SE451584B - 3-azetidinyletyl-1-fenyl-2-imidazolidon-derivat och deras anvendning som neuroleptiska medel - Google Patents

Description

4s1 584 avsevärd långtidsverkande neuroleptisk aktivitet. Dessutom saknar de väsentligen de oönskade biverkningar, som vanligen konstateras i neuroleptiska ämnen, inkluderande de ovan nämnda.

Dessa nya föreningar besitter även en mycket låg toxicitet och visar följaktligen ett högt terapeutiskt index. De föredragna föreningarna enligt föreliggande uppfinning är de med formel I, vari X betecknar klor, m betecknar l och n betecknar 0, R1 är väte eller en acylgrupp vald bland acetyl, butyryl, pivaloyl, enantyl, dekanoyl, undecyl, palmityl och stearyl; R2 och R3 är metyl-, etyl-, propyl- eller butylgrupper.

Som de användes häri avser uttrycket "farmakologiskt godtagba- ra syraadditionssalter" syraadditionssalter av föreningarna med formel I med icke-toxiska farmaceutiskt godtagbara syror, i vilka anjonerna är huvudsakligen säkra för djur, administre- rade i en dos vid vilken motsvarande salt är aktivt som neuro- leptiskt medel. Härvid försämras inte den fria basens positi- va effekter genom oönskade biverkningar på grund av anjonerna.

Farmaceutiskt godtagbara additionssyror inkluderar oorganiska syror såsom saltsyra eller svavelsyra och oorganiska syror så- som mjölksyra, bärnstenssyra, fumarsyra, glutarsyra, citronsy- ra, äppelsyra, pamoinsyra, p-toluensulfonsyra, metansulfonsy- ra, vinsyra och liknande syror.

Det är känt att neuroleptiska läkemedel, de så kallade "huvud- sakliga lugnande medlen" uppvisar biokemiska effekter, som kan hänföras till neuroendokrinologiska ändringar, som t.ex. avse- värd ökning av prolaktinserum. Ökningen kännetecknas av en ökning i plasmahalten av dopamin-(DA)-metaboliter såsom homo- vanillinsyra (HVA) och dihydroxifenylättiksyra (DOPAC). Denna aktivitet, som utgör en signal från en DA-ökad omsättning or- sakad av blockeringen av dopaminergiska receptorer, demonstre- rades i hjärnan och i synnerhet i_vissa cerebrala områden hos försöksdjuren, och, efter behandling med neuroleptiska medel, i den cerebrospinala vätskan från psykotiska patienter. En abnorm ökning av plasmaprolaktin kan vara korrelerad med ame- 451 584 norrea, galaktorrhea, libidosänkning eller sänkning av sper- matozoakoncentrationen i seminalvätskan. (se M.T. Buckman et al., i JAMA, vol. 236 nr 7, sid. 871, (1976) och P. Falaschi et al., Clin. Endocrinol. 8, nr 5, 427, (1978)).

Behovet för neuroleptiska ämnen vilka, förutom deras specifi- ka långtidsverkande anti-psykotiska verkan, inte uppvisar eller i minimal utsträckning uppvisar ovanstående karaktäris- tiska biverkningar, är sålunda uppenbart. Representativa för- sök genomförda med föreningarna enligt föreliggande uppfinning demonstrerar att de är mycket aktiva i tester, som kan förut- säga neuroleptisk aktivitet i människor, som t.ex. inhibering- en av betingad respons i råttor, inhiberingen av särskilda effekter av amfetamin i råttor, inhiberingen av apomorfin-eme- sis i hundar. (Se exempelvis D.E. Clody, B. Beer, "Predictability in Psycopharmacology: Preclinical and Clinical Correlations", Raven Press New York, 1975, sid, 214; J.M. van Rossum, et al., “The Neuroleptics, Modern Problems of Pharmacopsychiatry, Modern Problems of Pharmacopsychiatry", S. Karger, Basel, 1970, sid. 28-29).

I “inhiberingstest för apomorfin-emesis" i hundar, visar före- ningen enligt exempel lien 70 % emesis-inhibering 30 minuter efter den orala administrationen av 0,1 mg/kg till 5 djur.

