HU202507B - Process for producing n-benzthiazolyl-carboximide derivatives - Google Patents

Process for producing n-benzthiazolyl-carboximide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU202507B
HU202507B HU892578A HU257889A HU202507B HU 202507 B HU202507 B HU 202507B HU 892578 A HU892578 A HU 892578A HU 257889 A HU257889 A HU 257889A HU 202507 B HU202507 B HU 202507B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
group
formula
alkyl
acid
Prior art date
Application number
HU892578A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT51606A (en
Inventor
Anton Franz Josef Fliri
Rodney Caughren Schnur
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT51606A publication Critical patent/HUT51606A/hu
Publication of HU202507B publication Critical patent/HU202507B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Graft Or Block Polymers (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány aromás és heterociklusos karboxamid-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
Mivel a rákbetegség a második a szív- és érrendszeri betegségek után, amely a halálozások fő okozója az embereknél, jelentős erőfeszítések és kutatások történtek olyan kemoterápia kifejlesztésére, amelynek a segítségével sikeresen gyógyíthatók az emberiséget sújtó különféle rákbetegségek. A daganatos betegségek, a tumorfélék az emberiséget terhelő rákos megbetegedések egyike, amelyeknél új szövetek tömeges burjánzása megy végbe, amely fizikai károsodást okoz és elvonja a test éltető energiáit.
Az utóbbi időben felfedezett antitumor-hatású vegyületek természetes termékek voltak. Ilyen vegyületek a tengeriszivacsból kivont heterociklusos laktámok (4 729 996. számú USA-beli szabadalmi leírás), az indolalkaloidok szukcinimid-származékai (4 667 030. számú USA-beli szabadalmi leírás) és szintén a tengeriszivacsból kivont indoldionszármazékok (4 731366. számú USA-beli szabadalmi leírás). Ugyancsak tumorellenes hatásúnak bizonyultak egyes savak karbamid-származékai (4 677 111. számú USA-beli szabadalmi leírás).
A 4 563 527. számú USA-beli szabadalmi leírásban naftilamidineksorozatát ismertetik, mint antitripszin-, anti-plazmin-, anti-kallikrein- és antitrombin-szereket.
Munkánk során felismertük, hogy az (I), (H) és (ΙΠ) általános képletű vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik tumorgátló hatással rendelkeznek
E vegyületek az (A) általános képlettel foglalhatók össze. A képletben
M jelentése (d) vagy (e) általános képletű csoport;
X és Y közül egyiknek a jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, 1-5 szénatomos alkil tiocsoport, 1-5 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, 1-5 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, karbamoilcsoport, N,N-di-(l - 3 szénatomos alkil)-karbamoilcsoport, fenilcsoport, fluor-fenil-csoport, cianocsoport, vagy hidroxi-(l-5 szénatomos alkil)csoport;
másiké hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, fluor- vagy klóratom;vagy
X és Y együtt a 2 szénatomjukkal 6,7-helyzetű benzolgyűrűt alkot;
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; a (d) és (e) képletben a szubsztituensek jelentése az alábbi;
Zhidrogénatom;
R' jelentése (a) vagy (b) általános képletű cso30 port;
R jelentése (a) általános képletű csoport; ahol mértékei; n értéke 0,1 vagy 2;
R3, R4 és R5 mindegyike hidrogénatom;
Q jelentése -CH2-, -NH- vagy -S- csoport; petéké 0,1,2 vagy 3;
R4 és R3 két hidrogénatom vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoport, vágy együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, piperidinocsoportot alkotnak;
R2 jelentése pedig hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megszorítással, hogy azokban a vegyületekben, amelyekben M (d) képletű csoport, az R szubsztituens m- vagy p-helyzetben helyezkedik el a karbonilcsopor t kapcsolódásához viszonyítva, és abban az esetben, ha a (b) képletű csoportban Q jelentése -NH- vagy -S- csoport, akkor p értéke 2 vagy 3.
Előnyösek e vegyületek csoportjában azdc a (Π) általános képletű vegyületek, amelyekben R7 jelen35 atom, R hidrogénatom és R hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösek ebben a csoportban azok a vegyületek, amelyekben X jelentése 6-trifluor-metil-csoport, Y és Rz mindegyike pedig hidrogénatom; amelyekben X jelentése 5-fluoratom, Y hidrogénatom és R2 izopropilcsoport; amelyekben X jelentése 4-metoxi-csoport, Yhidrogénatom ésR2 etilcsoport; amelyektenX jelentése 5-fluoratom, Y hidrogénatom és R2 metilcsoport; amelyekben X jelentése 5-fluoratom, Y jelentése 7-fluoratom és R2 etilcsoport; amelyekben X jelentése 4-fluoratom, Y jelentése 7-metilcsopor t és R2 etilcsoport; amelyekben X jelentése 6-cianocsoport, Y hidrogénatom és R2 metilcsoport; amelyekben X jelentése 5-klóratom, Y jelentése 6-metilcsoport és R2 hidrogénatom; amelyekben X jelentése 7-trifluor-metil-csoport, Y jelentése 6-klóratom és R2 hidrogénatom; amelyekben X jelentése 6-fenilcsoport, Y jelentése 4-metoxicsoport és R2 hidrogénatom; amelyekben X jelentése 5-fluoratom, míg Y és R2 mindegyike hidrogénatom; amelyekben X jelentése 5-klóratom, Y hidrogénatom és R2 metilcsoport; amelyekből X jelentése 5-fluoratom, Y hidrogénatom és R2 etilcsoport; amelyekben X fenilcsoport, Y és R2 pedig etilcsoport; amelyekben X fenilcsoport, Y és R2 pedig hidrogénatom; amelyben X jelentése 5-fluoratom, Y jelentése 6-fluoratom és R2 hidrogénatom; amelyben X jelentése 4-metilcsoport, Y jelentése 5-klóratom és R2 hidrogénatom; amelyekben X jdentése 5-fluoratom, Y jelentése 6-brómatom és R2 hidrogénatom; és amelyekben X jelentése 5-fluoratom, Y hidrogénatom és R2 brómatom.
Ugyancsak előnyösek azok a (Π) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, m értéke k R , R, R4 és R5 mindegyike hidrogénatom és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösek ebben a csoportban azok a vegyületek, amelyekben X jelentése 7-fluoratom, Y jelentése 6fluoratom, W jelentése 4-metoxicsoport és R2 etilcsoport.
A (Π) általános képletű vegyületek egy harmadik előnyös csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben R jelentése (b) általános képletű csoport, amelyben p értéke 2, R4 és R3 mindegyike hidrogénatmn vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, mígR? és R2 mindegyike hidrogénatom. Különösen előnyösek ebben a csoportban azok a vegyületek, amelyekben Q jelentése -S- csoport, r” és RS
-2HU 202607Β mindegyike hidrogénatom, X jelentése 6-fenilcsoport, Y pedig hidrogénatom; amelyekben Q jelentése -NH- csoport, R4 ésR5 mindegyike hidrogén·; atom;amelyekbenQjelentése-S-csoport,R4 ésR5 mindegyike hidrogénatom, X jelentése 5-fluoratom és Y hidrogénatom; és amelyekben Q jelentése -ΝΉcsoport, R4 és R5 mindegyike metilcsoport, X jelentése 6-cianocsoport, Y hidrogénatom.
Egy másik előnyös csoportot alkotnak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z hidrogénatom és R jelentése olyan 4-helyzetű (a) általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, m értéke 1, míg R , R4 és R5 mindegyike hidrogénatom. Különösen előnyösek ebben a csoportban azok a vegyületek, amelyekben X jelentése 6-nitrocsoport, Y pedig hidrogénatom; és amelyekben X jelentése S-fluoratom és Y jelentése 6-fluoratom.
A leírásban és az igénypontokban előforduló 1 -4 szénatomos alkilcsoport megjelölés olyan alkilcsoportokra vonatkozik, amelyek 1-4 szénatomot tartalmaznak.
Az (I) és (Π) általános képletnek megfelelő vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely M-CO2H általános képletű sav származékát, vagy ha M (e) képletű csoport, mejyben R7 jelentése (b) képletű csoport, s abban R4 és Rs hidrogénatom, akkor annak átmenetileg védett származékát egy (V) általános képletű 2-amino-benzotiazollal vagy ennek alkálifémsójával reagáltatjuk valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben, lényegében a reakció befejeződéséig, és kívánt esetben alkilezzük azt a terméket, amelyben R1 hidrogénatom, és/vagy sót képziink
Az aktivált sav valamely savhalogenid vagy aktivált észter vagy vegyes anbidrid lehet. Az előnyös acilező szer az N-hidroxi-szukcinimid-észter vagy a savklorid.
