N 5,09 5,21
S 11,64 11,65
Przykład
XV.
l-etylo-^/żety lotio/metylo/-l,2,3,6-tetrahydropirydyna.
Temperatura wrzenia: 125-126°C/30 x 102pa; szczawian: temepratura topn^nia: 132-134°C (acetonitryl).
C^H^NS x C2H2O4 (275,37) obliczono:
znaleziono:
C 52,34 52,61
H 7,69 7,89
N 5,09 5,24
S 11,64 11,55
Przykład XVI.· Szczawian 3-//etylotio/metyl^-l-metylo-l, 2,3,6otetrahydropirydyny
Temperatura topnienia: 116-117°C (metanol/eter) .
(261,35)
C 50,55 H 7,33 N 5,36 S 12,27
50,34 7,33 5,58 12,21
Przykład XVII. l4metyloo4o/2o/metylotio/-etylo/-l,2,3,6otetrahydropirydyna Temperatura wrzenia: ^1-122^/20 x 102Pa; szczawian: temperatura topnienia: ΙΙΟ-ΙΐΛ (acetonitryl).
CgH^NS x C2H2O4
CgHi7NS X C2H2O4 obliczono:
znaleziono:
obliczono:
znaleziono:
(261,35) C 50,55
50,46
H 7,33 7,48
N 5,36.· 5,45
S 12,27 12,31
Przykład XVIII. lometyloo4o/r lo/metylotio/oetylo/ol,2,3,6otetrahydropirydyo
Temperatura wrzenia: 104-106°C/20 x 102Pa; szczawian: temperatura topnienia: 134-136°C (acetonitryl).
CgH1?NS x C2H2O4 obliczono:
znaleziono:
(261,25) C 50,55
50,74
N 7,33 7,46
N 5,36 5,50
S 12,27 12,19
Przykład XIX. Szczawian 3-//metylotio/metylo/ol-metylo-1,2,3,6otetrahydropirydyny
Temperatura topnienia: 119-121°C (acetonitryl/octan etylu).
CgHi5NS X C2H2<)4 (247,32) obliczono: C 48,56 H 6,93 N 5,66 S 12,97 znaleziono: 48,45 6,97 5,64 13,03
Wytwarzanie związków wyjściowych
Przykład XX. 4-/lo/metoksy/oetylo/opirydyna
Roztwór 8,4 g (0,068 mola) 4-/l-hydroksyetylo/opirydyny w 20 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkrapla sie do zawiesiny 2 g (0,083 mola) wodorku sodu (3,3 g 60%-owej dyspersji olejowej; przemytej w toluenie) w 80 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Po
157 626
13,15 g (0,348 mola) borowodorku sodu. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się dalej jeszcze przez dwie godziny w temperaturze pokojowej, zakwasza 2N kwasem solnym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zadaje sią 40%-owym wodnym roztworem węglanu potasu i ekstrahuje eterem. Pozostałą po zatężeniu wysuszoną nad bezwodnym siarczanem sodu fazę organiczną w postaci oleju destyluje się.
Wydajność : 17,6 g bezbarwnego oleju,co stanowi 86% wydajności teoretycznej, temperatura wrzenia: 70-72°C/20xl02Pa 1H NMR (CDCI3,· 90 MHz)
5,65(m, 1H, CH=) ; 3,85 (ni, 2H, O-CHj; 3,32 (s, 3H, OCH3); 2,95 (m, 2H, NCHj); 2,50 (m, 2H, NCH2); 2,33 (s, 3H, NCHj; 2,18 (a, 2H, CH2-C=).
Odpowiedni maleinian 4-metoksymetylo-l-metylo-l,2,3,6-tetrahydropirydyny (1:1) posiada temperaturę topnienia 86 - 87°C (octan etylu).
Przykład II. 4-etoksymetylo-l-metylo-l,2,3,6-tetrahydropirydyna ,
Roztwór 5,9 g (0,043 mola) 4-etoksymetylopirydyny i 7,33 g (0,052 mola) jodku metylu w 50 ml acetonitrylu miesza się przez 14 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór reakcyjny zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (12,1 g) rozpuszcza się w 120 ml metanolu i redukuje anologicznie do przykładu Ib) przy użyciu 3,94 g borowodorku sodu Wydajność: 4,7 g co stanowi 70% wydajności teoretycznej, temperatura wrzeni.a: 82-83°C/20xl02Pa
4,7 g 4-etoksymetylo-l-metylo-l,2,3,6-tetrahydropirydyny i 3,5 g kwasu maleinowego rozpuszcza się przy ogrzewaniu w octanie etylu. Po schłodzeniu otrzymuje się 4,7 g maleinianu o temperaturze topnienia 88-89°C.
c9h17no x c4h4o4 (271,32) obliczono: C 57,55 znaleziono: 57,71
Cytrynian: temperatura topnienia
CgH^NO x CgHgO? :347,37 :/.