Med andra ord reduceras detgenomsnittliga antalet emesis i 5 djur med 70 %, när ovanstående dosering ges innan subkutan administration av 0,1 mg/kg apomorfinsulfat.; Försöket genom- föres i huvudsak som beskrives av G. Chen. et al., J. Pharma- col. Exptl. Ther. 98, 245, (1950). Föreningarna enligt exem- pel 1 frambringar inte död hos de behandlade djuren när de ges (i.p.) 100 mg/kg i möss. Föreningen 1-(3-klor-fenyl)-3-[2- -(3,3-dimetylazetidinyl-1-yl)etyl]-2-imidazolidinon, som be- skrives i brittiska patentet nr 1-383 619, visar en 70 % inhi- bering av apomorfin-emesis under samma försöksbetingelser som ovan, men den frambringar 100 % dödsfall hos de behandlade djuren, när den ges i.p. 100 mg/kg till möss. 451 584 Det är överraskande att föreningen enligt exempel 1 ännu är aktiv (65 % emesisinhibering) 6 timmar efter dess administra- tion under de ovan angivna försöksbetingelserna. *En studie genomfördes för att värdera omsättningshastigheten för dopa- min (DA), ökningen av halterna för dihydroxifenylättiksyra (DOPAC) i striatum från Wistar-råtta av hankön efter i.p.-ad- ministration av l mg/kg av det neuroleptiska ämnet. Djuren vägde 200-230 g. DOPAC-halten mättes enligt J.W. Kebabian et al., Journal of Neurochemistry 28, 795 (1977). I ett jämfö- rande test frambringar föreningen enligt exempel 1 inte någon ökning av DOPAC-halt i de fem behandlade djuren, under det att förening 'l-(3-klorfenyl)-3-[2-(3,3-dimetylazetidin-1-yl)- etyl]-2-imidazolidinon åstadkommer en 50 % genomsnittlig ök- ning (behandlade versus kontroller) av DOPAC-halt. I en annan grupp av representativa test bestämdes prolaktinhalterna ra- dioimmunologiskt med användning av material och metoder enligt National Institute of Arthritis, Metabolism, and Digestive Diseases, (N.I.A.M.D.D.) [National Institute of Health (N.I.HJ, Bethesda, Maryland, USA] som en del av en studie för att utvär- dera fördelningen av pituitärhormoner i råttor. Plasmaprolak- tinhalter beräknades 60 minuter efter i.p.-administration av testföreningen. I ovanstående test åstadkommer föreningen en- ligt exempel l icke någon ökning av prolaktinhalten; under det att l-(3-klorfenyl)-3-(2-(3,3-dimetylazetidin-1-yl)etyl)-2- -imidazolidinon ger en 100 % ökning av prolaktinhalten i de behandlade djuren jämfört med kontrollerna, som endast ges ve- hikeln.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning framställes lämp- ligt enligt förfarandena beskrivna i brittiska patentet nr 1 383 619 för framställning av mellanprodukt-föreningen med formel II X Cï-“'CH a 12 Iz' /:H2 /BZ ' f\1“CH2'CH2“N _ n 'R3 O (OR ) 011 451 584 LPI vari Ro betecknar en lätt borttagbar skyddande grupp av hyd- roxifunktionen i en fenolgrupp, m och n är oberoende 0 eller l, under förutsättning att m och n inte samtidigt är 0, X beteck- nar klor, brom eller fluor och R2 och R3 betecknar oberoende en (Cl-C4)alkylgrupp.

Ro väljes företrädesvis bland lägre alkyl, bensyl och substi- tuerad bensylgrupp. Som ett representativt exempel framstäl- les l-(3-klor-4-metylfenyl)-3-[2-(3,3-dimetylazetidin-l-yl)- etyllimidazolidinon lämpligen av l-CB-klor-4-metoxifenyl)-2- -imidazolidinon genom att den får reagera med l-(2-halogen- etyl)-3,3-dimetylazetidin enligt nedanstående schema, vari X är klor, R , R2 och R3 är metyl och "halogen" betecknar klor- o eller bromatomer. x _3933... _.

