PL154875B1 - Method of obtaining novel aromatic and heterocyclic carbonamide derivatives - Google Patents

Method of obtaining novel aromatic and heterocyclic carbonamide derivatives

Info

Publication number
PL154875B1
PL154875B1 PL1989279613A PL27961389A PL154875B1 PL 154875 B1 PL154875 B1 PL 154875B1 PL 1989279613 A PL1989279613 A PL 1989279613A PL 27961389 A PL27961389 A PL 27961389A PL 154875 B1 PL154875 B1 PL 154875B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
hydrogen
group
hci
fluoro
Prior art date
Application number
PL1989279613A
Other languages
English (en)
Other versions
PL279613A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL279613A1 publication Critical patent/PL279613A1/xx
Publication of PL154875B1 publication Critical patent/PL154875B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Graft Or Block Polymers (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 154 875
POLSKA
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 89 05 24 (P. 279613)
Pierwszeństwo: 88 05 24 Stany Zjednoczone Ameryki
Int. Cl.5 C07D 277/82 C07D 417/12 C07D 413/12
URZĄD
PATENTOWY
RP
Zgłoszenie ogłoszono: 89 11 27 ezYTEisu 0 G Ó LH
Opis patentowy opublikowano: 1992 03 31
Twórca wynallukk--Uprawniony z patentu: Pfizer Inc.,
Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki)
Sposób wytwarzania nowych pochodnych aromatycznych i heterocyklicznych karbonamidu
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych aromatycznych i heterocyklicznych karbonamidu mających aktywność przeciwnowotworową.
Ponieważ rak jest drugą z kolei, po chorobach serca i naczyń, przyczyną śmierci u ludzi, podejmuje się znaczne wysiłki i prowadzi się szerokie poszukiwania, mające na celu rozwój pewnych form chemioterapii do zadowalającego leczenia różnych rodzajów raka. Guzy, jeden z powszechnie występujących objawów raka u ludzi, które są nieprawidłowymi masami nowo przyrastającej tkanki, mogą dawać dyskonfort fizyczny i pozbawiać ciało jego energii życiowej.
Wiele odkrytych dotychczas związków przeciwnowotworowych to produkty naturalne. Obejmują one laktamy heterocykliczne z gąbek morskich (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 729 996), pochodne sukcynimidowe alkaloidów indolu (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 667 030) i pochodne indolodionu z gąbek morskich (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 731 366). Aktywność przeciwnowotworową stwierdzono również w syntetycznych pochodnych acylomocznika (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4677 111).
Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4563 527 znane są naftyloamidyny jako czynniki antytrypsynowe, antyplazminowe, antykallikreinowe i antytrombinowe.
Stwierdzono, że nowe związki o wzorze 1 lub ich dopuszczalne farmakologicznie sole, w którym to wzorze X oznacza grupę (Ci-Cs)alkilową, atom wodoru, grupę (Ci-Cs)alkoksylową, (Ci-Cs)alkilotio, (Ci-Csjalkilosulfinonylową, (Ci-Cs)alkilosulfonylową, atom fluoru, chloru lub bromu, grupę nitrową, trójfluorometylową, karbamylową, N,N-dwu-(Ci-Ca)alkilokarbamylową, fenylową, fluorofenylową, metoksyfenylową, hydroksyfenylową, cyjanową, cykloheksylową lub hydroksyfCi-Csjalkilową, Y oznacza atom wodoru, grupę (Ci-Cs)alkilową, (Ci-Cs)alkoksylową, atom fluoru, lub chloru, W oz.nacza atom wodoru, grupę (Ci-Cs)alkoksylową, (Ci-Cs)alkilową, cyjanową, atom fluoru, chloru lub bromu, X i Y razem wzięte tworzą pierścień benzo- lub tetrahydrobenzo, M oznacza grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze 3, w których to wzorach odpowiednio Z oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo grupę (Ci-Ca)alkilową, R oznacza podstawnik o wzorze 4, lub o wzorze 5, w których to wzorach n oznacza zero lub liczbę 1
154 875 albo 2, m oznacza zero lub liczbą 1, każdy R3, R4 i R5 oznacza atom wodoru lub grupę (CiCa)alkilową, Q oznacza grupę CH2, atom tlenu, grupę o wzorze NR4 lub atom siarki, p oznacza zero liczbę całkowitą 1,2 lub 3, R4 i r5 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają grupę piperydynową, pirolidynową, morfolinową, tiomorfolinową, piperazynową lub 4-(CiCójalkilopiperazynową, R1 we wzorze 1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R2 we wzorze 3 oznacza atom wodoru, grupę (Ci-C4)alkilową, nitrową, cyjanową, trójfluorometylową, atom fluoru, chloru lub bromu, pod warunkiem, że w związku o wzorze 1, w którym M oznacza grupę fenylową, R jest w położeniu m lub p w stosunku do miejsca przyłączenia grupy karbonylowej, a jeżeli Q we wzorze 5 oznaczającym podstawnik R oznacza atom tlenu, grupę o wzorze NR4 lub atom siarki, to p oznacza liczbę 2 lub 3, są substancjami przeciwnowotworowymi.
Korzystnymi w tej grupie związków są związki o wzorze 1, w którym M oznacza grupę o wzorze 3, w którym R oznacza grupę o wzorze 4, w którym n oznacza zero, m oznacza 1, każdy R3, R iR 5 oznacza atom wodoru, W oznacza atom wodoru, R1 oznacza atom wodoru i R2 oznacza atom wodoru, grupę (Ci-C4)alkilową lub atom bromu. Szczególnie korzystne w obrębie tej grupy są związki o wzorze 1, w którym X oznacza grupę 6-trójfluorometylową, a każdy Y i R2 oznacza atom wodoru, w którym χ oznacza 5-fluoro, γ oznacza atom wodoru, a r2 oznacza grupę izopropylową; w którym X i Y razem wzięte oznaczają grupę 4,5-benzo, a R2 oznacza atom wodoru; w którym X oznacza grupę 4-metoksylową, Y oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę etylową; w którym X oznacza 5-fluoro, Y oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę metylową; w którym X oznacza 5-fluoro, Y oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę metylową; w którym X oznacza 5-fluoro, Y oznacza 7-fluoro, a R2 oznacza grupę etylową; w którym X oznacza 4-fluoro, Y oznacza grupę 7-metylową, a R2 oznacza grupę etylową; w którym X oznacza grupę 6-cyjanową, Y oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę metylową; w którym X oznacza 5-chloro, Y oznacza grupę 6-metylową, a R2 oznacza atom wodoru; w którym X oznacza grupę 7-trójfluorometylową, Y oznacza 6-chloro, a R2 oznacza atom wodoru; w którym X oznacza grupę 6-fenylową, Y oznacza grupę 4-metoksylową, a R2 oznacza atom wodoru; w którym X oznacza 5-fluoro, a każdy Y i R2 oznacza atom wodoru; w którym X oznacza 5-chloro, Y oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę metylową; w którym X oznacza 5-fluoro, Y oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę etylową; w którym X oznacza grupę fenylową, a X i R2 oznaczają grupę etylową; w którym X oznacza grupę fenylową, każdy Y i r2 oznacza atom wodoru; w którym X oznacza 5-fluoro, Y oznacza 6-fluoro, a R2 oznacza atom wodoru; w którym X oznacza grupę 4-metylową, Y oznacza 5-chloro, a R2 oznacza atom wodoru; w którym X oznacza 5-fluoro, Y oznacza 6-bromo, a R2 oznacza atom wodoru i w którym X oznacza 5-fluoro, Y oznacza atom wodoru, a R2 oznacza atom bromu.
Również korzystne są związki o wzorze 1, w którym R we wzorze 3 oznaczającym M, oznacza grupę o wzorze 4, w którym n oznacza zero, m oznacza liczbę 1, każdy R1, R3, r4 i R5 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę (Ci-C4)alkilową. Szczególnie korzystny w tej grupie jest związek, w którym X oznacza 7-fluoro, Y oznacza 6-fluoro, W oznacza grupę 4-metoksylową, a R2 oznacza grupę etylową.
Trzecią korzystną grupą związków są związki o wzorze 1, w którym R we wzorze 3 oznacza grupę o wzorze 5, w którym p oznacza liczbę 2, każdy R4 i R5 oznacza atom wodoru lub grupę (Ci-C3)alkilową, a każdy R1 i R2 oznacza atom wodoru. Szczególnie korzystne w tej grupie są związki, w których Q oznacza atom siarki, każdy R4 i R5 oznacza atom wodoru, X oznacza grupę 6-fenylową, a każdy Y i W oznacza atom wodoru; w którym Q oznacza grupę NH, każdy R4 i R5 oznacza atom wodoru, Z oznacza grupę 6-fenylową, a każdy Y i W oznacza atom wodoru; w którym Q oznacza atom siarki, każdy R4 i R5 oznacza atom wodoru, Y oznacza 5-fluoro, a każdy Y i W oznacza atom wodoru i w którym Q oznacza grupę NH, każdy R4 i R5 oznacza grupę metylową, X oznacza grupę 6-cyjanową, a każdy Y i W oznacza atom wodoru.