H 7,80 N 5,16
7,62 5,09
124-126 Zacetonitryl Przykład III. l-etylo-4-metoksymetylo-l,2,3,6-tetrahydropirydana
6,5 g (0,053 mola) 4-metoksymetylopirydyny i 9,9 g jodku etylu ogrzewa się w 65 ml acetonitrylu w czasie 1 godziny przy orosieniu. Następnie oddestylowuje się rozpuszczalnik, pozostałą sól czwartorzędową przenosi do metanolu i redukuje w sposób analogiczny do przykładu Ib) przy użyciu borowodorku sodu. Otrzymuje się 7,8 g co stanowi 95,2% wydajności teoretycznej związku tytułowego o temperaturze wrzenń 85°C/20 x 10^a.
Odpowiedni maleinian posiada temperaturę topnienia 85-87°C (octan etylu).
CgH1?NO x C4H4O4 (271,32) obliczono: C 57,55 H 7,80 N 5,16 znaleziono: 55,50 7,83 5,31
Przykład IV. 4-^^^t^^^t^^.^i^^t^^^-l-^ety^^-l,2,3,6-tetrahydropirydyna
8,2 g (0,054 mola) 4-//etylotio/metylo/-pirydyny rozpuszcza się w 60 ml acetonitrylu i następnie dodaje się 9,1 g jodku metylu. Po dwunastu godzinach mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się w sposób analogiczny do przykładu Ib) reakcji z borowodorkiem sodu w metanolu i przerabia:. Otrzymany produkt surowy poddaje się destylacji 5,2 g co stanowi 56,3% wydajności teoretycznej, temperatura wrzenia: 118-120°C/20 x 102Pa, po czym chromatografuje na obojętnym tlenku gli.nu stosując ch^ro^rm jako eluent. Otrzymuje się 4,4 g 4-//etylctio/metylo/-l-metylo-], 2,3,6-tetrahydropirydyny, którą z równoważnikiem kwasu maleinowego topnienia: 102-105°C, z octanu etylu.
CgH^NS x C4H4O4 (^^7,99) obliczono: C 54,33 H 7,37 znaleziono: 54,25 7,13 przeprowadza się w maleinian o temperaturze
N 4,87 4,95
Przykład V. 3-metoksymety lo-l-metylo-l^^^-tetrahydropirydyna 17,8 g (0,067 mola) jodku 3-metoksymetylc-l-metylcpirydynicwego (temp.topn izopropanol) redukuje się w sposób analogiczny do przykładu Ib) przy użyciu 6,1 g (0,16
S 11,16 11,08
57-59°C/
157 626 mola) borowodorku sodu w metanolu. Surowy produkt poddaje sie destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem (temp. wrz. 63-73°C/ 20 x lO,Pz^) i następnie oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej (Al,O,/octan etylu).
2 J 1H NMR CDCJL-j· 400 MHz) δ 5,76 (m, 1H, CH=) ; 3,85 (s, 2H, 0-CH2>; 3,29 (s, 3H, OCHj); 2,90 (m, 2H, NCHj ; 2,49 (m, 2H, NCH2); 2,37 (s, 3H, NCH.j); 2,21 (m, 2H, CH2-C=) ;
Sól kwasu maleinowego posiada temperaturę topnienia 62-64°C (octan etylu/eter).
C8H15NO x ^4^4^4 obliczono: znaleziono:
P r z y k ł a (257,29)
C 56,02 H 7,44 N 5,44
55,86 7,67 5,57 d VI. Bromek 1,l-dimetylo-4-metoksymetylo-l,2,3,6-tetrahydropirydyniowy.
6,8 g (0,072 mola) bromku metylu w 30 ml acetonitrylu wkrapla się do roztworu 5, lg (0,036 mola) 4-metoksymetylo-l-metylo-1,2,3,6-tetrapirydyny w 50 ml acetonitrylu. Po upływie godziny odsącza się pod próżnią wytrącony metobromek i przekrystalizowuje go z acetonitrylu.