(Rømm mæ-c-iz-cszm-xz \R°0 Nx-z-fæzcez-wrz-co-mz-.z (en ) (OR ) g n ° 220 c -N1-:3 x /Qi R 42-- C352 HaIO-cz-x -cši -N 2\c/ 2 (R ) / \ Ål 2 2 \ // \\ o nx __ k 2 Rs (os w O fl Mellanprodukterna med formel II för samtliga föreningar enligt uppfinningen kan framställas enligt förfarandet visat i ovan- stående schema, vari Ro, X, R2 och R3 har betydelsen angiven för föreningarna enligt föreliggande uppfinning. 451 584 I syfte att framställa föreningarna med formel I behandlas föreningarna med formel II enligt ett flertal i och för sig kända tekniker. Föreningarna med formel II kan i själva ver- ket lätt överföras till föreningar med formel I genom hydrolys av fenol-eter-bindningen. Ett flertal sådana metoder är kän- da för dealkylering av arylalkyletrar och kan användas för att hydrolysera föreningarna med formel II, vari Ro är metyl eller lägre alkyl. Särskilt är metoden beskriven av G.I. Feutrill et al. i Tetrahedron Letters nr 16, 1327, (1970), vilken gäl- ler användningen av tioetoxijoner i dimetylformamid under upp- värmning, särskilt fördelaktig eftersom den inte ger någon kemisk interferens med molekylens övriga funktioner.

“Ett annat lämpligt förfarande utgör det baserat på användning- en av natrium-p-tiogenat,(som beskrivits av C. Hansson et. al., i Synthesis 1976, sid 191).

Föreningarna med formel I, vari Rl är väte, omvandlas i sin tur till motsvarande derivat, vari Rl är en acylgrupp, som angivits ovan genom att reagera den utvalda föreningen med ett lämpligt acylderivat enligt metoderna kända inom tekniken på omrâdet. Dylika acylderivat inkluderar acylhalogenider, -an- hydrider, blandade anhydrider, -estrar som lätt utbyter sin alkoholgrupp med fenolerna och liknande.

Förfarandena för framställning av mellanprodukterna subst-l- -fenyl-2-imidazolidinoner och 1-(2-halogenetyl)azetidiner be- skrives i detalj av W.B. Wright et al., i J._Med. Chem. 9, 852, (1966) resp. av E. Testa ef; al., i Liebigs Arm. cnem. 635, 119 (1960) och 633, 56 (1960).

Andra ändamål med föreliggande uppfinning innefattar använd- ningssätt och farmaceutiska kompositioner för terapeutisk be- handling av neuroser genom administrering av en psykoaktiv mängd av minst en förening enligt uppfinningen till den behö- vande patienten. 451 584 Som det användes häri betecknar "psykoaktiv mängd" en sådan mängd, som kan alstra en nearoleptisk aktivitet vid administra- tion till en patient, som lider av psykosis nenrosis.

Den “psykoaktiva mängden" beror på flera parametrar, såsom typ av patient, deras vikt, ålder, kön och diet, den särskilda förening eller föreningarna som skall användas, administra- ti nssättet, behandlingsfrekvensen, svårighetsgraden hos nämn- * da neurosis eller psykosis, om medicinen administreras till patienter, som ätit eller fastar.

Enligt sätten för föreliggande uppfinning administreras en psykoaktiv mängd av en eller fler föreningar enligt uppfinning- en till en patient uppvisande mentala störningar, så att en antipsykotiskt effektiv mängd av medicinen fördelas i blod , korsar den ematoencefaliska barriären och når målets hjärnvävnader. Administrationen kan vara parenteral -(intravenös, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär etc.), oral eller rektal. De aktiva föreningarna administreras dagli- gen i doser i intervallet mellan cirka 0,2 och cirka 3 mg/kg.

Ett föredraget dosintervall är 0,5-2 mg/kg. Högre doser kan exempelvis användas vid oral administrering av en förening en- ligt uppfinningen i en lângtidsverkande oral form.

I psykotiska patienter administreras den psykoaktiva dosen företrädesvis vid förutbestämda tidsintervall. Den indivi- duella dosen bör utgöra den minimala psykoaktiva dos, som ger en adekvat psykoaktiv halt av läkemedlet i blodet.