Czwartą korzystną grupą są te związki o wzorze 1, w którym Z we wzorze 2 oznaczającym M oznacza atom wodoru, a R oznacza grupę o wzorze 6, w którym n oznacza zero, m oznacza 1, a każdy R3,R4iR5 oznacza atom wodoru. Szczególnie korzystne w tej grupie są te związki, w których X oznacza grupę 6-nitrową, a każdy Y i W oznacza atom wodoru i w których X oznacza 5-fluoro, Y oznacza 6-fluoro, a W oznacza atom wodoru.
Piątą grupą korzystnych związków są te związki o wzorze 1, w którym M oznacza grupę o wzorze 2, w którym R oznacza grupę o wzorze 5, w którym R4 i R5 oznaczają atomy wodoru lub
154 875 grupy (Ci-C3)alkilowe albo razem z atomem azotu oznaczają grupę piperydynową, R1 oznacza atom wodoru, a W oznacza atoin wodoru. Szczególnie korzystne w tej grupie są te związki, w których X oznacza 5-chloro, Y oznacza 6-chIoro, Q oznacza grupę NH, p oznacza 2, a każdy R4 i R5 oznacza grupę metylową; w których X oznacza 5-chloro, Y oznacza 6-chloro, Q oznacza grupę NH, p oznacza 3, a każdy R4 i R5 oznacza grupę metylową; w których X oznacza grupę 6-cyjanową, Y oznacza atom wodoru, Q oznacza grupę NH, p oznacza 2, a R4 i r5 wraz z atomem azotu oznaczają grupę piperydynową i w których X oznacza grupę 6-n-butylową, Y oznacza atom wodoru, Q oznacza grupę CH2, p oznacza zero, a każdy R4 i R5 oznacza atom wodoru.
Leczenie nowOtworów u ssaków polega na podawaniu ssakom skutecznej przeciwnowotworowo ilości związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmakologicznie soli.
W oznaczeniach podstawników takie określenia jak grupa (Ci-Cs)alkilowa oznacza alkil o 1 do 5 atomach węgla.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 według wynalazku polega na poddaniu pochodnej kwasu o wzorze M-CO2H reakcji z 2-aminobenzotiazolem lub z jego solą z metalem o wzorze 7, w których to wzorach M, W, X, Y i R mają wyżej podane znaczenie, w obojętnym wobec reakcji rozpuszczalniku.
Pochodną kwasu może być halogenek kwasowy lub aktywowany ester lub mieszany bezwodnik. Korzystną pochodną kwasu jest albo ester N-hydroksysukcynimidowy albo chlorek kwasowy.
Reakcję sprzęgania można przeprowadzać przez kontaktowanie 1 mola odpowiedniego chlorowodorku estru N-hydroksysukcynimidowego kwasu benzoesowego lub tiazolilokarboksylowego z 1do 2 molami 2-aminobenzotiazolu i około 0,01 mola hydrochinonu w obojętnym wobec reakcji i rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek lub N-metylo-2pirolidon. Reagenty ogrzewa się w ciemności przez około 1-36 godzin, w temperaturze reakcji 20-180°C. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się metanolem, sączy się w razie potrzeby i przesącz nanosi się na protonowaną formę żywicy jonowymiennej (pH 5-6), takiej jak GC 50 (Aldrich Chemical Co., Inc.). Kompleks żywicy z produktem przemywa się następnie odpowiednio metanolem, wodą, dwumetylosulfotlenkiem, dwumetyloformamidem lub acetonitrylem lub ich mieszaninami w celu usunięcia całego pozostałego, nieprzereagowanego 2-aminobenzotiazolu.
Produkt uwalnia się z kompleksu z żywicą przez traktowanie tego kompleksu 0,1-0,01 molowym roztworem kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas metanosulfonowy, kwas mlekowy lub kwas octowy w takich rozpuszczalnikach jak woda, metanol lub acetonitryl. Popłuczki z przemywania łączy się i zatęża. Produkt, izolowany jako sól kwasu z popłuczek, wytrąca się w miarę zatężenia roztworu i oddziela się przez odsączenie. Dalsze oczyszczenie może być przeprowadzone przez rekrystalizację z takich rozpuszczalników jak dwumetyloformamid, tetrahydrofuran, octan etylu, dwumetylosulfotlenek, N-metylo-2-pirolidon lub metanol albo ich mieszaniny.
Modyfikacja tego sposobu postępowania polega na kontaktowaniu 1 mola potrzebnego estru N-hydroksysukcynimidowego kwasu lub ewentualnie soli addycyjnej kwasu z 1,0-2,0 molami odpowiedniego chlorowodorku 2-aminobenzotiazolu, 0,01 mola hydrochinonu i, w razie potrzeby, z 0,01 mola 4-dwumetyloaminopirydyny w obojętnym wobec reakcji, wodnym rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek, tetrahydrofuran, octan etylu, benzen, toluen, acetonitryl lub N-metylo-2-pirolidon lub ich mieszaniny. Czas reakcji wynosi 1-36 godzin, w zależności od temperatury reakcji, która zawiera się w zakresie od 20 do 180°C.
Po zakończeniu reakcji i mieszaninie reakcyjnej pozwala się ostygnąć do temperatury pokojowej i odsącza się wytrącone ciało stałe, które zwykle jest kwasową solą addycyjną wytwarzanego produktu. Przesącz zawierający resztę produktu doprowadza się dodatkiem zasad, takich jak pirdyna, wodne roztwory wodorowęglanów alkalicznych, węglanów alkalicznych lub wodorotlenków alkalicznych, do wartości pH około 7-9 i produkt w postaci obojętnej wyodrębnia się przez odsączenie lub ekstrakcję rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą, takim jak octan etylu, chlorek metylenu, chloroform lub eter etylowy. Wyodrębniony produkt można następnie przekształcić w kwasową sól addycyjną przez zadanie roztworu obojętnego produktu równoważnika odpowiedniego kwasu organicznego lub nieorganicznego. Otrzymaną pierwotnie kwasową sól addycyjną można krystalizować z dowolnego z poprzednio wymienionych rozpuszczalników do
154 875 krystalizacji, bądź też można ją przekształcić w obojętny związek przez doprowadzenie roztworu soli do pH w zakresie 7-10 i wyodrębnić obojętny produkt w opisany wyżej sposób.
Związki o wzorze 1 można również wytwarzać przez kondensację estrów kwasu benzoesowego lub tiazolilokarboksylowego z solą metalu alkalicznego, taką jak sól sodowa, odpowiedniego
2-aminobenzotiazolu.
W praktyce roztwór 1 mola odpowiedniego estru w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek lub acetonitryl, dodaje się do zawiesiny około 1 mola soli sodowej stosowanego 2-aminobenzotiazolu, również w podobnym, obojętnym wobec reakcji rozpuszczalniku, przy czym ta sól sodowa jest wytwarzana in situ przez reakcję
2-aminobenzotiazolu z równoważnikiem wolnego od oleju wodorku sodu.
W temperaturach otoczenia czas reakcji jest około 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się następnie wodą i wytrąca się produkt przez dodanie odpowiedniej ilości IN kwasu chlorowodorowego, która doprowadza pH do 7. Produkt można następnie oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak chromatografia lub rekrystalizacja.
Związek o wzorze 1 można ewentualnie poddać alkilowaniu. W praktyce, obojętny związek o wzorze 1 w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak dwumetylosulfotlenek, dwumetyloformamid lub N-metylo-2-pirolidon, traktuje się w przybliżeniu równoważnikową ilością środka alkilującego, zwykle jako halogenku, i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze łaźni parowej do czasu, aż mieszanina stanie się jednorodna. Mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury pokojowej, co powoduje wytrącenie produktu w postaci kwasowej soli addycyjnej, której anion pochodzi z halogenku środka alkilującego.
Jak wspomniano wcześniej, sposobem według wynalazku wytwarza się również dopuszczalne farmakologicznie sole aktywnych biologiczne związków. Solami takimi są sole nietoksyczne w podawanych dawkach. Jako że związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą zawierać zarówno grupy zasadowe, jak i kwasowe, możliwe są zarówno kwasowe sole addycyjne, jak i zasadowe sole addycyjne. Dopuszczalne farmakologicznie, kwasowe sole addycyjne obejmują na przykład sole chlorowodorowe, bromowodorowe, jodowodorowe, siarczany, wodorosiarczany, fosforany, kwaśne fosforany, octany, mleczany, maleiniany, mesylany, fumarany, cytryniany, kwaśne cytryniany, winiany, wodorowiniany, bursztyniany, glukoniany, glutaminiany, asparaginiany i cukrzany. Dopuszczalnymi farmakologicznie, alkalicznymi solami addycyjnymi są na przykład sole sodowe, potasowe, wapniowe i magnezowe. Do wytwarzania kwasowych i zasadowych soli addycyjnych można stosować znane metody.
Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jako środków przeciw nowotworom można badać za pomocą różnych testów. Jednym z takich sposobów postępowania, który jest zatwierdzony jako niezawodne badanie do oceny środków przeciwnowotworowych, jest Experimental Metastasis, Survival (EMS) Assay do oceny leków przeciwrakowych. Badanie zaplanowano do wykrywania i szacowania wartości leków przeciwrakowych. Stosuje się raka płuca Lewisa (3LL), który jest najczęściej stosowanym na całym świecie nowotworem do wykrywania środków przeciwprzerzutowych i przeciwnowotoworwych. Rak ten wykazał podobieństwo histopatologiczne i podobieństwo reakcji chemioterapeutycznych do raka płuca u ludzi. Zaplanowany system badawczy jest podobny do używanego w badaniach raka prowadzonych przez National Cancer Institute, ale stosuje się w nim modyfikacje techniczne gwarantujące większą powtarzalność wyników i dokładność. Wartości uzyskiwane dla związków czynnych w tym badaniu można porównywać z publikowanymi danymi, które uzyskano dla leków przeciwnowotworowych. Rak ten został wybrany ze względu na możliwość wysokiego stopnia przewidywania zalet klinicznych w oparciu o uzyskane wyniki.
Badanie prowadzono następująco.
1. Dorosłym osobnikom płci żeńskiej (C57BL/6XDBA/2) FI myszy hybrydowych (ciężar ciała 18-20 g, liczba osobników w grupie n = 7) podawano dożylnie (poprzeczna żyła ogonowa) 4-6 X 10FS surową fazę 3LL komórek raka płuca Lewisa w dniu 0, co zapoczątkowuje zatrzymanie ich w płucach, wynaczynienie i wzrost przerzutowego nowotworu płuca.
2. W różnych odstępach czasu po zakażeniu myszy leczy się je badanymi środkami. Standardowe postępowanie obejmuje dociemieniowe podawanie w ciągu 8 dni bez przerwy, poczynając od drugiego dnia po podaniu dożylnym, komórek raka (czyli w dniach 2-9).
154 875
3. Myszy bada się codziennie w czasie trwania doświadczenia na śmiertelność wywołaną związkiem i wywołaną nowotworem. Średni czas przeżycia (MST wyrażony w dniach)jest używany do wyliczenia w następujący sposób wartości T/C.
T (%) = MST (myszy leczone) χ 1θθ%
C MST (myszy kontrolne)
4. Zgodnie z tym wzorem związki mające wartości T/C > 120%, które są statystycznie znaczące w badaniu Armitage — Cochran (p<0,05) uważane są za aktywne. Znaczna aktywność wiąże się z wartościami dla T/C > 150%. Wybitna aktwyność (T/C>200%) w tej próbie jest porównywalna do najlepszych pod względem klinicznym leków, takich jak adramycin i cyclophosphamide.
5. W toku wstępnych prac zaobserwowano, ze MST dla kontrolnego vehiculum zawierało się w zakresie 16-20 dni, przy czym najczęściej czas przeżycia wynosił 17 dni.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku podaje się jako środki przeciwnowotworowe drogą doustną lub pozajelitową. Zwykle omawiane związki przeciwnowotworowe podaje się normalną drogą doustną w dawkach zawartych w zakresie od około 6 mg do około 400 mg na kilogram wagi ciała dziennie i 1 mg do około 200 mg na kilogram wagi ciała przy podawaniu pozajelitowym. Oczywiście w tych zakresach dawkowania mogą być konieczne odstępstwa zależne od stanu leczonego pacjenta i specyficznych cech podawanego związku. Należy zauważyć, że związki te można podawać w połączeniu z dopuszczalnymi farmakologicznie nośnikami dowolną z wyżej podanych dróg, przy czym można stosować dawki jednorazowe i wielokrotne.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać doustnie w wielu różnych postaciach dawek, czyli można je preparować z różnymi, dopuszczalnymi w farmacji, obojętnymi nośnikami w postaci tabletek, kapsułek, kołaczyków, proszków w opłatkach, twardych cukierków, proszków, sprayów, zawiesin wodnych, eliksirów, syropów i podobnych. Wspomnianymi nośnikami są stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, jałowe środowiska wodne i różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Ponadto, takie doustne preparaty farmaceutyczne mogą być odpowiednio dosładzane i/lub aromatyzowane za pomocą różnych środków tego typu używanych zwykle do tych celów. Zwykle związki wytwarzane sposobem według wynalazku stanowią od około 0,5% do około 90% wagowych całości kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego, przy czym są to ilości odpowiednie do zapewnienia wymaganych jednostek dawkowania.
Do podawania doustnego stosuje się tabletki zawierające różne rozczynniki, takie jak cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan wapnia wraz z różnymi substancjami ułatwiającymi rozkruszenie, takimi jak skrobia, korzystnie skrobia ziemniaczana i tapiokowa, kwas alginowy i pewne kompleksy krzemianowe oraz środki sklejające, takie jak poliwinylopirolidon, żelatyna i akacja. Dodatkowo często są stosowane substancje użyteczne przy tabletkowaniu, takie jak środki nadające poślizg, na przykład stearynian magnezu, laurylosulfonian sodu i talk. Stałe kompozycje podobnego typu mogą być również stosowane jako wypełniacze do miękkich i twardych kapsułek żelatynowych. W tym przypadku korzystnymi substancjami są również laktoza i cukier mleczny, jak również glikole polietylenowe o dużym ciężarze cząsteczkowym.
Jeżeli do podawania doustnego wytwarza się zawiesiny wodne i/lub eliksory, to zasadniczy składnik w nich zawarty łączy się z różnymi środkami słodzącymi i aromatyzującymi, barwnikami i, w razie potrzeby, środkami emulgującymi i/lub również suspendującymi, wraz z takimi rozcieńczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne kombinacje tych cieczy.
Poza aktywnością przeciwnowotworową związki wytwarzane sposobem według wynalazku są również inhibitorami proteazy i mają zastosowanie jako środki przeciwplazminowe.
Plazmina, enzym znajdujący się w krwi, jest produktem działania aktywatora tkanek plazminogennych na proenzym plazminogenu. Plazmina odgrywa ważną rolę w kapilarnym przepływie krwi i w rozpuszczaniu fibryny. Jednak gdy enzym ten jest obecny w nadmiarze, to wywołuje choroby krwotoczne. W takich przypadkach stosowanie środków przeciwplazminowych jest konieczne. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają tę aktywność, co potwierdzono w próbie H. Zimmermana i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci., 75, 750 (1978).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać jako środki przeciwplazminowe drogą doustną lub pozajelitową. Na ogół podaje się je doustnie w dawkach zawartych w zakresie od około 6 mg do około 400 mg na kilogram wagi ciała dziennie i od około 1 mg do około
154 875
200 mg na kilogram wagi ciała dziennie, jeżeli podaje się je drogą pozajelitową. Oczywiście będą odstępstwa od podanych zakresów dawkowania zależne od stanu pacjenta i aktywności podawanego związku. Należy dodać, że omawiane związki można podawać w połączeniu z dopuszczalnymi farmakologicznie nośnikami dowolną z podanych wyżej dróg, przy czym preparat może być stosowany w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych.
Jako środki przeciwplazminowe, związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane doustnie w takiej samej postaci, jak wtedy, gdy stosuje się je jako środki przeciwnowotworowe, czyli w postaci tabletek, kapsułek, kołaczyków, opłatków z proszkiem, proszków, zawiesin wodnych i podobnych.
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład I. Chlorowodorek 4-guanidyno-N-(6-nitrobenzotiazol-2-ilo)benzamidu (wzór 1, M = wzór 2, X = 6-NO2, W i Y = H, Z = H, m = 1, n = 0, a R3, R4 i R5 = H).
Do mieszanego, ochłodzonego (-5°C) roztworu 1,07 g chlorowodorku kwasu 4-guanidynobenzoesowego i 740 mg 1-hydroksybenzotriazolu w 8 ml dwumetyloformamidu dodano 1,12 g dwucykloheksylokarbondwuimidu w jednej porcji. Po dwóch godzinach w temperaturze 0°C dodano 950 mg 6-nitro-2-amino-benzotiazolu i mieszaninę reakcyjną mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono i przesącz naniesiono na żywicę jonowymienną GC 50 (postać H+). Kolumnę przemywano 200 ml wody i odpowiednią ilością metanolu do czasu, aż ciecz przemywająca się stanie się bezbarwna. Po drugim płukaniu wodno/metanolowym wyeluowano z kolumny produkt, stosując 0,05 M kwas chlorowodorowy w roztworze metanolowym. Połączono i zatężono do sucha frakcje zawierające produkt i pozostałość rekrystalizowano z metanolu, 60 mg, temperatura topnienia 311-329°C.