Wydajność: 4, i g /CgH18NO/+Br“ obliczono: znaleziono:
(56,3% wydajności teoretycznej; temp. topn. 139-142UC (acetonitry1). (236,17)
C 45,77 H 7,68 N 5,93 Br 33,84
45,66 7,55 5,77 33,72
Według analogicznych sposobów otrzymuje się następujące związki:
Przykład VII. Jodek 1,l-dimetylo-4-//etylotio/metylo/-l,2,3,6-tetrahydropirydyniowy.
Temperatura obliczono: znaleziono: Przy topnienia: 132-133°C (acetonitryl).
C 38,34 H 6,44 N 4,47 S 10,24
38,64 6,68 4,48 10,23 kład VIII. 4-metoksymetylo-l,2,3,6-tetrahydropirydyna.
Fumaran: temperatura topnienia: | 115-117°C (metanol/eter); | |||
CH13NO x C.H.O. | (243,27) | |||
obliczono: | C 54,31 | H | 7,04 | N 5,76 |
znaleziono: | 54,15 | 6,87 | 5,72 | |
'h NMR (CDgCD; | 90 MHZ) | |||
δ 6,75 (s, 2H, | Fu) ; 5,82 (m. | 1H, | CH=) ; | 3,87 (m, 2H, OCHj); |
2H, NCH2); 3,31 | (s, 3H, OCHj); | 2,30 | (m, 2H | , ch2-c=). |
NCH2); 3,32 (m,
Przykład IX. l-metylo-4-propoksymetylo-l,2,3,6-tetrahydropirydyna.
Temperatura wrzenia: 103-104°C/20 x 102Pa; mal.einian: temperatura topni.enia: 89-91°C (octan etylu/eter).
C^H^NO x C4H4O4 (285,35) obliczono: C 58,93 H 8,12 N 4,91 znaleziono: 58,98 8,10 4,89
Przykład X. 4-alliloksymetylo-l-metylo-l,2,3,6-tetrahydropirydyna.
Temperatura wrzenia: 103°C/30 x 102Pa; fumaran; temperatura topnienia: 86-88°C (acetonitryl) .
CIO^^ x 1>5 C4H4°4 (341,37) obliczono: C 56,30 H 6,79 N 4,10 znaleziono: 56,03 6,86 4,28
Przykład XI. 4-izopropoksymetylo-l-metylo-l,2,3,6-tetrahydropirydyna.
Temperatura wrzenia: 90-91°C/20 x 10^Pa; maleinian; temperatura topnienia: 108-109°C etylu).
C10H19NO x C4H4°4 (285,35) obliczono: C 58,93 H 8,12 N 4,91
58,76 8,09 4,90 znaleziono:
157 626 zakończeniu wydzielania wodoru dodaje się w temperaturze 18-20°C 23 g (0,16 mola) jodku metylu i pozostawia do przereagowania. Mieszaninę reakcyjną zateża się, pozostałość zadaje 40%-owym wodnym roztworem węglanu potasu i ekstrahuje eterem. Fazę organiczną oddziela się suszy ją nad siarczanem sodu i zatęża. Po destylacji surowego produktu w temperaturze 82-85°C/20 χ 102Pa otrzymuje się 5,2 g co stanowi. 5,2 g 55,6% wydajność teoretycznej związku tytułowego.
Przykład XXI. 4-izopropoksymetylopirydyna
3,4 g sodu rozpuszcza się w 120 ml izopropanolu i do tego dodaje 11 g (0,067 mola:) chlorowodorku 4-chlorometylopirydyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do orosienia przez dziesięć godzin; przy mieszaniu i w atmosferze azotu. Po ochłodzeniu zakwasza się słabo za pomocą rozcieńczonego kwasu solnego i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość alkalizuje się 40%-owym roztworem węglanu potasu i ekstrahuje eterem. Fazę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu, po czym zatęża. Następnie surowy produkt poddaje się destylacji.
Wydajność: 5 g co stanowi 49,3% wydajności teoretycznej, temperatura wrzenia: 95-97°C/ /20 x 102Pa.
