JPH01224361A - テトラヒドロピリジン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規テトラヒドロピリジン誘導体、その製造
方法及びその医薬組成物としての用途に関する。

本発明の新規化合物は、−数式■ Ｒ８ （式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜３の分枝鎖もしくは直
鎖状のアルキル基、アリル基またはプロパルギル基を有
し； Ｒ２は、水素またはメチル基を示し； Ｒ，、は、炭素数１〜４の分枝鎖もしくは直鎖状のアル
キル基、アリル基またはプロパルギル基を有し； Ｘは酸素またはイオウを示し；そして ｎは０及び１のいずれかである） で示され、場合によりラセミ化合物または光学的に活性
な化合物として存在する化合物、並びに場合によってそ
の酸付加塩及び第４級化合物に相当する。

一般式Ｉの好ましい化合物は、式中Ｒ０がメチルを示し
、Ｒ２が水素を示し、Ｒ３がメチル、エチルまたはｎ−
プロピルを示し、ｎ＝０の化合物である。

一般式■のその他の好ましい化合物は、４位が置換され
た化合物である。

一般式■の好ましい第４級化合物は、次式で示される。

式中Ｒは、メチルまたはエチルを示し、Ｙはアニオン、
好ましくはハロゲンイオンである。

炭素数１〜４のアルキル基の例として、とりわけ、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、５ｅｃ−ブチル及びイソブチルを挙げることができる
。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す
。

４−（メトキシエチル）−１−メチル−１，２゜３．６
−チトラヒドロピリジンは公知であるが（ＣＡ６８Ｐ１
０５０１６Ｓ）　、現在までその医薬組成物としての用
途については文献への開示が見られない。

一般式Ｉの化合物は、有用な薬理学的性質を有している
。

例えば、結合の試験において、これらはムスカリン受容
体との親和性とムスカリン作用性ＧＴＰシフト（ＧＴＰ
＝グアノシン三リン酸）を示している（Ｂｉｒｄｓａｌ
ｌ、　Ｎ、１．Ｍ、、　Ｅ、Ｃ，ｌ＋ｕ１ｍｅ及びＪ、
Ｍ。

５ｔｏｃｋｔｏｎ　（１９８４）　Ｔ、Ｉ、Ｐ、Ｓ、Ｓ
ｕｐｐｌｅｍｅｎｔ、Ｐｒｏｃ。

Ｉｎｔｅｒｎａｔ、Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎ　５ｕｂ
ｔｙｐｅｓ　ｏｆ　ＭｕｓｃａｓｉｎｊｃＲｅｃｅｐｔ
ｏｒｓ、Ｅｄ、Ｈｉｒｓｃｈｏｗｉｔｚ、Ｈａｍｍｅｒ
、　Ｇｉａｃｃｂｅｔｔｉ。

Ｋｅｉｒｎｓ、　　Ｌｅｖｉｎｅ；　Ｅ！１ｓｅｖｉｅ
ｒ　Ｒ４−８）。

受容体結合試験は、下記の文献に従って行なった。Ａ、
Ｃ１ｏｓｓｅ、　Ｈ，Ｂｉｔｔｉｇｅｒ、　Ｄ、Ｌａｎ
ｇｅｎｅｇｇｅｒ及びＡ、　１ｌａｎｎｅｒによるｒＮ
ａｕｎｙｎ−３ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ
。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、」３３５．３７２−３７７　　（
１９８７）。

結果を表Ａに示す。

＋　　　１　　１　　　ＮＡ 士　Ｍ　　−Ｉ　　ｉｌ　　λ 蚕　、や　″　モ １１　汽　ト　コ　　　　　　　− 薬理学的試験方法において、コリン作用活性をインビト
ロとインビボで示した。従って例えば、１■／ｋｇ及び
３■／ｋｇ静脈内投与された４−メトキシメチル−１−
メチル−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン及び４
−エトキシメチル−１−メチル−１，２，３，６−チト
ラヒドロビリジン並びに０．１［／　ｋｇ及びＯ−３ｒ
ｔｘｚ　／　ｋｇ静脈内投与された１−メチル−４−メ
チルチオメチル−１，２゜３．６−チトラヒドローピリ
ジンは、意識のあるラビットのＥＥＧ　（脳波計）にお
いてコリン様作用の典型的な覚醒反応を示した。

ムスカリン作用薬（コリン様作用薬）であるので、これ
らの物質はコリン作用系の機能抑制を原因とする疾患の
治療に適している。

この薬理学的発見を考慮すると、本発明の化合物は、例
えば、下記の疾患の治療に対して適当である。アルツハ
イマー病、老人性痴呆及び認知的疾患。本発明化合物は
記憶改善にもまた、用いることができる。