A kapcsolódási reakciót úgy vételezhetjük ki, hogy egy mól megfelelő benzoesav- vagy tiazolilkarbonsav-N-szukcinimid-észter-hidrokloridot 12 mól 2-aminobenzotiazollal és körülbelül 0,01 mól hidrokinonnal érintkeztetünk valamely a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így dimetilformamidban, dimetil-szulfoxidban vagy N-metil2-pirrolidonban. A reakcióelegyet sötétben melegítjük körülbelül 1-36 óra hosszat 20-180 ’C-os reakcióhőmérsékleten.
A reakció befejeződése után a reakcióelegyet metanollal hígítjuk szűrjük szükség esetén és a szűrletet protonozott formában lévő ioncserélő gyantára visszük (pH- 5-6). Dyen gyanta például a GC 50, amely az Aldricb Chemical Co., Inc. cég terméke. A gyanta-termékkomplexet ezt követően megfelelően mossuk metanollal, vízzel, dimetilszulfoxiddal, dimetil-formamiddal, acetonitriilel vagy ezek elegyeivel annak érdekében, hogy el távolítsuk róla a nemreagált 2-aminobenzotiazol kiindulási vegyületet.
A terméket úgy szabadítjuk fel a komplexből, hogy a komplexet valamely sav, így hidrogénklorid, bidrogénbromid, metán-szulfonsav, tejsav vagy ecetsav 0,1-0,01 mólos oldatával kezeljük oldószerekben, így vízben, metanolban vagy acetonitrilben. A mosófolyadékokat egyesítjük és betöményítjük. A terméket a sav sójaként elkülönítjük olymódon.
hogy kicsapjuk az oldat betöményítése útján és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A terméket továbbtisztíthatjuk úgy, hogy valamely oldószerből, így dimetil-formamidból, tetrahidrofuránból, etilacetátból, dimetü-szulfoxidból, N-metil-2-pirrolidonból vagy metanolból vagy ezek elegyeiből átkristályosítjuk.
E módszer egy változata szerint a kérdéses sav Nhidroxi-szukcinimÍdészterét vagy adott esetben savaddíciós sóját 1,0-2,0 mól megfelelő 2-aminobenzotiazol-hidrokloriddal, 0,01 mól hidrokinonnal és kívánt esetben 4-dimetilamino-piridinnel érintkeztetjük valamely a reakcióval szemben közömbös, vízmentes oldószerben, így dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, benzolban, toludban, acetonitrilben, N-metil-2-pirrolidonban vagy ezek elegyeiben. A reakcióidő körülbelül 1-36 óra a reakcióhőmérséklettől függően, amelykörülbelül 20-180 ’C tartományban van.
A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük lehűlni és a kicsapódott szilárd anyagot, amely rendszerint a kívánt termék savaddíciós sója, szűréssel elkülönítjük. A szűrletet, amely a visszamaradt terméket tartalmazza, körülbelül 7-9 pH eléréséig valamely bázissal, így piridinnel, vizes alkáli-hidrogénkarbonátokkal vagy alkáli-bidroxidokkal kezeljük és a terméket semleges formában szűréssel vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel, így etil-acetáttal, metilénkloriddal, kloroformmal vagy dietil-éterrel való extrahálás útján elkülönítjük. Az elkülönített terméket ezt követően savaddíciós sóvá alakítjuk, olymódon, hogy a semleges tennék oldatát egyenértéknyi mennyiségű megfelelő szervetlen vagy szerves savval kezeljük. Az eredetileg kapott savaddíciós sót bármely előzőleg említett átkristályosításra használt oldószerből kikristályosítjuk, de eljárhatunk úgy is, hogy a kapott terméket semleges vegyiiletté alakítjuk olymódon, hogy a só vizes oldatát 710 pH-ra állítjuk be. és a semleges terméket a fent leírt módon elkülönítjük.
Egy második eljárásváltozat az (I) és (Π) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítására abban áll, hogy egy mól megfelelő benzoesavat vagy tiazolil-karbonsavat egy mól N-, O-bisztrimetil-szilil-acetamiddal hozunk érintkezésbe tetrahidrofuránban emelt hőmérsékleten addig, ameddig az elegy homogénné nem válik és ezt követően 2 mól tionil-kloridot adunk hozzá. A keletkező savklorid kapcsolóreagenseket savaddíciós sókként kicsaphatjuk.
Más változatban a savkloridokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savakat nagy feleslegben lévő tionü-kloriddal együtt melegítjük megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban, ezt követően betöményítjük vákuumban és így a kívánt közbenső savklorid-hidrokloridsót kapjuk
A fent említett savkloridokat általában tisztítás nélkül használjuk a következő kapcsolási reakcióban. A gyakorlatban egy mól savldorid-hidrokloridot 1,0-4,0 mól kívánt 2-amino-benzotiazollal kezelünk a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így az előzőekben említett oldószerekben, ha valamely aktivált észtert használunk savklorid he3
-3HU 202507Β lyett. A reakciót szobahőmérsékleten vitelezzük ki
1- 24 óra alatt. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet ammónium-hidroxid-oldattal 7-10 pHig semlegesítjük és a semleges terméket szűréssel elkülönítjük a reakcióelegytől, vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel, így valamely előbb említett oldószerrel, extraháljuk.
Az (I) és (Π) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a benzoesav- vagy a tiazolilkarbonsavésztereket és az alkalmas 2-aminobenzotiazol alkálifémsóját, így a nátriumsóját, kondenzáljuk.
A gyakorlatban egy mól szükséges észter valamely a reakcióval szemben közömbös oldószerrel, így dimetü-formamiddal, dimetü-szulfoxiddal vagy acetonitrillel, készített oldatát hozzáadjuk a kívánt
2- aminotiazol körülbelül egy mól nátriumsójának hasonló, a reakcióval szemben közömbös oldószerrel készített, szuszpenziójához. A nátriumsót in situ állítjuk elő a 2-aminobenzotiazol és egyenértékű olajmentes nátrium-hidrid reakciójával.
A reakcióidő környezeti hőmérsékleten körülbelül 24 óra. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk és a terméket kicsapjuk olymódon, hogy elegendő mennyiségű 1 normál hidrogénklorid oldatot adunk a reakcióelegyhez a 7-es pH elérésére. A terméket hagyományos módon tisztíthatjuk, például kromatográfiás úton vagy átkristályosítással.
A (ΙΠ) és (IV) általános képletnek megfelelő vegyületeket az (I) és (Π) általános képletű vegyületek alkilezésével állítjuk elő.
A gyakorlatban úgy járunk el, hogy a semleges (I) és (Π) általános képleteknek megfelelő vegyületeket valamely a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így dimetü-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy N-metil-2-pirrolidonban, körülbelül mólegyenértéknyi mennyiségű alkilező szerrel, általában halogeniddel, kezeljük és a reakcióelegyet vízfürdőn melegítjük addig, ameddig a reakcióelegy homogén nem lesz. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a savaddíciós sóként keletkező kicsapódott terméket elkülönítjük. A termék anionja az alkilező szer halogenidjéből származik.
Ahogy az előzőekben említettük, a találmány szerinti eljárás kiterjed a biológiailag aktív vegyületek gyógyszerészetüeg elfogadható sóinak az előállítására is. Ezek olyan sók, amelyek nem toxikusak a beadott adagok esetén. Mivel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek mind bázikus, mind savas csoportokat tartalmaznak, mind savaddíciós, mind alkáliaddíciós sók egyaránt lehetségesek. Gyógyszerészetüeg elfogadható savaddíciós só például a hidroldorid, hidrobromid, hidrojodid, szulfát, hidroszulfát, foszfát, hidrofoszfát, acetát, laktat, maleát, mezüát, fumarát, citrát hidrocitrát, tartarát, hidrotartarát, szukcinát, glukonát, glutamát, aszpartát és a szacharátsó. Gyógyszerészetüeg elfogadható alkáliaddíciós sók a nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsók. A savaddíciós és alkáliaddíciós sókat hagyományos módon állíthatjuk elő.
A (ΠΙ) és (IV) általános képletnek megfelelő vegyületek alkilezve vannak a nitrogénatomon, amely a savas protont tartalmazza. Ezt a protont eltávolítjuk a bázikus sók képzése során és, következésképpen csak savaddíciós sók áüíthatók elő.