Przykład XXH. 4~y/etylotio/metylo/-pirydyna
Roztwór 19 g (0,28 mola) metanolanu sodu w 200 ml absolutnego etanolu zadaje się 8,7 g (0,14 mola) merkaptanu etylowego i miesza przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Następnie do tego dodaje się 23 g (0,14 mola) chlorowodorku 4-chlorometylopirydyny. Po czasie reakcji trwającym trzy godziny mieszaninę zakwasza się słabo 2N kwasem solnym, oddestylowuje rozpuszczalnik, pozostałość alkalizuje 40%-owym roztworem węglanu potasu i ekstrahuje eterem. Fazę organiczną suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża. Przy destylacji próżniowej pozostałość otrzymuje się 17,4 g co stanowi 81% wydajności teoretycznej 4-//etylotio/-metylo/-pirydyny.
Temperatura wrzenia: 1.22-123°C/20 x 102Pa.
Przykład XX11!. 4-/ 2-/metylotio/-etylo/-pirydyna
Do roztworu 13,6 g (0,2 mola) etanolanu sodu w 150 ml absolutnego etanolu dodaje się 23 g (0,165 mola) 4-merkaptoetylopirydyny (lit. L.Bauer i L.Cardella. Jr.J.Org. Chem. 26, 82 (1961)) i po 15 minutach wkrapla do tego w temperaturze 15-18°C, 28,1 g (0,2 mola) jodku metylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 minut w temperaturze pokojowej, zakwasza słabo 2 N kwasem solnym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość alkalizuje się 40%-owym roztworem węglanu potasu i ekstrahuje eterem. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodu fazę organiczną zatęża się i pozostały olej destyluje pod zmniejszonym ciśnieniem.
Temeperatura wrzenia: 133-134°C/20 x
Przykład XXIV. 4-/l-/metylotio/-etyl<^Z-pirydyna
Związek ten otrzymuje się w sposób analogiczny do przykładu IX z 4-/l-chloroetylo/pirydyny (lit.opis ogłoszeniowy RFN DE-OS 3 334 937 A 1, i tiometanolanu sodu.
Temperatura wrzenia: 113-116°C/20 x 102Pa
Tabela 2
Tabelaryczne zestawienie przykładów
Związki z przykładów | R1 | R2 | R3 | n | Pozycja podst. | X |
I | -CH3 | -H | -CH3 | 0 | 4 | 0 |
II | -ch3 | -H | -C2«5 | 0 | 4 | 0 |
III | -c2h5 | -H | -CH3 | 0 | 4 | 0 |
IV | -CH3 | -H | -C2H5 | 0 | 4 | s |
V | -CH3 | -H | -CH3 | 0 | 3 | 0 |
VIII | -H | -H | -CH3 | 0 | 4 | 0 |
157 626
Związki z przykładów | R1 | R2 | R3 | n | Pozycja podst. | X |
IX | -CH | -H | --C3»7 | 0 | 4 | 0 |
X | -ch3 | -H | -CH2-CH= CHj | 0 | 4 | 0 |
XI | -CH, | -H | -CH/CH,/, | 0 | 4 | 0 |
XII | -CH3 | -CH3 | -CH3 | 0 | 4 | 0 |
XIII | -CH3 | -H | -CH3 | 0 | 4 | s |
XIV | -CH3 | -H | -n-C3H7 | 0 | 4 | s |
XV | -C2H5 | -H | _C2H5 | 0 | 4 | s |
XVI | -CH3 | -H | -C2H5 | 0 | 3 | s |
XVII | -c„3 | -H | -CH3 | 1 | 4 | s |
XVIII | -CH3 | -CH3 | -CH3 | 0 | 4 | s |
XIX | -CH3 | -H | -CH3 | 0 | 3 | s |
Tabela 3
Związek nr | Rl | R2 | R3 | R | Y | n | Pozycja podst. | X | |
VI | -CH3 | -H | -CH3 | -CH3 | -Br | 0 | 4 | 0 | |
VII | -CH3 | -H | -CjH5 | -CH3 | -I | 0 | 4 | s |
I ri
Ch - ICH2)n— X-R3
RjY
WZdR 3
WZ0R 2
Redukcja r2
-> CH-(CH2)n- X-R3
I Θ R-l Y
WZCfR k
CH -(CH2)n- X - R3
WZdR 1
I
Ri
SCHEMAT
157 626
WZ0R 1α
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 5000 zł.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania pochodnych tetrahydropirydyny o wzorze ogólnym 1, w którym R| oznacza atom wodoru, rozgałęzioną lub nierozgałezioną grupę alkilową o 1 do 3 atomach węgla, grupę allilową albo grupę propargilową; Rj oznacza atom wodoru albo grupę metylową; R^ oznacza rozgałęzioną albo nierozgałezioną grupę alkilową o 1 do 4 atomach węgla, grupę allilową lub grupę propargilową: X oznacza atom tlenu albo siarki, zaś n jedną z liczb O albo 1, racematów albo optycznie czynnych związków, jak też ich soli addycyjnych z kwasami oraz ich związków czwartorzędowych, znamienny tym, że pochodną pirydyny o wzorze ogólnym 4, w którym Rj, Rj, Rj, X oraz n wykazują wyżej wymienione znaczenie, a Y oznacza odpowiedni anion taki jak halogen, resztę kwasu sulfonowego albo siarkowego poddaje się reakcji redukcji kompleksowym wodorkiem metalu, następnie ewentualnie dla wytwarzania związku o wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, związek o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza grupę metylową odrnętylowuje się, następnie ewentualnie rozdziela się na ich optycznie czynne związki, i/albo ewentualnie przeprowadza w ich farmakologicznie obojętne sole addycyjne z kwasami albo w ich czwartorzędowe sole.