一般式ｌの第４級化合吻は、特に末梢への使用。

例えば緑内障の治療に対して適している。

式Ｉの化合物は、公知の類似方法によって製造すること
ができる。

式Ｉ　（式中Ｒ８がハロゲンでないもの）の化合物は、
下記の反応方式■に従って製造することができる。

公知であるかまは類似方法によって製造される一般式Ｉ
　　（ｎ、Ｘ５Ｒ２及びＲ３は上記定義の通りである）
のピリジン誘導体を出発物質とし、Ｎ−アルキル化を、
式Ｒ，Ｙ（式中Ｒ１は上記定義の通りであり、Ｙは適当
なアニオンである）のアルキル化剤を用いて、例えば対
応する ａ）ハロゲン化アルキル、特に臭化アルキルまたはヨウ
化アルキル ｂ）　アルキル−またはアリールスルホン酸のエステル
、特にメタン−またはｐ−）ルエンスルホン酸のエステ
ル Ｃ）硫酸エステル、例えばジメチルスルフェートと、ア
セトン、アセトニトリル、トルエン、エタノール等中で
、周囲温度と反応混合物の沸点の間の温度で反応させる
ことにより行なう。

−数式Ｉの化合物を得るための第４級化合物■の還元は
、また公知の方法、例えば複合金属水素化物（例えばＡ
ｎｄｏｒ　Ｈａｊｏｓ、　Ｋｏｍｐｌｅｘｅ　Ｈｙｄｒ
ｉｄｅ。

ＶＥＢ　Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ　ｄｅｒ　
Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎベルリン（１９６Ｂ）２
０８及び４３１）、例えばホウ水素化ナトリウムを用い
て、適当な溶媒中で行なわれる。；この反応は、ホウ水
素化ナトリウムを用いて、メタノールまたはエタノール
のようなアルコール中で、０〜２５℃において行なうこ
とが好ましい。

式■　（式中Ｒ，＝Ｈ）の化合物は、式１　　（Ｒ。

−ＣＨ３）の化合物のジメチル化、例えばトルエン中の
ホスゲンの反応及び次いで中間体として生成されたＮ−
クロロカルボニル化合物の加水分解によって得られる（
Ｒ，Ｂａｎｈｏｌｚｅｒらによる１”Ａｒｚｎｅｉｍｉ
ｔｔｅｌ−ｆｏｒｓｃｈｕｎｇＪ　３５　（ｒ　）　、
２１７−２２８　　（１９８５））。

一般式■の第４級化合物は、第４級塩と同様に、式Ｉの
化合物とアルキル化試薬との反応によって製造すること
ができる。

一般式Ｉの化合物は、それ自体または本発明のその他の
活性物質と一緒に、場合によって、その他の薬理学的に
活性な物質、例えばその他の大脳賦活剤と一緒に使用す
ることができる。投与に適した形態としては、例えば錠
剤、カプセル、坐剤、溶液、シロップ、乳濁液または分
散可能な粉剤がある。

錠剤は、例えば１または２以上の活性物質と公知の賦形
剤、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン
酸カルシウムまたはラクトース、崩壊剤、例えばトウモ
ロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばデン
プンまたはゼラチン、潤滑剤例えばステアリン酸マグネ
シウムまたはタルク、及び／または遅延放出を達成する
ための剤、例えばカルボキシメチルセルロース、フター
ル酸酢酸セルロースまたはポリ酢酸ビニルとを混合する
ことによって得ることができる。錠剤はまたいくつかの
層より構成することができる。

コーティング錠は、錠剤と同じ方法で製造されたコアを
、コーティング錠に対して通常用いられる剤、例えばコ
リトンもしくはシェラツク、アラビアゴム、タルク、二
酸化チタンまたは糖によりコーティングして同様に製造
することができる。

遅延放出を達成するため、または配合禁忌を回避するた
めに、コアもまたいくつかの層より構成することができ
る。同様に、錠剤コーチインク゛Ｇよ、いつくかの層か
ら構成して遅延放出しうるようにしてもよく、上記に錠
剤について説明した賦形剤を使用してもよい。

本発明の活性化合物または活性化合物の組み合わせ物を
含有するシロ・ノブは、さらに、す・ツカ１Ｊン、シク
ラメート、グリセロールまたは糖のような甘味料及び例
えばフレーバ剤、例えばノくニリンまたはオレンジエキ
スのようなフレーノく増強剤を含むことができる。これ
らはまた、懸濁液佐剤または粘稠剤、例えばカルボキシ
メチルセルロ−スナトリウム 化エチレンとの縮合生成物、またはｐ−ヒドロキシベン
ゾエートのような保存料を含むことができる。