A találmány szerinti eljárással előáüítható vegyületek tumoreüenes hatását különböző vizsgálatok segítségével határozhatjuk meg. E módszerek egyike, amely megbízható tesztnek fogadható el a tumoreüenes szerek vizsgálatára, az Experimental Metastasis, Survival (EMS) Assay (Kísérleti áttétel, túlélési próba) a rákgyógyítás meghatározására. Ez a vizsgálat a rákgyógyítás meghatározására és értékelésére szolgál. Ennél a vizsgálatnál a Lewis tüdő10 rákot (3LL) használjuk, amely a leggyakrabban alkalmazott tumor és vüágszerte használatos antimetastaticus- és antitumor-viszgálatokhoz. Ez a tumor rokonságot mutat szövetkórtaní és kemoterápiás reakciók tekintetében az emberi tüdőrákkal. A rendszer felépítése hasonló ahhoz, amelyet a National Cancer Institute alkalmaz a tumorvizsgálatnál, de technikai módosításokat végeznek ennél a rendszernél annak érdekében, hogy javítsák a reprodukálhatóságot és a pontosságot. Az ennél a vizsgálat20 nál alkalmazott hatásos vegyületekre kapott értékeket a rákeüenes gyógyszerek nyilvánosságra hozott rákellenes értékeivel hasonlíthatjuk össze.
A vizsgálatot a következő módon végezzük.
1. Mintegy 18-20 g súlyú kifejlett, nőstény FI hibrid egereknek (C57BL/6 x DBA/2 (n=7) csoport) intravénás injekció alakjában beadunk az oldalsó farokvénába 4-6 x 10E5 lóg fázisú 3LL Lewis tüdőráksejteket a 0-ik napon, amely tüdőzárat, szivárgást és áttételes tüdőrák-képződést okoz.
2. A tüdőrákkal iv. megfertőzött egereket különböző időpontokban a vizsgálandó hatóanyagokkal kezeljük. A szabványos kezelési mód abban áll, hogy a hatóanyagot intraperitoneálisan adjuk be az egereknek 8 egymást követő napon a tumorral való fer35 tőzés utáni második naptól (például a 2-9. napon).
3. Az egereket naponta figyeljük az egész vizsgálat idején és megállapítjuk a vegyűlettel vagy a rákkal összefüggő halálozást. Az átlagos túlélési időt (MST- médián survival time) napok számítva fel40 használjuk a T/C kiszámítására a következő összefüggés szerint:
T/C (%)- MST (kezelt) / MST (kontroll) x 100%
4. Ennél a képletnél azokat a vegyületeket, amelyek a T/C 124% értéket mutatnak és amelyek statisztikusan kiemelkedők az Armitage-Cochran teszt során (P 0,05) aktívaknak tekintjük Jelentős aktivitással rendelkeznek azok a vegyületek, ame50 lyekre T/C 150% értéket kapunk. Kiemelkedő aktivitást (T/C 200%) észleltünk ennél a vizsgálatnál a legjobb klinikailag aktív gyógyszerekhez, így az adriamicinhez és a ciklofoszfamidhoz viszonyítva.
5. Az előzetes munkák során azt észleltük, hogy az MST a 16-20 napos vivőanyag-kontrolltartományra 17 nappal fordul elő a leggyakrabban.
A találmány szerinti eljárással előáüítható vegyületeket antitumor szerek hatóanyagaiként beadhatjuk a betegeknek orális vagy parenterális úton.
Általában ezeket a tumorellenes vegyületeket rendszerint orálisan adjuk be 6 mg-tól egészen 400 mg-ig terjedő mennyiségben a testkilogrammra számítva naponta, míg a parenterálisan beadásra kerülő hatóanyagmennyiség naponta testsúlyküogrammon65 ként körülbelül 1 mg és 200 mg közötti tartomány-4HU 202507Β bán van. Ezektől a mennyiségektől természetesen szükség esetén el is térhetünk a kezelendő beteg állapotától és a beadás módjától függően. Ezeket a vegyületeket szokásos gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal kombinációban gyógyszerkészítmények alakjában adjuk be a betegeknek az előzőekben megadott módon és a beadás egy adagban vagy több adagban történhet.
A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket különböző adagolási formákban adhatjuk be, például különböző gyógyszerészetileg elfogadható közömbös vivőanyagok felhasználásával készített formákban. Ilyen adagolási formák a tabletták, kapszulák, pasztillák, pirulák, kemény cukorkák, porok, spray-k, vizes szuszpenziók, elixírek, szirupok és hasonlók lehetnek. Ilyen vivőanyagok a szilárd hígítószerek vagy töltőanyagok, steril vizes közegek és különböző nem mérgező szerves oldószerek, valamint hasonló anyagok Ezenkívül az ilyen orális gyógyszerészeti fonnák megfelelően édesítve és/vagy illatosítva lehetnek különböző olyan típusú szerekkel, amelyek szokásosan használatosak erre a célra. Általában a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek ilyen orális adagolási formákban körülbelül 0,5 tömeg%-tól egészen 90 tömegeiig terjedő mennyiségben lehetnek jelen az egyes készítmények teljes tömegére számítva. Ezek a mennyiségek olyan nagyságúak, amelyek megfelelnek a kívánt egységadagoknak.
Orális beadás céljára a tabletták tartalmaznak különböző tablettaanyagokat, ígynátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot, amelyek a leghasználatosabbak, továbbá különféle szétesést elősegítő anyagokat, így keményítőféleségeket, előnyösen burgonyakeményítőt és tápiókakeményítőt, alginsavat és bizonyos komplex szilikátokat kötőanyagokkal, így polivinil-pirrolidonnal, szukrózzal, zselatinnal és arabgumivai együtt. Ezeken kívül csúsztatóanyagokat, így magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot is gyakran használunk a tablettakészítésnél. Hasonló típusú szilárd készítményeket is alkalmazhatunk töltőanyagokként lágy- és keménytöltetű zselatinkapszulákban. Előnyös anyagok ilyen célokra a laktóz vagy tejcukor, valamint a nagymolekulatömegű polietilén-glikolok Abban az esetben, ha vizes szuszpenziókra és/vagy elixírekre van szükség orális beadáshoz, akkor a hatóanyagot különböző édesítő szerekkel vagy illatosító és ízesítő anyagokkal, színező anyagokkal és kívánt esetben emulgeáló és/vagy szuszpendáló szerekkel, valamint hígító anyagokkal, így vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel és ezek különböző kombinációival elegyíthetjük.
Az antitumor gyógszerkészítmények hatóanyagain kívül a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek antiplazmín szerek hatóanyagaiként is használhatók, mivel proteázgátló hatással is rendelkeznek
A plazmin egy a testben lévő enzim, amelyet plazminogén szövetaktivátornak a plazminogén proenzimre gyakorolt hatása eredményez. A plazmin fontos szerepet játszik a kapilláris véráramban és a fibrin oldásában. Abban az esetben, ha ez az enzim nem normális mennyiségben van jelen, akkor vérzést előidéző betegségeket okoz. Hyen esetekben antiplazmín szerek használata rendkívül fontos. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek rendelkeznek ilyen antiplazmín hatással, amely könnyen kimutatható H. Zimmerman és társai által a Proc. Nat. Acad. Sci., 25,750 (1978) irodalmi helyen ismertetett próba segítségével.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket antiplazmín szerek hatóanyagaiként egyaránt beadhatjuk a betegeknek orális és parenterális úton. Általában ezeket az antiplazmín vegyületeket normálisan orálisan adjuk be körülbelül 6 mg-tól körülbelül 400 mg-ig terjedő mennyiségben testkilogrammra számítva naponta. A parenterálisan beadott mennyiség 1 mg és körülbelül 200 mg között van testkilogrammonként és naponta. Változtatások szükség szerint természetesen lehetségesek a kezelendő beteg állapotától és a beadás módjától függően. Ezeket a vegyületeket gyógyszerészeti vivőanyagokkal kombinációban gyógyszerkészítmények alakjában adjuk be a fent megadott módon és a beadást mind egyetlen adagban, mind pedig több adagban végezhetjük.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket antiplazmín készítmények hatóanyagaiként orálisan ugyanolyan formában adhatjuk be a betegeknek, mint az antitumor gyógyszereket, így tabletták, kapszulák, pirulák, kemény cukorkák, porok, vizes szuszpenziók és hasonlók formájában.
A következő példák a találmány további bemutatására szolgálnak a találmány körének a korlátozása nélkül.