- 2. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że korzystnie stosuje się związek, w którym podstawnik znajduje się w pozycji 4.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2,znamienny ty m, że reakcję czwartorzędowania prowadzi się odczynnikami alkilującymi i wprowadza się grupę metylową lub etylową jako dalszy podstawnik R atomu azotu pierścienia.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3801659A DE3801659A1 (de) | 1988-01-21 | 1988-01-21 | Tetrahydropyridin - derivate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL277260A1 PL277260A1 (en) | 1989-10-16 |
PL157626B1 true PL157626B1 (en) | 1992-06-30 |
Family
ID=6345698
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1989277260A PL157626B1 (en) | 1988-01-21 | 1989-01-19 | Method of obtaining novel derivatives of tetrahydropyridine |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5422353A (pl) |
EP (1) | EP0325263B1 (pl) |
JP (1) | JP2967989B2 (pl) |
KR (1) | KR890011841A (pl) |
AT (1) | ATE80873T1 (pl) |
AU (1) | AU615978B2 (pl) |
CS (1) | CS274508B2 (pl) |
DD (1) | DD283378A5 (pl) |
DE (2) | DE3801659A1 (pl) |
DK (1) | DK24889A (pl) |
ES (1) | ES2043896T3 (pl) |
FI (1) | FI890277A (pl) |
GR (1) | GR3005838T3 (pl) |
HU (1) | HU202495B (pl) |
IL (1) | IL89015A (pl) |
NO (1) | NO890261L (pl) |
NZ (1) | NZ227662A (pl) |
PL (1) | PL157626B1 (pl) |
PT (1) | PT89500B (pl) |
SU (1) | SU1628856A3 (pl) |
YU (1) | YU12189A (pl) |
ZA (1) | ZA89424B (pl) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0559297B1 (en) * | 1986-12-17 | 1997-05-07 | Glaxo Group Limited | Use of heterocyclic derivatives for the manufacture of medicaments |
JPH01233270A (ja) * | 1988-03-14 | 1989-09-19 | Shionogi & Co Ltd | ピロリンおよびテトラヒドロピリジン誘導体 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT287711B (de) * | 1968-06-25 | 1971-02-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Alkyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl-carbonsäureestern sowie deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen |
US4467095A (en) * | 1969-02-10 | 1984-08-21 | Fmc Corporation | Anticholinergic compounds |
-
1988
- 1988-01-21 DE DE3801659A patent/DE3801659A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-01-18 SU SU894613246A patent/SU1628856A3/ru active
- 1989-01-19 YU YU00121/89A patent/YU12189A/xx unknown
- 1989-01-19 NZ NZ227662A patent/NZ227662A/en unknown
- 1989-01-19 ZA ZA89424A patent/ZA89424B/xx unknown
- 1989-01-19 DD DD89325137A patent/DD283378A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 PL PL1989277260A patent/PL157626B1/pl unknown
- 1989-01-19 FI FI890277A patent/FI890277A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-01-20 KR KR1019890000561A patent/KR890011841A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-01-20 CS CS39189A patent/CS274508B2/cs unknown
- 1989-01-20 NO NO89890261A patent/NO890261L/no unknown
- 1989-01-20 AU AU28615/89A patent/AU615978B2/en not_active Ceased
- 1989-01-20 IL IL89015A patent/IL89015A/xx unknown
- 1989-01-20 JP JP1011774A patent/JP2967989B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-20 HU HU89237A patent/HU202495B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-20 DK DK024889A patent/DK24889A/da unknown
- 1989-01-20 AT AT89100918T patent/ATE80873T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-20 DE DE8989100918T patent/DE58902310D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-20 ES ES89100918T patent/ES2043896T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-20 EP EP89100918A patent/EP0325263B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-20 PT PT89500A patent/PT89500B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-30 GR GR920402172T patent/GR3005838T3/el unknown