Przykład II. Chlorowodorek 5-guanidvno-N-(6-nitrobenzotiazol-2-iio)benzamidu (wzór 1, M = wzór 2, X = 6-NO2, W i Y = H, Z = H, n = 0, m = 1, a R3, r4 i Rf = H).
Roztwór 44,51 g chlorowodorku estru N-hydroksysukcynimidowego kwasu 4-guanidynobenzoesowego, 31,3 g 6-nitro-2-aminobenzotiazolu i 3,13 g hydrochinonu w 200 ml N-metylo-2pirolidonu mieszano 90 minut w ciemności, w obojętnej atmosferze, w temperaturze 175°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono 300 ml metanolu i odsączono. Przesącz połączono z 500 g żywicy jonowymiennej GC 50 (postać H+) i pH doprowadzono do obojętnego przez dodanie 10-20 ml pirydyny. Żywicę przemywano kilkakrotnie metanolem, przelano do szkalnej kolumny, którą przemywano metanolem do czasu, aż popłuczki staną się bezbarwne. Zasadowy materiał eluowano 0,01 M roztworem kwasu chlorowodorowego w metanolu. Połączono frakcje zwierające produkt i zatężono je w próżni do czasu wytworzenia się osadu. Produkt odsączono i suszono, otrzymując 22,5 g substancji w zasadzie identycznej z otrzymaną w przykładzie I.
Przykład III. Chlorowodorek 4-guanidyno-N-(6-nitrobenzotiazol-2-ilo)benzamidu (wzór 1, M = wzór 2, X = 6-NO2, W i Y = H, Z-H, n = 0, m= 1, a R3, R4 i R5 = H).
Nasycony roztwór 25 g chlorowodorku estru N-hydroksy-sukcynimidowego kwasu 4-guanidynobenzoesowego i 31,2 g 6-nitro-2-aminobenzotiazolu w dwumetyloformamidzie mieszano 72 godziny w temperaturze 120°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i ciało stałe przemyto małą ilością dwumetylosulfotlenku i metanolu. Przesącz i popłuczki połączono i zatężono w próżni do objętości 100 ml a następnie naniesiono na kolumnę o średnicy 55 mm wypełnioną na wysokość 55,88 cm żywicą jonowymienną GC 50 (postać H+) w metanolu. Kolumnę eluowano metanolem do czasu, aż ciecz przemywająca stanie się bezbarwna. Następnie do eluowania zasadowego produktu użyto 0,01 M roztwór chlorowodoru w metanolu. Frakcje w obojętnym odczynie pH połączono.zatężono w próżni i rekrystalizowano z metanolu, stosując aparat ekstrakcyjny Soxhleta, 5,2 g. Produkt był taki sam jak otrzymany w przykładzie I.
Przykład IV. Wychodząc z odpowiedniego 2-aminobenzotiazolu i estru kwasu p-gaunidynobenz.ocsowego i stosując postępowanie opisane w przykładzie II otrzymano związki o wzorze 8 określone i scharakteryzowane w tabeli 1.
Tabela 1 wzói 8
X Y W Temperatura topnienia, °C
6-C1 H H 315-318 rozkład
6-OCH3 H H 300 rozkład
6-OC2H5 H FI 260-263
5-CH3 6-CH3 H 323-325
6-CH3 H FI 299-302
H II H 250-253
4-OCH3 H H 295-300 rozkład
6-Br H H 289-294 rozkład
6-CONH2 H H 316-318
6-CF3 H H 310-312
6-NO2 4-CH3O H 350 rozkład
6-SCH3 H H 270-271
6-SO2NH2 H H 225-227
6-NH2 H H 301-302 rozkład
6-SO2CH3 H H 301-306 rozkład
6-CH(CH3)2 H H 283-284
6-CN H H 322-326 rozkład
5-CON(CH3)2 H H 203-205
6-C6H5 H H 287-293 rozkład
6-(CH2)3CH3 H H 254-258 rozkład
6-SOCH3 H H 210-212
4-CF3 H H 265-267
4-CH3 H H 178
6-(CH2)2OH H H 300 rozkład
4-OCH3 7-C1 H 314
4-NO2 H H 263-264
5-F H H 283-284
5-F 6-F H 283-284
Przykład V. Metanosulfonian 4-guan1dynometylo-N-(6-nitrobenzotiazol-2-1lo)benzam1du (wzór 1, M = wzór 2, X = 6-NO2, W iY = H,m=l,Z=H, n= l, a R3, R4 i R5 = H).
Roztwór 7,0 g estru N-hydroksysukcynimidowego kwasu 4-guanidynometylobenzenoesowego, 5,5 g 6-nitro-2-amino-benzotiazolu i 700 mh hydrochinonu w 60 ml N-metylo-2-pirolidonu mieszano 40 minut w ciemności, w temperaturze 180°C, w obojętnej atmosferze. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono 400 ml metanolu i mieszano przez 30 minut. Odsączono ciało stałe a przesącz zatężono do objętości 100 ml w próżni i naniesiono na kolumnę zawierającą żywicę jonowymienną GC 50 (postać H+). Żywicę przemywano metanolem do czasu, aż popłuczki były bezbarwne. Materiał eluowano z kolumny 0,01M roztworem kwasu metanosul fonowego w metanolu. Połączono frakcje zawierające produkt, zatężono je w próżni, a pozostałość rekrystalizowano z metanolu z użyciem ekstraktora Soxhleta 1,8 g, temperatura topnienia 300°C.
Przykład VI. Stosując postępowanie z przykładu V i wychodząc z odpowiednich reagentów otrzymano związki o wzorze 9 określone i scharakteryzowane w tabeli 2.
Tabela 2 wzór 9
X Y W Temperatura topnienia, °C
6-NO2 H H 318-319 rozkład
6-NO2 4-CH3O H 283-289 rozkład
6-CF3 H H 219-221
6-CONHz H H 193-195
Przykład VII. Chlorowodorek 4-guanidynometylo-^ί-(6-fonylobenzotiazol-2-ilo)benzanndu (wzór 1 M = wzór 2, X = 6-C6H5, W i γ = H, Z = H, n= 1, m = 1, a r3, r4 i r5 = H).
Zawiesinę 5 g chlorowodorku estru N-hydroksysukcynimidowego kwasu 3-guanidynometylobenzoesowego. S,8g 2-amino-6-fenyiobenzotiazolu i 500mh hydrochinonu w 15 ml N-metylo2-pirolidonu mieszano 6 godzin w temperaturze 130°C w ciemności, w atmosferze obojętnej. Miesza8
154 875 ninę reakcyjną ochłodzono, rozcieńczono 200 ml metanolu, i naniesiono na 250 g żywicy jonowymiennej GC 50 (postać H+) i pH doprowadzono do 5 pirydyną. Żywicę przemywano metanolem do czasu, aż ciecz płucząca będzie bezbarwna. Zasadowy produkt eluowano roztworem 0,01 N kwasu chlorowodorowego w metanolu. Połączono frakcje zawierające produkt i zatężono je w próżni. Otrzymany produkt rekrystalizowano z metanolu, 2,2g, temperatura topnienia 180°C.
W podobny sposób otrzymano chlorowodorek 3-guanidynometylo-N-(6-nitrobenzotiazol-2ilo)benzamidu, temperatura topnienia z rozkładem 295-300°C.
Przykład VIII. 2-guanidyno-N-(5-fluorobenzotiazol-2-ilo)-tiazolo-4-karbonamid (wzói 1, M = wzór 3, X = 5-F, W i Y = H, Ri=H, R2 = H, n = 0, m= 1, a R3, R4 i r5 = H).
Zawiesinę 42,86 g chlorowodorku 2-amino-5-fluorobenzotiazolu, 66,95 g chlorowodorku estru N-hydroksysukcynimidowego kwasu 2-guaniclynotiazolo-4-karboksylowego i 100 mg hydrochinonu w 300 ml N-metylo-2-pirolidonu ogrzewano 6 godzin w ciemności, podczas mieszania i w atmosferze obojętnej, w temperaturze 125°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono 500 ml 5% roztworu wodnego wodorowęglanu sodu. Otrzymany osad odsączono, przemyto wodą (3 X 500 ml) i suszono. Surowy produkt rekrystalizowano dwukrotnie z pirydyny, 22,5 g, temperatura topnienia 290-291°C.
W podobny sposób otrzymano 2-guanidyno-N-(5-chloro-6-metylobenzotIazol-2-Ilo)tIazolo4-karbonamid, temperatura topnienia z rozkładem 286-287°C.
Przykład IX. Chlorowodorek 2-guanIdyno-N-(5-fluorobenzotiazol-2-ilo)tiazolo-4karbonamidu (wzór 1, M = wzór 3, X = 5-F, W i Y = H, R1 = H, r2 = Η, n = 0, m = 1, a R3, r4 i R5 = H).