1. példa
4-guanidino-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benz amid-hidroklorid (ÜX-6-NO2;Y-H; Z-H,R-(a),s benne m-1; n-0; R3, R4 és R5- H)
1,07 g 4-guanidino-benzoesav-hidroklorid és 740 mg 1-bidroxi-benzotriazol 8 ml dimetil-formamiddal készített és -5 ’C-ra hűtött oldatához keverés közben egy adagban hozzáadunk 1,12 g dicildohexil-karbodiimidet. Az elegyet két óra hosszat keverjük 0 ’C-on és hozzáadunk 950 mg 6-nitro-2amino-benzotiazolt és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük két óra hosszat. Ezután az elegyet szűrjük és a szűrletet 35 g GC 50 (H+ forma) ioncserélő gyantára visszük Az oszlopot200ml vízzel és annyi metanollal mossuk, amíg a mosófolyadék színtelen nem lesz. Egy második víz/metanoleleggyel való mosás után eluáljuk az oszlopról 0,05 mólos metanolos hidrogén-klorid-oldattal. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk íly módon 60 mg termékhez jutunk
Op.: 311-329’C.
2. példa
4-guanidino-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benz amíd-hidroldorid (I/X- 6-NO2: Y-H; Z-H, R- (a), s benne n-0; m-1; és R3 R4 és R- H)
44,51 g 4-guanidino-benzoesav-N-hidroxi-szukcinimidészter-hidroklorid, 31,3 g 6-nitro-2-aminobenzotiazol és 3,13 g hidrokínon 200 ml N-metil-2pirrolidonnal készített oldatát sötétben és közömbösgáz-légkörben keverjük 175 ’C-on 90 percig. A
-5HU 202507Β reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 300 ml metanollal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet egyesítjük 500 g GC 50 ioncserélő gyantával (H+ forma) és a pH-t semlegesre állítjuk be 10-20 ml piridínnel. A gyantát néhányszor metanollal mossuk, üvegoszlopba öntjük és addig mossuk metanollal, ameddig színtelen nem lesz. A bázikus anyagot 0,01 mólos metanolos hidrogénklorid-oldattal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban addig sűrítjük be, ameddig csapadék nem képződik. A terméket ezután szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. íly módon 22,5 g anyagot kapunk, amely lényegében megegyezik az 1. példa szerint előállított termékkel.
3. példa
4-guanidino-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benz amid-hidroklorid (FX= 6-NQ2; Y- Η; Z-H, R- (a), s benne n-0; m-1; R3, R4 és R- H) g 4-guanidino-benzoesav-N-szukcÍnimidészter-hidroklorid és 31,2 g 6-nitro-2-amino-benzotiazol dimetil-formamiddal készített telített oldatát 120 ’C-on 72 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és a kiszűrt szilárd anyagot kismennyiségű dimetilszulfoxiddal és metanollal mossuk. Az eredeti szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vákuumban 100 ml-re bepároljuk. Ezután az egyesített folyadékot 55 mm átmérőjű oszlopra visszük, amely egészen 51 mm-ig GC 50 ioncserélő gyantával (H+ forma) van töltve metanolban. Az oszlopot metanollal eluáljuk mindaddig, ameddig a mosófolyadék színtelen nem lesz. Ezt követően a bázikus termék eluálására 0,01 mólos metanolos hidrogénklorid-oldatot használunk. A pH szerint semleges frakciókat összegyűjtjük, vákuumban betöményítjük és a maradékot metanolból átkristályosítjuk, amelyhez Soxhlet-féle extraháló készüléket használunk. íly módon 5,2 g terméket kapunk, amely azonos az 1. példa szerint előállított termékkel.
4. példa
Megfelelő 2-amino-benzotiazolból és p-guanidino-benzoesav-észterből indulunk ki és a 2. példában leírt módon járunk el, így a következő (1) általános képletnek megfelelő vegyületeket állítjuk elő:
X Y °C
6-C1 H 315-318 bomlik
6-OCH3 H 300 bomlik
6-OC2H5 H 260-263
5-CH3 6-CH3 323-325
6-CH3 H 299-302
H H 250-253
4-OCH3 H 295-300 bomlik
6-Br H 289-294 bomlik
6-CONH2 H 316-318
6-CF3 H 310-312
X Y ’C
6-NO2 4-OCH3 350 bomlik
6-SCH3 H 270-271
6-SO2CH3 H 301-306 bomlik
6-CH(CH3)2 H 283-284
6-CN H 322-326 bomlik
5-CON(CH3)2 H 203-205
6-C6H5 H 287-293 bomlik
6-(CH2)3CH3 H 254-258 bomlik
6-SOCH3 H 210-212
4-CF3 H 265-267
4-CH3 H 178
6-(CH2)2OH H 300 bomlik
4-OCH3 7-C1 314
4-NO2 H 263-264
5-F H 283-284
5-F 6-F 283-284
5. példa
4-guanidino-N-(6-nitro-benzotiazol-2-U)-benz amid-metán-szulfonát (LX-6-NO2; Z és Y- H; R(a), s benne m-1; n-1; R3, R4 és R- H)
7,0 g 4-guanidinometil-benzoesav-N-hidroxiszukcinimid-észter, 5,5 g 6-nitro-2-amino-benzotiazol és 700 mg hidrokínon 60 ml N-metil-2-pírrolidonnal készített oldatát 180 ’C-on keverjük sötétben közömbösgáz-légkörben 40 percig. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 400 ml metanollal hígítjuk és 30 percig keverjük. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban 100 ml-re betöményítjük, majd GC 50 (H+ forma) ioncserélő gyantát tartalmazó oszlopra visszük A gyantát metanollal addig mossuk ameddig a mosófolyadék színtelen nem lesz. Az oszlopon lévő anyagot ezután 0,01 mólos metanolos metán-szulfonsavoldattal mossuk A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk, amelyhez Soxhletféle extraktort használunk. íly módon 1,8 g terméket kapunk. Op.: 300 C.
6. példa
Az 5. példában leírt módon járunk el és a megfelelő kiindulási vegyületekből a (2) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
X Y Op.’C
6-NO2 H 318-319 bomlik
6-NO2 4-OCH3 283-289 bomlik
6-CF3 H 219-221
6-CONH2 H 193-195
-6HU 202507Β
7. példa
4-guanidino-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benz amid-hidroklorid (IZX- ó-CöHj; Y- Η; Z-H, R- (a), s benne n-1; m-1; R , R4 és R - H) g 3-guanidinometil-benzoesav-N-szukcinimi- 5 dészter-hidroklorid, 8,8 g 2-amino-6-fenil-benzotiazol és 500 mg hidrokinon 15 ml N-metil-2-pirrolidonnal készítettszuszpenzióját 130 ’C-on keverjük sötétben közömbösgáz-légkörben 6 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 200 ml metanollal 10 hígítjuk és 250 g GC 50 ioncserélő' gyantához (H+ forma) adjuk, majd a pH-t 5-re állítjuk be piridinnel. A gyantát metanollal mossuk mindaddig, ameddig a mosófolyadék színtelen nem lesz. Abázikus terméket 0,01 normál metanolos hidrogénklo- 15 rid-oldattal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban betöményítjük. A maradék terméket metanolból átkristályosítjuk. íly módon 2,2 g terméket kapunk.
Op.:180’C. 20
Hasonló módon állítunk elő 3-guanidinometilN-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-benzimid-hidroklori dót.
Op.: 295-300 ’C (bomlik).
8. példa
4-guanidino-N-(5-fIuor-benzotiazol-2-il)-tiazo 1-4-karboxamid (EX- 5-F; Y- H; R1 -H; R « H; R(a), s benne n-0; m-1; R3, R4 és R-H)
42,86 g 2-amino-5-fluor-benzotiazol-hidroklo- 30 rid, 66,95 g 2-guanidinotiazol-4-karbonsav-Nszukcinimidészter-hidroklorid és 100 mg hidrokinon 300 ml N-metil-2-pirrolidonnal készített szuszpenzióját keverés közben sötétben melegítjük közömbösgáz-légkörben 125 ’C-on 6 óra hosszat. Are- 35 akcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 500 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal hígítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük,
3x500 ml vízzel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket kétszer átkristályosítjuk piridinből. íly módon 40 22,5 g terméket kapunk.
Op.: 290-291’C.
Hasonló módon állítunk elő 2-guanidino-N-(5klór-6-metil-benzotiazol-2-il)-tiazol-4-karboxam időt megfelelő kiindulási vegyületekből. 45
Op.: 286-297’C (bomlik).
9. példa
4-guanidino-N-(5-fluor-benzotiazol-2-il)-tiazo 1-4-karbqxamid-hidroklorid (Π7Χ- 5-F; Y- H; r’-H; R2- H; R7- (a), s benne n-0; m-1; R , R4 és R5-H)
A 8. példában ismertetett módszert megismételjük, amelynek során 4,08 g 2-amino-5-fluor-benzotiazol-hidrokloridot, 6,37 g 2-guanidino-tiazol-4karbonsav-N-hidroxi-szukcinimidészter-hidroklo ridot és 10 mg hidrokinont használunk 30 ml N-metil-2-pirrolÍdonban. A reakció lezajlása után a reakcióelegyet lehűtjük és 1,5 liter éterrel hígítjuk, amely olajos csapadék kiválását okozza. Az étert dekantáljuk és a maradék olajat feloldjuk 100 ml dimetil-szulfoxidban és 50 ml metanolban. A keletkező oldatot lassú ütemben, keverés közben hozzáadjuk 2,5 liter éterhez. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, ílymódon 6,7 g terméket kapunk. E tennék egy mintáját metanollal való triturálással tisztítjuk.
