PL151402B1 - Novel aminoalkanoyl-dibenzo(d g)(1 3 6)dioxazocines & process for preparation thereof - Google Patents

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 151 402RZECZPOSPOLITA PATENT DESCRIPTION 151 402

POLSKAPOLAND

URZĄDOFFICE

PATENTOWYPATENT

RPRP

Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 87 12 30 (P. 269812)Additional patent to patent no. - Pending: 87 12 30 (P. 269812)

Pierwszeństwo 86 12 30 WęgryPriority 86 12 30 Hungary

Zgłoszenie ogłoszono: 88 09 15Application announced: 88 09 15

Opis patentowy opublikowano: 1990 12 31Patent description published: 1990 12 31

Int. Cl.⁵ C07D 273/01Int. Cl. ⁵ C07D 273/01

Cl Ύ < tLNIA ll· ędu Patentowego f * lik '..- v 5! In 3*s»jCl Ύ <tLNIA ll · Patent error f * lik '..- v 5! In 3 * s »j

Twórcy wynalazku: Laszló Rózsa, Lujza Petócz, Marton Fekete, Enikó Szirt, Maria Hegedus, Istvan GacsalyiInventors: Laszló Rózsa, Lujza Petócz, Marton Fekete, Enikó Szirt, Maria Hegedus, Istvan Gacsalyi

Uprawniony z patentu: Egis Gyógyszergyar, Budapeszt (Węgry)The holder of the patent: Egis Gyógyszergyar, Budapest (Hungary)

Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocynyMethod for the preparation of new dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocine derivatives

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub chlorowca, A oznacza wiązanie pojedyncze albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony Ci-Cio-alkilen, Ri i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-C4-alkil lub C3-C6-cykloalkil, względnie R1 i R2 razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkilem i ewentualnie zawierający jeszcze jeden lub większą liczbę heteroatomów, takich jak atom azotu, tlenu i/lub siarki, a także farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole tych związków z kwasami. Związki o wzorze 1 mają cenne właściwości farmakologiczne, a mianowicie działają miejscowo znieczulająco, trankwilizująco-uspokajająco i/lub przeciwdepresyjnie, przeciwparkinsonowo, przeciwarytmicznie i przeciwdusznicowo.The subject of the invention is a process for the preparation of new dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocine derivatives of the general formula I, in which X represents a hydrogen or halogen atom, A represents a single bond or a straight or branched C1-C10-alkylene, and R2 are independently hydrogen, C1-C4-alkyl or C3-C6-cycloalkyl, or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a five- or six-membered heterocyclic ring optionally substituted with C1-C4-alkyl and optionally further one or more heteroatoms such as nitrogen, oxygen and / or sulfur, as well as pharmacologically acceptable acid addition salts of these compounds. The compounds of formula I have valuable pharmacological properties, namely they have local anesthetic, tranquilizing and / or antidepressant, anti-parkinsonian, anti-arrhythmic and antianginal effects.

Stosowane w definicji wzoru 1 określenie „atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.The term "halogen as used in the definition of formula 1" denotes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.

„Prostołańcuchowym lub rozgałęzionym Ci-Cio-alkilenem może być np. metylen, etylen, izopropylen, n-propylen, n-butylen, izobutylen, pentylen, heksylen, heptylen, oktylen, nonylen lub decylen."A straight or branched C 1 -C 10 -alkylene can be, for example, methylene, ethylene, isopropylene, n-propylene, n-butylene, isobutylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene, nonylene or decylene.

„Ci-C4-alkilem“ może być metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, Ilrrz. butyl lub ΙΙΙ-τζ. butyl."C1-C4-alkyl" can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, Ilrrz. butyl or ΙΙΙ-τζ. butyl.

„Ce-Ce-cykloalkilem może być cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl.The "C 6 -Cycloalkyl" can be cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.

Pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem heterocyklicznym jest korzystnie pierścień piperazynowy, piperydynowy, pirolidynowy lub morfolinowy. Może być on podstawiony Ci-C4-alkilem, korzystnie metylem.The five or six membered heterocyclic ring is preferably a piperazine, piperidine, pyrrolidine or morpholine ring. It may be substituted with Ci-C4-alkyl, preferably methyl.

Gdy A oznacza wiązanie pojedyncze, do atomu azotu w układzie trójpierścieniowym przyłączona jest bezpośrednio grupa -C( = O)NRiR2.When A is a single bond, the group -C (= O) NRiR2 is directly attached to the nitrogen of the tricycle.

151 402151 402

Jak wspomniano, związki o wzorze 1 mogą tworzyć farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami. Odpowiednimi kwasami są kwasy nieorganiczne i organiczne, np. chlorowodór, bromowodór, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas maleinowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas cytrynowy, itd.As mentioned, the compounds of formula 1 are capable of forming pharmacologically acceptable acid addition salts. Suitable acids are inorganic and organic acids, e.g. hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, acetic acid, fumaric acid, lactic acid, maleic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, citric acid, etc.

Związki o wzorze 1 mogą zawierać jeden lub większą liczbę chiralnych atomów węgla, w zależności od znaczenia A, a zatem mogą istnieć w postaci optycznie czynnych izomerów. Zakresem wynalazku objęte jest także wytwarzanie takich izomerów i ich mieszanin.The compounds of formula I may contain one or more chiral carbon atoms, depending on the meaning of A, and may therefore exist in the form of optically active isomers. Also included within the scope of the invention is the preparation of such isomers and mixtures thereof.

Korzystnymi związkami są związki o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub chlorowca, A oznacza wiązanie pojedyncze lub Ci-C3-alkilen, Ri i R₂ niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-C3-alkil lub C3-C6-cykloalkil, względnie Ri i R₂ razem z atomem azotu, z którym są związane i ewentualnie z atomem tlenu tworzą 4-metylopiperazynyl, 2-metylopiperydynyl, pirolidynyl lub morfolinyl, a także ich farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami.Preferred compounds are compounds of formula 1 wherein X is a hydrogen or halogen atom, A is a single bond or Ci-C3-alkylene, Ri and _R2 are independently hydrogen, Ci-C3-alkyl or C3-C6-cycloalkyl, or R 1 and R ₂ together with the nitrogen atom to which they are bonded and optionally with an oxygen atom form 4-methylpiperazinyl, 2-methylpiperidinyl, pyrrolidinyl or morpholinyl as well as the pharmacologically acceptable acid addition salts thereof.

Szczególnie korzystne są: 12H-12-[(4-metylopiperazynylo)acetylo] dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyna, 12H-2-chloro-12-[(4-metylopiperazynylo)acetylo] dwubenzo[d,g][ 1,3,6]dioksazocyna, (±)-12H-2-chloro-12-[(2-metylopiperydynylo)acetylo] dwubenzo[d,g][ 1,3,6]dioksazocyna, 12H2-chloro-12-[3-(dwuetyloamino)propionylo] dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyna, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Particularly preferred are: 12H-12 - [(4-methylpiperazinyl) acetyl] dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin, 12H-2-chloro-12 - [(4-methylpiperazinyl) acetyl] dibenzo [d, , g] [1,3,6] dioxazocin, (±) -12H-2-chloro-12 - [(2-methylpiperidinyl) acetyl] dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin, 12H2-chloro -12- [3- (diethylamino) propionyl] dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin as well as pharmacologically acceptable acid addition salts thereof.

Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4208410 znane są 12-aminoalkilo-12Hdwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o działaniu miejscowo znieczulającym i przeciwparkinsonowym.From US patent specification US No. 4,208,410 are known as 12-aminoalkyl-12H-dubenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocines with local anesthetic and anti-parkinsonian activity.

Obecnie nieoczekiwanie okazało się, że działanie farmakologiczne pochodnych dwubenzodioksazocyny można korzystnie zmodyfikować dzięki wprowadzeniu odpowiedniego podstawnika przy atomie azotu w układzie trójpierścieniowym.It has now surprisingly been found that the pharmacological action of dibenzodioxazocine derivatives can be advantageously modified by introducing a suitable substituent on the nitrogen atom in a tricyclic system.

Cechą sposobu według wynalazku jest to, że pochodną dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o ogólnym wzorze 2, w którym X ma wyżej podane znaczenie, acyluje się za pomocą związku o ogólnym wzorze 3, w którym A ma wyżej podane znaczenie, a Hal i Hal' niezależnie oznaczają atom chlorowca, przy czym powstałą pochodną alkanoilo-dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o ogólnym wzorze 4, w którym X, A i Hal' mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze 5, w którym Ri i R₂ mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego addycyjną sól z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem nieorganicznym lub organicznym, względnie z addycyjnej soli związku o wzorze 1 z kwasem uwalnia się związek o wzorze 1 działając na tę sól zasadą.A feature of the process according to the invention is that the dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocine derivative of the general formula II, in which X is as defined above, is acylated with a compound of the general formula III in which A is as defined above, and Hal and Hal 'independently represent a halogen atom, the resulting alkanoyl-dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocine derivative of the general formula 4, wherein X, A and Hal' have the abovementioned meaning, is reacted with an amine of general formula 5 in which R 1 and R ₂ are as defined above, and then optionally the compound of formula 1 is converted into its addition salt with a pharmacologically acceptable inorganic or organic acid or an addition salt of a compound of Formula 1 with an acid releases the compound of Formula 1 by treating the salt with a base.

W związkach o wzorze 3 i 4, atomem chlorowca jest korzystnie atom chloru lub bromu.In the compounds of formula III and IV, the halogen atom is preferably chlorine or bromine.