注射液は、通常の方法で、例えばｐ−ヒドロキシベンゾ
エートのような保存料またはエチレンジアミン四酢酸の
アルカリ金属塩のような安定剤を添加して製造され、次
いで注射バイアルまたはアンプルに移される。

１もしくは２以上の活性物質または活性物質の組み合わ
せ物を含有するカプセルは、例えば、活性物質と不活性
担体、例えばラクトースまたはソルビトールとを混合し
、次いでそれらをゼラチンカプセルに充填することによ
って製造することができる。

適当な坐剤は、例えば、この目的のために使用される担
体、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールもし
くはその誘導体とともに混合することによって製造する
ことができる。

治療学的に活性な単一の投与量は、１〜１００ｍｇの範
囲である。

以下、実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが
、これらは本発明の範囲を限定するものではない。

医薬的処方の実施例 八）錠剤　　　　　　　　　　　　　　　１錠当り活性
物質　　　　　　　　　　　　　８０■ラクトース　　
　　　　　　　　　１４０■トウモロコシデンプン　　
　　　　２４０■ポリビニルピロリドン　　　　　　　
１５■ステアリン酸マグネシウム　　　　　　５■４８
０■ 微粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシデン
プンの一部を一緒に混合した。得られた混合物を篩にか
け、その後水中のポリビニルピロリドンの溶液によって
湿潤し、練合し、湿潤しながら顆粒化し、次いで乾燥し
た。得られた顆粒、残’Ｑのトウモロコシデンプン及び
ステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、−１１に混合し
た。得られた混合物を圧縮して、適当な形状及び寸法の
錠剤とした。

Ｂ）錠剤　　　　　　　　　　　　　　　１錠当り活性
物［　　　　　　　　　　　　　　　６０■トウモロコ
シデンプン　　　　　　　１９０ｒＮＩラクトース　　
　　　　　　　　　　　５５■微品性セルロース　　　
　　　　　　　３５ｎｖポリビニルピロリドン　　　　
　　　　１５■カルボキシメチルデンプンナトリウム　
２３■ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　２■３
８０■ 微粉砕した活性物質、一部のトウモロコシデンプン、ラ
クトース、微品性セルロース及びポリビニルとロリドン
を一緒に混合し、得られた混合物を篩にかけ、残りのト
ウモロコシデンプンと水で処理して、顆粒を生成し、そ
れを乾燥して篩にかけた．カルボキシメチルデンプンナ
トリウムとステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を
生成し、圧縮して適当な寸法の錠剤を製造した。

Ｃ）アンプル 活性物質　　　　　　　　　５０■ 塩化ナトリウム　　　　　　１０■ 二重蒸留水　　　　　　　１．Ｏｍｌになるまで製造方
法 活性物質と塩化ナトリウムを二重蒸留水中に溶解し、得
られた溶液を滅菌条件下でアンプル中に移した。

Ｄ）満開 活性物質　　　　　　　　　　　　　　５．０ｇメチル
ｐ−ヒドロキシベンゾエート　　０．１ｇプロピルｐ−
ヒドロキシベンゾエート　０．１ｇ脱イオン水　　　　
　１００．Ｏｍｌになるまで製造方法 活性物質と保存料を脱イオン水中に熔解し、この溶液を
濾過して、１００ｍＪのバイアル中に移した。

実施例１ ４−メトキシメチル−１−メチル−１，２，３゜６−チ
トラヒドローピリジン （ａ）４−メトキシメチル−１−１−メチル−ピリジニ
ウム−ヨウシト アセトニトリル２Ｓｍｆ中の４−メトキシメチルピリジ
ン４．８　ｇ　（０，０３９モル）の？容液をヨウ化メ
チル６．６　ｇ　（０，０４７モル）とともに混合し、
周囲温度において５時間攪拌した。その後、部分的に沈
澱した第４塩が酢酸エチルの添加により沈澱した。４−
メトキシメチル−Ｉ−メチル−ピリジニウム−ヨウシト
９．１’ｇ（理論値の８８％）が得られた。融点１０５
−１０８℃。

分析的に純粋なメトヨウシトは融点１０６〜１０８℃（
ＣＨ３ＣＮ）を有していた。

（Ｃ８Ｈ１２ＮＯ）”Ｉ−（２６５，１０）元素分析値 ０％　　　Ｈ％　　Ｎ％　　１％ 理論値　３６．２５　４．５７’５．２８　４７．８７
実測値　３６．０２　４．６０　５．２６　４７．６９
ｂ）　ホウ水素化ナトリウム１３．１５ｇ（０，３４８
モル）をバッチで、攪拌しながら１０〜１５℃において
、メタノール３８０ｍ／中の４−メトキシメチル−１−
メチル−ピリジニウム−ヨウシト３８．４ｇ（０，１４
５モル）の溶液へ加えた。