Op.: 279-280’C.
10. példa
4-guanidino-N-(5-fluor-benzotiazol-2-il)-tiazo 1-4-karboxamid-nátriumsó (Π/X- 5-F; Y- H; R -H; R « H; R7- (a), s benne n-0; m-1; R , R4 és R- H)
3,36 g 8. példa szerinti tennék 35ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát 540 mg nátrium-metoxiddal kezeljük 5 ml metanolban. Az elegyet 10 percig keverjük, utána az oldatot dietil-étenel hígítjuk mindaddig, ameddig a csapadékképződés meg nem indul. Az elegyet ezután 30 percig keverjük, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, kismennyiségű vízzel mossuk, amelyet etanollal és dietil-éterrel való mosás követ, majd szárítjuk.
Op.: 260-262’C.
Hasonló módon képezünk nátriumsót a 9. példa szerint előállított termékből. Ennek során két egyenértéknyi mennyiségű nátrium-metoxidot használunk hidrokloridmolekulánként.
11. példa
A 9. példában leírt módon járunk el és a megfelelő kiindulási vegyületekből a (3) általános képletnek megfelelő savaddíciós sókat állítjuk elő. E képletben szereplő X, Y, W és Rz szubsztituensek értékeit, a kapott vegyületek olvadáspontját, valamint az alkalmazott savat a következő táblázatban adjukmeg.
X Y Rz Op.’C Sav
6-Cf3 H H 310 bomlik HCI
6-NO2 H H 295 bomlik HCI
4-OCH3 H H 295 bomlik HCI
6-Cl H H 295 bomlik HCI
H H H 285 bomlik HCI
6-F H H 285 bomlik HCI
6-OCH3 H H 284-286 HCI
6-CN H H 309-310 HCI
4-CH3 H H 245 bomlik HBr
4-CF3 H H 272-274 HCI
6-C2H5 H H 325-326 HCI
5-SCH3 H H 214-216 HCI
6-NO2 4-OCH3 H 289-291 HCI
-7HU 202507Β
X Y R2 Op. “C Sav
5-OCH3 H H 217-218 HC1
6-C&H5 H H 321-323 HCl
6-(CH2)3CH3 H H 308-310 Ha
4-CH3 6-CH3 H 299-301 Ha
5-CH3 6-CH3 H 289-290 Ha
5-NO2 H H 350 Ha
4-(CH3)2CH- H H 204-206 Ha
4-SCH3 H H 184-185 Ha
6-CN 4-C2H5 H 294-297 Ha
5-CőHs H H 264-265 Ha
5-O(CH2)3CH3 H H 236-239 Ha
5(CH3)2CHO- H H 235 Ha
7-CóH5 H H 333-335 Ha
6CH3(CH2)4S- H H 305-307 HCl
6-(CH2)2-OH H H 290-291 Ha
4-CH3 5-OCH3 H 284-285 Ha
4-CH3 5-C1 H 280-283 Ha
6,7-CH-CH-CH-CH H 265-268 Ha
6-P-FC6H4 H H 330 HCl
4-CH3 7-F H 312-315 Ha
6-CH3 7-F H 329-330 Ha
7-NO2 H H 300-303 HCl
5-OC2H5 H H 185-188 Ha
4-CH3 5-F H 285-288 HCl
6-(CH3)3C H H 320-322 HCl
4-F 6-F H 297-299 Ha
6CH3(CH2)2- H H 307 Ha
4-CH3 6-OCH3 H 292-294 Ha
4-NO2 H CH3 340 bomlik Ha
6-CN H CH3 353 CH3SO3H
4-OCH3 H CH3 314-315 bomlik Ha
5-F H CH3 320-375 bomlik Ha
5-OCH3 H CH3 299-301 bomlik Ha
5-NO2 H CH3 350 bomlik Ha
H H CH3 320-325 bomlik Ha
6-CH3 H CH3 340 Ha
6-C6H5 H CH3 329-333 HCl
6-F H CH3 320-322 bomlik Ha
4-CH3 H CH3 310-312 bomlik HCl
4-CH3 6-CH3 CH3 344-346 bomlik HCl
6-(CH2)2-OH H C2H5 309 bomlik HCl
6-CN H C2H5 305-306 Ha
5-F H C2H5 301 CH3SO3H
5-OCH3 H C2H5 301 CH3SO3H
4-OCH3 H C2H5 283-284 Ηά
H H C2H5 320 HCl
4-OCH3 7-C1 11-C3H7 262-264 bomlik Ha
6-C6H5 H 11-C3H7 247-249 bomlik Ha
4-OCHs H 11-C3H7 245-247 HCl
H H n-C3H7 262-265 Ha
6-CF3 H 1-C3H7 264-284 CH3SO3H
6-NO2 H 1-C3H7 293-294 CH3SO3H
6-(CH2)2OH H 1-C3H7 261-262 CH3SO3H
6-CONH2 H Í-C3H7 189-190 CH3SO3H
5-OCH3 H 1-C3H7 281 CH3SO3H
6-C6H5 H Í-C3H7 300-302 CH3SO3H
4-OCH3 H Í-C3H7 248 CH3SO3H
4-OCH3 7-C1 Í-C3H7 243-244 CH3SO3H
5-F H Í-C3H7 276-277 CH3SO3H
H H Í-C3H7 248-250 Ha
4-CH3 6-CH3 Í-C3H7 306-307 Ha
-8HU 202507Β
X Y R2 Op.’C Sav
6-CH3 H Í-C3H7 320 hq
6-F H Í-C3H7 204 Ha
7-CF3 6-C1 H 339-340 bomlik Ha
12. példa nátriumsóit állítjuk elő:
A10. példában leírt módon járunk el és a megfe- A vegyületek a (4) általános képletnek felelnek
lelő kiindulási anyagokból a következő vegyületek meg.
X Y R2 Op.’C
6-CF3 H H
6-F H H 290 bomlik
6-OCH3 H H 259-261
4-C1 H H 285 bomlik
6-CONH2 H H 265 bomlik
6CH3CH2O- H H 259-260
6-CH3 H H 260 bomlik
6-(CH3)2CH H H 240-242
5-OCH3 6-OCH3 H 230 bomlik
4-NO2 H H 234-236
6-SCH3 H H 238-240
5-C1 H H 248
7-CF3 H H 255-258
5-F H H 275 bomlik
5-CF3 H H 205-209
4-OCH3 7-C1 H 228-230
5CH3SO2- H H 258-260
4-F H H 298-300
6CH3(CH2)4SO2- H H 265-267
4CH3CH2- 7-F H 179-182
4CH3O- 7-F H 272 bomlik
4CH3CH2- 7-C1 H 273-275
5CH3O- 7-CF3 H
4-CH3 6-F H 271-273
4-F 7-F H 34 bomlik
13. példa a (4) általános képletnek megfelelő vegyületeket a
A 8. példában leírt módszer szerint szintetizáljuk megfelelő kiindulási anyagokból:
X Y R2 Op.’C
6-CF3 H H 265 bomlik
6-OCH3 H H 253-254
5-F H H 290-291
4-CH3 6-CF3 H 249
4-OCH3 7-CF3 H 265-266
6CH3(CH2)5- H H 174-175
6-NO2 H CH3 320 bomlik
6-CF3 H ch3 295-296
6-CN H CH3 332 bomlik-
6-(CH2)2OH H ch3 279-280
6-CF3 H C2H5 271-272
6-NO2 H C2H5 297-298
5-F H C2H5 274
6-CF3 H n-C3H7 232-233
6-NO2 H n-C3H7 272-273
5-OCH3 H 1-C3H7 297
6-C6H5 H Í-C3H7 266-287 9
-9HU 202507Β
X Y R2 Op.’C
4-OCH3 6-C6H5 H 4-OCH3 Í-C3H7266-267 C2H5 264-265
14. példa
2-guanidino-N-(3-metil-6-nitro-benzotiazol-2 -il)-tiazol-4J<arboxamid (ΠΙ/Χ=· 6-NO2', Y- H; 10 R =CH3', R - H; R = (a), s benne n-0; m=l; R3, R4«H)és
2-guanidino-N-metil-N-(6-nitro-benzotiazol-2 -il)-tiazol-4-karboxamid (Π/Χ- 6-NO2; Y- H'
R-CH3; R- H; R7- (a), s benne n-0; m-1; R3, R4 15 ésR-H)
2,0 g nátrium-2-guanidino-N-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-tiazol-4-karboxamid 20 ml N-metil-2pirrolidonnal készített oldatához hozzáadunk 739 mg metil-jodidot. Az elegyet 72 óra hosszat ke- 20 verjük, utána 100 ml dietil-éterbe öntjük és szűrjük. A kiszűrt szilárd anyagot 75 ml dimetil-szulfoxiddal tri túrái juk és ílymódon 1,01 g (ΙΠ) általános képletnek megfelelő vegyületet kapunk, amely 350 °C-on bomlás közben olvad. A triturált anyagot 25 metanollal hígítjuk és a terméket dietiléterrel kicsapjuk, így a (II) általános képletű vegyűlettel rokon izomert kapunk 215 mg mennyiségben.