Powtórzono postępowanie z przykładu VIII, stosując 4,08 g chlorowodorku 2-amino-5fluorobenzotiazolu, 6,37 g chlorowodorku estru N-hydroksysukcynimidowego kwasu 2-guanidynotiazolo-4-karboksylowego i 10 mg hydrochinonu w 30 ml N-metylo-2-pirolidoni’. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej rozcieńczono ją 1,51 eteru, co spowodowało oddzielenie się oleistego osadu. Eter zdekantowano a pozostały olej rozpuszczono w 100 ml dwumetylosulfotlenku i 50 ml metanolu. Otrzymany roztwór dodano powoli, podczas mieszania, do 2,51 eteru. Otrzymany osad odsączono i wysuszono, 6,7 g. Próbkę oczyszczono przez roztarcie z metanolem, temperatura topnienia 297-280°C.
Przykład X. Sól sodowa 2-guanidyno-N-(5-fluorobenzotiazol-2-ilo)tiazolo-4-karbonamidu (wzór 1, M = wzór 3, X = 5-F, W i Y = H, R2 = H, R1 = H, n = 0, m= 1, a R3, R4iR5 = H).
Roztwór 3,36 g produktu z przykładu VIII w 35 ml dwumetylosulfotlenku zadano 540 mg metanolanu sodu w 5 ml metanolu. Po 10-cio minutowym mieszaniu roztwór rozcieńczono eterem etylowym do czasu rozpoczęcia się tworzenia osadu. Po mieszaniu przez 30 minut odsączono ciała stałe, przemyto je małą ilością wody, następnie etanolem i eterem etylowym i wysuszono, temperatura topnienia 260-262°C.
W podobny sposób otrzymano sól sodową produku z przykładu IX stosując 2 równoważniki metanolanu sodu na 1 mol chlorowodorku.
Przykład XI. Stosując postępowanie z przykładu IX i wychodząc z odpowiednich reagentów otrzymano związki o wzorze 10 w postaci kwasowych soli addycyjnych, które określono i scharakteryzowano w tabeli 3.
Tabela 3 wzór 10
X Y W R2 Temperatura topnienia, °C Kwas
1 2 3 4 5 6
6-CF3 H H H 310 rozkład HCI
6-NOs H H H 295 rozkład HCI
4-CH3O H H H 295 rozkład HCI
6-0 H H H 295 rozkład HCI
I-I H H H 285 rozkład HCI
6-F- H H H 285 rozkład HCI
(W.HjO 1-1 H H 284-286 HCI
6-CN H 11 H 309-310 HCI
154 875
1 2 3 4 5 6
4-CHo H H H 245 rozkład HBr
4-CF3 H H H 272-274 HCI
6-C2H5 H H H 325-326 HCI
5-CH3S H H H 214-216 HCI
6-NO2 4-CH3O H H 289-291 HCI
5-CHaO H H H 217-218 HCI
6-C6H5 H H H 321-323 HCl
6-CH3(CH2)3O H H H 308-310 HCI
4-CH3 6-CH3 H H 299-301 HCI
5-CH3 6-CH3 H H 289-290 HCI
5-NOs H H H 350 HCI
4-(CH3)2CH H H H 204-206 HCI
4-CHaS H H H 184-185 HCI
6-CN 4-C2H5 H H 294-297 HCI
5-CeH5 H H H 264-265 HCI
5-CH3(CH2)3O H H H 236-239 HCI
5-(CH3)2CHO H H H 235 HCI
7-CeHs H H H 333-335 HCI
6-CH3(CH2)<S H H H 305-307 HCI
6-NO(CH2)2 H H H 290-291 HCI
4-CH3 5-CHsO H H 284-285 HCI
4-CH3 5-CI H H 280-283 HCI
6,7-CH = CH-CH = CH- H H 265-268 HCI
6-p-FCeH. H H H 330 HCł
4-CH3 7-F H H 312-315 HCI
6-CH3 7-F H H 329-330 HCI
7-NO2 H H H 300-303 HCI
5-C2H5O H H H 185-188 HCI
4-CHa 5-F H H 285-288 HCI
6-(CH3)3C H H H 320-322 HCI
4-F 6-F H H 297-299 HCI
6-CH3(CH2)2 11 H H 307 HCI
4-CH3 6-CH3O H H 292-294 HCI
4-NO2 H H CH3 340 rozkład HCI
6-CN H H CH3 253 CH3SO3H
4-CH3O H H CH3 314-315 rozkład HCI
5-F H H CH3 320-375 rozkład HCI
5-CHsO H H CH3 299-301 rozkład HCI
5-NO2 H H CH3 350 rozkład HCI
H H H CH3 320-325 rozkład HCI
6-CH3 H H CH3 340 HCI
6-C6H5 H H CH3 329-333 HCI
6-F H H CH3 320-322 rozkład HCI
4-CH3 H H CH3 310-312 rozkład HCI
4-CH3 6-CH3 H CH3 344-346 rozkład HCI
6-HC(CH2)2 H H C2H5 309 rozkład HCI
6-CN H H C2H5 305-306 HCI
5-F H H C2H5 310 CH2SO3H
3-CH3O H H c2h5 301 CH2SO3H
4-CH3O H H C2H5 283-284 HCI
H H H c2h5 320 HCI
5-NO2 H H C2H5 317 HCI
6-F H H c2h5 305 HCI
4-CH3 6-CH3 H C2H5 324 HCI
6-CH3 H H CiHs 320 HCI
5-F 7-F H c2h5 298 HCI
4-F 7-CH3 H c2h5 295 HCI
4-F H H c2h5 294-296 CH3SO3H
6-SO2NH2 H H n-CaW? 233-235 HCI
6-CONH2 H H n-CsH? 233-237 HCI
5-F H H n-C3H7 276-278 HCI
6-(CH2l2OH H H n-C3H? P»1-193 HCI
5-F 7-F H it-Cc-Hz 297-299 HCI
7-F 5-F 4-CH3 C2H9 266-268 zasada
5-CH3O H H n-C 3H7 240-245 rozkład HCI
6-CN H 11 η-ΟβΗγ 268-271 rozkład HCI
154 875
1 2 3 4 5 6
4-CH3O 7-CI H n-C3H7 262-264 ro7klad HC1
'-CeHs II H n-CjH? 247-249 rozkład HCI
4-CH2O H FI n-C3H7 245-247 HC1
H H H n-C3H7 262-265 HCI
6-CF3 H H 1ZO-C3H7 264-284 CH3SO3H
6-\U2 H H 170-C3H7 293-294 CH3SO3H
6-CH2)2OH H H 17O-C3H7 261-262 CH3SO3H
6-CONH2 H H 1ZO-C3H7 189-190 CH3SO3H
5-CH3O H H IZO-C3H7 281 CH3SO3H
5-N(CH3)2 H H izo-C3H7 172 CH3SO3H
6-CeHs H H IZO-C3H7 300-302 CH3SO3N
4-CHsO H H IZO-C3H7 248 CH3SO3H
4-CH3O 7-CI H IZO-C3H7 243-244 CH3SO3H
5-F II H IZO-C3H7 276-277 CH3SO3H
H H H izo-C3H7 248-250 HCI
4-CH3 6-CH3 H 17.0-C3H7 306-307 HCI
6-CH3 H H IZ.0-C3H7 320 HCI
6-F H H IZO-C3H7 204 HCI
7-CF3 6-CI H H 229-340 rozkład HCI
Przykład XII. Stosując postępowanie z przykładu X i wychodząc z odpowiednich związków wyjściowych otrzymano sole sodowe związków o wzorze 11, które określono i scharakteryzowano w tabeli 4.
Tabela 4 wzór 11
X Y W R2 Temperatura topnienia, °C
6-F H H H 290 rozkład
6-CH3O H H H 259-261
4-CI H H H 285 rozkład
6-CONII2 II H H 265 rozkład
6-CH3CH2O H H H 259-260
6-CH3 H H H 260 rozkład
6-(CH3)2CH H H H 240-242
5-CH3O 6-CH3O H H 230 rozkład
4-NO2 H H H 234-236
6-CH3S H H H 238-240
5-C1 H H H 248
7-CF3 H H H 255-258
5-F H H II 275 rozkład
5-CF3 H H H 205-209
4-CH3O 7-CI H H 228-230
5-CH3SO2 H H H 258-260
4-F 11 H H 298-300
6-CH3(CH2)4SO2 H H H 265-267
4-CH3CH2 7-F H H 179-182
4-CH3O 7-F H H 292 rozkład
4-CH3CH2 7-CI H H 273-275
4-CH3 6-F H H 271-273
4-F 7-F H H 340 rozkład
Przykład XIII. Stosując postępowanie z przykładu VIII i wychodząc z odpowiednich reagentów zsyntetyzowano związki o wzorze 11 określone i scharakteryzowane w tabeli 5.
154 875
Tabela 5 wzór 11
X V W R2 Temperatura topnienia 'C
6-CF3 H H H 265 rozkład
(,-C łl3O H H H 253-254
5-F H H H 290-2*91
4-CH3 6-CF3 H H 249
4-CH3O 7CF3 H H 265-266
6-CH3(CH2)5 H H H 174-175
6-NO2 H H CH3 320 rozkład
6-CF3 H H CH3 295-296
6-CN H H CH3 332 rozkład
6-(CH2feOH H H CH3 279-280
6-CF3 H H c2h5 271-272
6-NO2 H H C2H5 297-298
5-F H H C2Hs 274
6-CF3 H H 11-C3H7 232-233
6-NO2 H H n-C3H7 272-273
5-CH3O H H 1ZO-C3H7 297
3-N(CH3)2 H H IZZ-C3H7 272
6-CeHs H H 1ZO--C1H7 266-267
4-CH3O H H H.O-C3H7 266-267
6-CeHs 4-CH3O H C2He 264-265
Przykład XIV. Chlorowodorek 2-(aminoetylotio)-N-(N-fenylobenzotiazol-2-ilo)tiazolo-4karbonamidu (wzór 1, M — wzór 3, X — 6-fenylo, Y, W, Ri i R2 = H, Q — 5, p — 2, a R4 i R5 = H).
A. 2-(111 rzęd. Butoksykarbonyloaminoetylotio)-N-(6-fenylobenzotiazol-2-dl-(tiazolo-4karbonamidu.
Mieszaną zawiesinę 3,8 g estru N-hydroksysukcynimidowego kwasu 2-(111 rzęd.-butoksykarbonyloaminoetylotio)-tiazo!o-4-karboksylowego, 2,36 g 2-amino-6-fenylobenzotiazolu i 200 mg 4-dwumetyloaminopirydyny w 60 ml octanu etylu ogrzewano 15 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i zatężono do objętości 10 ml. Wytrącony produkt odsączono i rekrystalizowano z octanu etylu, 2,04 g, temperatura topnienia 171-173°C.
W podobny sposób otrzymano: 2-(IIIrzęd.-butoksykarbonyloaminoetylotio)-N-(5-fluorobenzotioazol-2-ilo)-tiazolo-4Aarbonamid, temperatura topnienia 198-199°C i 2-(111 rzęd.-butoksykarbonylcaminoetylotio)-N-(3-mety1o-5-ffuorobenzotiazol-2-ilo)tiazolo-4-karbonamid, temperatura topnienia 204-205°C.
B. Chlorowodorek 2-(aminoetylotio)-N-(6-fenylobenzotiazol-2-ilo)tiazolo-4-karbonamidu.
Zwiesinę 2,04g produktu z przykładu XIV A w 8 ml kwasu trójfluorooctowego mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto w próżni a pozostałość zawieszono w 300 ml octanu etylu. Zawiesinę przemywano kolejno 5% roztworem wodorowęglanu sodu (3 X 100 ml), wodą (2X 100 ml) i solanką (100 ml). Warstwę organiczną suszono siarczanem sodu i zatężono do sucha. Pozostałość rozpuszczaono w małej ilości 0,1N roztworu metanolowego kwasu chlorowodorowego i wytrącone ciało stałe odsączono i suszono, 840 mg, temperatura topnienia 266-267°C.
W podobny sposób otrzymano: chlorowodorek 2-(amino-etylotic)-N-(5-fluorobenzotiazol-2ilo)tiazzclc-4-karbonamidu, temperatura topnienia z rozkładem 261-263°C i chlorowodorek 2(amincetylotio)-N-(3-metylo-3-ffuorobenzotiazol-2-ilo)tiazolo-4-karbonamidu, temperatura topnienia z rozkładem 276-277°C.
Przykład XV. 2-(Dwuetyioamincetyloaminc)-N-(6-cyjanobenzctiazol-2-ilc)tiazΌ!o-4karbonamid (wzór 1, M = wzór 3, X = 6-CH, Y, W-=H R1 i R2 = H, Q- NH. p = 2, a R4 i R5 = CH3).
Do zawiesiny 288 mg wodorku sodu wolnego od oleju w 20 ml suchego dwumetyloformamidu dodano 2,l9g 2-amino-6-cyjanobenzotiazclu. Po mieszaniu przez 40 minut dodano l.52g 2-(dwumεtyloamiiloetyloaminc)tiazolc-4-karboksy!anuetyluw3 mlsuchegodwumetyloformamidu
154 875 i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (200 ml) i ekstrahowano eterem etylowym (3X250 ml). Wartość pH warstwy wodnej doprowadzono do 7 IN roztworem kwasu chlorowodorowego i odsączono wytrącony produkt. Ciało stałe rozpuszczono w 30% metanolu-chloroformie, suszono węglanem potasu i odparowano do sucha, 2,5 g. Surowy produkt chromatografowano na 300 g żelu krzemionkowego stosując 5% metanolchloroform i 240 probówek. Probówki 148-240 połączono i zatężono, otrzymując 510 mg produktu, temperatura topnienia 201-2033C.
Przykład XVI. 2-(Dwumetyloaminoetyloamino)-iNT-(6-fenylobenzotiazol-2-iIo)tiazolo-4karbonamid (wzćir 1 M = wz<5r 3 χ = Y i W = H, R1 i R2 = H Q = NH p = 2 a R4 i
R5 = CH3).
Postępując według ogólnej metody z przykładu XV z 5,58 g 2-amino-6-fenylobenzotiazolu, 3,0g 2-(dwumetyloaminoetyloamino)tiazolo-4-karboksylanu etylu i 592 mg wodorku sodu wolnego od oleju otrzymano 2,89 g produktu po chromatografii. Produkt ten oczyszczano dalej przez rekrystalizację z acetonitrylu, 2,22 g, temperatura topnienia 172-174°C.
Przykład XVII. 2-(Dwumetyloaminoetyloamino)-5-etylo-N-(5,6-dwuchlorobenzotiazol2do^jazoto^-kartonamtó (wtór 1, M = wz<5r 3, X = 6-G, γ = 5-0, W = H, r1 = H, r2 = CkHs, Q = NH, p = 2, a R4 i R5 = CH3).
Postępując według ogólnej metody z przykładu XV 2894 mg 2-amino-5,6-dwuchlorobenzotiazolu, l,07g 2-(dwumeiyloaminoetyloamino)-5-etylotiazolo-4-karboksylanu etylu i 108mg wodorku sodu wolnego od oleju w 25 ml suchego tetrahydrofuranu ogrzewanych 16 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną otrzymano po chromatografii na żelu krzemionkowym 460 mg produktu, temperatura topnienia 199-201°C.
Przykład XVIII. 2-(Dwumetyloaminopropyloamino)-5-etylo-N-(5,6-dwuchlorobenzotiazol-2-ilo)tiazolo-4-karbonamid (wz<5r 1 M = wtór 3 X = 6-C^1, γ = 5-C1, W = H, r1=h, R2 = C2H5, Q = NH, p = 3, a R4 i R5 = CH3).
W podobny sposób jak w przykładzie XVII z 1,lOg 2-amino-5,6-dwuchlorobenzotiazolu, 1,43 g 2-(dwumetyloaminopropyloamino)-5-etylotiazolo-4-karboksylanu i 144 mg wodorku sodu wolnego od oleju w 30 ml suchego tetrahydrofuranu otrzymano 1,05 g produktu, temperatura topnienia 189-191°C.
Przykład XIX. 2-(Dwumetyloaminopio:pyv4o;imnio)-^5-etylo-N-(6-cyjanobenzot.ia/.ol-2-ilo)dazohj^-katóonanud (wzór 1 M = wz<5r 3, X = 6-CN γ = H, W = H, r1= H r2 =
Q = NH, p = 3 a R4 i R5 = CH3).
W podobny sposób jak w przykładzie XV z 673 mg wodorku sodu wolnego od oleju, 4,91 g 2-amino-6-cyjanobenzotiazolu i 4,0 g 2-(dwumetyloaminopropyloamino)-5-etylotia/olo-4karboksylanu etylu w 65 ml suchego dwumetyloformamidu otrzymano po reakcji w temperaturze pokojowej po 48 godzinach, 1,10g produktu, temperatura topnienia 159-161°C.
Przykład XX. 2-(Piperydynoetyloamino)-N-(6-cyjanobenzotiazol-2-ilo)tiazolo-4-karbonamid (wzór 1, M = wzór 3, X = 6-CN, Y = H, W = H, R1=H, r2 = H, Q = NH, p = 2, a R4, R5 = -(CH2)5-.)
Stosując postępowanie z przykładu XV z 678 g wodorku sodu wolnego od oleju, 4,95 g 2-amino-6-cyjanobenzotiazolu i 4,0 g 2-(piperydynoetyloamino)tiazolo-4-karboksylanu etylu w 65 ml suchego dwumetyloformamidu otrzymano 2,0 g produktu, temperatura topnienia 230-232°C.
Przykład XXI. Bromowodorek 2-aminometylo-N-(6-n-butyloben/otia/ol-2-ilo)tia/olo-4karbonamidu (wzór 1, M = wzór 3, X = n-C-łHg, Y = H, W -= H, R1 = H, R2 = H, Q = CH2,p = 0, a R4 i R5 = H).