反応混合物をその後さらに２時間周囲温度において攪拌
し、２Ｎの塩酸で酸性化し、次いで真空下で蒸発させた
。残存物を４０％水性炭酸カリウム溶液と合わせ、次い
でエーテルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した時に残っている油を蒸留した。

収率：１７．６ｇ、無色の油状物（理論値の８６％）； 沸点７０〜ｂ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ１３；　９０　ＭＨｚ）δ５．６
５（ｍ、　１Ｂ、　Ｃ１１＝）；　　３．８５（ｍ、　
２Ｈ，０−Ｃ１ｈ）；３．３２（ｓ、　３１１．０ＣＨ
３）；　　２．９５（ＩＩ＋、　２Ｈ，ＮＣＨ２）；２
．５０（ｍ、　２Ｈ１ＮＣ１ｈ）；　　２．３３（ｓ、
　３Ｈ，ＮＣＲ：ｌ）；２．１８（ｍ、　２Ｈ，ＣＨｚ
−Ｃ＝）対応する４−メトキシメチル−１−メチル−１
，２，３，６−チトラヒドロービリジンーマレイン酸塩
（１：　１）は融点８６−８７℃を有していた（酢酸エ
チル）。

実施例２ ４−エトキシメチル−１−メチル−１，２，３゜６−チ
トラヒドローピリジン アセトニトリル５０ｍ１中の４−エトキシメチルピリジ
ン５．９ｇ（０，０４３モル）とヨウ化メチル７．３３
　ｇ　（０，０５２モル）の溶液を周囲温度において１
４時間攪拌した。反応混合物をその後真空下で蒸発させ
た。残存物（１２，１ｇ）をメタノール１２０ｍ１中に
溶解し、ホウ水素化ナトリウム３．９４　ｇを用いて実
施例１ｂ）と同様に還元した。

収率：４．７ｇ（理論値の７０％）；沸点８２−８３℃
／２０ミリバール。

４−エトキシメチル−１−メチル−１，２，３゜６−チ
トラヒドロビリジン４．７ｇ及びマレイン酸３．５ｇを
酢酸エチル中に加熱しながら溶解した。

溶液が冷却した時に、マレイン酸塩４．７ｇが得られた
（融点８８−８９℃）。

Ｃ９ＨＩ？ＮＯＸ　Ｃ４Ｈ４０４（２７１，３２）　　
。

元素分析値 ０％　　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値　　　５７．５５　　７．８０　　５．１６実測
値　　　５７．７１　　　？、６２　　５．０９くえん
酸塩：融点１２４−１２６℃（アセトニトリル） Ｃ９ＨＩ？ＮＯＸ　Ｃ６Ｈ１ｌＯ？　　（３４７，３７
）。

実施例３ １−エチル−４−メトキシメチル−１，２，３゜６−チ
トラヒドローピリジン ４−メトキシメチル−ピリジン６、５　ｇ　（０，０５
３モル）及びヨウ化エチル９．９ｇをアセトニトリル６
５ｍ１中で１時間還流処理した。溶媒を留去した後、残
存の第４級塩をメタノール中に取り、実施例１ｂ）と同
様にしてホウ水素化ナトリウムによって還元した。標記
化合物７．８ｇ（理論値の９５．２％）を得た（沸点８
５℃／２０ミリバール）。

対応するマレイン酸は、８５−８７℃の融点をＣｑＨ＋
７ＮＯｘＣ４Ｈａｏａ　　（２７１，３２）　　。

元素分析値 ０％　　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値　　　５７．５５　　７．８０　　５．１６実測
値　　　５７．５０　　　？、８３　　５．３１実施例
４ ４−〔（エチルチオ）メチル〕−１−メチル−１゜２．
３．６−チトラヒドローピリジン ４−〔（エチルチオ）メチルコピリジン８．２ｇ（０，
０５４モル）をアセトニトリル６０ＩＩ１１中に溶解し
、次いでヨウ化メチル９．１ｇを加えた。１２時間後に
反応混合物を真空下で蒸発させた。残存物をメタノール
中のホウ水素化ナトリウムを用いて実施例１ｂ）と同様
に反応させ、次いで後処理した。得られた粗生成物を蒸
留しく５．２ｇｉ理論値の５６．３％；沸点１１８−１
２０℃／２０ミリバール）、次いで溶出液としてクロロ
ホルムを用いて中性酸化アルミニウム上でクロマトグラ
フ処理した。４−〔（エチルチオ）メチル〕−１−メチ
ル−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン４．４ｇを
得、１当量のマレイン酸を用いてマレイン酸塩へ転化し
た。（融点１０２−１０５℃、酢酸エチルから）。