Op.: 272-274 ’C.
15. példa
2-(amino-etiltio)-N-(6-fenil-benzotiazol-2-il)tiazol-4-karboxamid-hidroklorid (H/X- 6-fenil; Y,
R1 és R-H R7- (b), s benne Q- 5, p- 2 és R4, R5H) 35
A)2-(terc-butoxi-karbonil-amino-etiltio)-N-(6fenil-benzotiazol-2-il)-tiazol-4-karboxamid
3,8 g 2-(terc-butoxi-karbonil-amino-etiltio)-tiazol-4-karbonsav-N-hidroxi-szukcinimidészter,
2,36 g 2-amino-6-fenil-benzotiazol és 200 mg 4-(di- 40 metil-amino)-piridin 60 ml etil-acetáttal készített szuszpenzióját keverjük és visszafolyatás közben melegítjük 15 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és 10 ml-rebetöményítjük. Akivált terméket szűrjük és etil-acetátból átkristályosítjuk, fly 45 módon 2,04 g terméket kapunk.
Op.: 171-173 ’C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
2-(terc-butoxi-karbonil-amino-etiltio)-N-(5- 50 fluor-benzotiazol-2-il)-tiazol-4-karboxamid.
Op.: 198-199’C;
2-(terc-butoxí-karbonil-amino-etiltio)-N-(3metil-5-fluor-benzotiazol-2-il)-tiazol-4-karboxa mid. 55
Op.: 204-205 ’C.
B. 2-(amino-etiltio)-N-(6-fenil-benzotiazol-2il)-tiazol-4-karboxamid-hidroklorid
2,04 g 15A példa szerinti termék 8 ml trifluorecetsawal készített szuszpenzióját szobahőmér- 60 sékleten keverjük éjszakán át. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot 300 ml etil-acetátban szuszpendáljuk. A szuszpenziót egymás után mossuk 3 x 101 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 2x100 ml vízzel és 100 ml telített 65 konyhasó-oldattal. A szerves réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk kismennyiségű 0,1 normál metanolos hidrogénldorid-oldatban és a kicsapódott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk. íly módon 840 mg terméket kapunk.
Op.: 266-267’C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
2-(amino-metiItio)-N-(5-fluor-benzotiazol-2il)-tiazol-4-karboxamÍd-hidroklorid.
Op.: 261-263 ’C (bomlik);
2-(amino-etiltio)-N-(3-metil-5-fluor-benzotia zol-2-il)-tiazol-4-karboxamid-hidroklorid.
Op.: 276-277’C (bomlik).
16. példa
2-(dimetilamino-etiltio)-N-(6-fenil-ciano-ben zotiazol-2-il)-tiazol-4-karboxamid (Π/X- 6-CN; Y= H;, R1 és R-H R7- (b), s benne Q- -NH;, p- 2 és R4’,R5 = CH3)
288 mg olajmentes nátrium-hidrid 20 ml száraz dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 2,19 g 2-amino-6-ciano-benzotiazolt. Az elegyet 40 percig keverjük és hozzáadunk 1,52 g etil-2-(dimetilamino-etil-amino)-tiazol-4-karboxi látót 3 ml száraz dimetil-formamidban oldva és a reakcióelegyet 24 óra hosszat keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk és 3 x 250 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes réteg pHját7-re állít juk be 1 normál hidrogénklorid-oldattal és a kicsapódott terméket szűréssel elkülönítjük. A szilárd anyagot 30%-os metanol-kloroform-elegyben oldjuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. íly módon 2,56 g termékhez jutunk. A nyersterméket 5%-os metanol-kloroform-elegygyel végezzük, amelyhez 240 csövet használunk. A 148-240-es csövek tartalmát egyesítjük és betöményítjük. ílymódon 510 mg kívánt terméket kapunk.
Op.: 201-203’C.
17. p élda
2-(dimetilamino-etil-amino)-N-(6-fenil-benzot iazol-2-jl)-tiazol-4-karboxamid (HOC- 6-0; Y- H; R* és R2-H R7- (b), s benne Q- -NH, p- 2 és R4, R -CH3)
A 17. példában leírt módon járunk el és 5,58 g 2-aminorá-fenil-benzotiazol, 3, g etil-2-(dimetilamino-etil-amino)-tiazol-4-karboxilát és 592 mg olajmentes nátrium-hidrid felhasználásával kromatografálás után 2,89 g terméket kapunk. A terméket acetonitrilből való átkristályosítással tisztítjuk!. A kapott mennyiség 2,22 g.
Op.: 172-174 ’C.
18. példa
2-(dimetilamino-etil-amino)-5-etil-N-(5,6-dik lór-benzotiazol-2-il)-tiazol-4-karboxamid (Π/Χ- 610
-10HU 202507Β
Cl; Y- 5-Q; R1- Η: R2-C2H5; R7- (b), s benne Q-NH,p«2ésR4,R5-CH3)
A17. példában leírt eljárással dolgozunk és 894 mg 2-amino-5,6-diklór-benzotiazol, 1,07 g etil-2(dimetilamino-etil-amino)-5-etU-tiazol-4-karboxi lát és 108 mg olajmentes nátrium-hidrid 25 ml száraz tetrahidrofuránnal készített elegyét 16 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána feldolgozzuk az elegyet és kromatografáljuk szilikagélen a terméket, ily módon 460 mg kívánt termékhez jutunk.
Op.: 199-201 ’C.
19. példa
2-(dimetilamino-propil-amino)-5-etil-N-(5,6diklór-benzotiazol-2-il)-tiazol-4-karboxannd (ΠΖΧ- 6-C1; Y- 5-Q; R1- H: R2=C2H5; R7- (b), s benne Q- -NH, p- 3 és R , R - CH3)
A 19. példában megadott módon járunk el és 1,10 g 2-amino-5,6-diklór-benzotiazol, 1,43 g 2(dimetilamino-propil-amino)-5-etil-tiazol-4-karboxilát és 144 mg olajmentes nátrium-hidrid elegyét 30 ml száraz tetrahidrofuránban regagáltatjuk egymással és így 1,5 g terméket kapunk.
Op.: 189-191 ’C.
20. példa
2-(dimetilammo-propil-amino)-5-etil-N-(6-cia no-benzotiazol-2-il)-tiazol-4-karboxamid (ΠΖΧ- 6Cl; Y- H; R1-,H; R2=C2H5; R7- (b), s benne Q- NH,p-3ésR4,R5-CH3)
A16. példában ismertetett módon dolgozunk és 673 mg olajmentes nátrium-hidridet, 4,91 g 2-amino-6-ciano-benzotiazolt és 4,0 g etíl-2-(dimetüamino-propil-amino)-5-etil-tiazol-4-karboxilátot 65 ml száraz dimetil-formamidban reagáltatunk egymással szobahőmérsékleten 48 óra hosszat. Feldolgozás után 1,10 g terméket kapunk.
Op.: 159-161 ’C.
21. példa
2-(piperidino-etil-amino)-N-(6-ciano-benzotia zol-2-ü)-tiazol-4-karboxamid /II/X- 6-CN; Y- H; R* - H; R2- H; R7- (b), s benne Q= -NH, p- 2 és R4, R =-(CH2)5/
A16. példában leírtak szerint járunk el és 678 mg olajmentes nátrium-hidridet, 4,95 g 2-amino-6-ciano-benzotiazolt és 4,0 g etil-2-(piperidino-etilamino/-tiazol-4-karboxilátot 65 ml száraz dimetüformamidban reagáltatunk egymással és így 2,0 g terméket kapunk.
Op.: 230-232 ’C.