Enligt uppfinningen införlivas minst en förening enligt upp- finningen som«den aktiva beståndsdelen i en farmaceutisk kom- position innefattande från 0,01 till cirka 95 viktprocent av den aktiva föreningen i blandning med en farmaceutiskt godtag- bar vehikel. Uttrycket "farmaceutiskt godtagbar vehikel" av- ser farmaceutiska beståndsdelar kända såsom användbara för be- redning av farmaceutiska kompositioner att administreras till behövande patienter. Dylika beståndsdelar är säkra och icke- 451 584 sensibiliserande under använda betingelser. Lämpliga farma- ceutiskt godtagbara vehikel är kända och rapporteras i refe- rensböcker såsom “the Remington's Pharmaceutical Sciences", l5:e uppl. Mack Publishing Co., Easton, Pa., USA, (1975). De inkluderar akaciagummi, stärkelse, dextros, laktos, talk, stea- rinsyra, magnesiumstearat, polyetylenglykoler och dragantgum- mi. De farmaceutiska kompositionerna kan beredas till tablet- ter, kapslar, piller, sockeröverdragna tabletter, elixirer, siraper, emulsioner, dispersioner, vätbara eller bubblande pulver, aseptiska injicerbara kompositioner och kan innehålla lämpliga kända adjuvanter. De orala beredningarna föredrages och den aktiva föreningen kan även beredas till tabletter el- ler kapslar med förlängd frigörning, retard, eller entero-be- lagda tabletter eller kapslar. Bland de föredragna beredning- arna finnes de sterila injicerbara kompositionerna innehållan- de från 0,000l till cirka 10 viktprocent av den aktiva före- ningen i en lämplig farmaceutiskt godtagbar bärare såsom iso- tonisk saltlösning, injicerbara Ringer-USP, injicerbar nat- riumlaktat-Ringer-USP och liknande.

Följande exempel illustrerar närmare uppfinningen och några sätt att använda den, men de skall inte ses såsom begränsande uppfinningens ram.

Exemgel l: l-(3-klor-4-hydroxifenyl)-3-[2-(3,3-dimetylazeti- din-l-yl)etyl]-2-imidazolidinon och väteklorider därav.

Etantiol (32 ml) i vattenfri dimetylformamid:(200 ml) sättes varsamt till 55 % natriumhydrid i mineralolja (10 g) i vatten- fri dimetylformamid (600 ml) under kväveström. När bubblingen av väte, alstrad av reaktionsblandningen, avslutats, sättes 1-(3-kl0r-4-metoxifenyl)~3-[2-(3,3-dimetyl-azetidin-l-yl)etyl]- -2-imidazolidinon (20 g) till reaktionsblandningen. Därefter omröres den i cirka 2 timmar vid l0O°C, kyles samt kgncentre- ras under reducerat tryck. Aterstoden upptages i etanol, lö- ses i vatten och surgöres genom tillsats av koncentrerad salt-_ du 451 584 syra. Den vattenbaserade fasen extraheras därefter med etyl- eter, under det att de olösliga partiklarna avskiljes genom filtrering. Ämmoniumhydroxid sättes sedan för att reglera pH till ett basiskt värde, och en fällning börjar formas. Den fasta återstoden-uppsamlas genom filtrering, tvättas med etyl- eter och torkas under reducerat tryck vid cirka 80°C för att ge 16,2 g (84 %) av titelns produkt. Smältpunkt 174-l77°C.

IR-, NMR- och grundämnesanalys-data bekräftar den kemiska strukturen hos denna produkt; Ett prov'(l3 g) av produkten löses sedan i kloroform och klor- iväte i etyleter sättes därtill. Vid kylning utkristalliserar vätekloriden av titelprodukten (l3,7 g) och uppsamlas genom filtrering. Smältpunkt 212-2l4°C.

Exemgel 2: 1-(4-acetoxi-3-klorfenyl)-3-[2-(3,3-dimetylazeti- din-l-yl]etyl-2-imidazolidinon Ättiksyraanhydrid (0,ll g) sättes till l-(3-klor-4-hydroxife- nyl)-3-[2-(3,3-dimetylazetidin-1-yl]etyl)-2-imidazolidinon (0,32 g) i 0,1 N natriumhydroxid (15 ml) under omrörning, och blandningen hålles vid 0°C. Omrörningen fortgår och efter 30 minuter uppsamlas den bildade fällningen genom:filtrering och tvättas med kallt vatten. Den kristalliseras ur etyleter (utbyte = o,2o g). smältpunkt 11s-119°c. mm, :R-, mass- spektra bekräftar produktens kemiska struktur.

Exemgel 3: l-(3-klor-4-metoxifenyl)-3-[2-(3,3-dimetylazeti- din-l-yl) ecyll-z-imidazolidinon ' l-(3-klor-4-metoxifenyl)-2-imidazolidinon (26,5 g) i dimetyl- formamid (230 ml) sättes till en suspension av 55 % natrium- hydrid i mineralolja (6,6 g) i vattenfri dimetylformamid (DMF) (85 ml) vid cirka 25°C under omrörning.