A. N-(4-etoksykarbonylotiazol-2-ilo)benzamid.
Roztwór 19,02 g benzoilotiomocznika i 19,12g bromopironianu etylu w 300ml etanolu ogrzewano 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik usunięto w próżni a pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (1 litr) i 20% wodny roztwór węglanu sodu (400 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto kolejno 20% wodnym roztworem węglanu sodu (3X400 ml), wodą (2X400 ml) i solanką (2X4100 ml) i suszono nad siarczanem sodu. Roztwór zatężono do około 50 ml i wytrącone ciało stałe osdączono i suszono, 20,16 g, temperatura topnienia 146-147°C.
154 875
B. Chlorowodorek kwasu 2-aminoetylotiazolo-4-karboksylowego.
Produkt / przykładu XX1A (19,16 g) dodano do 25 ml stężonego kwasu solnego i ogrzewano 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odsączony produkt wysuszono, 11,8 g, temperatura topnienia 281-282°C.
C. Kwas 2-(111 rzęd.-butoksykarbonyloaminometylo)tiazolo-4-karboksylowy.
Do ochłodzonego (10°C) roztworu 2,5 g produktu z przykładu XX1 B, w 25 ml dioksanu dodano 10 ml 3N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i roztwór mieszano 30 minut w temperaturze 10°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano bezwodnik kwasu 111 rzęd.-butoksywęglowego (3,27 g) i całość mieszano następnie przez 6 godzin. Mieszaninie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto w próżni. Pozostałość rozpuszczono w 200 ml wody, którą następnie ekstrahowano octanem metylu (4 X 400 ml). Warstwę organiczną odrzucono a fazę wodną zakwaszono do pH 2 kwasem cytrynowym. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (4X300 ml), a wyciągi połączono i ekstrahowano wodą (2X100 ml) i roztworem solanki (1 X 150 ml). Octan etylu suszono siarczanem sodu i zatężono do 25 ml. Produkt odsączono i suszono, 2,9 g, temperatura topnienia 185°C.
D. 2-(111 rzęd. Butoksykarbonyloaminometylo)tiazolo-4-karboksylan sukcynimidu.
Do roztworu 1,75 g produktu z przykładu XXI C w 10 ml tetrahydrofuranu dodano 940 mg N-hydroksysukcynimidu i roztwór ochłodzono do temperatury <10°C w łaźni lodowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano dwucykloheksylokarbondiimid (1,67 g) i całość mieszano 16 godzin w atmosferze azotu. Ciała stałe odsączono i rozpuszczalnik usunięto w próżni. Pozostałość rozpuszczono w 800 ml octanu etylu i przemyto 10% roztworem wodnym kwasu cytrynowego (3 X I50 ml), nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (3 X 150 ml), wodą (IX 100ml) i solanką (1X 100ml). Fazę organiczną suszono siarczanem sodu i zatężono do objętości 25 ml. Produkt odsączono i rekrystalizowano z octanu etylu, 2,12 g, temperatura topnienia 171°C.
E. 2-(111 rzęd. Butoksykarbonyloaminc^n^c^!^y''o)-^N-(6-n-but.ylobenzoti£^,:ol-2-ilo)tiazolo-4karbonamid.
Mieszaninę 4,82 g 2-aminc~6-n-butylobenzotiazclu 7,1 g i 250 mg 4-dwumetyloamincpirydyny w 75 ml octanu etylu ogrzewano 15 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono 1 litrem octanu etylu. Roztwór organiczny przemyto W% roztworem wodnym kwasu cytrynowego (3X200 ml), wodą (1X 200ml), nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (3X200ml), wodą (1 X 200 ml) i solanką (1 X 200 ml). Fazę organiczną wysuszono siarczanem sodu i zatężono do objętości 30 ml. Po ochłodzeniu wytworzyło się ciało stałe i wysuszono je, 6,1 g, temperatura topnienia 143-144°C.
F. Bromowodorek 2-aminometylo-N-(6-n-butylobenzotiazol-2-ilo)tiazolo-4-karbonamidu.
Mieszaninę 3,5 g produktu z przykładu ΧΧΙΕ w 50 ml 33% roztworze bromowodoru w kwasie octowym ogrzewano 10 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 25 ml kwasu octowego i przesączono. Ciała stałe rekrystalizowano z metanolu, 723 mg, temperatura topnienia z rozkładem 255-257°C.

Claims (4)

Zastrzeżenia patento we
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych aromatycznych i heterocyklicznych karbonamidu o wzorze 1, w którym X oznacza grupę (Ci-Cs)alkilową, atom wodoru, grupę (C1-C5)alkoksylową, (Ci-Cs)alkilotio, (Ci-C5)alkilosulfinylową, (Ci-Csjalkilosulfonylową, atom fluoru, chloru lub bromu, grupę nitrową, trójfluorometylową, karbamylową, N,N-dwu(Ci-C'3)alkilokarbamylową, fenylową, fluorofenylową. metoksyfcnylową, hydroksyfenylową, cyjanową, cykloheksylową lub hydroksy^i-Cs^lkilową, Y oznacza atom wodoru, grupę (C-iCsjalkilową, (C1Csjalkoksylową, atom fluoru lub chloru, W oznacza atom wodoru, grupę (Ci-Cs)alkoksylową, (Ci-C5)alkilową, cyjanową, atom fluoru, chloru lub bromu, X i Y razem wzięte tworzą pierścień benzo lub tctrahydrobcnzo, M oznacza grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze 3, w których to
154 875 wzorach odpowiednio Z oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo grupę (CiCejalkilową, R oznacza podstawnik o wzorze 4 lub o wzorze 5, w których to wzorach m oznacza zero lub liczbę 1, n oznacza zero, liczbę 1 lub 2, a każdy z podstawników R3, R4 i R5 oznacza atom wodoru lub grupę (Ci-C3)alkilową, Q oznacza grupę CH2, atom tlenu, grupę o wzorze NR4 lub atom Marki, p oznacza zero lub liczbę całkowitą 1,2 lub 3, R4 i r5 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, oznaczają grupę piperydynową, pirolidynową, morfolinową, tiomorfolinową, pipeiazynową lub 4-(C,-C5)a!kilopiperazynową, R1 we wzorze 1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a R2 we wzorze 3 oznacza atom wodoru, grupę (Ci-C4)alkilową, nitrową, cyjanową, trójfluorometylową, atom fluoru, chloru lub bromu, pod warunkiem, że w związku o wzorze 1, w którym M oznacza grupę fenylową, R znajduje się w pozycji m lub p w stosunku do miejsca przyłączenia grupy karbonylowej, a jeżeli Q we wzorze 5 oznaczającym podstawnikR oznacza atom tlenu, grupę o wzorze NR4 lub atom siarki, to p oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3, znamienny tym, że pochodną kwasu o wzorze M-CO2H poddaje się reakcji z 2-aminobenzotiazolem lub z jego solą z metalem o wzorze 7, w których to wzorach M, W, X, Y i R1 mają wyżej podane znaczenie, w obojętnym wobec reakcji rozpuszczalniku i ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, poddaje się alkilowaniu.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako pochodną kwasową stosuje się ester N-hydroksysukcynimidowy, a jako rozpuszczalnik obojętny wobec reakcji stosuje się dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek lub N-metylo-2-pirolidon.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako pochodną kwasową stosuje się chlorek kwasowy, a jako rozpuszczalnik obojętny wobec reakcji stosuje się dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek lub acetonitryl.
4. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że jako pochodną kwasową stosuje się ester alkilowy, 2-aminobenzotiazol stosuje się w postaci soli sodowej, a jako rozpuszczalnik obojętny wobec reakcji stosuje się dwumetyloformamid, dwumetylosulfonotlenek lub acetonitryl.
ą CXpNRR
Wzór 5 ^R3 a-Cci^Unh^c-n-r4
Wzór 6 r5
W\
R
Wzór 7
W, *4 γ'
W, *4 γ' w
χ
Y y~N 9/-3= 9H y NU-C~NH2
H
Wzór 8 jr—N 9 /=x fH
--S^N-C-< ><H2NHC-NH2
H
Wzór 9 ζΧι^ιν*1'^·kwos H 0S
Wzór 10
R2
Wzór 11
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.