22. példa
2-(amino-metil)-N-[6-(n-butil)-benzotiazol-2ü]-tiazol-4-karboxamid-hidrobromid (II/X- nC4H9; Y- H; R> H: R2- H; R7- (b), s benne Q- CH2-,p-0ésR4,R-H)
A. N-(4-etoxikarbonil-tiazol-2-il-metil)-benzamid
19,02 g benzamido-tioacetamid és 19,12 g etilbróm-piruvát 300 ml etanollal készített oldatát visszafolyatá eközben melegítjük 2 óra hosszat. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot megosztjuk 1 liter etil-acetát és 400 ml 20%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között. A szerves réteget elkülönítjük és egymás után mossuk 3x400 ml 20%os vizes nátrium-karbonát-oldattal, 2x400 ml vízzel és 2x400 ml telített konyhasó-oldattal, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot körülbelül 50 ml-re betöményítjük, a kicsapódott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. íly módon 20,16g terméket kapunk
Op.: 146-147’C.
B. 2-(amino-metil)-tiazol-4-karbonsav-hidroklorid
19,16g22A. példa szerinti terméket hozzáadunk 25 ml tömény hidrogénklorid-oldathoz és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 2 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a terméket szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. ílymódon 11,8 g fenti vegyületet kapunk.
Op.: 281-282’C.
C. 2-(terc-butoxi-karbonil-amino-metil)-tiazol4-karbonsav
2,4 g 2BB. példa szerinti termék 25 ml dioxánnal készített és 10 ’C-ra hűtött oldatához hozzáadunk 10 ml 34 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot és az egészet 30 percig keverjük 10 ’C-on. Ezután 3,27 g terc-butoxi-karbonsavanhidridet adunk a reakcióelegyhez, amelyet ezt követően 6 óra hosszat keverünk. Az elegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 200 ml vízben, amelyet azután 4x400 ml etil-acetáttal extrahálunk. A szerves réteget dekantáljuk és a vizes réteget 2 pHra savanyítjuk citromsavval. A vizes réteget 4x300 ml etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatokat egyesítjük és 2x100 ml vízzel extraháljuk, utána pedig 1x150 ml telített konyhasó-oldattal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük 25 ml-re. A terméket szűrjük és szárítjuk.. íly módon 2,9 g cím szerinti vegyülethez jutunk.
Op.:185’C.
D. Szukcinimido-2-(terc-butoxi-karbonil-amino-metil)-tiazol-4-karboxilát
1,75 g 22C. példa szerinti termék 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 940 mg N-hidroxi-szukcinimidet és az oldatot 10 ‘C alá hűtjük jeges fürdőben. Ezt követően az oldathoz hozzáadunk 1,67 g diciklohexil-karbodiimidet és az egészet 16 óra hosszat keverjük nitrogéngáz-légkörben. A szüárd anyagot szűréssel elkülönítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Amaradékot felvesszük 800 ml etil-acetátban, az oldatot egymás után mossuk 3x150 ml 10%-os vizes citromsav-oldattal, 3x150 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 1x100 ml vízzel és 1x100 ml telített konyhasó-oldattal. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és 25 ml-re betöményítjük. A terméket szűrjük és etil-acetátból átkristályosítjuk, íly módon 2,12 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 171 ’C.
E. 2-(terc-butoxi-karbonil-amino-metil)-N-[6(n-butil)-benzotiazol-2-il]-tiazol-4-karboxamid
4,82 g 2-amino-6-(n-butil)-benzotiazol, 7,1 g 22D. példa szerinti vegyület és 250 mg 4-(dimetilamino)-piridin 75 ml etil-acetáttal készített elegyét visszafolyatá sközben melegítjük 15 óra hosszat. Az
-11HU 202507Β elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 1 liter etil-acetáttal hígítjuk. A szerves oldatot 3x200 ml 10%-os vizes citromsav-oldattal, 1x200 ml vízzel,
3x200 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonátoldattal, 1x200 ml vízzel és 1x200 ml telített kony- 5 hasó-oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és 30 ml-re betöményítjük. A betöményített oldatot hűtjük, a közben kivált szilárd anyagot elkülönítjük és szárítjuk. íly módon 6,1 g cím szerinti vegyülethez jutunk. 10
Op.: 143-144 ’C.
F.2-(amino-metil-N-[6-(n-butil)-benzotiazol-2il]-tiazol-4-karboxamid-hidrobromid
3,5 g 23E. példa szerinti termék és 50 ml 33%-os ecetsavas hidrogénbromid-oldatot együtt melegí- 15 tünk visszaf olyatás közben 10 percig. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten keverjük éjszakán át, a reakcióelegyet 25 ml ecetsawal hígítjuk és szűrjük.
A kiszrt szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk. íly módon 723 mg terméket kapunk. 20
Op.: 255-257’C (bomlik).

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (A) általános képletű karboxamidszármazékok, tautomerjeik és sóik előállítására, e képletben
    X és Y közül egyiknek a jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, 1-5 szénatomos alkiltiocsoport, 1-5 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, 1-5 szénatomos alkil-szulfonü-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, karbamoilcsoport, N,N-di-(l-3 szénatomos alkil)-karbamoilcsoport, fenilcsoport, fluor-fenil-csoport, cianocsoport, vagy hidroxi-(l-5 szénatomos alkil)csoport;
    másiké hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, fluor- vagy klóra tóm; vagy
    X és Y együtt a 2 szénatomjukkal 6,7-helyzetű benzolgyűrűt alkot;
    R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; a (d) és (e) képletben a szubsztituensek jelentése az alábbi:
    vagy (b) általános képletű csoZ hidrogénatom R7 jelentése (a) port;.....
    R jelentése (a) általános képletű csoport; ahol mértéke 1; n értéke 0,1 vagy 2;
    R3, R4 és R5 mindegyike hidrogénatom;
    Q jelentése -CH2-, -NH- vagy -S- csoport; p é(téke 0,1,2 vagy 3;
    R4 és R3 két hidrogénatom vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, piperidinocsoportot alkotnak;
    Rz jelentése pedig hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megszorítással, hogy azokban a vegyületekben, amelyekben M (d) képletű csoport, az R szubsztituens m- vagy p-helyzetben helyezkedik ela karbonilcsoport kapcsolódásához viszonyítva, és abban az esetben, ha a (b) képletű csoportban Q jelentése -NH- vagy -S- csoport, akkor p értéke 2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy valamely M-CO2H általános képletű sav származékát, vagy ha M (e) képletű csoport, melyben R7 jelentése (b) képletű csoport, s abban R4 ésR5 hidrogénatom, akkor annak átmenetileg védett származékát egy (V) általános képletű 2-amino-benzotiazollal vagy ennek alkálifémsójával reagáltatjuk valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben, lényegében a reakció befejeződéséig, és kívánt esetben alkilezzűk azt a terméket, amelyben R1 hidrogénatom, és/vagy sót képzünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (A) általános képületű vegyületek előállítására, ahol R1 hidrogén. X, Y és M, valamint Z, R, R', m, n, R , R4, R , Y, R4 és R5 az 1. igénypontban megadott, és p jelentése 2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyűletekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1988.05.24.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savszármazékként N-hidroxi-szukcinimidésztert és a reakcióval szemben közömbös oldószerként dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy N-metil-2-pirrolidont használunk. (Elsőbbsége: 1989.05.23.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savszármazékként N-hidroxi-szukcinimidésztert és a reakcióval szemben közömbös oldószerként dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy N-metil-2-pirrolidont használunk (Elsőbbsége: 1988.05.24.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savszármazékként savkloridot és a reakcióval szemben közömbös oldószerként dimetilformamidot, dimetil-szulfoxidot vagy acetonitrilt használunk.
    (Elsőbbsége: 1989.05.23.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savszármazékként savkloridot és areakcióval szemben közömbös oldószerként dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy acetonitrilt használunk.
    (Elsőbbsége: 1988.05.24.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 2-amino-benzotiazol-nátriumsót, savszármazékként egy alkilésztert és a reakcióval szemben közömbös oldószerként dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy acetonitrilt használunk.
    (Elsőbbsége: 1989.05.23.)
  8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 2-amino-benzotiazol-nátriumsót, savszármazékként egy alkilésztert és a reakcióval szemben közömbös oldószerként dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy acetonitrilt használunk.