-
1993
- 1993-10-29 US US08/145,264 patent/US5422353A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL89015A (en) | 1993-02-21 |
ZA89424B (en) | 1990-09-26 |
FI890277A0 (fi) | 1989-01-19 |
PL277260A1 (en) | 1989-10-16 |
ES2043896T3 (es) | 1994-01-01 |
NO890261L (no) | 1989-07-24 |
EP0325263A1 (de) | 1989-07-26 |
US5422353A (en) | 1995-06-06 |
AU615978B2 (en) | 1991-10-17 |
GR3005838T3 (pl) | 1993-06-07 |
DE3801659A1 (de) | 1989-07-27 |
KR890011841A (ko) | 1989-08-22 |
AU2861589A (en) | 1989-07-27 |
IL89015A0 (en) | 1989-08-15 |
JPH01224361A (ja) | 1989-09-07 |
HUT50122A (en) | 1989-12-28 |
EP0325263B1 (de) | 1992-09-23 |
FI890277A (fi) | 1989-07-22 |
SU1628856A3 (ru) | 1991-02-15 |
DE58902310D1 (de) | 1992-10-29 |
PT89500B (pt) | 1994-03-31 |
PT89500A (pt) | 1989-10-04 |
CS274508B2 (en) | 1991-04-11 |
YU12189A (en) | 1991-04-30 |
HU202495B (en) | 1991-03-28 |
JP2967989B2 (ja) | 1999-10-25 |
ATE80873T1 (de) | 1992-10-15 |
NZ227662A (en) | 1991-04-26 |
DD283378A5 (de) | 1990-10-10 |
DK24889D0 (da) | 1989-01-20 |
NO890261D0 (no) | 1989-01-20 |
CS39189A2 (en) | 1990-08-14 |
DK24889A (da) | 1989-07-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR0165667B1 (ko) | 퀴누클리딘, 약제로서의 이의 용도 및 이의 제조방법 | |
EP0434561A2 (fr) | Dérivés de la napht-1-yl pipérazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
PT85304B (pt) | Processo para a preparacao de derivados d difenil-profilamina | |
HU190902B (en) | Process for preparing 1-aryl-oxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepine derivatives and acid addition salts thereof | |
DK149847B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoalkoxyphenyl-derivater af isoquinolinoner eller napthyridinoner | |
US4224333A (en) | Antihypertensive 2H-indol-2-ones | |
PL157626B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of tetrahydropyridine | |
NZ204893A (en) | Benzothiopyranopyridinones and pharmaceutical compositions containing such | |
DE60000500T2 (de) | Substituierte n-(piperidin-4-yl)-4h-3,1-benzo(thia/oxa)zin-2-amine, ihre herstellung und therapeutische verwendung | |
US3905990A (en) | Basically substituted benzimidazole derivatives | |
AU629076B2 (en) | New piperidine derivatives the process for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing them | |
HU208970B (en) | Process for producing new thienloxyalkyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
DK150541B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-bromisoxazol-5-yl)-2-tert.-butyl-aminoethanol eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf | |
NO161491B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-aroyl-5-okso-2-pyrrolidinpropansyre-derivater. | |
HU194213B (en) | Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins | |
JPS6141915B2 (pl) | ||
FR2788771A1 (fr) | Nouvelles 1,2-alcoyl-1-[1-[aryl (alcoyl) oxyalcoyl] piperidin-4-yl]-3-aryl isothiourees substituees, leur preparation et leur application en therapeutique | |
US2731467A (en) | Esters of heterocyclic acids and 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-alkanols | |
JPH0320384B2 (pl) | ||
JP3786985B2 (ja) | ピロリジノン誘導体 | |
Csende et al. | An improved method for the preparation of 3‐substituted 10, 11‐dihydro‐5H‐[b, f] azepine derivatives | |
SE451584B (sv) | 3-azetidinyletyl-1-fenyl-2-imidazolidon-derivat och deras anvendning som neuroleptiska medel | |
PT93553A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de azaciclicos | |
PL167499B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych bicyklicznych 1 -azacykloalkanów | |
SE194405C1 (pl) |