Cena 3000 zł
PL1989279613A 1988-05-24 1989-05-24 Method of obtaining novel aromatic and heterocyclic carbonamide derivatives PL154875B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19803488A 1988-05-24 1988-05-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL279613A1 PL279613A1 (en) 1989-11-27
PL154875B1 true PL154875B1 (en) 1991-09-30

Family

ID=22731735

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1989279613A PL154875B1 (en) 1988-05-24 1989-05-24 Method of obtaining novel aromatic and heterocyclic carbonamide derivatives

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0343893B1 (pl)
JP (1) JPH0678331B2 (pl)
KR (1) KR910006864B1 (pl)
CN (1) CN1023700C (pl)
AT (1) ATE79114T1 (pl)
AU (1) AU601905B2 (pl)
CA (1) CA1328871C (pl)
DD (1) DD283815A5 (pl)
DE (1) DE68902358T2 (pl)
DK (1) DK249389A (pl)
ES (1) ES2043012T3 (pl)
FI (1) FI892498A (pl)
GR (1) GR3005844T3 (pl)
HU (1) HU202507B (pl)
IE (1) IE891667L (pl)
IL (1) IL90337A0 (pl)
MX (1) MX173140B (pl)
MY (1) MY106035A (pl)
NO (1) NO172389C (pl)
NZ (1) NZ229234A (pl)
PL (1) PL154875B1 (pl)
PT (1) PT90622B (pl)
SU (1) SU1681728A3 (pl)
YU (1) YU47019B (pl)
ZA (1) ZA893862B (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2790299B2 (ja) * 1989-02-01 1998-08-27 保土谷化学工業株式会社 ペンゾチアゾール誘導体
US5262400A (en) * 1991-06-20 1993-11-16 Merck & Co., Inc. 4α-substituted avermectin derivatives
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
JPH11510814A (ja) 1995-08-30 1999-09-21 ジー．ディー．サール アンド カンパニー インテグリンアンタゴニストとしてのメタ−グアニジン、尿素、チオ尿素またはアザ環状アミノ安息香酸誘導体
US5716281A (en) * 1995-11-27 1998-02-10 Sega Enterprises, Ltd. Game apparatus using a vehicle with an optical image synthesizing system
TW513418B (en) * 1996-07-31 2002-12-11 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives, their production and use
EP1037632B1 (en) 1997-11-10 2006-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole protein tyrosine kinase inhibitors
SI0928793T1 (en) * 1998-01-02 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
AU3406599A (en) * 1998-04-09 1999-11-01 Institut Fur Diagnostikforschung Gmbh An Der Freien Universitat Berlin Novel benzyl guanidine derivatives for therapy and (in-vivo) and (in-vitro) diagnosis
ATE385794T1 (de) 2000-06-21 2008-03-15 Hoffmann La Roche Benzothiazolderivate zur behandlung von alzheimer und parkinson
US6624163B2 (en) * 2001-11-29 2003-09-23 Hoffman-La Roche Inc. Benzothiazole derivatives
GB0130868D0 (en) * 2001-12-24 2002-02-06 Univ Strathclyde New compounds
CN100357283C (zh) * 2002-04-02 2007-12-26 中国科学院上海药物研究所 一类甲硫氨酰氨肽酶抑制剂
US7087761B2 (en) 2003-01-07 2006-08-08 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives
EP1753760B1 (en) 2004-05-24 2008-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag 4-hydroxy-4-methyl-piperidine-1-carboxylic acid (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amide
CA2586931C (en) 2004-11-05 2013-08-06 Paul Spurr Process for preparation of isonicotinic acid derivatives
KR100973609B1 (ko) 2005-03-23 2010-08-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 ｍＧｌｕＲ2 길항제로서 아세틸렌일-피라졸로-피리미딘유도체
WO2007039439A1 (en) 2005-09-27 2007-04-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mglur2 antagonists
CN101405278A (zh) * 2006-03-15 2009-04-08 4Sc股份公司 新颖的杂环NF-κB抑制剂
GB0619325D0 (en) 2006-09-30 2006-11-08 Univ Strathclyde New compounds
EP2303886A2 (en) * 2008-06-24 2011-04-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pi3k/m tor inhibitors
US9499790B2 (en) 2010-08-26 2016-11-22 Kyoto University Method for promoting differentiation of pluripotent stem cells into cardiac muscle cells
WO2013049407A2 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Kineta, Inc Anti-viral compounds
KR101996343B1 (ko) 2012-01-27 2019-07-05 고쿠리츠 다이가쿠 호진 교토 다이가쿠 전능성 줄기세포의 심근분화 유도방법
EP2966166B1 (en) 2013-03-08 2019-04-03 Kyoto University Promoter of differentiation of pluripotent stem cell into myocardium, which comprises egf receptor inhibitor
WO2015037706A1 (ja) * 2013-09-13 2015-03-19 国立大学法人京都大学 多能性幹細胞の心筋分化を促進する化合物
WO2015182765A1 (ja) 2014-05-30 2015-12-03 国立大学法人京都大学 低分子化合物を用いた多能性幹細胞の心筋分化誘導法
CN109776486A (zh) * 2019-02-26 2019-05-21 武汉松石科技股份有限公司 一种硫酸亚丙酯的制备方法
CN110590735B (zh) * 2019-09-30 2021-07-23 江苏国泰超威新材料有限公司 一种环状硫酸酯的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61225168A (ja) * 1985-03-30 1986-10-06 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk 新規ベンズアミド、その製法及び殺虫剤
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
GB8611606D0 (en) * 1986-05-13 1986-06-18 Fbc Ltd Fungicides

Also Published As

Publication number Publication date
EP0343893A1 (en) 1989-11-29
MX16158A (es) 1993-06-01
DE68902358D1 (de) 1992-09-10
CA1328871C (en) 1994-04-26
KR890017248A (ko) 1989-12-15
CN1037898A (zh) 1989-12-13
SU1681728A3 (ru) 1991-09-30
NZ229234A (en) 1990-09-26
DE68902358T2 (de) 1992-12-10
DK249389D0 (da) 1989-05-23
PL279613A1 (en) 1989-11-27
ES2043012T3 (es) 1993-12-16
YU105989A (en) 1990-08-31
PT90622A (pt) 1989-11-30
FI892498A0 (fi) 1989-05-23
EP0343893B1 (en) 1992-08-05
YU47019B (sh) 1994-11-15
AU3509889A (en) 1989-11-30
HUT51606A (en) 1990-05-28
ZA893862B (en) 1991-01-30
HU202507B (en) 1991-03-28
NO892059L (no) 1989-11-27
FI892498A (fi) 1989-11-25
AU601905B2 (en) 1990-09-20
MY106035A (en) 1995-03-31
GR3005844T3 (pl) 1993-06-07
NO172389B (no) 1993-04-05
JPH0217181A (ja) 1990-01-22
PT90622B (pt) 1994-10-31
JPH0678331B2 (ja) 1994-10-05
MX173140B (es) 1994-02-02
CN1023700C (zh) 1994-02-09
ATE79114T1 (de) 1992-08-15
DK249389A (da) 1989-11-27
IE891667L (en) 1989-11-24
NO892059D0 (no) 1989-05-23
NO172389C (no) 1993-07-14
KR910006864B1 (ko) 1991-09-09
DD283815A5 (de) 1990-10-24
IL90337A0 (en) 1989-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL154875B1 (en) Method of obtaining novel aromatic and heterocyclic carbonamide derivatives
HU190408B (en) Process for producing pharmaceutical preparations comprising new benzimidazole-derivatives
JPS62201882A (ja) イソフラボン誘導体
US4970318A (en) Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
AU2005264002A1 (en) Imidazole and thiazole derivatives as antiviral agents
RO117917B1 (ro) Derivati de imidazopiridina, procedee de obtinere si produs medicamentos
CZ290784B6 (cs) Pyrido[3,2-e]pyrazinony, způsoby jejich výroby a pouľití a farmaceutické přípravky na jejich bázi
GB1588166A (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds
KR100717488B1 (ko) 이미다조피리딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
KR20050044476A (ko) 페닐 치환된 트리아졸 및 ａｌｋ5 키나제의 선택적억제제로서의 그의 용도
NZ539598A (en) Pyridopyrimidinone compounds, method for production thereof and medicaments comprising the same
US20090029983A1 (en) Novel heterocyclic compounds having anti-hbv activity
US5574039A (en) Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents
KR910003153B1 (ko) 7-피페리디노-1,2,3,5-테트라하이드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2-온의 제조방법
US4239887A (en) Pyridothienotriazines
US4965266A (en) Heteroarylcarboxamide derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
EP0843681B1 (en) Heterocycle-fused thiazole derivatives
FI62097B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och antitrombotiska 2,5-dihydro-1,2-tiazino(5,6-b)indol-3-karboxamid-1,1-dioxider
KR940006637B1 (ko) 디하이드로피리미도티아진 유도체
WO2001003644A2 (en) Pyrazolopyrimidinone derivatives conjugated to thiophene moieties or benzo [fused] 5-membered heterocycles for erectile dysfunction
CA2792613C (en) Phenoxy thiophene sulfonamides and their use as inhibitors of glucuronidase
NO169388B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-amino-1,2-ditiol-3-onderivater
US4456752A (en) Process for the preparation of 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyro[1,2-a]pyrimidine-4-one compounds, the salts and hydrates thereof
KR950002886B1 (ko) 퀴놀린 카르본산 유도체
JPS63500031A (ja) オキソジアジン化合物