Ｃ９Ｈ１？Ｎ５ＸＣ４Ｈ４０４（２３７，３９）。

元素分析値 ０％　　　Ｎ％　　Ｎ％　　８％ 計算値　５４．３３　７．３７　４．８７　１１．１６
実測値　５４．２５　７．１３　４．９５　１１．０８
実施例５ １−メトキシメチル−１−メチル−１，２，５゜６−チ
トラヒドローピリジン ３−メトキシメチル−１−メチル−ピリジニウム−ヨウ
シト１７．８　ｇ　（０，０６７モル）（融点５７−５
９℃／イソプロパツール）を、メタノール中のホウ水素
化ナトリウム６．１ｇ（０，１６モル）を用いて実施例
１ｂ）と同様にして還元した。粗生成物を減圧下で蒸留
しく沸点６３−７３℃／２０ミリバール）、次いでカラ
ムクロマトグラフィーで精製した（ＡｌｚＯ：＋／酢酸
エチル）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３；　４００　Ｍ）Ｉｚ）δ　
５．７６（ｍ、　　ＩＨ，ＣＨ＝）；　　　３．８５（
ｍ、　　２Ｈ，０−［：Ｈ２）；３゜２９（ｓ、　　３
Ｈ，０ＣＨ３）；　　　２．９０（ｍ、　　２＋１．　
　ＮＣＨ２）；２．４９（ｍ、　　２Ｈ，ＮＣＨ２）；
　　　２．３７（ｓ、　　３Ｈ，ＮＣＨ３）；２、２１
（ｍ、　　２Ｈ，ＣＬ−Ｃ＝）。

マレイン酸塩は、６２−６４℃の融点を有していた（酢
酸エチル／エーテル）。

ＣａＨＩＳＮＯＸＣ，Ｈ，０４（２５７，２９）。

元素分析値 ０％　　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値　　　５６．０２　　７，４４　　５．４４実測
値　　　５５．８６　　７，６７　　５．５７実施例６
： １．１−ジメチル−４−メトキシメチル−１，２゜３．
６−チトラヒドロービリジニウムーブロミドアセトニト
リル３０ｍ１中の臭化メチル６．８ｇ（０，０７２モル
）を、アセトニトリル５０ｍ１ｌ中の４−メトキシ−メ
チル−１−メチル−１，２゜３．６−チトラヒドローピ
リジン５．１　ｇ　（０，０３６モル）の溶液へ滴加し
た。

１時間後、得られたメトプロミドを吸引濾過し、次いで
アセトニトリルから再結晶した。収率：４．８ｇ（理論
値の５６．３％）；融点１３９−１４２℃（アセトニト
リル）。

（Ｃ９ＨＩＩＩＮＯ）　”　Ｂｒ−（２３６，１７）元
素分析値 ０％　　　８％　　Ｎ％　　Ｂｒ％ 計算値　４５．７７　７．６８　５．９３　３３．８４
実測値　４５．６６　７．５５　５．７７　３３．７２
下記の化合物は、類似の方法によって得られた。

実施例７ １．１−ジメチル−４−〔（エチルチオコメチル〕−１
，２，３，６−チトラヒドロービリジニウムーヨウジド 融点１３２−１３３℃（アセトニトリル）。

元素分析値 ０％　　　８％　　Ｎ％　　８％ 計算値　３８．３４　６．４４　４．４７　１０．２４
実測イ直　　３８．６４　　６．６８　　４．４８　　
　１０．２３実施例８ ４−メトキシメチル−１，２，３，６−チトラヒドロー
ピリジン フマル酸塩：融点１１５−１１７℃（メタノール／エー
テル）。

Ｃ７Ｈ＋ｚＮＯ×ＣａＨａＯａ　　（２４３，２７）。

元素分析値 ０％　　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　　５４．３１　　７．０４　　５．７６実測
値　　　５４．１５　　６．８７　　５．７２’ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤ３０Ｄ；　９０　ＭＩＩ２）６６．７５（ｓ、
　２Ｈ，Ｆｕ）；　　５．８２（ｍ、　ｉｌｌ、　ＣＨ
＝）；３．８７（ｍ、　２Ｈ，０ＧＨｚ）；３．７２（
ｍ、　２ｔｌ、　ＮＣＨｚ）；３．３２（ｍ、　２Ｈ，
ＮＣＨ２）；　　３．３１（Ｓ、　３Ｈ，０ＣＩＩ：ｌ
）；２．３０（ｍ、　２１１．　ＣＨｚ−Ｃ＝）実施例
９ １−メチル−４−プロポキシメチル−１，２，３゜６−
チトラヒドロービリジン 沸点１０３−１０４℃／２０ミリバール；マレイン酸塩
：沸点８９−９１℃（酢酸エチル／エーテル）。