W procesie realizowanym sposobem według wynalazku związek o wzorze 2 poddaje się acylowaniu w niepolarnym lub dwupolarnym rozpuszczalniku nieprotonowym, korzystnie w benzenie, toluenie, ksylenie lub dwumetyloformamidzie, w obecności środka wiążącego kwas lub bez użycia takiego środka. Środek acylujący o wzorze 3 stosuje się w ilości równomolowej lub w nadmiarze w stosunku do ilości związku o wzorze 2.In the process according to the invention, a compound of formula II is acylated in a non-polar or bipolar non-protic solvent, preferably benzene, toluene, xylene or dimethylformamide, with or without an acid-binding agent. The acylating agent of formula III is used in an equimolar amount or in excess of the amount of the compound of formula II.

Korzystnie związek o wzorze 2 acyluje się w toluenie, na ogół w temperaturze 60-110°C, stosując 200-300% nadmiaru związku o wzorze 3.Preferably the compound of formula 2 is acylated in toluene, generally at a temperature of 60-110 ° C, with 200-300% excess of compound of formula 3.

Związek o wzorze 4 powstający w tej reakcji poddaje się reakcji z aminą o wzorze 5 w polarnym, niepolarnym lub dwupolarnym rozpuszczalniku, korzystnie w benzenie, toluenie, ksylenie, izopropanolu lub dwumetyloformamidzie. Aminę o wzorze 5 można stosować w ilości równomolowej lub nadmiarowej. Nadmiar aminy o wzorze 5 może wiązać chlorowcowodór tworzący się w reakcji, jednak można w tym celu stosować także zwykłe środki wiążące kwas.The compound of formula 4 resulting from this reaction is reacted with an amine of formula 5 in a polar, non-polar or bipolar solvent, preferably benzene, toluene, xylene, isopropanol or dimethylformamide. The amine of formula 5 can be used in an equimolar or excess amount. An excess of the amine of the formula V can bind the hydrogen halide formed in the reaction, but conventional acid binders can also be used for this purpose.

Środkiem wiążącym kwas stosowanym w reakcjach acylowania i aminowania może być odpowiednia zasada nieorganiczna np. węglan sodowy, węglan potasowy, itd., względnie zasada organiczna, taka jak III-rz. amina, np. trójetyloamina, Ν,Ν-dwoizopropyloetyloamina, pirydyna, itd.The acid-binding agent used in the acylation and amination reactions can be a suitable inorganic base, e.g. sodium carbonate, potassium carbonate, etc., or an organic base such as tertiary. an amine, e.g., triethylamine, Ν, Ν -disopropylethylamine, pyridine, etc.

Korzystnie związek o wzorze 4 poddaje się reakcji z nadmiarem aminy o wzorze 5 w środowisku benzenu.Preferably, the compound of formula IV is reacted with an excess of the amine of formula V in benzene.

Jako związek wyjściowy można stosować sól związku o wzorze 2. W tym przypadku związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z np. wodorkiem sodowym lub amidkiem sodowym w dwupolarnymA salt of a compound of formula 2 can be used as a starting compound. In this case, a compound of formula 2 is reacted with, for example, sodium hydride or sodium amide in a bipolar

151 402 rozpuszczalniku nieprotonowym, np. dwumetyloformamidzie (DMF), otrzymując odpowiednią sól sodową, którą z kolei acyluje się, na ogół w 0-40°C. Oczywiście w tej reakcji acylowania nie trzeba już stosować środka wiążącego kwas.A non-protic solvent, e.g. dimethylformamide (DMF), to give the corresponding sodium salt which is in turn acylated, generally at 0-40 ° C. Of course, it is no longer necessary to use an acid binding agent in this acylation reaction.

W przypadku związków o wzorze 1 zawierających jedno lub większą liczbę chiralnych atomów węgla możliwe jest wyodrębnienie enancjomerów drogą rozdzielenia mieszaniny racemicznej. W tym celu związek racemiczny zawierający zasadowy atom azotu poddaje się reakcji z optycznie czynnym kwasem karboksylowym. Powstałą parę soli diastereoizomerycznych rozdziela się i uwalnia się enancjomery. Jako optycznie czynny kwas organiczny można stosować praktycznie dowolny kwas karboksylowy używany zwykle do rozdzielania racematów, np. optycznie czynny kwas winowy, dwubenzoilowinowy, mlekowy, kwas 2-fenylomlekowy, kwas migdałowy, itd., a także optycznie czynne kwasy sulfonowe, takie jak kwas kamforosulfonowy-10, itd.In the case of compounds of formula I containing one or more chiral carbon atoms, it is possible to isolate the enantiomers by resolving the racemic mixture. For this purpose, a racemic compound containing a basic nitrogen atom is reacted with an optically active carboxylic acid. The resulting pair of diastereoisomeric salts is separated and the enantiomers are released. Virtually any carboxylic acid conventionally used for the resolution of racemates can be used as the optically active organic acid, e.g. optically active tartaric, dibenzoyltartaric, lactic, 2-phenyl lactic acid, mandelic acid, etc., as well as optically active sulfonic acids such as camphorsulfonic acid -10, etc.

Enancjomery nowych aminoalkanoilo-dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyn zawierające chiralne atomy węgla można także wytworzyć acylując związek o wzorze 2 optycznie czynnym związkiem o wzorze 3.The enantiomers of the new aminoalkanoyl dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocines containing chiral carbon atoms can also be prepared by acylating a compound of formula 2 with an optically active compound of formula 3.

Wyjściowe związki o wzorze 2 wytwarza się sposobem podanym w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4208 410.The starting compounds of Formula 2 are prepared as described in US Pat. US In US 4,208,410.

Związki o wzorze 3 i 5 są znane. Są one dostępne w handlu, względnie można je wytworzyć znanymi sposobami.Compounds of formula 3 and 5 are known. They are commercially available or can be prepared by known methods.

Związki o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można stosować jako substancje czynne środków farmaceutycznych, czego potwierdzeniem są wyniki opisanych w dalszej części opisu prób biologicznych. Związki te i ich sole stosuje się w ilości terapeutycznie skutecznej, na ogół stanowiącej 0,1-95,0% wagowyeh środka. Typowa dawka dzienna dla dorosłych pacjentów wynosi 0,1-20 mg. Konkretną dawkę określa się w zależności od wielu czynników, takich jak stan leczonej osoby, metoda leczenia, itd.The compounds of formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts can be used as active ingredients in pharmaceuticals, as evidenced by the results of the biological tests described hereinafter. These compounds and their salts are used in a therapeutically effective amount, generally from 0.1 to 95.0% by weight of the agent. A typical daily dose for adult patients is 0.1-20 mg. The exact dose will be determined depending on many factors such as the condition of the person being treated, the treatment method, etc.

Środki farmaceutyczne zawierające związki o wzorze 1 lub ich sole, działające zwłaszcza miejscowo znieczulająco, trankwilizująco-uspokajająco i przeciwparkinsonowo, sporządza się mieszając substancję czynną z jedną lub większą liczbą farmakologicznie dopuszczalnych zarobek, np. nośników, a następnie nadając powstałej mieszaninie określoną postać. Zarobki i sposoby wytwarzania postaci leków opisano np. w Remington's Pharmaceutical Sciences, 16 th Edition, Mack Publishing Company, Easton, St. Zjedn. Ameryki, 1980.Pharmaceutical compositions containing the compounds of the formula I or their salts, which have a local anesthetic, sedative-sedative and anti-Parkinson effect, are prepared by mixing the active ingredient with one or more pharmacologically acceptable excipients, e.g. carriers, and then shaping the resulting mixture into a specific form. Excipients and methods for preparing drug forms are described, e.g., in Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, Mack Publishing Company, Easton, St. US Americas, 1980.

Ogólnie środki farmaceutyczne zawierające związki o wzorze 1 lub ich sole przeznaczone są do podawania doustnego lub pozajelitowego, względnie do stosowania miejscowego, przy czym mogą mieć one formę stałą lub ciekłą.In general, pharmaceutical compositions containing compounds of formula I or their salts are intended for oral or parenteral or topical administration and may be in solid or liquid form.

Stałymi środkami farmaceutycznymi mogą być proszki, kapsułki, tabletki, drażetki, itd., które mogą zawierać środki wiążące, takie jak żelatyna, sorbit, poliwinylopirolidon, itd., wypełniacze, takie jak laktoza, glikoza, skrobia, fosforan wapniowy itd., substancje pomocnicze stosowane przy tabletkowaniu, takie jak stearynian magnezu, talk, glikol polietylenowy, krzemionka, itd., zwilżacze, takie jak laurylosiarczan sodowy, itd.Solid pharmaceuticals may be powders, capsules, tablets, dragees etc. which may contain binders such as gelatin, sorbitol, polyvinylpyrrolidone etc., fillers such as lactose, glucose, starch, calcium phosphate etc., excipients used in tabletting such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, etc., wetting agents such as sodium lauryl sulfate, etc.

Zarobkami ciekłych środków farmaceutycznych do podawania doustnego są korzystnie środki suspendujące, takie jak sorbit, roztwór sacharozy, żelatyna, karboksymetyloceluloza, itd., emulgatory, takie jak jednooleinian sorbitanu, rozpuszczalniki, takie jak oleje, estry olejów, gliceryna, glikol propylenowy, etanol, itd., konserwanty, takie jak p-hydroksybenzoesan metylu, itd.The excipients of liquid pharmaceuticals for oral administration are preferably suspending agents such as sorbitol, sucrose solution, gelatin, carboxymethyl cellulose, etc., emulsifiers such as sorbitan monooleate, solvents such as oils, oil esters, glycerin, propylene glycol, ethanol, etc. ., preservatives such as methyl p-hydroxybenzoate, etc.

Środki farmaceutyczne do podawania pozajelitowego mają na ogół postać jałowych roztworów.Pharmaceuticals for parenteral administration are generally in the form of sterile solutions.