Efter cirka 90 minuter sättes därtill l-(2-kloretyl)-3,3-di- metylazetidin (20,7 g) i DNF (70 ml) och blandningen uppvärmes 451 584 10 till cirka 80°C. 2 timmar senare kyles blandningen, de olös- liga partiklarna avskiljes genom filtrering och filtratet kon- centreras under reducerat tryck. Vid kylning bildas en fäll- ning, som tvättas och torkas och ger 39 g (100 %) av titelns É produkt. smäitpunkt 93-9s°c.

If; Exempel 4: l-(3-klor-4-metoxifenyl)-2-imidazolidinon a) 2-brometylaminvätebromid (105 g) i etanol (260 ml) sättes till en lösning av 3-klor-4-metoxianilin (80 g) i etanol (1,5 l) och N,N-dimetylanilin (132 ml).

Reaktionsblandningen uppvärmes 24 timmar och kyles sedan.

En fällning (66,4 g) bildas, och uppsamlas genom filtrering.

En annan sats av denna produkt, som vid analys visade sig vara N-(3-klor-4-metoxifenyl)-l,2-etylendiaminvätebromid, erhålles genom koncentration av moderlutarna. Det totala utbytet är 92,2 g (64 %). Kristallisation ur etanol, smältpunkt 207°C, b) 56 g av ovanstående mellanprodukt löstes i varmt vatten, och efter kylning till 28-30°C sattes l7 g kaliumcyanid där- till. Blandningen uppvärmdes under återflöde i cirka 2,5 tim- me, varefter den kyldes och N-[2-[(3-klor-4-metoxifenyl)amino - etyllkarbamid uppsamlades genom filtrering. utbyte = 39 g. smältpunkt 140-142°c (aceton), c) N-[2-[-3-(klor-4-metoxifenyl)aminoletyllkarbamid (5 g) upp- värmes till 210-230°C i cirka l timme. Efter kylning löstes reaktionsblandningen i aceton och temperaturen sänktes sedan till o°c. ' Produkten enligt titeln utvinnes därefter genom filtrering (3,8 g; 81,7 %). Den erhållna l-(3-klor-4-metoxifenyl)-2-imi- e dazolidinonen smälter vid 187-l89°C.

Exemgel 5: l-(3-klor-4-dekanoyloxifenyl)-3-[2-(3,3-dimetyl- azetidin-l-yl)etyl]-2-imidazolidinon l-(3-klor-4-hydroxifenyl)-3-[2-(3,3-dimetylazetidin-l-yl)ety1]- 451 584 -2-imidazolidinonväteklorid (1,8 g) löstes i etanol (30 ml) och sattes till en lösning av kaliumhydroxid (0,6 g) i etanol (30 ml). ~Blandningen uppvärmdes till dess att de fasta partik- larna löstes, och koncentrerades därefter under recucerat tryck. Återstoden tvättades med bensen och togs upp i tetra-l hydrofuran (THF). Dekanoylklorid (l g) i THF (20 ml) sattes till blandningen och omrördes. Därefter koncentrerades bland- ningen, återstoden uppsamlades, tvättades med vatten, varjämte koncentrerad ammoniumhydroxid sattes därtill. Efter extrak- tion med etyleter tvättades det samlade organiska skiktet med 10 % natriumhydroxid och indunstades sedan till torrhet. Åter- stoden löstes i metylenklorid och renades genom kolonnkromato- grafi med användning av en silikagelkolonn (25 g) och eluera- des med 2 % metanol-metylenklorid. De första eluerade frak- tionerna kastades bort varefter, vid eluering med 4-procentig metanol-metylenklorid, fraktionerna innehållande produkten - enligt titeln, uppsamlades och produkten utvanns enligt sed- vanlig teknik. Utbyte = 0,21 g. smältpunkt so , 5°c .

Grundämnesanalys, IR- och NMR-spektra bekräftar produktens ke- miska struktur.

Exemgel 6: l-(3-klor-4-hydroxifenyl)-3-[2-(3,3-dibutylazeti- _ din-l-yl)etyl]-2-imidazolidinon.

Etanol (l2,8 ml) i vattenfri DMF (80 ml) sättes till en sus- pension av 55 % natriumhydrid i mineralolja (4 g) i 200 ml DMF under omrörning och kontinuerlig kväveström vid lO°C.

När väteutvecklingen avslutats, tillsättes lö g l-(3-klor-4- -metoxifenyl)-3-[2-(3,3-dimetylazetidin-l-yl)etyl]-2-imidazo- lidinon.

Blandningen uppvärmes till 100°C i 3 timmar, och reaktionen undersökes genom tunnskiktskromatografi (metanol : kloroform 218)! 451 584 12 Lösningsmedlet avlägsnas sedan genom destillation under redu- cerat tryck och den fasta återstoden upptages i ammoniumhyd- roxid samt extraheras med metylenklorid. Det_organiska skik- tet tvättas sedan med vatten och indunstas till torrhet. Den vita produkten enligt titeln erhålles därvid. (9,2 gg 81 %).

Smältpunkt 172-l73°C.

Grundämnesanalys, IR-, NMR- och mass-spektra överensstämmer med den föreslagna kemiska strukturen. 7 Exempel 7: l-(3-klor-4-metoxifenyl)-3-[2-(3,3-dibutylazeti- din-l-gl)etyl]-2-imidazolidinon. 1-(3-klor-4-metoxifenyl)-2-imidazolidinon (ll,7 g) får reagera med 1-(2-kloretyl)-3,3-dibutylazetidin i huvudsak som beskri- vits i exempel 3.

Utbyte 20 g, smältpunkt 77-7s°c. l-(2-kloretyl)-3,3-dibutylazetidin (p.e. 85°C / 0,05 mm Hg) erhålles genom att 1-(2-hydroxietyl)-3,3-dibutylazetidin får reagera med tionylk1orid.> Exemuel 8: l-(3-klor-6-hvdroxifen l -3- 2- 3 3-d met az din-1-yl)etyl]-2-imidazolidinon.

Förfarandet enligt exempel 1 följdes i huvudsak, men med an- vändning av 1-(3-klor-6-metoxifenyl)-3-[2-(3,3-dimetylazeti- din-l-yl)etyl]-2-imidazolidinon i stället för l-(3-klor-4- -metoxifenyl)-3-[2-(3,3-dimetylazetidin-4-ylÉetyl]-2-imidazo- lidinon, varvid titelns produkt erhölls. Vid NMR-analys visa- de den följande huvudtoppar (IH NMR; 270 MHz i DMSO-ds, Ä): 1,20; 2,75; 3,20; 3,36; 3,52; 3,78; 6,91; (H-5'); 7,13 (H-4'); e 7,25 (H-2').Smältpunkt ll7°C (etyleter). Smältpunkt hos mot- svarande väteklorid: 173-l74°C. IR-, NMR- och mass-spektra överensstämmer med den föreslagna strukturen. :u Utgângsföreningen l-(3-klor-6-metoxifenyl)“3-[2-(3,3-dimetyl- azetidin-l-yl)etyl]-2-imidazolidinon framställes enligt för- v: 451- 584 13 farandct beskrivet i exempel 3 utgående från l-(3,3-klor-6- -metoxifenyl)-2-imidazolidinon, som i sin tur framställts av B-klor-G-metoxianilin som beskrivits i exempel 4.

Exemnel 9: l-(3-klor-6-hydroxi-4-metoxifenyl)-3-[2-(3,3-di- ' metylazetidin-l-yl)etyl]-2-imidazolidinon Utgående från 3-klor-4,6-dimetoxianilin och väsentligen föl- jande förfarandena enligt exemplen 4, 3 och 1, men med använd- ning av ett underskott på etantiol. Smältpunkt l38°C (etyl- acetat). ' NHR- och mass-spektra överensstämmer med den föreslagna struk- turen. Éxemnel 10: l-(3-klor-4,6-dihydroxifenyl)-3-[2-(3,3-dimetyl- azetidin-l-yl)etyl]-2-imidazolidinon.

Denna produkt erhålles i huvudsak som i föregående exempel ut- gående från 3-klor-4,6-dimetoxianilin och genom att förfara i huvudsak som beskrivits i exemplen 4, 3 och l, men med använd- ning av ett etantiolöverskott.

Exemoel ll: I det följande ges tre olika slag av kapslar innehållande skilda mängder förening enligt exempel l: A B C Förening enligt exempel 5 mg 20 mg 50 mg Mg-stearat 5 mg 5 mg 5 mg Karboximetylcellulosa 10 mg 10 mg 10 mg stärkelse 180 mg 165 mg 135 mg

Claims (5)

451 584 ' l 4 PATEÅTKRAV

1. Ett 3-azetidinylety1-l-fenyl-2-imidazolidinonderivat med formel: CH--CH . _ Ä (n I 2 »L 1:21: cx-z N/chznwäï (I) s - * _ _ ï ,b\ l m 2 2 C152 _ RB (0R1)n vari X betecknar klor, brom eller fluor, m och n oberoende betecknar 0 eller l, under förutsättningen att de inte samti- digt betecknar 0, Rl betecknar väte eller en (Cl-C20)acylgrupp, som kan innehålla från 1 till 3 omättade kol-kolbindningar, R2 och R3 oberoende betecknar en (Cl-C4)a1kylgrupp och de far- maceutiskt godtagbara syraadditionssalterna därav.

2. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att X betecknar klor, en av m och n är 1 och den andra är 0, Rl betecknar väte, acetyl eller dekanoyl, R2 och R3 har samma betydelse och betecknar metyl, etyl, propyl eller butyl.

3. Förfarande för framställning av ett 3-azetidiny1ety1-1- -fenyl-2~imidazo1idinonderivat med formel I CH--CH _ _ 2 2 /52 ~ :L-cH2-cn2-N_c¿_¿_,~f\ (I) . 4 33 I < Rloä . Én, (OR1)n vari X betecknar klor, brom eller fluor, m och n oberoende be-4 tecknar 0 eller 1, under förutsättningen att de inte samtidigt: kan beteckna 0, Rl betecknar väte eller en (Cl-C20)acy1grupp, som kan innehålla från 1 till 3 omättade kol-kolbindningar, R2 °Ch R3 oberoende betecknar en (Cl-C4)a1kylgrupp och de far- , maceutiskt godtagbara syraadditionssalterna därav, k ä n n e - t e c k n a t därav, att detiinnefattar att man avlägsnar den 0) (\ 451 58-4 'Is fenolskyddande gruppen från en förening med formel II cu- ' läz CF2 /cH2\ /IRZ. (II) (RO m :.\C/N“CH2°CH2-N\Cï_/c_\ i g i ' 2 " ' Rs -KR ) ” O II vari Ro utväljes bland lägre alkyl, bensyl och substituerad bensyl och m, n, R2 och R3 har ovan angiven betydelse, enligt sedvanliga förfaranden, som inte modifierar molekylens övriga kemiska funktioner, eventuellt acylerar den erhållna förening- en genom att den får reagera med ett funktionellt derivat av en (Cl-C20)alkanoylsyra, som kan innehålla från l_till 3 omät- tade kol-kolbindningar.

4. - Användning av ett 3-azetidinyl-lffenyl-2-imidazolidinon- derivat med formeln I x cin:- ïnz ca n/cnkßínz (I) (zloty (fu-GRZ 2 N32/ 33 i g (on1) n vari X betecknar klor, brom eller fluor, m och n oberoende be- tecknar 0 eller l, under förutsättningen att de inte samtidigt kan beteckna 0, Rl betecknar väte eller en (Cl-C2°)acylgrupp, som kan innehålla från l till 3 omättade kol-kolbindningar, R2 och R3 oberoende betecknar en (Cl-C4)alkylgrupp och de far-¿ maceutiskt godtagbara syraadditionssalterna därav för fram- ställning av ett neuroleptikum.

5. - Farmaceutisk komposition med neuroleptiska egenskaper, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller minst ett 3-aze-Å tidinyl-1-fenyl-2-imidazolidinonderivat med formeln I 451 584 16' ~ X CH'- H i 2 °| 2 /cz-:Ä /gz m (slam .~1\ /u-cnz-csz-Nxcæyg co z a3 (annu vari X betecknar klor, brom eller fluor, m och n oberoende be- tecknar 0 eller l, under förutsättningen att de inte samtidigt kan beteckna 0, Rl betecknar väte eller en (Cl-C20)acylgrupp, som kan innehålla från 1 till 3 omättade kol-kolbindningar, R2 och R3 oberoende betecknar en (Cl-C4)alkylgrupp och det far- maceutiskt godtagbara syraadditionssaltet därav som aktiv be- ståndsdel.