Ｃｌ０Ｈ１９ＮＯＸＣ４Ｈ４０４（２８５，３５）。

元素分析値 ０％　　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　　５８．９３　　　ｇ、１２　　４．９１実
測値　　　５８．９８　　８．１０　　４．８９実施例
１０ ４−アリルオキシメチル−１−メチル−１，２゜３．６
−チトラヒドロービリジン 沸点　１０３℃／３０ミリバール； フマル酸塩：融点８６−８８℃（アセトニトリル）。

Ｃ，、Ｈ，、ＮＯｘ１．５Ｃ，Ｈ，Ｏ，（３４１，３７
）。

元素分析値 ０％　　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　　５６．３０　　６．７９　　４．１０実測
値　　　５６．０３　　６．８６　　４．２８実施例１
１ ４−イソプロポキシメチル−１−メチル−１，２゜３．
６−チトラヒドローピリジン 沸点　９０−９１°Ｃ／２０ミリバール；マレイン酸塩
；融点１０８−１０９℃ （酢酸エチル）。

Ｃｌ６Ｈ１９ＮＯｘＣ４Ｈ４０４（２８５，３５）。

元素分析値 ０％　　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　　５８．９３　　８．１２　　４．９１実測
値　　　５８．７６　　８．０９　　４．９０実施例１
２ ４−　（１−（メトキシ）エチル〕−１−メチル−１，
２，３，６−チトラヒドロピリジン沸点　７６−７８℃
／３０ミリバール；フマル酸塩：融点９４−９６℃（ア
セトン）。

Ｃ９ＨＩ７ＮＯＸＣ４Ｈ４０４（２７１，３２）。

元素分析値 ０％　　　　８％　　　Ｎ％ 計算値　　　５７．５５　　７．８０　　５．１６実測
値　　　５７．６２　　７．９４　　５．１０実施例１
３ １−メチル−４−〔（メチルチオ）メチル〕−１゜２．
３．６−チトラヒドロービリジン 沸点　１０５−１０６℃／２０ミリバール；マレイン酸
塩；融点８２−８５℃（酢酸エチル）。

’Ｉｔ　ＮＭＲ（ＣＤ３００；　４００　ＭＢ２）δ５
．２８（ｓ、　２Ｈ，Ｍａ）；　　５．６５（ｍ、　Ｌ
Ｈ，ＣＨ＝）；３．８２（ｍ、　２Ｈ，ＮＣＨｚ）；　
　３．４３（ｍ、　２１１．　ＮＣＨｚ）；３．１０（
ｓ、　２）１．５ＣＩＩｚ）；　　２．９６（ｓ、　３
Ｈ，Ｎ−Ｃ１１ｓ）；２．５８（ｍ、　２Ｈ，ＣＨｚ−
Ｃ＝）：　　２．００（ｓ、　３１１．５ＣＨｚ）。

実施例１４ ■−メチルー４−〔（プロピルチオ）メチル〕−１，２
，３，６−チトラヒドローピリジン沸点　１２７−１２
８℃／２０ミリバール；蓚酸塩：融点１５２−１５４°
Ｃ（アセトニトリル）。

ＣＢＨ１ｇＮＳＸＣｚＨｚＯ４（２７５，３７）。

元素分析値 ０％　　　８％　　Ｎ％　　８％ 計算値　５２．３４　７．６９　５．０９　１１．６４
実測値　５２．８２　７．８？　　５．２１　１１．６
５実施例１５ １−エチル−４−〔（エチルチオ）メチル〕−１゜２．
３．６−チトラヒドローピリジン 沸点　１２５−１２６℃／３０ミリバール；蓚酸塩：融
点１３２−１３４℃（アセトニトリル）。

Ｃｌ０ＨＩ９Ｎ　Ｓ　Ｘ　ＣｚＨｚＯａ　　（２７５，
３７）。

元素分析値 ０％　　　８％　　Ｎ％　　８％ 計算値　５２．３４７．６９　５．０９　１１．６４実
測値　５２．６１　７．８９　５．２４　１１．５５実
施例１６ ３−〔（エチルチオ）メチル〕−１−メチル−１゜２．
５．６−チトラヒドローピリジンー蓚酸塩融点１１６−
１１７℃（メタノール／エーテル）。

Ｃ９Ｈ，？Ｎ５ＸＣ２Ｈ２０，（２６１，３５）。

元素分析値 ０％　　　８％　　Ｎ％　　８％ 計算値　５０．５５　７．３３　５．３６　１２．２７
実測値　５０．３４　７．３３　５．５８　１２．２１
実施例１７ １−メチル−４−（２−（メチルチオ）エチル〕−１．
２．３．６−チトラヒドローピリジン沸点　１２１−１
２２℃／２０ミリバール；蓚酸塩：融点１１０−１１２
℃（アセトニトリル）。