HU892578A 1988-05-24 1989-05-23 Process for producing n-benzthiazolyl-carboximide derivatives HU202507B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19803488A 1988-05-24 1988-05-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT51606A HUT51606A (en) 1990-05-28
HU202507B true HU202507B (en) 1991-03-28

Family

ID=22731735

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892578A HU202507B (en) 1988-05-24 1989-05-23 Process for producing n-benzthiazolyl-carboximide derivatives

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0343893B1 (hu)
JP (1) JPH0678331B2 (hu)
KR (1) KR910006864B1 (hu)
CN (1) CN1023700C (hu)
AT (1) ATE79114T1 (hu)
AU (1) AU601905B2 (hu)
CA (1) CA1328871C (hu)
DD (1) DD283815A5 (hu)
DE (1) DE68902358T2 (hu)
DK (1) DK249389A (hu)
ES (1) ES2043012T3 (hu)
FI (1) FI892498A (hu)
GR (1) GR3005844T3 (hu)
HU (1) HU202507B (hu)
IE (1) IE891667L (hu)
IL (1) IL90337A0 (hu)
MX (1) MX173140B (hu)
MY (1) MY106035A (hu)
NO (1) NO172389C (hu)
NZ (1) NZ229234A (hu)
PL (1) PL154875B1 (hu)
PT (1) PT90622B (hu)
SU (1) SU1681728A3 (hu)
YU (1) YU47019B (hu)
ZA (1) ZA893862B (hu)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2790299B2 (ja) * 1989-02-01 1998-08-27 保土谷化学工業株式会社 ペンゾチアゾール誘導体
US5262400A (en) * 1991-06-20 1993-11-16 Merck & Co., Inc. 4α-substituted avermectin derivatives
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
JPH11510814A (ja) 1995-08-30 1999-09-21 ジー．ディー．サール アンド カンパニー インテグリンアンタゴニストとしてのメタ−グアニジン、尿素、チオ尿素またはアザ環状アミノ安息香酸誘導体
US5716281A (en) * 1995-11-27 1998-02-10 Sega Enterprises, Ltd. Game apparatus using a vehicle with an optical image synthesizing system
TW513418B (en) * 1996-07-31 2002-12-11 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives, their production and use
EP1037632B1 (en) 1997-11-10 2006-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole protein tyrosine kinase inhibitors
SI0928793T1 (en) * 1998-01-02 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
AU3406599A (en) * 1998-04-09 1999-11-01 Institut Fur Diagnostikforschung Gmbh An Der Freien Universitat Berlin Novel benzyl guanidine derivatives for therapy and (in-vivo) and (in-vitro) diagnosis
ATE385794T1 (de) 2000-06-21 2008-03-15 Hoffmann La Roche Benzothiazolderivate zur behandlung von alzheimer und parkinson
US6624163B2 (en) * 2001-11-29 2003-09-23 Hoffman-La Roche Inc. Benzothiazole derivatives
GB0130868D0 (en) * 2001-12-24 2002-02-06 Univ Strathclyde New compounds
CN100357283C (zh) * 2002-04-02 2007-12-26 中国科学院上海药物研究所 一类甲硫氨酰氨肽酶抑制剂
US7087761B2 (en) 2003-01-07 2006-08-08 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives
EP1753760B1 (en) 2004-05-24 2008-01-02 F.Hoffmann-La Roche Ag 4-hydroxy-4-methyl-piperidine-1-carboxylic acid (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amide
CA2586931C (en) 2004-11-05 2013-08-06 Paul Spurr Process for preparation of isonicotinic acid derivatives
KR100973609B1 (ko) 2005-03-23 2010-08-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 ｍＧｌｕＲ2 길항제로서 아세틸렌일-피라졸로-피리미딘유도체
WO2007039439A1 (en) 2005-09-27 2007-04-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mglur2 antagonists
CN101405278A (zh) * 2006-03-15 2009-04-08 4Sc股份公司 新颖的杂环NF-κB抑制剂
GB0619325D0 (en) 2006-09-30 2006-11-08 Univ Strathclyde New compounds
EP2303886A2 (en) * 2008-06-24 2011-04-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pi3k/m tor inhibitors
US9499790B2 (en) 2010-08-26 2016-11-22 Kyoto University Method for promoting differentiation of pluripotent stem cells into cardiac muscle cells
WO2013049407A2 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Kineta, Inc Anti-viral compounds
KR101996343B1 (ko) 2012-01-27 2019-07-05 고쿠리츠 다이가쿠 호진 교토 다이가쿠 전능성 줄기세포의 심근분화 유도방법
EP2966166B1 (en) 2013-03-08 2019-04-03 Kyoto University Promoter of differentiation of pluripotent stem cell into myocardium, which comprises egf receptor inhibitor
WO2015037706A1 (ja) * 2013-09-13 2015-03-19 国立大学法人京都大学 多能性幹細胞の心筋分化を促進する化合物
WO2015182765A1 (ja) 2014-05-30 2015-12-03 国立大学法人京都大学 低分子化合物を用いた多能性幹細胞の心筋分化誘導法
CN109776486A (zh) * 2019-02-26 2019-05-21 武汉松石科技股份有限公司 一种硫酸亚丙酯的制备方法
CN110590735B (zh) * 2019-09-30 2021-07-23 江苏国泰超威新材料有限公司 一种环状硫酸酯的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61225168A (ja) * 1985-03-30 1986-10-06 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk 新規ベンズアミド、その製法及び殺虫剤
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
GB8611606D0 (en) * 1986-05-13 1986-06-18 Fbc Ltd Fungicides

Also Published As

Publication number Publication date
EP0343893A1 (en) 1989-11-29
MX16158A (es) 1993-06-01
DE68902358D1 (de) 1992-09-10
CA1328871C (en) 1994-04-26
KR890017248A (ko) 1989-12-15
CN1037898A (zh) 1989-12-13
SU1681728A3 (ru) 1991-09-30
NZ229234A (en) 1990-09-26
DE68902358T2 (de) 1992-12-10
DK249389D0 (da) 1989-05-23
PL279613A1 (en) 1989-11-27
ES2043012T3 (es) 1993-12-16
YU105989A (en) 1990-08-31
PT90622A (pt) 1989-11-30
FI892498A0 (fi) 1989-05-23
EP0343893B1 (en) 1992-08-05
YU47019B (sh) 1994-11-15
AU3509889A (en) 1989-11-30
HUT51606A (en) 1990-05-28
ZA893862B (en) 1991-01-30
NO892059L (no) 1989-11-27
FI892498A (fi) 1989-11-25
AU601905B2 (en) 1990-09-20
MY106035A (en) 1995-03-31
GR3005844T3 (hu) 1993-06-07
NO172389B (no) 1993-04-05
JPH0217181A (ja) 1990-01-22
PT90622B (pt) 1994-10-31
PL154875B1 (en) 1991-09-30
JPH0678331B2 (ja) 1994-10-05
MX173140B (es) 1994-02-02
CN1023700C (zh) 1994-02-09
ATE79114T1 (de) 1992-08-15
DK249389A (da) 1989-11-27
IE891667L (en) 1989-11-24
NO892059D0 (no) 1989-05-23
NO172389C (no) 1993-07-14
KR910006864B1 (ko) 1991-09-09
DD283815A5 (de) 1990-10-24
IL90337A0 (en) 1989-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU202507B (en) Process for producing n-benzthiazolyl-carboximide derivatives
KR910002562B1 (ko) 피페리딘 유도체의 제조방법
US5380736A (en) Heterocyclic substituted 2-acylamino-5-thiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4668686A (en) Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents
EA003272B1 (ru) Производные дигидро- и тетрагидрохинолина, способ их получения и содержащие их фармацевтические составы
US4970318A (en) Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
HUT65302A (en) Azaquinoxaline- derivatives with antiviral effect and process for the production of these compounds and of pharmaceutical preparatives containing it
HU201329B (en) Process for production of substituated on nitrogen atom of methil-amin group of staurosporen derivatives and medical compositions containing them
HU201314B (en) Process for producing benzamide-type protease inhibitors
EP0562599A1 (en) Condensed thiadiazole derivative, method of its production, and use thereof
US6030983A (en) Lavendamycin analogs, quinoline-5,8-diones and methods of using them
US5574039A (en) Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents
EP0618208A1 (en) Thiazolopyrimidine derivatives
EP3388419A1 (en) Gli1 inhibitors and uses thereof
SI9500260A (en) Substituted quinolin derivatives, process for their preparation and use thereof
US4297365A (en) Benzimidazoles and pharmaceutical preparations containing such compounds
CA1322752C (en) Heteroarylcarboxamide derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
KR20160003244A (ko) 퀴놀론 유도체
JP3012684B2 (ja) チエノキノリン誘導体、チエノナフチリジン誘導体およびそれらの塩
JPS61137885A (ja) １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
JP3748935B2 (ja) オキシインドール誘導体
NO169388B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-amino-1,2-ditiol-3-onderivater
KR20140072894A (ko) 신규의 세포사멸 유도 화합물
US4386097A (en) Benzimidazoles, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing such compounds
CS236896B2 (en) Processing of new 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee