JPH01224361A - テトラヒドロピリジン誘導体及びその製法 - Google Patents
テトラヒドロピリジン誘導体及びその製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規テトラヒドロピリジン誘導体、その製造
方法及びその医薬組成物としての用途に関する。
方法及びその医薬組成物としての用途に関する。
本発明の新規化合物は、−数式■
R8
(式中、R1は水素、炭素数1〜3の分枝鎖もしくは直
鎖状のアルキル基、アリル基またはプロパルギル基を有
し; R2は、水素またはメチル基を示し; R,、は、炭素数1〜4の分枝鎖もしくは直鎖状のアル
キル基、アリル基またはプロパルギル基を有し; Xは酸素またはイオウを示し;そして nは0及び1のいずれかである) で示され、場合によりラセミ化合物または光学的に活性
な化合物として存在する化合物、並びに場合によってそ
の酸付加塩及び第4級化合物に相当する。
鎖状のアルキル基、アリル基またはプロパルギル基を有
し; R2は、水素またはメチル基を示し; R,、は、炭素数1〜4の分枝鎖もしくは直鎖状のアル
キル基、アリル基またはプロパルギル基を有し; Xは酸素またはイオウを示し;そして nは0及び1のいずれかである) で示され、場合によりラセミ化合物または光学的に活性
な化合物として存在する化合物、並びに場合によってそ
の酸付加塩及び第4級化合物に相当する。
一般式Iの好ましい化合物は、式中R0がメチルを示し
、R2が水素を示し、R3がメチル、エチルまたはn−
プロピルを示し、n=0の化合物である。
、R2が水素を示し、R3がメチル、エチルまたはn−
プロピルを示し、n=0の化合物である。
一般式■のその他の好ましい化合物は、4位が置換され
た化合物である。
た化合物である。
一般式■の好ましい第4級化合物は、次式で示される。
式中Rは、メチルまたはエチルを示し、Yはアニオン、
好ましくはハロゲンイオンである。
好ましくはハロゲンイオンである。
炭素数1〜4のアルキル基の例として、とりわけ、メチ
ル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル
、5ec−ブチル及びイソブチルを挙げることができる
。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す
。
ル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル
、5ec−ブチル及びイソブチルを挙げることができる
。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す
。
4−(メトキシエチル)−1−メチル−1,2゜3.6
−チトラヒドロピリジンは公知であるが(CA68P1
05016S) 、現在までその医薬組成物としての用
途については文献への開示が見られない。
−チトラヒドロピリジンは公知であるが(CA68P1
05016S) 、現在までその医薬組成物としての用
途については文献への開示が見られない。
一般式Iの化合物は、有用な薬理学的性質を有している
。
。
例えば、結合の試験において、これらはムスカリン受容
体との親和性とムスカリン作用性GTPシフト(GTP
=グアノシン三リン酸)を示している(Birdsal
l、 N、1.M、、 E、C,l+u1me及びJ、
M。
体との親和性とムスカリン作用性GTPシフト(GTP
=グアノシン三リン酸)を示している(Birdsal
l、 N、1.M、、 E、C,l+u1me及びJ、
M。
5tockton (1984) T、I、P、S、S
upplement、Proc。
upplement、Proc。
Internat、Symposium on 5ub
types of MuscasinjcRecept
ors、Ed、Hirschowitz、Hammer
、 Giaccbetti。
types of MuscasinjcRecept
ors、Ed、Hirschowitz、Hammer
、 Giaccbetti。
Keirns、 Levine; E!1sevie
r R4−8)。
r R4−8)。
受容体結合試験は、下記の文献に従って行なった。A、
C1osse、 H,Bittiger、 D、Lan
genegger及びA、 1lannerによるrN
aunyn−3chmiedeberg’s Arch
。
C1osse、 H,Bittiger、 D、Lan
genegger及びA、 1lannerによるrN
aunyn−3chmiedeberg’s Arch
。
Pharmacol、」335.372−377 (
1987)。
1987)。
結果を表Aに示す。
+ 1 1 NA
士 M −I il λ
蚕 、や ″ モ
11 汽 ト コ −
薬理学的試験方法において、コリン作用活性をインビト
ロとインビボで示した。従って例えば、1■/kg及び
3■/kg静脈内投与された4−メトキシメチル−1−
メチル−1,2,3,6−チトラヒドロピリジン及び4
−エトキシメチル−1−メチル−1,2,3,6−チト
ラヒドロビリジン並びに0.1[/ kg及びO−3r
txz / kg静脈内投与された1−メチル−4−メ
チルチオメチル−1,2゜3.6−チトラヒドローピリ
ジンは、意識のあるラビットのEEG (脳波計)にお
いてコリン様作用の典型的な覚醒反応を示した。
ロとインビボで示した。従って例えば、1■/kg及び
3■/kg静脈内投与された4−メトキシメチル−1−
メチル−1,2,3,6−チトラヒドロピリジン及び4
−エトキシメチル−1−メチル−1,2,3,6−チト
ラヒドロビリジン並びに0.1[/ kg及びO−3r
txz / kg静脈内投与された1−メチル−4−メ
チルチオメチル−1,2゜3.6−チトラヒドローピリ
ジンは、意識のあるラビットのEEG (脳波計)にお
いてコリン様作用の典型的な覚醒反応を示した。
ムスカリン作用薬(コリン様作用薬)であるので、これ
らの物質はコリン作用系の機能抑制を原因とする疾患の
治療に適している。
らの物質はコリン作用系の機能抑制を原因とする疾患の
治療に適している。
この薬理学的発見を考慮すると、本発明の化合物は、例
えば、下記の疾患の治療に対して適当である。アルツハ
イマー病、老人性痴呆及び認知的疾患。本発明化合物は
記憶改善にもまた、用いることができる。
えば、下記の疾患の治療に対して適当である。アルツハ
イマー病、老人性痴呆及び認知的疾患。本発明化合物は
記憶改善にもまた、用いることができる。
一般式lの第4級化合吻は、特に末梢への使用。
例えば緑内障の治療に対して適している。
式Iの化合物は、公知の類似方法によって製造すること
ができる。
ができる。
式I (式中R8がハロゲンでないもの)の化合物は、
下記の反応方式■に従って製造することができる。
下記の反応方式■に従って製造することができる。
公知であるかまは類似方法によって製造される一般式I
(n、X5R2及びR3は上記定義の通りである)
のピリジン誘導体を出発物質とし、N−アルキル化を、
式R,Y(式中R1は上記定義の通りであり、Yは適当
なアニオンである)のアルキル化剤を用いて、例えば対
応する a)ハロゲン化アルキル、特に臭化アルキルまたはヨウ
化アルキル b) アルキル−またはアリールスルホン酸のエステル
、特にメタン−またはp−)ルエンスルホン酸のエステ
ル C)硫酸エステル、例えばジメチルスルフェートと、ア
セトン、アセトニトリル、トルエン、エタノール等中で
、周囲温度と反応混合物の沸点の間の温度で反応させる
ことにより行なう。
(n、X5R2及びR3は上記定義の通りである)
のピリジン誘導体を出発物質とし、N−アルキル化を、
式R,Y(式中R1は上記定義の通りであり、Yは適当
なアニオンである)のアルキル化剤を用いて、例えば対
応する a)ハロゲン化アルキル、特に臭化アルキルまたはヨウ
化アルキル b) アルキル−またはアリールスルホン酸のエステル
、特にメタン−またはp−)ルエンスルホン酸のエステ
ル C)硫酸エステル、例えばジメチルスルフェートと、ア
セトン、アセトニトリル、トルエン、エタノール等中で
、周囲温度と反応混合物の沸点の間の温度で反応させる
ことにより行なう。
−数式Iの化合物を得るための第4級化合物■の還元は
、また公知の方法、例えば複合金属水素化物(例えばA
ndor Hajos、 Komplexe Hydr
ide。
、また公知の方法、例えば複合金属水素化物(例えばA
ndor Hajos、 Komplexe Hydr
ide。
VEB Deutscher Verlag der
Wissenschaftenベルリン(196B)2
08及び431)、例えばホウ水素化ナトリウムを用い
て、適当な溶媒中で行なわれる。;この反応は、ホウ水
素化ナトリウムを用いて、メタノールまたはエタノール
のようなアルコール中で、0〜25℃において行なうこ
とが好ましい。
Wissenschaftenベルリン(196B)2
08及び431)、例えばホウ水素化ナトリウムを用い
て、適当な溶媒中で行なわれる。;この反応は、ホウ水
素化ナトリウムを用いて、メタノールまたはエタノール
のようなアルコール中で、0〜25℃において行なうこ
とが好ましい。
式■ (式中R,=H)の化合物は、式1 (R。
−CH3)の化合物のジメチル化、例えばトルエン中の
ホスゲンの反応及び次いで中間体として生成されたN−
クロロカルボニル化合物の加水分解によって得られる(
R,Banholzerらによる1”Arzneimi
ttel−forschungJ 35 (r ) 、
217−228 (1985))。
ホスゲンの反応及び次いで中間体として生成されたN−
クロロカルボニル化合物の加水分解によって得られる(
R,Banholzerらによる1”Arzneimi
ttel−forschungJ 35 (r ) 、
217−228 (1985))。
一般式■の第4級化合物は、第4級塩と同様に、式Iの
化合物とアルキル化試薬との反応によって製造すること
ができる。
化合物とアルキル化試薬との反応によって製造すること
ができる。
一般式Iの化合物は、それ自体または本発明のその他の
活性物質と一緒に、場合によって、その他の薬理学的に
活性な物質、例えばその他の大脳賦活剤と一緒に使用す
ることができる。投与に適した形態としては、例えば錠
剤、カプセル、坐剤、溶液、シロップ、乳濁液または分
散可能な粉剤がある。
活性物質と一緒に、場合によって、その他の薬理学的に
活性な物質、例えばその他の大脳賦活剤と一緒に使用す
ることができる。投与に適した形態としては、例えば錠
剤、カプセル、坐剤、溶液、シロップ、乳濁液または分
散可能な粉剤がある。
錠剤は、例えば1または2以上の活性物質と公知の賦形
剤、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン
酸カルシウムまたはラクトース、崩壊剤、例えばトウモ
ロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばデン
プンまたはゼラチン、潤滑剤例えばステアリン酸マグネ
シウムまたはタルク、及び/または遅延放出を達成する
ための剤、例えばカルボキシメチルセルロース、フター
ル酸酢酸セルロースまたはポリ酢酸ビニルとを混合する
ことによって得ることができる。錠剤はまたいくつかの
層より構成することができる。
剤、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン
酸カルシウムまたはラクトース、崩壊剤、例えばトウモ
ロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばデン
プンまたはゼラチン、潤滑剤例えばステアリン酸マグネ
シウムまたはタルク、及び/または遅延放出を達成する
ための剤、例えばカルボキシメチルセルロース、フター
ル酸酢酸セルロースまたはポリ酢酸ビニルとを混合する
ことによって得ることができる。錠剤はまたいくつかの
層より構成することができる。
コーティング錠は、錠剤と同じ方法で製造されたコアを
、コーティング錠に対して通常用いられる剤、例えばコ
リトンもしくはシェラツク、アラビアゴム、タルク、二
酸化チタンまたは糖によりコーティングして同様に製造
することができる。
、コーティング錠に対して通常用いられる剤、例えばコ
リトンもしくはシェラツク、アラビアゴム、タルク、二
酸化チタンまたは糖によりコーティングして同様に製造
することができる。
遅延放出を達成するため、または配合禁忌を回避するた
めに、コアもまたいくつかの層より構成することができ
る。同様に、錠剤コーチインク゛Gよ、いつくかの層か
ら構成して遅延放出しうるようにしてもよく、上記に錠
剤について説明した賦形剤を使用してもよい。
めに、コアもまたいくつかの層より構成することができ
る。同様に、錠剤コーチインク゛Gよ、いつくかの層か
ら構成して遅延放出しうるようにしてもよく、上記に錠
剤について説明した賦形剤を使用してもよい。
本発明の活性化合物または活性化合物の組み合わせ物を
含有するシロ・ノブは、さらに、す・ツカ1Jン、シク
ラメート、グリセロールまたは糖のような甘味料及び例
えばフレーバ剤、例えばノくニリンまたはオレンジエキ
スのようなフレーノく増強剤を含むことができる。これ
らはまた、懸濁液佐剤または粘稠剤、例えばカルボキシ
メチルセルロ−スナトリウム 化エチレンとの縮合生成物、またはp−ヒドロキシベン
ゾエートのような保存料を含むことができる。
含有するシロ・ノブは、さらに、す・ツカ1Jン、シク
ラメート、グリセロールまたは糖のような甘味料及び例
えばフレーバ剤、例えばノくニリンまたはオレンジエキ
スのようなフレーノく増強剤を含むことができる。これ
らはまた、懸濁液佐剤または粘稠剤、例えばカルボキシ
メチルセルロ−スナトリウム 化エチレンとの縮合生成物、またはp−ヒドロキシベン
ゾエートのような保存料を含むことができる。
注射液は、通常の方法で、例えばp−ヒドロキシベンゾ
エートのような保存料またはエチレンジアミン四酢酸の
アルカリ金属塩のような安定剤を添加して製造され、次
いで注射バイアルまたはアンプルに移される。
エートのような保存料またはエチレンジアミン四酢酸の
アルカリ金属塩のような安定剤を添加して製造され、次
いで注射バイアルまたはアンプルに移される。
1もしくは2以上の活性物質または活性物質の組み合わ
せ物を含有するカプセルは、例えば、活性物質と不活性
担体、例えばラクトースまたはソルビトールとを混合し
、次いでそれらをゼラチンカプセルに充填することによ
って製造することができる。
せ物を含有するカプセルは、例えば、活性物質と不活性
担体、例えばラクトースまたはソルビトールとを混合し
、次いでそれらをゼラチンカプセルに充填することによ
って製造することができる。
適当な坐剤は、例えば、この目的のために使用される担
体、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールもし
くはその誘導体とともに混合することによって製造する
ことができる。
体、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールもし
くはその誘導体とともに混合することによって製造する
ことができる。
治療学的に活性な単一の投与量は、1〜100mgの範
囲である。
囲である。
以下、実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが
、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
医薬的処方の実施例
八)錠剤 1錠当り活性
物質 80■ラクトース
140■トウモロコシデンプン
240■ポリビニルピロリドン
15■ステアリン酸マグネシウム 5■48
0■ 微粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシデン
プンの一部を一緒に混合した。得られた混合物を篩にか
け、その後水中のポリビニルピロリドンの溶液によって
湿潤し、練合し、湿潤しながら顆粒化し、次いで乾燥し
た。得られた顆粒、残’Qのトウモロコシデンプン及び
ステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、−11に混合し
た。得られた混合物を圧縮して、適当な形状及び寸法の
錠剤とした。
物質 80■ラクトース
140■トウモロコシデンプン
240■ポリビニルピロリドン
15■ステアリン酸マグネシウム 5■48
0■ 微粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシデン
プンの一部を一緒に混合した。得られた混合物を篩にか
け、その後水中のポリビニルピロリドンの溶液によって
湿潤し、練合し、湿潤しながら顆粒化し、次いで乾燥し
た。得られた顆粒、残’Qのトウモロコシデンプン及び
ステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、−11に混合し
た。得られた混合物を圧縮して、適当な形状及び寸法の
錠剤とした。
B)錠剤 1錠当り活性
物[ 60■トウモロコ
シデンプン 190rNIラクトース
55■微品性セルロース
35nvポリビニルピロリドン
15■カルボキシメチルデンプンナトリウム
23■ステアリン酸マグネシウム 2■3
80■ 微粉砕した活性物質、一部のトウモロコシデンプン、ラ
クトース、微品性セルロース及びポリビニルとロリドン
を一緒に混合し、得られた混合物を篩にかけ、残りのト
ウモロコシデンプンと水で処理して、顆粒を生成し、そ
れを乾燥して篩にかけた.カルボキシメチルデンプンナ
トリウムとステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を
生成し、圧縮して適当な寸法の錠剤を製造した。
物[ 60■トウモロコ
シデンプン 190rNIラクトース
55■微品性セルロース
35nvポリビニルピロリドン
15■カルボキシメチルデンプンナトリウム
23■ステアリン酸マグネシウム 2■3
80■ 微粉砕した活性物質、一部のトウモロコシデンプン、ラ
クトース、微品性セルロース及びポリビニルとロリドン
を一緒に混合し、得られた混合物を篩にかけ、残りのト
ウモロコシデンプンと水で処理して、顆粒を生成し、そ
れを乾燥して篩にかけた.カルボキシメチルデンプンナ
トリウムとステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を
生成し、圧縮して適当な寸法の錠剤を製造した。
C)アンプル
活性物質 50■
塩化ナトリウム 10■
二重蒸留水 1.Omlになるまで製造方
法 活性物質と塩化ナトリウムを二重蒸留水中に溶解し、得
られた溶液を滅菌条件下でアンプル中に移した。
法 活性物質と塩化ナトリウムを二重蒸留水中に溶解し、得
られた溶液を滅菌条件下でアンプル中に移した。
D)満開
活性物質 5.0gメチル
p−ヒドロキシベンゾエート 0.1gプロピルp−
ヒドロキシベンゾエート 0.1g脱イオン水
100.Omlになるまで製造方法 活性物質と保存料を脱イオン水中に熔解し、この溶液を
濾過して、100mJのバイアル中に移した。
p−ヒドロキシベンゾエート 0.1gプロピルp−
ヒドロキシベンゾエート 0.1g脱イオン水
100.Omlになるまで製造方法 活性物質と保存料を脱イオン水中に熔解し、この溶液を
濾過して、100mJのバイアル中に移した。
実施例1
4−メトキシメチル−1−メチル−1,2,3゜6−チ
トラヒドローピリジン (a)4−メトキシメチル−1−1−メチル−ピリジニ
ウム−ヨウシト アセトニトリル2Smf中の4−メトキシメチルピリジ
ン4.8 g (0,039モル)の?容液をヨウ化メ
チル6.6 g (0,047モル)とともに混合し、
周囲温度において5時間攪拌した。その後、部分的に沈
澱した第4塩が酢酸エチルの添加により沈澱した。4−
メトキシメチル−I−メチル−ピリジニウム−ヨウシト
9.1’g(理論値の88%)が得られた。融点105
−108℃。
トラヒドローピリジン (a)4−メトキシメチル−1−1−メチル−ピリジニ
ウム−ヨウシト アセトニトリル2Smf中の4−メトキシメチルピリジ
ン4.8 g (0,039モル)の?容液をヨウ化メ
チル6.6 g (0,047モル)とともに混合し、
周囲温度において5時間攪拌した。その後、部分的に沈
澱した第4塩が酢酸エチルの添加により沈澱した。4−
メトキシメチル−I−メチル−ピリジニウム−ヨウシト
9.1’g(理論値の88%)が得られた。融点105
−108℃。
分析的に純粋なメトヨウシトは融点106〜108℃(
CH3CN)を有していた。
CH3CN)を有していた。
(C8H12NO)”I−(265,10)元素分析値
0% H% N% 1%
理論値 36.25 4.57’5.28 47.87
実測値 36.02 4.60 5.26 47.69
b) ホウ水素化ナトリウム13.15g(0,348
モル)をバッチで、攪拌しながら10〜15℃において
、メタノール380m/中の4−メトキシメチル−1−
メチル−ピリジニウム−ヨウシト38.4g(0,14
5モル)の溶液へ加えた。
実測値 36.02 4.60 5.26 47.69
b) ホウ水素化ナトリウム13.15g(0,348
モル)をバッチで、攪拌しながら10〜15℃において
、メタノール380m/中の4−メトキシメチル−1−
メチル−ピリジニウム−ヨウシト38.4g(0,14
5モル)の溶液へ加えた。
反応混合物をその後さらに2時間周囲温度において攪拌
し、2Nの塩酸で酸性化し、次いで真空下で蒸発させた
。残存物を40%水性炭酸カリウム溶液と合わせ、次い
でエーテルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した時に残っている油を蒸留した。
し、2Nの塩酸で酸性化し、次いで真空下で蒸発させた
。残存物を40%水性炭酸カリウム溶液と合わせ、次い
でエーテルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した時に残っている油を蒸留した。
収率:17.6g、無色の油状物(理論値の86%);
沸点70〜b
’HNMR(CDCI13; 90 MHz)δ5.6
5(m、 1B、 C11=); 3.85(m、
2H,0−C1h);3.32(s、 311.0CH
3); 2.95(II+、 2H,NCH2);2
.50(m、 2H1NC1h); 2.33(s、
3H,NCR:l);2.18(m、 2H,CHz
−C=)対応する4−メトキシメチル−1−メチル−1
,2,3,6−チトラヒドロービリジンーマレイン酸塩
(1: 1)は融点86−87℃を有していた(酢酸エ
チル)。
5(m、 1B、 C11=); 3.85(m、
2H,0−C1h);3.32(s、 311.0CH
3); 2.95(II+、 2H,NCH2);2
.50(m、 2H1NC1h); 2.33(s、
3H,NCR:l);2.18(m、 2H,CHz
−C=)対応する4−メトキシメチル−1−メチル−1
,2,3,6−チトラヒドロービリジンーマレイン酸塩
(1: 1)は融点86−87℃を有していた(酢酸エ
チル)。
実施例2
4−エトキシメチル−1−メチル−1,2,3゜6−チ
トラヒドローピリジン アセトニトリル50m1中の4−エトキシメチルピリジ
ン5.9g(0,043モル)とヨウ化メチル7.33
g (0,052モル)の溶液を周囲温度において1
4時間攪拌した。反応混合物をその後真空下で蒸発させ
た。残存物(12,1g)をメタノール120m1中に
溶解し、ホウ水素化ナトリウム3.94 gを用いて実
施例1b)と同様に還元した。
トラヒドローピリジン アセトニトリル50m1中の4−エトキシメチルピリジ
ン5.9g(0,043モル)とヨウ化メチル7.33
g (0,052モル)の溶液を周囲温度において1
4時間攪拌した。反応混合物をその後真空下で蒸発させ
た。残存物(12,1g)をメタノール120m1中に
溶解し、ホウ水素化ナトリウム3.94 gを用いて実
施例1b)と同様に還元した。
収率:4.7g(理論値の70%);沸点82−83℃
/20ミリバール。
/20ミリバール。
4−エトキシメチル−1−メチル−1,2,3゜6−チ
トラヒドロビリジン4.7g及びマレイン酸3.5gを
酢酸エチル中に加熱しながら溶解した。
トラヒドロビリジン4.7g及びマレイン酸3.5gを
酢酸エチル中に加熱しながら溶解した。
溶液が冷却した時に、マレイン酸塩4.7gが得られた
(融点88−89℃)。
(融点88−89℃)。
C9HI?NOX C4H404(271,32)
。
。
元素分析値
0% N% N%
計算値 57.55 7.80 5.16実測
値 57.71 ?、62 5.09くえん
酸塩:融点124−126℃(アセトニトリル) C9HI?NOX C6H1lO? (347,37
)。
値 57.71 ?、62 5.09くえん
酸塩:融点124−126℃(アセトニトリル) C9HI?NOX C6H1lO? (347,37
)。
実施例3
1−エチル−4−メトキシメチル−1,2,3゜6−チ
トラヒドローピリジン 4−メトキシメチル−ピリジン6、5 g (0,05
3モル)及びヨウ化エチル9.9gをアセトニトリル6
5m1中で1時間還流処理した。溶媒を留去した後、残
存の第4級塩をメタノール中に取り、実施例1b)と同
様にしてホウ水素化ナトリウムによって還元した。標記
化合物7.8g(理論値の95.2%)を得た(沸点8
5℃/20ミリバール)。
トラヒドローピリジン 4−メトキシメチル−ピリジン6、5 g (0,05
3モル)及びヨウ化エチル9.9gをアセトニトリル6
5m1中で1時間還流処理した。溶媒を留去した後、残
存の第4級塩をメタノール中に取り、実施例1b)と同
様にしてホウ水素化ナトリウムによって還元した。標記
化合物7.8g(理論値の95.2%)を得た(沸点8
5℃/20ミリバール)。
対応するマレイン酸は、85−87℃の融点をCqH+
7NOxC4Haoa (271,32) 。
7NOxC4Haoa (271,32) 。
元素分析値
0% N% N%
計算値 57.55 7.80 5.16実測
値 57.50 ?、83 5.31実施例
4 4−〔(エチルチオ)メチル〕−1−メチル−1゜2.
3.6−チトラヒドローピリジン 4−〔(エチルチオ)メチルコピリジン8.2g(0,
054モル)をアセトニトリル60II11中に溶解し
、次いでヨウ化メチル9.1gを加えた。12時間後に
反応混合物を真空下で蒸発させた。残存物をメタノール
中のホウ水素化ナトリウムを用いて実施例1b)と同様
に反応させ、次いで後処理した。得られた粗生成物を蒸
留しく5.2gi理論値の56.3%;沸点118−1
20℃/20ミリバール)、次いで溶出液としてクロロ
ホルムを用いて中性酸化アルミニウム上でクロマトグラ
フ処理した。4−〔(エチルチオ)メチル〕−1−メチ
ル−1,2,3,6−チトラヒドロピリジン4.4gを
得、1当量のマレイン酸を用いてマレイン酸塩へ転化し
た。(融点102−105℃、酢酸エチルから)。
値 57.50 ?、83 5.31実施例
4 4−〔(エチルチオ)メチル〕−1−メチル−1゜2.
3.6−チトラヒドローピリジン 4−〔(エチルチオ)メチルコピリジン8.2g(0,
054モル)をアセトニトリル60II11中に溶解し
、次いでヨウ化メチル9.1gを加えた。12時間後に
反応混合物を真空下で蒸発させた。残存物をメタノール
中のホウ水素化ナトリウムを用いて実施例1b)と同様
に反応させ、次いで後処理した。得られた粗生成物を蒸
留しく5.2gi理論値の56.3%;沸点118−1
20℃/20ミリバール)、次いで溶出液としてクロロ
ホルムを用いて中性酸化アルミニウム上でクロマトグラ
フ処理した。4−〔(エチルチオ)メチル〕−1−メチ
ル−1,2,3,6−チトラヒドロピリジン4.4gを
得、1当量のマレイン酸を用いてマレイン酸塩へ転化し
た。(融点102−105℃、酢酸エチルから)。
C9H1?N5XC4H404(237,39)。
元素分析値
0% N% N% 8%
計算値 54.33 7.37 4.87 11.16
実測値 54.25 7.13 4.95 11.08
実施例5 1−メトキシメチル−1−メチル−1,2,5゜6−チ
トラヒドローピリジン 3−メトキシメチル−1−メチル−ピリジニウム−ヨウ
シト17.8 g (0,067モル)(融点57−5
9℃/イソプロパツール)を、メタノール中のホウ水素
化ナトリウム6.1g(0,16モル)を用いて実施例
1b)と同様にして還元した。粗生成物を減圧下で蒸留
しく沸点63−73℃/20ミリバール)、次いでカラ
ムクロマトグラフィーで精製した(AlzO:+/酢酸
エチル)。
実測値 54.25 7.13 4.95 11.08
実施例5 1−メトキシメチル−1−メチル−1,2,5゜6−チ
トラヒドローピリジン 3−メトキシメチル−1−メチル−ピリジニウム−ヨウ
シト17.8 g (0,067モル)(融点57−5
9℃/イソプロパツール)を、メタノール中のホウ水素
化ナトリウム6.1g(0,16モル)を用いて実施例
1b)と同様にして還元した。粗生成物を減圧下で蒸留
しく沸点63−73℃/20ミリバール)、次いでカラ
ムクロマトグラフィーで精製した(AlzO:+/酢酸
エチル)。
’HNMR(CDCI!3; 400 M)Iz)δ
5.76(m、 IH,CH=); 3.85(
m、 2H,0−[:H2);3゜29(s、 3
H,0CH3); 2.90(m、 2+1.
NCH2);2.49(m、 2H,NCH2);
2.37(s、 3H,NCH3);2、21
(m、 2H,CL−C=)。
5.76(m、 IH,CH=); 3.85(
m、 2H,0−[:H2);3゜29(s、 3
H,0CH3); 2.90(m、 2+1.
NCH2);2.49(m、 2H,NCH2);
2.37(s、 3H,NCH3);2、21
(m、 2H,CL−C=)。
マレイン酸塩は、62−64℃の融点を有していた(酢
酸エチル/エーテル)。
酸エチル/エーテル)。
CaHISNOXC,H,04(257,29)。
元素分析値
0% N% N%
計算値 56.02 7,44 5.44実測
値 55.86 7,67 5.57実施例6
: 1.1−ジメチル−4−メトキシメチル−1,2゜3.
6−チトラヒドロービリジニウムーブロミドアセトニト
リル30m1中の臭化メチル6.8g(0,072モル
)を、アセトニトリル50m1l中の4−メトキシ−メ
チル−1−メチル−1,2゜3.6−チトラヒドローピ
リジン5.1 g (0,036モル)の溶液へ滴加し
た。
値 55.86 7,67 5.57実施例6
: 1.1−ジメチル−4−メトキシメチル−1,2゜3.
6−チトラヒドロービリジニウムーブロミドアセトニト
リル30m1中の臭化メチル6.8g(0,072モル
)を、アセトニトリル50m1l中の4−メトキシ−メ
チル−1−メチル−1,2゜3.6−チトラヒドローピ
リジン5.1 g (0,036モル)の溶液へ滴加し
た。
1時間後、得られたメトプロミドを吸引濾過し、次いで
アセトニトリルから再結晶した。収率:4.8g(理論
値の56.3%);融点139−142℃(アセトニト
リル)。
アセトニトリルから再結晶した。収率:4.8g(理論
値の56.3%);融点139−142℃(アセトニト
リル)。
(C9HIIINO) ” Br−(236,17)元
素分析値 0% 8% N% Br% 計算値 45.77 7.68 5.93 33.84
実測値 45.66 7.55 5.77 33.72
下記の化合物は、類似の方法によって得られた。
素分析値 0% 8% N% Br% 計算値 45.77 7.68 5.93 33.84
実測値 45.66 7.55 5.77 33.72
下記の化合物は、類似の方法によって得られた。
実施例7
1.1−ジメチル−4−〔(エチルチオコメチル〕−1
,2,3,6−チトラヒドロービリジニウムーヨウジド 融点132−133℃(アセトニトリル)。
,2,3,6−チトラヒドロービリジニウムーヨウジド 融点132−133℃(アセトニトリル)。
元素分析値
0% 8% N% 8%
計算値 38.34 6.44 4.47 10.24
実測イ直 38.64 6.68 4.48
10.23実施例8 4−メトキシメチル−1,2,3,6−チトラヒドロー
ピリジン フマル酸塩:融点115−117℃(メタノール/エー
テル)。
実測イ直 38.64 6.68 4.48
10.23実施例8 4−メトキシメチル−1,2,3,6−チトラヒドロー
ピリジン フマル酸塩:融点115−117℃(メタノール/エー
テル)。
C7H+zNO×CaHaOa (243,27)。
元素分析値
0% 8% N%
計算値 54.31 7.04 5.76実測
値 54.15 6.87 5.72’HNM
R(CD30D; 90 MII2)66.75(s、
2H,Fu); 5.82(m、 ill、 CH
=);3.87(m、 2H,0GHz);3.72(
m、 2tl、 NCHz);3.32(m、 2H,
NCH2); 3.31(S、 3H,0CII:l
);2.30(m、 211. CHz−C=)実施例
9 1−メチル−4−プロポキシメチル−1,2,3゜6−
チトラヒドロービリジン 沸点103−104℃/20ミリバール;マレイン酸塩
:沸点89−91℃(酢酸エチル/エーテル)。
値 54.15 6.87 5.72’HNM
R(CD30D; 90 MII2)66.75(s、
2H,Fu); 5.82(m、 ill、 CH
=);3.87(m、 2H,0GHz);3.72(
m、 2tl、 NCHz);3.32(m、 2H,
NCH2); 3.31(S、 3H,0CII:l
);2.30(m、 211. CHz−C=)実施例
9 1−メチル−4−プロポキシメチル−1,2,3゜6−
チトラヒドロービリジン 沸点103−104℃/20ミリバール;マレイン酸塩
:沸点89−91℃(酢酸エチル/エーテル)。
Cl0H19NOXC4H404(285,35)。
元素分析値
0% 8% N%
計算値 58.93 g、12 4.91実
測値 58.98 8.10 4.89実施例
10 4−アリルオキシメチル−1−メチル−1,2゜3.6
−チトラヒドロービリジン 沸点 103℃/30ミリバール; フマル酸塩:融点86−88℃(アセトニトリル)。
測値 58.98 8.10 4.89実施例
10 4−アリルオキシメチル−1−メチル−1,2゜3.6
−チトラヒドロービリジン 沸点 103℃/30ミリバール; フマル酸塩:融点86−88℃(アセトニトリル)。
C,、H,、NOx1.5C,H,O,(341,37
)。
)。
元素分析値
0% 8% N%
計算値 56.30 6.79 4.10実測
値 56.03 6.86 4.28実施例1
1 4−イソプロポキシメチル−1−メチル−1,2゜3.
6−チトラヒドローピリジン 沸点 90−91°C/20ミリバール;マレイン酸塩
;融点108−109℃ (酢酸エチル)。
値 56.03 6.86 4.28実施例1
1 4−イソプロポキシメチル−1−メチル−1,2゜3.
6−チトラヒドローピリジン 沸点 90−91°C/20ミリバール;マレイン酸塩
;融点108−109℃ (酢酸エチル)。
Cl6H19NOxC4H404(285,35)。
元素分析値
0% 8% N%
計算値 58.93 8.12 4.91実測
値 58.76 8.09 4.90実施例1
2 4− (1−(メトキシ)エチル〕−1−メチル−1,
2,3,6−チトラヒドロピリジン沸点 76−78℃
/30ミリバール;フマル酸塩:融点94−96℃(ア
セトン)。
値 58.76 8.09 4.90実施例1
2 4− (1−(メトキシ)エチル〕−1−メチル−1,
2,3,6−チトラヒドロピリジン沸点 76−78℃
/30ミリバール;フマル酸塩:融点94−96℃(ア
セトン)。
C9HI7NOXC4H404(271,32)。
元素分析値
0% 8% N%
計算値 57.55 7.80 5.16実測
値 57.62 7.94 5.10実施例1
3 1−メチル−4−〔(メチルチオ)メチル〕−1゜2.
3.6−チトラヒドロービリジン 沸点 105−106℃/20ミリバール;マレイン酸
塩;融点82−85℃(酢酸エチル)。
値 57.62 7.94 5.10実施例1
3 1−メチル−4−〔(メチルチオ)メチル〕−1゜2.
3.6−チトラヒドロービリジン 沸点 105−106℃/20ミリバール;マレイン酸
塩;融点82−85℃(酢酸エチル)。
’It NMR(CD300; 400 MB2)δ5
.28(s、 2H,Ma); 5.65(m、 L
H,CH=);3.82(m、 2H,NCHz);
3.43(m、 211. NCHz);3.10(
s、 2)1.5CIIz); 2.96(s、 3
H,N−C11s);2.58(m、 2H,CHz−
C=): 2.00(s、 311.5CHz)。
.28(s、 2H,Ma); 5.65(m、 L
H,CH=);3.82(m、 2H,NCHz);
3.43(m、 211. NCHz);3.10(
s、 2)1.5CIIz); 2.96(s、 3
H,N−C11s);2.58(m、 2H,CHz−
C=): 2.00(s、 311.5CHz)。
実施例14
■−メチルー4−〔(プロピルチオ)メチル〕−1,2
,3,6−チトラヒドローピリジン沸点 127−12
8℃/20ミリバール;蓚酸塩:融点152−154°
C(アセトニトリル)。
,3,6−チトラヒドローピリジン沸点 127−12
8℃/20ミリバール;蓚酸塩:融点152−154°
C(アセトニトリル)。
CBH1gNSXCzHzO4(275,37)。
元素分析値
0% 8% N% 8%
計算値 52.34 7.69 5.09 11.64
実測値 52.82 7.8? 5.21 11.6
5実施例15 1−エチル−4−〔(エチルチオ)メチル〕−1゜2.
3.6−チトラヒドローピリジン 沸点 125−126℃/30ミリバール;蓚酸塩:融
点132−134℃(アセトニトリル)。
実測値 52.82 7.8? 5.21 11.6
5実施例15 1−エチル−4−〔(エチルチオ)メチル〕−1゜2.
3.6−チトラヒドローピリジン 沸点 125−126℃/30ミリバール;蓚酸塩:融
点132−134℃(アセトニトリル)。
Cl0HI9N S X CzHzOa (275,
37)。
37)。
元素分析値
0% 8% N% 8%
計算値 52.347.69 5.09 11.64実
測値 52.61 7.89 5.24 11.55実
施例16 3−〔(エチルチオ)メチル〕−1−メチル−1゜2.
5.6−チトラヒドローピリジンー蓚酸塩融点116−
117℃(メタノール/エーテル)。
測値 52.61 7.89 5.24 11.55実
施例16 3−〔(エチルチオ)メチル〕−1−メチル−1゜2.
5.6−チトラヒドローピリジンー蓚酸塩融点116−
117℃(メタノール/エーテル)。
C9H,?N5XC2H20,(261,35)。
元素分析値
0% 8% N% 8%
計算値 50.55 7.33 5.36 12.27
実測値 50.34 7.33 5.58 12.21
実施例17 1−メチル−4−(2−(メチルチオ)エチル〕−1.
2.3.6−チトラヒドローピリジン沸点 121−1
22℃/20ミリバール;蓚酸塩:融点110−112
℃(アセトニトリル)。
実測値 50.34 7.33 5.58 12.21
実施例17 1−メチル−4−(2−(メチルチオ)エチル〕−1.
2.3.6−チトラヒドローピリジン沸点 121−1
22℃/20ミリバール;蓚酸塩:融点110−112
℃(アセトニトリル)。
C,H+?N5xC,H,04(261,35)。
元素分析値
0% 8% N% 8%
計算値 50.55 7.33 5.36 12.27
実測値 50.46 7.48 5.45 12.31
実施例18 1−メチル−4−((1−メチルチオ)エチル〕−1.
2,5.6−チトラヒドローピリジン沸点 104−1
06℃/20ミリバール;蓚酸塩:融点134−136
℃(アセトニトリル)。
実測値 50.46 7.48 5.45 12.31
実施例18 1−メチル−4−((1−メチルチオ)エチル〕−1.
2,5.6−チトラヒドローピリジン沸点 104−1
06℃/20ミリバール;蓚酸塩:融点134−136
℃(アセトニトリル)。
CqH+tNSXCzHzOm (261,35)。
元素分析値
0% 8% N% 8%
計算値 50.55 7.33 5.36 12.27
実測値 50.74 7.46 5.50 12.19
実施例19 3−〔(メチルチオ)メチル〕−1−メチル−1゜2.
5.6−チトラヒドローピリジンー蓚酸塩沸点 119
−121℃(アセトニトリル/酢酸エチル)。
実測値 50.74 7.46 5.50 12.19
実施例19 3−〔(メチルチオ)メチル〕−1−メチル−1゜2.
5.6−チトラヒドローピリジンー蓚酸塩沸点 119
−121℃(アセトニトリル/酢酸エチル)。
CsH,5NSxCzHzOn (247,32)。
元素分析値
0% 8% N% 8%
計算値 48.56 6.93 5.66 12.97
実測値 48.45 6,97 5.64 13.03
U化丘亘p里遣 1.4− (1−(メトキシ)エチル〕−ピリジン無水
テトラヒドロフラン20mf中の4−(1−ヒドロキシ
−エチル)ピリジン8.4 g (0,068モル)の
溶液を、無水テトラヒドロフラン80m1中の水素化ナ
トリウム(60%油分散液3.3g;トルエン中で洗浄
)2g(0,083モル)の懸濁液へ滴加した。水素の
発生が終了した後、ヨウ化メチル23g(0,16モル
)を18−20℃において加え、次いで得られた混合物
を2時間放置して反応させた。反応混合物を蒸発によっ
て濃縮し、残存物を40%の水性炭酸カリウム溶液と合
わせ、次いでエーテルで抽出した。有機相を分離し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発により濃縮させた
。粗生成物を82−85℃/20ミリバールで蒸留した
後、標記化合物5.2g(理論値の55.6%)が得ら
れた。
実測値 48.45 6,97 5.64 13.03
U化丘亘p里遣 1.4− (1−(メトキシ)エチル〕−ピリジン無水
テトラヒドロフラン20mf中の4−(1−ヒドロキシ
−エチル)ピリジン8.4 g (0,068モル)の
溶液を、無水テトラヒドロフラン80m1中の水素化ナ
トリウム(60%油分散液3.3g;トルエン中で洗浄
)2g(0,083モル)の懸濁液へ滴加した。水素の
発生が終了した後、ヨウ化メチル23g(0,16モル
)を18−20℃において加え、次いで得られた混合物
を2時間放置して反応させた。反応混合物を蒸発によっ
て濃縮し、残存物を40%の水性炭酸カリウム溶液と合
わせ、次いでエーテルで抽出した。有機相を分離し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発により濃縮させた
。粗生成物を82−85℃/20ミリバールで蒸留した
後、標記化合物5.2g(理論値の55.6%)が得ら
れた。
U、4−イソプロポキシメチル−ピリジンナトリウム3
.4gをイソプロパツール120mj2中に溶解し、4
−クロロメチル−ピリジン−ハイドロクロライドl1g
(0,067モル)を加えた。
.4gをイソプロパツール120mj2中に溶解し、4
−クロロメチル−ピリジン−ハイドロクロライドl1g
(0,067モル)を加えた。
反応混合物を窒素下で攪拌しながら10時間還流処理し
、次いで冷却後に、希塩酸により弱酸性化し、次いで減
圧下の蒸留により濃縮した。残存物を40%炭酸カリウ
ム溶液によってアルカリ性とし、次いでエーテルにより
抽出した。無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、有
機相を蒸発により濃縮した。粗生成物をその後蒸留した
。
、次いで冷却後に、希塩酸により弱酸性化し、次いで減
圧下の蒸留により濃縮した。残存物を40%炭酸カリウ
ム溶液によってアルカリ性とし、次いでエーテルにより
抽出した。無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、有
機相を蒸発により濃縮した。粗生成物をその後蒸留した
。
収率:5g(理論値の49.3%)
沸点95−97℃/20ミリバール
In、4−((エチルチオ)メチル〕−ピリジン無水エ
タノール200II11中のナトリウムエトキシド19
g(0,28モル)の溶液を、エチルメルカプタン8.
7g(0,14モル)と合わせ、周囲温度において15
分間攪拌した。その後、4−クロロメチル−ピリジン−
ハイドロクロライド23g(0,14モル)を加えた。
タノール200II11中のナトリウムエトキシド19
g(0,28モル)の溶液を、エチルメルカプタン8.
7g(0,14モル)と合わせ、周囲温度において15
分間攪拌した。その後、4−クロロメチル−ピリジン−
ハイドロクロライド23g(0,14モル)を加えた。
3時間の反応時間後、混合物を2Nの塩酸により弱酸性
とし、溶媒を留去し、残存物を40%炭酸カリウム溶液
でアルカリ性とし、エーテルで抽出した。有機相を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発により濃縮した
。残存物を真空蒸留にかけたところ、4−〔(エチルチ
オ)メチルクーピリジン17.4 g(理論値の81%
)が得られた。
とし、溶媒を留去し、残存物を40%炭酸カリウム溶液
でアルカリ性とし、エーテルで抽出した。有機相を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発により濃縮した
。残存物を真空蒸留にかけたところ、4−〔(エチルチ
オ)メチルクーピリジン17.4 g(理論値の81%
)が得られた。
沸点122−123℃/20ミリバール。
TV、 4− (2−(メチルチオ)エチルクーピリ
ジン 無水エタノール150mJ中のナトリウムエトキシド1
3.6g(0,2モル)の溶液へ、4−メルカプト−エ
チルピリジン(L、Bauer及びり、A。
ジン 無水エタノール150mJ中のナトリウムエトキシド1
3.6g(0,2モル)の溶液へ、4−メルカプト−エ
チルピリジン(L、Bauer及びり、A。
Gardella、 Jr、によるrJ、Org、ch
em、 J 26.82(1961)参照)23g(0
,165モル)を加え、15分後に、15〜18℃にお
いてヨウ化メチル28.1g(0,2モル)を滴加した
。
em、 J 26.82(1961)参照)23g(0
,165モル)を加え、15分後に、15〜18℃にお
いてヨウ化メチル28.1g(0,2モル)を滴加した
。
反応混合物を30分間周囲温度において攪拌し、2Nの
塩酸で弱酸性とし、次いで真空下で蒸発させた。残存物
を40%炭酸カリウム溶液でアルカリ性とし、次いでエ
ーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後
、有機相を蒸発させ、次いで残存している油状物を真空
下で蒸留した。
塩酸で弱酸性とし、次いで真空下で蒸発させた。残存物
を40%炭酸カリウム溶液でアルカリ性とし、次いでエ
ーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後
、有機相を蒸発させ、次いで残存している油状物を真空
下で蒸留した。
沸点133−134℃/20ミリバール。
V、4− (1−(メチルチオ)エチルクーピリジン
本化合物を、4−(1−クロロエチル)−ピリジン(D
E−O33334937A1明細書参照)及びナトリウ
ムチオメトキシドから、実施例3と同様にして得た。
E−O33334937A1明細書参照)及びナトリウ
ムチオメトキシドから、実施例3と同様にして得た。
沸点113−116℃/20ミリバール。
Claims (8)
- (1)一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1は水素、炭素数1〜3の分枝鎖もしくは
直鎖状のアルキル基、アリル基またはプロパルギル基を
示し; R_2は、水素またはメチル基を示し; R_3は、炭素数1〜4の分枝鎖もしくは直鎖状のアル
キル基、アリル基またはプロパルギル基を示し; Xは酸素またはイオウを示し;そして nは0及び1のうちいずれかである) で示され、場合によりラセミ化合物または光学的に活性
な化合物として存在するテトラヒドロピリジン誘導体並
びに場合によるその酸付加塩及びその第4級化合物。た
だし、遊離塩基の場合、R_1及びR_3がCH_3で
、R_2がHでXが酸素で、nが1の場合、置換基は、
窒素に関してパラ位置をとることはない。 - (2)R_1がメチルを示し、R_2が水素を示し、R
_3がメチル、エチルまたはn−プロピルを示し、nが
0である請求項(1)に記載の一般式 I で示されるテ
トラヒドロピリジン誘導体。 - (3)置換基が4位にある請求項(1)または(2)に
記載の一般式 I のテトラヒドロピリジン誘導体。 - (4)下記の式で示される請求項(1)または(2)ま
たは(3)に記載の一般式 I の第4級テトラヒドロピ
リジン誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、環を構成する窒素はさらに置換基Rとしてメチル
またはエチル基を担持し、Yはアニオンを示す。 - (5)一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1は水素、炭素数1〜3の分枝鎖もしくは
直鎖状のアルキル基、アリル基またはプロパルギル基を
有し; R_2は、水素またはメチル基を示し; R_3は、炭素数1〜4の分枝鎖もしくは直鎖状のアル
キル基、アリル基またはプロパルギル基を有し; Xは酸素またはイオウを示し;そして nは0及び1のいずれかである) で示され、場合によりラセミ化合物または光学的に活性
な化合物として存在するテトラヒドロピリジン誘導体、
その酸付加塩及びその第4級化合物から成る群から選ば
れる少なくとも1種の化合物を有効成分として含有する
医薬組成物。 - (6)一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1は水素、炭素数1〜3の分枝鎖もしくは
直鎖状のアルキル基、アリル基またはプロパルギル基を
有し; R_2は、水素またはメチル基を示し; R_3は、炭素数1〜4の分枝鎖もしくは直鎖状のアル
キル基、アリル基またはプロパルギル基を有し; Xは酸素またはイオウを示し;そして nは0及び1のいずれかである) で示され、場合によりラセミ化合物または光学的に活性
な化合物として存在するテトラヒドロピリジン誘導体並
びに場合により酸付加塩及び第4級化合物の製造方法で
あって、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R_1、R_2、R_3、X及びnは上記定義の
通りであり、Yはアニオンを示す。) のピリジン誘導体を複合金属水素化物によって還元し、
次いで所望により、式中R_1が水素である化合物を製
造するために、一般式 I (式中R_1がメチルを示す
)の化合物を脱メチル化し;次いで所望により、それを
分割してその光学的に活性な化合物とし、及び/または
場合により薬理学的に無害な酸付加塩またはその第4級
塩へ転化することからなる製造方法。 - (7)有効成分としての請求項(1)〜(4)のいずれ
か一項に記載の一般式 I の化合物並びに慣用の薬理学
的に許容され得る賦形剤及び担体を含有する医薬組成物
。 - (8)請求項(1)〜(4)のいずれか一項に記載の一
般式 I の化合物を有効成分として含有し、コリン用作
用活性を有する医薬組成物。
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---|---|---|---|
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DE3801659.1 | 1988-01-21 |
Publications (2)
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---|---|
JPH01224361A true JPH01224361A (ja) | 1989-09-07 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1011774A Expired - Fee Related JP2967989B2 (ja) | 1988-01-21 | 1989-01-20 | テトラヒドロピリジン誘導体及びその製法 |
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AU (1) | AU615978B2 (ja) |
CS (1) | CS274508B2 (ja) |
DD (1) | DD283378A5 (ja) |
DE (2) | DE3801659A1 (ja) |
DK (1) | DK24889A (ja) |
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PL (1) | PL157626B1 (ja) |
PT (1) | PT89500B (ja) |
SU (1) | SU1628856A3 (ja) |
YU (1) | YU12189A (ja) |
ZA (1) | ZA89424B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01233270A (ja) * | 1988-03-14 | 1989-09-19 | Shionogi & Co Ltd | ピロリンおよびテトラヒドロピリジン誘導体 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0559297B1 (en) * | 1986-12-17 | 1997-05-07 | Glaxo Group Limited | Use of heterocyclic derivatives for the manufacture of medicaments |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT287711B (de) * | 1968-06-25 | 1971-02-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Alkyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl-carbonsäureestern sowie deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen |
US4467095A (en) * | 1969-02-10 | 1984-08-21 | Fmc Corporation | Anticholinergic compounds |
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1988
- 1988-01-21 DE DE3801659A patent/DE3801659A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-01-18 SU SU894613246A patent/SU1628856A3/ru active
- 1989-01-19 YU YU00121/89A patent/YU12189A/xx unknown
- 1989-01-19 NZ NZ227662A patent/NZ227662A/en unknown
- 1989-01-19 ZA ZA89424A patent/ZA89424B/xx unknown
- 1989-01-19 DD DD89325137A patent/DD283378A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 PL PL1989277260A patent/PL157626B1/pl unknown
- 1989-01-19 FI FI890277A patent/FI890277A/fi not_active Application Discontinuation
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