Ｃ，Ｈ＋？Ｎ５ｘＣ，Ｈ，０４（２６１，３５）。

元素分析値 ０％　　　８％　　Ｎ％　　８％ 計算値　５０．５５　７．３３　５．３６　１２．２７
実測値　５０．４６　７．４８　５．４５　１２．３１
実施例１８ １−メチル−４−（（１−メチルチオ）エチル〕−１．
２，５．６−チトラヒドローピリジン沸点　１０４−１
０６℃／２０ミリバール；蓚酸塩：融点１３４−１３６
℃（アセトニトリル）。

ＣｑＨ＋ｔＮＳＸＣｚＨｚＯｍ　　（２６１，３５）。

元素分析値 ０％　　　８％　　Ｎ％　　８％ 計算値　５０．５５　７．３３　５．３６　１２．２７
実測値　５０．７４　７．４６　５．５０　１２．１９
実施例１９ ３−〔（メチルチオ）メチル〕−１−メチル−１゜２．
５．６−チトラヒドローピリジンー蓚酸塩沸点　１１９
−１２１℃（アセトニトリル／酢酸エチル）。

ＣｓＨ，５ＮＳｘＣｚＨｚＯｎ　　（２４７，３２）。

元素分析値 ０％　　　８％　　Ｎ％　　８％ 計算値　４８．５６　６．９３　５．６６　１２．９７
実測値　４８．４５　６，９７　５．６４　１３．０３
Ｕ化丘亘ｐ里遣 １．４−　（１−（メトキシ）エチル〕−ピリジン無水
テトラヒドロフラン２０ｍｆ中の４−（１−ヒドロキシ
−エチル）ピリジン８．４　ｇ　（０，０６８モル）の
溶液を、無水テトラヒドロフラン８０ｍ１中の水素化ナ
トリウム（６０％油分散液３．３ｇ；トルエン中で洗浄
）２ｇ（０，０８３モル）の懸濁液へ滴加した。水素の
発生が終了した後、ヨウ化メチル２３ｇ（０，１６モル
）を１８−２０℃において加え、次いで得られた混合物
を２時間放置して反応させた。反応混合物を蒸発によっ
て濃縮し、残存物を４０％の水性炭酸カリウム溶液と合
わせ、次いでエーテルで抽出した。有機相を分離し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発により濃縮させた
。粗生成物を８２−８５℃／２０ミリバールで蒸留した
後、標記化合物５．２ｇ（理論値の５５．６％）が得ら
れた。

Ｕ、４−イソプロポキシメチル−ピリジンナトリウム３
．４ｇをイソプロパツール１２０ｍｊ２中に溶解し、４
−クロロメチル−ピリジン−ハイドロクロライドｌ１ｇ
（０，０６７モル）を加えた。

反応混合物を窒素下で攪拌しながら１０時間還流処理し
、次いで冷却後に、希塩酸により弱酸性化し、次いで減
圧下の蒸留により濃縮した。残存物を４０％炭酸カリウ
ム溶液によってアルカリ性とし、次いでエーテルにより
抽出した。無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、有
機相を蒸発により濃縮した。粗生成物をその後蒸留した
。

収率：５ｇ（理論値の４９．３％） 沸点９５−９７℃／２０ミリバール Ｉｎ、４−（（エチルチオ）メチル〕−ピリジン無水エ
タノール２００ＩＩ１１中のナトリウムエトキシド１９
ｇ（０，２８モル）の溶液を、エチルメルカプタン８．
７ｇ（０，１４モル）と合わせ、周囲温度において１５
分間攪拌した。その後、４−クロロメチル−ピリジン−
ハイドロクロライド２３ｇ（０，１４モル）を加えた。

３時間の反応時間後、混合物を２Ｎの塩酸により弱酸性
とし、溶媒を留去し、残存物を４０％炭酸カリウム溶液
でアルカリ性とし、エーテルで抽出した。有機相を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発により濃縮した
。残存物を真空蒸留にかけたところ、４−〔（エチルチ
オ）メチルクーピリジン１７．４　ｇ（理論値の８１％
）が得られた。

沸点１２２−１２３℃／２０ミリバール。

ＴＶ、　　４−　（２−（メチルチオ）エチルクーピリ
ジン 無水エタノール１５０ｍＪ中のナトリウムエトキシド１
３．６ｇ（０，２モル）の溶液へ、４−メルカプト−エ
チルピリジン（Ｌ、Ｂａｕｅｒ及びり、Ａ。

Ｇａｒｄｅｌｌａ、　Ｊｒ、によるｒＪ、Ｏｒｇ、ｃｈ
ｅｍ、　Ｊ　２６．８２（１９６１）参照）２３ｇ（０
，１６５モル）を加え、１５分後に、１５〜１８℃にお
いてヨウ化メチル２８．１ｇ（０，２モル）を滴加した
。

反応混合物を３０分間周囲温度において攪拌し、２Ｎの
塩酸で弱酸性とし、次いで真空下で蒸発させた。残存物
を４０％炭酸カリウム溶液でアルカリ性とし、次いでエ
ーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後
、有機相を蒸発させ、次いで残存している油状物を真空
下で蒸留した。

沸点１３３−１３４℃／２０ミリバール。

Ｖ、４−　（１−（メチルチオ）エチルクーピリジン 本化合物を、４−（１−クロロエチル）−ピリジン（Ｄ
Ｅ−Ｏ３３３３４９３７Ａ１明細書参照）及びナトリウ
ムチオメトキシドから、実施例３と同様にして得た。

沸点１１３−１１６℃／２０ミリバール。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素、炭素数１〜３の分枝鎖もしくは
   直鎖状のアルキル基、アリル基またはプロパルギル基を
   示し； Ｒ＿２は、水素またはメチル基を示し； Ｒ＿３は、炭素数１〜４の分枝鎖もしくは直鎖状のアル
   キル基、アリル基またはプロパルギル基を示し； Ｘは酸素またはイオウを示し；そして ｎは０及び１のうちいずれかである） で示され、場合によりラセミ化合物または光学的に活性
   な化合物として存在するテトラヒドロピリジン誘導体並
   びに場合によるその酸付加塩及びその第４級化合物。た
   だし、遊離塩基の場合、Ｒ＿１及びＲ＿３がＣＨ＿３で
   、Ｒ＿２がＨでＸが酸素で、ｎが１の場合、置換基は、
   窒素に関してパラ位置をとることはない。
2. （２）Ｒ＿１がメチルを示し、Ｒ＿２が水素を示し、Ｒ
   ＿３がメチル、エチルまたはｎ−プロピルを示し、ｎが
   ０である請求項（１）に記載の一般式 I で示されるテ
   トラヒドロピリジン誘導体。
3. （３）置換基が４位にある請求項（１）または（２）に
   記載の一般式 I のテトラヒドロピリジン誘導体。
4. （４）下記の式で示される請求項（１）または（２）ま
   たは（３）に記載の一般式 I の第４級テトラヒドロピ
   リジン誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、環を構成する窒素はさらに置換基Ｒとしてメチル
   またはエチル基を担持し、Ｙはアニオンを示す。
5. （５）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素、炭素数１〜３の分枝鎖もしくは
   直鎖状のアルキル基、アリル基またはプロパルギル基を
   有し； Ｒ＿２は、水素またはメチル基を示し； Ｒ＿３は、炭素数１〜４の分枝鎖もしくは直鎖状のアル
   キル基、アリル基またはプロパルギル基を有し； Ｘは酸素またはイオウを示し；そして ｎは０及び１のいずれかである） で示され、場合によりラセミ化合物または光学的に活性
   な化合物として存在するテトラヒドロピリジン誘導体、
   その酸付加塩及びその第４級化合物から成る群から選ば
   れる少なくとも１種の化合物を有効成分として含有する
   医薬組成物。
6. （６）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素、炭素数１〜３の分枝鎖もしくは
   直鎖状のアルキル基、アリル基またはプロパルギル基を
   有し； Ｒ＿２は、水素またはメチル基を示し； Ｒ＿３は、炭素数１〜４の分枝鎖もしくは直鎖状のアル
   キル基、アリル基またはプロパルギル基を有し； Ｘは酸素またはイオウを示し；そして ｎは０及び１のいずれかである） で示され、場合によりラセミ化合物または光学的に活性
   な化合物として存在するテトラヒドロピリジン誘導体並
   びに場合により酸付加塩及び第４級化合物の製造方法で
   あって、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｘ及びｎは上記定義の
   通りであり、Ｙはアニオンを示す。） のピリジン誘導体を複合金属水素化物によって還元し、
   次いで所望により、式中Ｒ＿１が水素である化合物を製
   造するために、一般式 I （式中Ｒ＿１がメチルを示す
   ）の化合物を脱メチル化し；次いで所望により、それを
   分割してその光学的に活性な化合物とし、及び／または
   場合により薬理学的に無害な酸付加塩またはその第４級
   塩へ転化することからなる製造方法。
7. （７）有効成分としての請求項（１）〜（４）のいずれ
   か一項に記載の一般式 I の化合物並びに慣用の薬理学
   的に許容され得る賦形剤及び担体を含有する医薬組成物
   。
8. （８）請求項（１）〜（４）のいずれか一項に記載の一
   般式 I の化合物を有効成分として含有し、コリン用作
   用活性を有する医薬組成物。