Cenne działanie farmakologiczne związków wytworzonych sposobem według wynalazku wykazano w następujących testach skriningowych.The valuable pharmacological activity of the compounds according to the invention was demonstrated in the following screening tests.

A. Test toksyczności ostrej oznaczanej na białych myszach.A. Acute toxicity test in white mice.

Toksyczność ostrą związków badano na białych myszach obu płci ze szczepu CFLP. Myszy podzielono na grupy po 10 zwierząt o wadze 18-22 g. Testowane związki podawano doustnie w objętości 20 ml/kg. Po podaniu związków myszy obserwowano przez 7 dni, przetrzymując je w klatkach z tworzywa sztucznego o podłogach wysłanych skrawkami papieru, w temperaturze pokojowej. Zwierzętom podawano ad libitum wodę z kranu i standardowe pożywienie laboratoryjne dla myszy. Wartość LDso określono metodą Litchfielda i Wilcoxona (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 /1949/). Wyniki przedstawiono w tabeli 1.The acute toxicity of the compounds was tested in white mice of both sexes from the CFLP strain. Mice were divided into groups of 10 animals weighing 18-22 g. Test compounds were administered orally in a volume of 20 ml / kg. Following the administration of the compounds, the mice were observed for 7 days in scrap paper plastic cages at room temperature. The animals were fed ad libitum with tap water and standard laboratory mice. The LD 50 value was determined by the method of Litchfield and Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 (1949)). The results are presented in Table 1.

151 402151 402

Tabela 1Table 1

Związek z przykładu nr The relationship of example no LD50 (mg/kg) LD50 (mg / kg) 1 1 2 2 I AND 2000 2000 II II 700 700 III III 280 280 IV IV 2000 2000 V V 2000 2000 VI VI 250 250 VII VII 1000 1000 VIII VIII 450 450 IX IX 900 900 X X 900 900 XI XI 260 260 XII XII 300 300 XIII XIII 160 160 XIV XIV 250 250 XV XV 250 250 XVI XVI 650 650 XVII XVII 250 250 XVIII XVIII 370 370 XIX XIX 220 220 XX XX 300 300

B. Działanie miejscowo znieczulające.B. Local anesthetic effect.

Testy prowadzono metodą Truanta d'Amato (Acta Chir. Scand., 116,351 /1958/). 0,2 ml 0,25 lub 0,50% roztworu badanego związku wstrzykiwano wokół nerwu kulszowego w środku kości udowej. Jako kryterium znieczulenia przyjęto blok motoryczny mięśni kończyny. Badanymi zwierzętami były myszy. Rejestrowano czas trwania wpływu znieczulającego i z wykresu dawkareakcja wyliczono stężenie, przy którym skuteczność działania znieczulającego występowała w 50% przypadków (EC50). Jako związek kontrolny stosowano lidokainę (2-etyloamino-2',6'acetoksyksylidyd). Wyniki przedstawiono w tabeli 2.The tests were carried out by the method of Truant d'Amato (Acta Chir. Scand., 116, 351 (1958)). 0.2 ml of a 0.25 or 0.50% test compound solution was injected around the sciatic nerve in the center of the femur. The criterion of anesthesia was the motor block of the limb muscles. The test animals were mice. The duration of the anesthetic effect was recorded and from the dose-response plot the concentration at which 50% of the anesthetic effect was achieved (EC50) was calculated. Lidocaine (2-ethylamino-2 ', 6'acetoxyxylidide) was used as a control compound. The results are presented in Table 2.

Tabela 2Table 2

Badany związek Test compound EC50 (%) EC50 (%) Czas trwania działania przy stężeniu Duration of action at concentration 0,25% 0.25% 0,50% 0.50% IV IV 0,21 0.21 55,8 55.8 97,7 97.7 VIII VIII 0,25 0.25 51,1 51.1 98,8 98.8 XI XI 0,15 0.15 54,1 54.1 107,3 107.3 XII XII 0,14 0.14 122,1 122.1 217,3 217.3 XIII XIII 0,19 0.19 83,2 83.2 160,0 160.0 XIV XIV 0,16 0.16 52,4 52.4 113,8 113.8 XV XV 0,25 0.25 80,0 80.0 114,6 114.6 XVI XVI 0,10 0.10 85,7 85.7 146,4 146.4 XVII XVII 0,22 0.22 43,7 43.7 73,8 73.8 XVIII XVIII 0,11 0.11 53,5 53.5 67,8 67.8 XIX XIX 0,08 0.08 93,1 93.1 93,1 93.1 lidokaina lidocaine 0,17 0.17 23,9 23.9 40,1 40.1

151 402151 402

Z tabeli 2 wynika, że większość badanych związków wykazuje skuteczność w stężeniu niższym niż skuteczne stężenie lidokainy. Czas trwania dzia’ąnia wszystkich badanych związków jest znacznie dłuższy od czasu trwania działania lidokainy ^rzy obu jej stężeniach.Table 2 shows that most of the tested compounds showed efficacy at a concentration lower than the effective concentration of lidocaine. The duration of action of all tested compounds is much longer than the duration of action of lidocaine at both concentrations.

C. Sen wywołany u myszy heksobarbitalem.C. Sleep induced in mice with hexobarbital.

W grupach myszy po 6 zwierząt podano doustnie badany związek. Po upływie 1 godziny wstrzyknięto myszom dożylnie heksobarbital (kwas 5-/cykloheksenylo-l/-l,5-dwumetylobarbiturowy) w dawce 40 mg/kg. W grupie kontrolnej podano tylko heksobarbital, aby wywołać sen. Zarejestrowano czas trwania snu. Gdy czas trwania snu zwierzęcia przewyższał czas snu w grupie kontrolnej 2,5-krotnie, reakcję uważano za dodatnią. Na podstawie danych uzyskanych w przypadku zwierząt, u których wystąpiła reakcja dodatnia obliczono wartość ED50. Na podstawie wartości dawek LD50 i ED50 wyznaczono dla każdego ze związków wskaźnik terapeutyczny. Jako związki porównawcze zastosowano meprobamat (dwukarbaminian 2-metylo-2-propylopropanodiolu-1,3) oraz chlordiazepoksyd (4-tlenek 7-chloro-2-metyloamino-5-fenylo-3H-l,4-benzodiazepiny). Wyniki testu przedstawiono w tabeli 3.In groups of 6 animals, the test compound was orally administered. After 1 hour, the mice were injected intravenously with hexobarbital (5- (cyclohexenyl-1 / -1,5-dimethylbarbituric acid) at a dose of 40 mg / kg. In the control group, only hexobarbital was administered to induce sleep. The duration of sleep was recorded. When the animal's sleep duration exceeded that of the control group by 2.5 times, the reaction was considered positive. The ED50 value was calculated from the data obtained with the animals that reacted positively. The therapeutic index was determined for each compound from the dose values, LD50 and ED50. Meprobamate (2-methyl-2-propylpropanediol-1,3-dicarbamate) and chlordiazepoxide (7-chloro-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepine 4-oxide) were used as comparative compounds. The test results are shown in Table 3.

Tabela 3Table 3

Badany związek z przykładu nr Test compound of Example No. ED50 (mg/kg) ED50 (mg / kg) Wskaźnik terapeutyczny LD50/ED50 Therapeutic index LD50 / ED50 I AND 21,0 21.0 95,2 95.2 III III 25,0 25.0 31,2 31.2 IV IV 8,5 8.5 235,0 235.0 VI VI 15,0 15.0 16,7 16.7 XI XI 30,0 30.0 8,7 8.7 XIV XIV 9,8 9.8 25,5 25.5 XVIII XVIII 15,0 15.0 24,7 24.7 meprobamat (LD50 =1100 mg/kg) meprobamate (LD50 = 1100 mg / kg) 260,0 260.0 4,2 4.2 chlordiazepoksyd (LD₅q = 620 mg/kg)chlordiazepoxide (LD ₅ q = 620 mg / kg) 10,0 10.0 62,0 62.0

Jak wynika z tabeli 3, wskaźnik terapeutyczny najskuteczniejszego związku o wzorze 1 (to jest związku z przykładu IV) jest wyższy o rząd wielkości od wskaźnika terapeutycznego chlordiazepoksydu. Związki o wzorze 1 są przy tym znacznie skuteczniejsze niż meprobamat.As can be seen from Table 3, the therapeutic index for the most effective compound of formula I (i.e. the compound of Example 4) is an order of magnitude greater than the therapeutic index for chlordiazepoxide. The compounds of formula I are considerably more effective than meprobamate.

D. Inhibitowanie ptozy wywołanej tetrabenazyną.D. Inhibition of tetrabenazine induced ptosis.

Test przeprowadzono metodą Hoffmeistera i innych, zaadaptowaną dla potrzeb badań na myszach (Arzneim.-Forschung, 19, 846-858 /1969/). W grupach liczących po 10 myszy podano doustnie badane związki w różnych dawkach. W grupie kontrolnej podano tylko odpowiedni nośnik. Po 30 minutach podano dootrzewnowo, w dawce 50 mg/kg, tetrabenazynę (3-izobutylo9,10-dwumetoksy-l,2,3,4,6,7-heksahydrobenzo[a]chinolizynon-2). Po upływie odpowiednio 30, 60, 90 i 120 minut policzono w każdej grupie zwierzęta z zamkniętą szparą powiek. Następnie w każdej grupie obliczono średnią wartość ptozy i odchylenie od wartości średniej w grupie kontrolnej (to jest inhibitowanie) wyrażono w procentach. Z otrzymanych dawek wyznaczono wartości ED50 i wskaźnika terapeutycznego dla każdego badanego związku, a także dla związku porównawczego, to jest amitryptyliny (chlorowodorek 10,ll-dihydro-N,N-dwumetylo-5H-dibenzo[a,d]cyklohepteno-A^5/-propyloaminy). Wyniki przedstawiono w tabeli 4.The test was carried out by the method of Hoffmeister et al., Adapted for the study in mice (Arzneim.-Forschung, 19, 846-858 (1969)). Groups of 10 mice were dosed orally with the test compounds at various doses. Only the appropriate vehicle was administered in the control group. After 30 minutes, tetrabenazine (3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydrobenzo [a] quinolizinone-2) was administered intraperitoneally at a dose of 50 mg / kg. After 30, 60, 90 and 120 minutes respectively, animals with closed gaps were counted in each group. The mean ptosis value in each group was then calculated and the deviation from the mean value of the control group (ie, inhibition) was expressed as a percentage. From the doses obtained, the ED50 values and the therapeutic index were determined for each tested compound, as well as for the reference compound, i.e. amitriptyline (10,11-dihydro-N, N-dimethyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-A ^{5 /} -propylamine). The results are presented in Table 4.

Tabela Table 4 4 Badany związek Test compound ED50 ED50 Wskaźnik terapeutyczny Therapeutic index z przykładu nr from example no (mg/kg) (mg / kg) LD50/ED50 LD50 / ED50 II II 13,0 13.0 53,9 53.9 XIX XIX 13,5 13.5 13,6 13.6 amitryptylina amitriptyline 12,0 12.0 18,7 18.7

151 402151 402

Ogólnie wartość wskaźnika terapeutycznego dla związków badanych była wyższa od jego wartości dla amitryptyliny.Overall, the therapeutic index for the test compounds was above its value for amitriptyline.

E. Inhibitowanie śmiercionośnego działania nikotyny na myszy.E. Inhibition of the lethal effects of nicotine in mice.

Test prowadzono na białych myszach metodą Stone'a (arch. Int. Pharmacodyn., 177, 419 /1958/). Zwierzętom podano doustnie badane związki, a po upływie 1 godziny wstrzyknięto im dożylnie nikotynę w dawce 1,4 mg/kg. Zarejestrowano kurcze i zejścia śmiertelne występujące w ciągu następnej godziny, po czym obliczono wartość ED50 i wskaźnik terapeutyczny dla każdego nowego związku badanego oraz dla stanowiącego związek porównawczy triheksyfenidylu (chlorowodorek a-cykloheksylo-a-fenylopiperydynopropanolu). Wyniki przedstawiono w tabeli 5.The test was carried out in white mice by the Stone method (arch. Int. Pharmacodyn., 177, 419 (1958)). The animals were dosed orally with the test compounds, and 1 hour later, they were injected intravenously with nicotine at a dose of 1.4 mg / kg. Cramps and fatalities occurring over the next hour were recorded, and the ED50 value and therapeutic index were calculated for each new test compound and the comparator trihexyphenidyl (a-cyclohexyl-a-phenylpiperidine propanol hydrochloride). The results are presented in Table 5.

Tabela 5Table 5

Związek z przykładu nr The relationship of example no ED50 (mg/kg) ED50 (mg / kg) Wskaźnik terapeutyczny LD50/ED50 Therapeutic index LD50 / ED50 I AND 72 72 27,8 27.8 III III 7 7 111,0 111.0 IV IV 35 35 57,0 57.0 V V 13 13 154,0 154.0 VI VI 5 5 50,0 50.0 VII VII 15 15 66,7 66.7 VIII VIII 15 15 30,0 30.0 IX IX 17 17 52,9 52.9 X X 21 21 42,9 42.9 triheksyfenidyl trihexyphenidyl 20 twenty 18,25 18.25

F. Inhibitowanie tremoru wywoływanego u myszy podaniem tremoryny.F. Inhibition of tremor induced in mice by tremorin administration.

Test prowadzono metodą Everetta (Science, 124, 79 /1956/). Tremor wywoływano podaniem dootrzewnowym tremoryny w dawce 20 mg/kg. Badane związki podawano zwierzętom doustnie na 1 godzinę przed podaniem tremoryny, zaś wywołany tremor oceniano w 45 minut po jej podaniu. Wyniki przedstawiono w tabeli 6.The test was carried out by the method of Everett (Science, 124, 79 (1956)). Tremor was induced by intraperitoneal administration of tremorin at a dose of 20 mg / kg. The test compounds were administered orally to the animals 1 hour prior to tremorin administration, and the induced tremor was assessed 45 minutes after its administration. The results are presented in Table 6.

Tabela 6Table 6

Związek z przykładu nr The relationship of example no ED50 (mg/kg) ED50 (mg / kg) Wskaźnik terapeutyczny LD50/ED50 Therapeutic index LD50 / ED50 I AND 16,0 16.0 125,0 125.0 III III 15,0 15.0 52,0 52.0 IV IV 42,0 42.0 47,6 47.6 VII VII 37,5 37.5 26,7 26.7 XII XII 4,0 4.0 75,0 75.0 XIII XIII 8,1 8.1 19,8 19.8 triheksyfenidyl trihexyphenidyl 15,0 15.0 24,3 24.3

Ponieważ inhibitowanie śmiertelności w wyniku działania nikotyny oraz inhibitowanie tremoru są dowodem przeciwparkinsonowego działania związku, na podstawie danych z tabel 5 i 6 stwierdzić można, iż działanie to przewyższa w przypadku badanych związków analogiczne działanie znanego związku porównawczego, zarówno pod względem dawki absolutnej, jak i wskaźnika terapeutycznego.Since the inhibition of mortality due to nicotine and the inhibition of tremor are evidence of the anti-Parkinsonian effect of the compound, based on the data from Tables 5 and 6, it can be concluded that this effect in the case of the tested compounds exceeds the analogous effect of the known comparative compound, both in terms of the absolute dose and the ratio therapeutic.

G. Działanie przeciwarytmiczne u szczurów.G. Antiarrhythmic activity in rats.

Działanie przeciwarytmiczne nowych związków badano studiując ich wpływ na arytmię akonitynową u szczurów o wadze 160-200 g, z użyciem zmodyfikowanej metody Marmo i innychThe antiarrhythmic activity of the new compounds was studied by studying their effect on aconitine arrhythmia in rats weighing 160-200 g, using a modified Marmo method and others

151 402 (Arzneim.-Forsch., 20, 12 /1970/). Zwierzęta uśpiono podając im dootrzewnowo etyluretan w dawce l,2g/kg. Akonitynę podano dożylnie w dawce 75pg/kg. Badane związki podawano ustnie na 30 minut przed podaniem akonityny. Obserwowane inhibitowanie podano w tabeli 7 w procentach. Jako środki porównawcze zastosowano lidokainę i chinidynę.151 402 (Arzneim.-Forsch., 20, 12 (1970)). The animals were anaesthetized with intraperitoneal administration of ethylurethane at a dose of 1.2 g / kg. Aconitine was administered intravenously at a dose of 75 pg / kg. Test compounds were administered orally 30 minutes before the administration of aconitine. The observed inhibition is shown in percent in Table 7. Lidocaine and quinidine were used as comparative agents.

T a b e 1 a 7T a b e 1 a 7

Związek z przykładu nr The relationship of example no Dawka (mg/kg) Dose (mg / kg) Inhibitowanie (%) Inhibition (%) III III 4 4 45,5 45.5 XIV XIV 4 4 54,2 54.2 XX XX 4 4 62,9 62.9 lidokaina . lidocaine. 4 4 23,4 23.4 chinidyna ; quinidine; 4 4 27,3 27.3

Z danych w tabeli 7 wynika, że działanie antyarytmiczne związków o wzorze 1 jest znacznie silniejsze od działania znanych związków porównawczych.The data in Table 7 show that the antiarrhythmic activity of the compounds of formula I is much more potent than that of the known comparison compounds.

H. Działanie przeciwdusznicowe u szczurów.H. Antianginal activity in rats.

Działanie przeciwdusznicowe badanych związków oznaczono na uśpionych chloralozouretanem samcach szczurów o wadze 180-220g, zgodnie z metodą Nischultza (Arzneim.-Forsch., 5, /1955/). Doświadczalną niewydolność wieńcową wywołano dożylnym podaniem glanduitryny (ekstraktu z tylnego płata przysadki mózgowej) w dawce 4 jednostek międzynarodowych/kg. W grupach badanych i w grupie kontrolnej zmierzono wysokość fali T w EKG przed podaniem i po podaniu glanduitryny, po czym obliczono inhibitowanie w procentach. Jako związek porównawczy zastosowano prenylaminę (mleczan 3,3-dwufenylopropylo-l-metylofenetyloaminy). Wyniki przedstawiono w tabeli 8.The antianginal activity of the test compounds was determined on anesthetized male rats weighing 180-220 g with chloralose urethane according to the method of Nischultz (Arzneim.-Forsch., 5, (1955)). Experimental coronary insufficiency was induced by intravenous administration of glanduitrin (posterior pituitary extract) at a dose of 4 international units / kg. In the test and control groups, the height of the T wave in the ECG was measured before and after the administration of glanduitrin, and the percentage inhibition was calculated. Prenylamine (3,3-diphenylpropyl-1-methylphenethylamine lactate) was used as the reference compound. The results are presented in Table 8.

Tabela 8Table 8

Związek z przykładu nr The relationship of example no Dawka (mg/kg) Dose (mg / kg) Inhibitowanie (%) Inhibition (%) XIV XIV 2 2 55,4 55.4 XX XX 3 3 83,6 83.6 prenyloamina prenylamine 2 2 41,3 41.3

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Stosowane w nich określenie „refluksowanie oznacza czynność ogrzewania mieszaniny reakcyjnej lub rozpuszczalnika w temperaturze wrzenia zawartości naczynia reakcyjnego w warunkach powrotu skroplin. Skrót „t. t“ oznacza temperaturę topnienia.The following examples illustrate the invention. As used herein, the term "refluxing" means the activity of heating a reaction mixture or solvent at the reflux temperature of the contents of the reaction vessel. The abbreviation "t. t "is melting point.

Przykład I.Wytwarzaniedwumaleinianu 12H-12-[(4-metylopiperazynalo)acetylo]dwubenzo[d,g][l ,3,6]dioksazocyny.Example I. Preparation of 12H-12 - [(4-methylpiperazinal) acetyl] dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin di-maleate.

A. Mieszaninę 30,0g (0,141 mola) 12H,12-dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny (t. t. 189-191°C), 150 ml bezwodnego toluenu i 19,5 g (0,173 mola) chlorku chloroacetylu ogrzano do temperatury wrzenia i refluksowano przez 2 godziny. Następnie dodano jeszcze 19,5 g (0,173 mola) chlorku chloroacetylu i mieszaninę reakcyjną refluksowano przez dalsze 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono do 25°C i wylano na pokruszony lód poddawany mieszaniu. Po mieszaniu przez 1 godzinę odsączono substancje stałe, przemyto je wodą i poddano rekrystalizacji z izopropanolu. Otrzymano 35,6g (87,3% 12H-12-(2-chloroacetylo)dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o t. t. 151-153°C.A. A mixture of 30.0 g (0.141 mol) of 12H, 12-dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin (mp 189-191 ° C), 150 ml of anhydrous toluene and 19.5 g (0.173 mol) chloroacetyl chloride was heated to reflux and refluxed for 2 hours. An additional 19.5 g (0.173 mol) of chloroacetyl chloride was then added and the reaction mixture was refluxed for a further 4 hours. The mixture was cooled to 25 ° C and poured onto crushed ice with stirring. After stirring for 1 hour, the solids were filtered, washed with water and recrystallized from isopropanol. 35.6 g (87.3% of 12H-12- (2-chloroacetyl) dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin was obtained, mp 151-153 ° C.

151 402151 402

Analiza elementarna dla C15H12CINO3 w % (289,7):Elemental analysis for C15H12CINO3 in% (289.7):

Obliczono: C 62,19, H 4,18, Cl 12,24, N 4,83Calculated: C 62.19, H 4.18, Cl 12.24, N 4.83

Stwierdzono: C 62,57, H 4,12, Cl 12,23, N 4,77Found: C 62.57, H 4.12, Cl 12.23, N 4.77

B. Mieszaninę 12,0g (0,041 mola) 12H-12-(2-chloroacetylo)dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 130 ml bezwodnego benzenu i 27,6 g (0,276 mola) 4-metylopiperazyny refluksowano przez 6 godzin, a potem ochłodzono do 25°C i odsączono wytrąconą sól. Organiczny przesącz przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostałość poddano krystalizacji z izopropanolu, po czym przeprowadzono rekrystalizację z izopropanolu. Otrzymano 9,7g (66,4%) 12H-12-[(4-metylopiperazynylo)acetylo]dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o t. t. 160-162°C.B. A mixture of 12.0 g (0.041 mol) of 12H-12- (2-chloroacetyl) dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin, 130 ml of anhydrous benzene and 27.6 g (0.276 mol) of 4-methylpiperazine refluxed for 6 hours, then cooled to 25 ° C and the precipitated salt was filtered off. The organic filtrate was washed with water, dried over anhydrous MgSO4, and the solvent was distilled off. The residue was crystallized from isopropanol followed by recrystallization from isopropanol. There was obtained 9.7 g (66.4%) of 12H-12 - [(4-methylpiperazinyl) acetyl] dibenzo [d, g] [1,3.6] dioxazocin, mp 160-162 ° C.

Analiza elementarna dla C20H23N3O3 w % (353,425):Elemental analysis for C20H23N3O3 in% (353.425):

Obliczono: C 67,97, H 6,56, N 11,89Calculated: C 67.97, H 6.56, N 11.89

Stwierdzono: C 68,14, H 7,02, N 11,78Found: C 68.14, H 7.02, N 11.78

C. W trakcie mieszania w 20°C do roztworu 8,4 g (0,024 mola) 12H-12-[(4-metylopiperazynylo)acetylo]dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny w 100ml izopropanolu dodano roztwór 5,6g (0,048 mola) kwasu maleinowego w 30 ml izopropanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, a potem ochłodzono ją do 0°C, mieszano jeszcze przez 1 godzinę i przesączono. Odsączony produkt przemyto izopropanolem i poddano rekrystalizacji z metanolu. Otrzymano 10,5 g (74,7%) tytułowego związku o 1.1. 179-183°C.C. While stirring at 20 ° C, to a solution of 8.4 g (0.024 mol) of 12H-12 - [(4-methylpiperazinyl) acetyl] dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin in 100ml of isopropanol was added a solution 5.6 g (0.048 mol) of maleic acid in 30 ml of isopropanol. The reaction mixture was stirred for 2 hours, then cooled to 0 ° C, stirred for an additional hour and filtered. The filtered product was washed with isopropanol and recrystallized from methanol. 10.5 g (74.7%) of the title compound of 1.1 were obtained. 179-183 ° C.

Analiza elementarna dla C28H31N3O11 w % (585,572):Elemental analysis for C28H31N3O11 in% (585.572):

Obliczono: C 57,43, H 5,34, N 7,18Calculated: C 57.43, H 5.34, N 7.18

Stwierdzono: C 57,38, H 5,31, N 7,06Found: C 57.38, H 5.31, N 7.06

Przykład II, Wytwarzanie maleinianu 12H-12-[(N-cykloheksylo-N-metyloamino)acetylo]dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.Example II, Preparation of 12H-12 - [(N-cyclohexyl-N-methylamino) acetyl] dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin maleate.

A. Mieszaninę 13,0g (0,045 mola) 12H,12-chloroacetylodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 150 ml bezwodnego benzenu i 32,2 g (0,28 mola) N-cykloheksylometyloaminy refluksowano przez 8 godzin. Produkt wyodrębniono tak jak w przykładzie IB i poddano rekrystalizacji z izopropanolu. Otrzymano 13,9 g (84,2%) 12H,12-[(N-cykloheksylo -N-metyloamino)acetylo]dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 103-105°C.A. A mixture of 13.0 g (0.045 mol) of 12H, 12-chloroacetyl dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin, 150 ml of anhydrous benzene and 32.2 g (0.28 mol) of N-cyclohexylmethylamine was refluxed for 8 hours. The product was isolated as in Example 1B and recrystallized from isopropanol. 13.9 g (84.2%) of 12H, 12 - [(N-cyclohexyl-N-methylamino) acetyl] dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin at 1.1 was obtained. 103-105 ° C.

Analiza elementarna dla C22H26N2O3 w % (366,463):Elemental analysis for C22H26N2O3 in% (366.463):

Obliczono: C 72,11, H 7,15, N 7,64Calculated: C 72.11, H 7.15, N 7.64

Stwierdzono: C 72,17, H 7,18, N 7,60Found: C 72.17, H 7.18, N 7.60

B. Sposobem opisanym w przykładzie IC 12,8 g (0,035 mola) 12H-12-[(N-cykloheksylo-Nmetyloamino)acetylo]dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny poddano reakcji z 4,2g (0,036 mola) kwasu maleinowego. Po rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano 14,9 g (88,2%) tytułowego związku o 1.1. 148-150°C.B. Using the method described in Example IC, 12.8 g (0.035 mol) of 12H-12 - [(N-cyclohexyl-N-methylamino) acetyl] dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin was reacted with 4.2 g ( 0.036 mol) of maleic acid. After recrystallization from isopropanol, 14.9 g (88.2%) of the title compound of 1.1 were obtained. 148-150 ° C.

Analiza elementarna dla C26H30N2O7 w % (482,536):Elemental analysis for C26H30N2O7 in% (482.536):

Obliczono: C 64,72, H 6,27, N 5,81Calculated: C 64.72, H 6.27, N 5.81

Stwierdzono: C 64,58, H 6,34, N 5,67Found: C 64.58, H 6.34, N 5.67

Przykład III. Wytwarzanie chlorowodorku 12Hrl2-(2-izopropyloamino/acetylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][ 1,3,6]dioksazocyny.Example III. Preparation of 12Hrl2- (2-isopropylamino / acetyl) -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin hydrochloride.

A. Mieszaninę 24,8g (0,10 mola) 12H-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny (o t. t. 182-184°C), 300 ml bezwodnego toluenu i 23,0 g (0,20 mola) chlorku 2-chloroacetylu refluksowano przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono do 25°C, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z benzenem dla wywołania krystalizacji. Produkt poddanoA. A mixture of 24.8 g (0.10 mol) of 12H-2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin (mp 182-184 ° C), 300 ml of anhydrous toluene and 23.0 g ( 0.20 mol) of 2-chloroacetyl chloride was refluxed for 4 hours. The mixture was cooled to 25 ° C, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was triturated with benzene to induce crystallization. The product was processed

151 402 9 rekrystalizacji z izopropanolu i otrzymano 23,1 g (71,3%) 12H-12-chloroacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 149-151°C.Recrystallization from isopropanol gave 23.1 g (71.3%) of 12H-12-chloroacetyl-2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin with 1.1. 149-151 ° C.

Analiza elementarna dla C15H11CI2NO3 w % (324,2):Elemental analysis for C15H11Cl2NO3 in% (324.2):

Obliczono: C 55,57, H 3,42, Cl 21,87, N 4,32Calculated: C 55.57, H 3.42, Cl 21.87, N 4.32

Stwierdzono: C 55,48, H 3,63, Cl 21,95, N 4,28Found: C 55.48, H 3.63, Cl 21.95, N 4.28

B. Mieszaninę 15,0 g (0,046 mola) produktu z części A, 180 ml bezwodnego benzenu i 17,7 g (0,30 mola) izopropyloaminy refluksowano przez 4 godziny, po czym rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość mieszano ze 100 ml eteru etylowego i 80 ml wody przez 30 minut. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad bezwodnym MgSC>4, ochłodzono do 0°C i w trakcie mieszania poddano działaniu eteru etylowego nasyconego chlorowodorem do uzyskania pH4. Kryształy odsączono, zdyspergowano w eterze etylowym i ponownie odsączono. Proces powtórzono dwukrotnie, po czym produkt poddano rekrystalizacji z etanolu. Otrzymano 13,0g (74,0%) związku tytułowego w postaci białych kryształów o 1.1. 235-240°C.B. A mixture of 15.0 g (0.046 mol) of the product from part A, 180 ml of anhydrous benzene and 17.7 g (0.30 mol) of isopropylamine was refluxed for 4 hours, then the organic solvent was removed under reduced pressure and the residue was stirred with 100 ml of diethyl ether and 80 ml of water for 30 minutes. The organic phase was separated, dried over anhydrous MgSO 4, cooled to 0 ° C and treated with hydrogen chloride saturated ethyl ether until pH4 was obtained while stirring. The crystals were filtered off, suspended in diethyl ether and filtered off again. The process was repeated twice, after which the product was recrystallized from ethanol. 13.0 g (74.0%) of the title compound were obtained in the form of white crystals of 1.1. 235-240 ° C.

Analiza elementarna dla C18H20CI2N2O3 w % (383,282):Elemental analysis for C18H20Cl2N2O3 in% (383.282):

Obliczono: C 56,41, H 5,26, Cl 18,50, N 7,31,Calculated: C 56.41, H 5.26, Cl 18.50, N 7.31,

Cl’ 9,25Cl '9.25

Stwierdzono: C 56,15, H 5,60, Cl 17,96, N 7,16,Found: C 56.15, H 5.60, Cl 17.96, N 7.16,

Cl 9,08Cl 9.08

Przykład IV. Wytwarzanie dwumaleinianu 12H42-[(4-metylopiperazynylo)acetylo]-2chlorodwubenzo[d,g][l ,3,6]dioksazocyny.Example IV. Preparation of 12H42 - [(4-methylpiperazinyl) acetyl] -2chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin dimaleate.

A. Mieszaninę 49,0g (0,129 mola) 12H-12-chloroacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 80,0 g (0,80 mola) 4-metylopiperazyny i 410 ml bezwodnego benzenu refluksowano przez 4 godziny. Rozpuszczalnik organiczny i nadmiar 4-metylopiperazyny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 150 ml benzenu i 10 ml wody, mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym fazę organiczną oddzielono i przemyto wodą (3 X 80 ml). Do organicznego roztworu dodano 45,0 g (0,30 mola) kwasu winowego w 150 ml wody, mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym rozdzielono fazy. Do fazy wodnej dodano 150 ml benzenu, mieszaninę poddano mieszaniu i zadano ją 25% NH4OH do uzyskania pH9-10. Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę, po czym oddzielono fazę organiczną, wysuszono ją nad bezwodnym MgSC>4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano w benzenie dla wywołania krystalizacji, po czym kryształy odsączono, zdyspergowano je w benzenie i ponownie odsączono. Produkt poddano rekrystalizacji z izopropanolu i otrzymano 38,0 g (76,0%) 12H-12-[(4-metylopiperazynylo)acetylo]-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 124-127°C.A. A mixture of 49.0 g (0.129 mol) of 12H-12-chloroacetyl-2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin, 80.0 g (0.80 mol) of 4-methylpiperazine and 410 ml of anhydrous benzene was refluxed for 4 hours. The organic solvent and excess 4-methylpiperazine were removed under reduced pressure. 150 ml of benzene and 10 ml of water were added to the residue, the mixture was stirred for 30 minutes, then the organic phase was separated and washed with water (3 x 80 ml). 45.0 g (0.30 mol) of tartaric acid in 150 ml of water was added to the organic solution, the mixture was stirred for 1 hour and the phases were separated. 150 ml of benzene were added to the aqueous phase, the mixture was stirred and treated with 25% NH4OH until the pH9-10 was obtained. After stirring was continued for 1 hour, the organic phase was separated, dried over anhydrous MgSO 4 and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was stirred in benzene to induce crystallization, then the crystals were collected by filtration, dispersed in benzene and filtered off again. The product was recrystallized from isopropanol to give 38.0 g (76.0%) of 12H-12 - [(4-methylpiperazinyl) acetyl] -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin by 1.1. 124-127 ° C.

Analiza elementarna dla C20H22CIN3O3 w % (387,870):Elemental analysis for C20H22CIN3O3 in% (387.870):

Obliczono: C 61,93, H 5,72, Cl 9,14, N 10,83Calculated: C 61.93, H 5.72, Cl 9.14, N 10.83

Stwierdzono: C 62,18, H 5,93, Cl 9,18, N 10,61Found: C 62.18, H 5.93, Cl 9.18, N 10.61

B. Metodą podaną w przykładzie IC 34,1 g (0,088 mola) 12H-12-[(4-metvlopiperazynylo)acetylo]-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny poddano reakcji z 20,4g (0,176 mola) kwasu maleinowego i otrzymano addycyjną sól z kwasem. Po rekrystalizacji z metanolu otrzymano 44,2g (81%) związku tytułowego o 1.1. 188-190°C.B. By the method of Example IC 34.1 g (0.088 mol) of 12H-12 - [(4-methylpiperazinyl) acetyl] -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin was reacted with 20.4 g (0.176 mol) of maleic acid to obtain an acid addition salt. After recrystallization from methanol, 44.2 g (81%) of the title compound was obtained by 1.1. 188-190 ° C.

Analiza elementarna dla C2eH3oClN30i 1 w % (620,014):Elemental analysis for C2eH3oClN30i 1 in% (620.014):

Obliczono: C 54,24, H 4,88, Cl 5,72 N 6,78Calculated: C 54.24, H 4.88, Cl 5.72 N 6.78

Stwierdzono: C 54,18, H 5,12, Cl 5,70 N 6,62Found: C 54.18, H 5.12, Cl 5.70 N 6.62

Przykład V. Wytwarzaniemaleinianu 12H,12-[(N-cykloheksylo-N-metyloamino)acetylo]2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.Example 5 Preparation of 12H, 12 - [(N-cyclohexyl-N-methylamino) acetyl] 2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin maleate.

151 402151 402

A. Mieszaninę 35,0g (0,108 mola) 12H,12-chloroacetylo -2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 350 ml bezwodnego benzenu i dwie porcje po 76,9 g (2X0,687 mola) N-cykloheksylometyloaminy refluksowano przez ogółem 12 godzin. Produkt wyodrębniono metodą z przykładu IVA i poddano go krystalizacji, a potem rekrystalizacji z eteru naftowego. Otrzymano 32,1 g (79%) 12H,12-[(N-cykloheksylo-N-metyloamino)acetylo]-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 93-95°C.A. A mixture of 35.0 g (0.108 mol) of 12H, 12-chloroacetyl -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin, 350 ml of anhydrous benzene and two portions of 76.9 g (2X0.687 mol each) ) N-cyclohexylmethylamine was refluxed for a total of 12 hours. The product was isolated by the method of Example 4A and crystallized and then recrystallized from petroleum ether. 32.1 g (79%) of 12H, 12 - [(N-cyclohexyl-N-methylamino) acetyl] -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin at 1.1 was obtained. 93-95 ° C.

Analiza elementarna dla C22H25CIN2O3 w % (400,909):Elemental analysis for C22H25CIN2O3 in% (400,909):

Obliczono: C 65,91, H 6,29, Cl 8,84, N 6,99Calculated: C 65.91, H 6.29, Cl 8.84, N 6.99

Stwierdzono: C 65,60, H 7,00, Cl 8,89, N 6,61Found: C 65.60, H 7.00, Cl 8.89, N 6.61

B. Metodą z przykładu IC 30,0 g (0,075 mola) 12H-12-[(N-cykloheksylo-N-metyloamino)acetylo]-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny poddano reakcji z 8,7g (0,075 mola) kwasu maleinowego. Produkt poddano rekrystalizacji z metanolu i otrzymano 34,8 g (89,7%) związku tytułowego o 1.1. 191-193°C.B. By the method of example IC 30.0 g (0.075 mol) of 12H-12 - [(N-cyclohexyl-N-methylamino) acetyl] -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin was reacted with 8.7 g (0.075 mol) of maleic acid. The product was recrystallized from methanol to give 34.8 g (89.7%) of the title compound by 1.1. 191-193 ° C.

Analiza elementarna dla C26H29CIN2O7 w % (516,980):Elemental analysis for C26H29CIN2O7 in% (516.980):

Obliczono: C 60,41, H 5,65, Cl 6,86, N 5,42Calculated: C 60.41, H 5.65, Cl 6.86, N 5.42

Stwierdzono: C 61,23, H 5,92, Cl 6,79, N 5,30Found: C 61.23, H 5.92, Cl 6.79, N 5.30

Przykład VI. Wytwarzanie chlorowodorku 12H-12-dwuetyloaminoacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.Example VI. Preparation of 12H-12-diethylaminoacetyl-2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin hydrochloride.

A. Mieszaninę 32,4g (0,10 mola) 12H,12-chloroacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, dwu porcji po 36,5 g (2X0,50 mola) dwuetyloaminy i 250 ml bezwodnego benzenu refluksowano przez ogółem 6 godzin. Produkt wyodrębniono sposobem z przykładu IVA. Żółtawo-brązową lepką ciecz poddano krystalizacji, a potem rekrystalizacji z n-heksanu. Otrzymano 328,5g (78,9%) 12H,12-dwuetyloaminoacetylo/-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o t. t. 75-80°C.A. A mixture of 32.4 g (0.10 mol) of 12H, 12-chloroacetyl-2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin, two portions of 36.5 g (2X0.50 mol) of diethylamine each and 250 ml of anhydrous benzene was refluxed for a total of 6 hours. The product was isolated according to the method of Example 4A. The yellowish-brown viscous liquid was crystallized and then recrystallized from n-hexane. 328.5 g (78.9%) of 12H, 12-diethylaminoacetyl / -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin was obtained, mp 75-80 ° C.

Analiza elementarna dla C19H21CIN2O3 w % (360,844):Elemental analysis for C19H21CIN2O3 in% (360.844):

Obliczono: C 63,24, H 5,87, Cl 9,83, N 7,76Calculated: C 63.24, H 5.87, Cl 9.83, N 7.76

Stwierdzono: C 63,96, H 5,32, Cl 9,85, N 7,50Found: C 63.96, H 5.32, Cl 9.85, N 7.50

B. 19,0 g produktu z części A poddano działaniu izopropanolu zawierającego 20% HCl i otrzymano odpowiednią sól. Po krystalizacji z izopropanolu otrzymano 17,5 g (82,9%) związku tytułowego o 1.1. 198-201°C.B. 19.0 g of the product from Part A was treated with isopropanol containing 20% HCl to obtain the corresponding salt. After crystallization from isopropanol, 17.5 g (82.9%) of the title compound were obtained by 1.1. 198-201 ° C.

Analiza elementarna dla C19H22CI2N2O3 w % (397,302):Elemental analysis for C19H22Cl2N2O3 in% (397.302):

Obliczono: C 57,44, H 5,58, Cl 17,85, N 7,05,Calculated: C 57.44, H 5.58, Cl 17.85, N 7.05,

Cl 8,92Cl 8.92

Stwierdzono: C 57,56, H 5,84, Cl 17,50, N 7,06,Found: C 57.56, H 5.84, Cl 17.50, N 7.06,

Cl’ 8,88Cl '8.88

Przykład VII. Wytwarzanie chlorowodorku (±)-12H-12-[(2-metylopiperydynylo)acetylo]2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.Example VII. Preparation of (±) -12H-12 - [(2-methylpiperidinyl) acetyl] 2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin hydrochloride.

A. Mieszaninę 32,4 g (0,10 mola) 12H-12-chloroacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 39,7 g (0,40 mola) 2-metylopiperydyny i 250 ml bezwodnego benzenu refluksowano przez 4 godziny. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA. Surowy produkt poddano krystalizacji, a potem rekrystalizacji z izopropanolu i otrzymano 30,8 g (79,6%) (±)-12H-12-[(2metylopiperydynylo)acetylo]-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 90-92°C.A. A mixture of 32.4 g (0.10 mol) of 12H-12-chloroacetyl-2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin, 39.7 g (0.40 mol) of 2-methylpiperidine, and 250 ml of anhydrous benzene was refluxed for 4 hours. The reaction product was isolated as in Example IVA. The crude product was crystallized and then recrystallized from isopropanol to yield 30.8 g (79.6%) of (±) -12H-12 - [(2-methylpiperidinyl) acetyl] -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3, 6] dioxazocins at 1.1. 90-92 ° C.

Analiza elementarna dla C21H23CIN2O3 w % (386,882):Elemental analysis for C21H23CIN2O3 in% (386.882):

Obliczono: C 65,20, H 5,99, Cl 9,16, N 7,24Calculated: C 65.20, H 5.99, Cl 9.16, N 7.24

Stwierdzono: C 65,01, H 6,33, Cl 9,15, N 7,08Found: C 65.01, H 6.33, Cl 9.15, N 7.08

Β. 9,6 g (0,0248 mola) zasady wytworzonej w części A poddano działaniu eteru etylowego nasyconego HCl, jak w przykładzie IIIB. Otrzymano 10,3 g (98,1%) związku tytułowego o t. t. 146-154°C (z rozkładem).Β. 9.6 g (0.0248 mol) of the base from Part A was treated with HCl saturated diethyl ether as in Example 3B. 10.3 g (98.1%) of the title compound were obtained with mp 146-154 ° C (decomposition).

Analiza elementarna dla C21H24CI2N2O3 w % (423,342):Elemental analysis for C21H24Cl2N2O3 in% (423.342):

Obliczono: C 59,58, H 5,71, Cl 16,75, N 6,62,Calculated: C 59.58, H 5.71, Cl 16.75, N 6.62,

Cl” 8,38Cl "8.38

Stwierdzono: C 58,45, H6,ll, Cl 16,92, N 6,65,Found: C 58.45, H6.11, Cl 16.92, N 6.65,

Cl'8,47Cl'8.47

Przykład VIII. Wytwarzanie maleinianu 12H-12-pirolidynyloacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.Example VIII. Preparation of 12H-12-pyrrolidinylacetyl-2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin maleate.

A. Mieszaninę 22,0g (0,068 mola) 12H-12-chloroacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 24,2 g pirolidyny i 250 ml benzenu refluksowano przez 3 godziny. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA i poddano krystalizacji, a potem rekrystalizacji z eteru naftowego. Otrzymano 19,8g(81,1%) 12H-12-pirolidynyloacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 80-83°C.A. A mixture of 22.0 g (0.068 mol) of 12H-12-chloroacetyl-2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocine, 24.2 g of pyrrolidine and 250 ml of benzene was refluxed for 3 hours. The reaction product was isolated as in Example 4A and crystallized and then recrystallized from petroleum ether. 19.8 g (81.1%) of 12H-12-pyrrolidinylacetyl-2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin were obtained with 1.1. 80-83 ° C.

Analiza elementarna dla C19H19CIN2O3 w % (358,827):Elemental analysis for C19H19CIN2O3 in% (358.827):

Obliczono: C 63,60, H 5,34, Cl 9,88, N 7,81Calculated: C 63.60, H 5.34, Cl 9.88, N 7.81

Stwierdzono: C 63,11, H 4,82, Cl 9,80, N 7,71Found: C 63.11, H 4.82, Cl 9.80, N 7.71

B. 14,0g (0,039 mola) 12H-12-pirolidynyloacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny poddano reakcji z 4,6 g (0,04 mola) kwasu maleinowego, jak w przykładzie IC. Otrzymaną sól poddano rekrystalizacji z 15,8 g (85,5%) związku tytułowego o 1.1. 187-192°C.B. 14.0 g (0.039 mol) of 12H-12-pyrrolidinylacetyl-2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin was reacted with 4.6 g (0.04 mol) of maleic acid, as in the example IC. The obtained salt was recrystallized from 15.8 g (85.5%) of the title compound by 1.1. 187-192 ° C.

Analiza elementarna dla C23H23CIN2O7 w % (474,899):Elemental analysis for C23H23CIN2O7 in% (474.899):

Obliczono: C 58,17, H 4,88, Cl 7,47, N 5,90Calculated: C 58.17, H 4.88, Cl 7.47, N 5.90

Stwierdzono: C 58,48, H 4,50, Cl 7,47, N 5,93Found: C 58.48, H 4.50, Cl 7.47, N 5.93

Przykład IX. Wytwarzanie maleinianu 12H-12-morfolinyloacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.Example IX. Preparation of 12H-12-morpholinylacetyl-2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin maleate.

A. Mieszaninę 25,0g (0,077 mola) 12H-12-chloroacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 30,4 g (0,35 mola) morfoliny i 250 ml bezwodnego benzenu refluksowano przez 3 godziny, po czym produkt wyodrębniono jak w przykładzie IVA. Surowy produkt poddano krystalizacji z heksanu, a potem rekrystalizacji z izopropanolu. Otrzymano 24,9 g (86,2%) 12H-12morfolinyloacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o t. t. 123-125°C.A. A mixture of 25.0 g (0.077 mol) of 12H-12-chloroacetyl-2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin, 30.4 g (0.35 mol) of morpholine and 250 ml of anhydrous benzene was refluxed for 3 hours, then the product was isolated as in Example IVA. The crude product was crystallized from hexane and then recrystallized from isopropanol. 24.9 g (86.2%) of 12H-12-morpholinylacetyl-2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin were obtained, mp 123-125 ° C.

Analiza elementarna dla C19H19CIN2O4 w % (374,827):Elemental analysis for C19H19CIN2O4 in% (374.827):

Obliczono: C 60,88, H5,ll, Cl 9,46, N 7,47Calculated: C 60.88, H5.11, Cl 9.46, N 7.47

Stwierdzono: C 59,70, H 5,70, Cl 9,52, N7,2lFound: C 59.70, H 5.70, Cl 9.52, N 7.2L

B. 20,0 g (0,053 mola) produktu z części A poddano działaniu 6,2 g (0,053 mola) kwasu maleinowego jak w przykładzie IC. Powstały maleinian poddano rekrystalizacji z etanolu i otrzymano 20,2 g (77,7%) związku tytułowego o 1.1. 197-199°C.B. 20.0 g (0.053 mol) of the product from Part A was treated with 6.2 g (0.053 mol) of maleic acid as in Example IC. The resulting maleate was recrystallized from ethanol to give 20.2 g (77.7%) of the title compound by 1.1. 197-199 ° C.

Analiza elementarna dla C23H23CIN2O8 w % (490,898):Elemental analysis for C23H23CIN2O8 in% (490.898):

Obliczono: C 56,28, H 4,72, Cl 7,22, N 5,71Calculated: C 56.28, H 4.72, Cl 7.22, N 5.71

Stwierdzono: C 56,71, H 4,88, Cl 7,23, N 5,72Found: C 56.71, H 4.88, Cl 7.23, N 5.72

Przykład X. Wytwarzanie maleinianu 12H-12-(2-cyklopropyloaminoacetylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6jdioksazocyny.Example X. Preparation of 12H-12- (2-cyclopropylaminoacetyl) -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocine maleate.

A. Mieszaninę 25,0g (0,077 mola) 12H-12-chloroacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, dwu porcji po 8,6 g (2 X 0,15 mola) cyklopropyloaminy i 200 ml bezwodnego benzenu refluksowano przez 11 godzin. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA, potemA. A mixture of 25.0 g (0.077 mol) of 12H-12-chloroacetyl-2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin, two portions of 8.6 g (2 X 0.15 mol) of cyclopropylamine each and 200 ml of anhydrous benzene was refluxed for 11 hours. The reaction product was isolated as in Example IVA then

151 402 poddano krystalizacji i rekrystalizacji z eteru etylowego. Otrzymano 18,3 g (96,1%) 12H-12-(2cyklopropyloaminoacetylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 80-85°C.151 402 was crystallized and recrystallized from ethyl ether. 18.3 g (96.1%) of 12H-12- (2-cyclopropylaminoacetyl) -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin with 1.1. 80-85 ° C.

Analiza elementarna dla C18H17CIN2O3 w % (344,800):Elemental analysis for C18H17CIN2O3 in% (344.800):

Obliczono: C 62,70, H 4,97, Cl 10,28, N 8,12Calculated: C 62.70, H 4.97, Cl 10.28, N 8.12

Stwierdzono: C 63,02, H 4,60, Cl 10,35, N 8,01Found: C 63.02, H 4.60, Cl 10.35, N 8.01

Β. 11,4 g (0,033 mola) zasady z części A poddano działaniu 3,9 g (0,034 mola) kwasu maleinowego jak w przykładzie IC. Otrzymany maleinian poddano rekrystalizacji z etanolu i otrzymano 11,9 g (78,3%) tytułowego związku o 1.1. 176-181°C.Β. 11.4 g (0.033 mol) of the base from Part A was treated with 3.9 g (0.034 mol) of maleic acid as in Example IC. The obtained maleate was recrystallized from ethanol to yield 11.9 g (78.3%) of the title compound of 1.1. 176-181 ° C.

Analiza elementarna dla C22H21CIN2O7 w % (460,872):Elemental analysis for C22H21CIN2O7 in% (460.872):

Obliczono: C 57,34, H 4,59, Cl 7,69, N 6,08Calculated: C 57.34, H 4.59, Cl 7.69, N 6.08

Stwierdzono: C 57,70, H 5,00, Cl 7,91, N6,15Found: C 57.70, H 5.00, Cl 7.91, N 6.15

Przykład XI. Wytwarzanie dwumaleinian' 12H-12-[3-(4-metylopiperazynylo)propionylo]-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.Example XI. Preparation of '12H-12- [3- (4-methylpiperazinyl) propionyl] -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin bisaleate.

A. Mieszaninę 24,8g (0,10 mola) 12H-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 150ml bezwodnego benzenu i 25,4 g (0,20 mola) chlorku 3-chloropropionylu refluksowano przez 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 150 ml benzenu i wylano na pokruszony lód. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym oddzielono fazę organiczną, przemyto ją 5% wodnym roztworem NaHCO₃ (4 X 100 ml), a potem 100 ml wody i wysuszono nad bezwodnym MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano krystalizacji z izopropanolu. Po rekrystalizacji surowego produktu z izopropanolu otrzymano 26,7 g (79,0%) 12H-12-(3-chloropropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 76-81°C.A. A mixture of 24.8 g (0.10 mol) of 12H-2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin, 150 ml of anhydrous benzene and 25.4 g (0.20 mol) of 3-chloropropionyl chloride was refluxed for 5 hours. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was dissolved in 150 ml of benzene and poured onto crushed ice. After stirring for 1 hour, the organic phase was separated, washed with 5% aq. NaHCO ₃ (4 X 100 mL), then 100 mL of water, and dried over anhydrous MgSO 4. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was crystallized from isopropanol. After recrystallization of the crude product from isopropanol, 26.7 g (79.0%) of 12H-12- (3-chloropropionyl) -2-chloridibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin were obtained with 1.1. 76-81 ° C.

Analiza elementarna dla C16H13CI2NO3 w % (338,195):Elemental analysis for C16H13Cl2NO3 in% (338.195):

Obliczono: C 56,82, H 3,87, Cl 20,97, N4,14Calculated: C 56.82, H 3.87, Cl 20.97, N 4.14

Stwierdzono: C 56,41, H 3,30, Cl 21,35, N 4,04Found: C 56.41, H 3.30, Cl 21.35, N 4.04

B. Mieszaninę 33,8 g (0,10 mola) 12H-12-(3-chloropropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l ,3,6]dioksazocyny, 60,0 g (0,60 mola) 4-metylopiperazyny i 250 ml bezwodnego benzenu refluksowano przez 5 godzin. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA. Otrzymano 30,0 g surowej 12H, 12-[3-(4-metylopiperazynylo)propionylo]-2-chlorodwubenzo[d,g][ 1,3,6]dioksazocyny w postaci brązowej lepkiej cieczy.B. A mixture of 33.8 g (0.10 mol) of 12H-12- (3-chloropropionyl) -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3.6] dioxazocin, 60.0 g (0.60 mol) 4-methylpiperazine and 250 ml of anhydrous benzene were refluxed for 5 hours. The reaction product was isolated as in Example IVA. 30.0 g of crude 12H, 12- [3- (4-methylpiperazinyl) propionyl] -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin was obtained in the form of a brown viscous liquid.

C. 30,0 g surowej zasady z części B poddano reakcji z 18,6 g (0,16 mola) kwasu maleinowego jak w przykładzie IC. Powstałą sól poddano rekrystalizacji z metanolu i otrzymano 24,6 g (67,0%) związku tytułowego o 1.1. 185-187°C.C. 30.0 g of the crude base from Part B was reacted with 18.6 g (0.16 mol) of maleic acid as in Example 1C. The resulting salt was recrystallized from methanol to give 24.6 g (67.0%) of the title compound by 1.1. 185-187 ° C.

Analiza elementarna dla C29H32CIN3O11 w % (634,041):Elemental analysis for C29H32CIN3O11 in% (634.041):

Obliczono: C 54,94, H 5,09, Cl 5,59, N 6,63Calculated: C 54.94, H 5.09, Cl 5.59, N 6.63

Stwierdzono: C 54,74, H 5,46, Cl 5,56, N 6,52Found: C 54.74, H 5.46, Cl 5.56, N 6.52

Przykład XII. Wytwarzanie chlorowodorku 12H-2-(3-dwuetyloaminopropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.Example XII. Preparation of 12H-2- (3-diethylaminopropionyl) -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin hydrochloride.

A. mieszaninę 33,8 g (0,10 mola) 12H-12-(3-chloropropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][ 1,3,6]dioksazocyny, dwu porcji po 29,2 g (2 X 0,40 mola) dwuetyloaminy i 250 ml bezwodnego benzenu refluksowano przez ogółem 6 godzin. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA i poddano go krystalizacji, a potem rekrystalizacji z n-heksanu. Otrzymano 30,9 g (82,5%) 12H-2-(3dwuetyloaminopropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 68-72°C.A. a mixture of 33.8 g (0.10 mol) of 12H-12- (3-chloropropionyl) -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin, two portions of 29.2 g each (2 X 0.40 mol) of diethylamine and 250 ml of anhydrous benzene were refluxed for a total of 6 hours. The reaction product was isolated as in Example 4A and crystallized, followed by recrystallization from n-hexane. 30.9 g (82.5%) of 12H-2- (3-dimethylaminopropionyl) -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin were obtained with 1.1. 68-72 ° C.

Analiza elementarna dla C20H23CIN2O3 w % (374,870):Elemental analysis for C20H23CIN2O3 in% (374.870):

Obliczono:Calculated:

Stwierdzono:It was stated:

C 64,08, H 6,18, Cl 9,46, N 7,47C 64.08, H 6.18, Cl 9.46, N 7.47

C 63,52, H6,61, Cl 9,59, N 7,25C 63.52, H6.61, Cl 9.59, N 7.25

151 402151 402

Β. 18,7 g (0,05 mola) produktu z części A rozpuszczono w 70 ml izopropanolu. W trakcie mieszania roztworu ochłodzonego do 0°C dodawano doń izopropanol zawierający 20% gazowego HCl w postaci rozpuszczonej, do uzyskania pH 3. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym kryształy odsączono i poddano rekrystalizacji z izopropanolu. Otrzymano 17,9 g (81,0%) związku tytułowego o 1.1. 176-182°C.Β. 18.7 g (0.05 mol) of the product from Part A was dissolved in 70 ml of isopropanol. While the solution cooled to 0 ° C was stirred, isopropanol containing 20% HCl gas dissolved was added thereto until the pH was 3. The mixture was stirred for 1 hour, then the crystals were filtered off and recrystallized from isopropanol. You obtained 17.9 g (81.0%) of the title compound by 1.1. 176-182 ° C.

Analiza elementarna dla C20H24CI2N2O3 w % (441,329):Elemental analysis for C20H24Cl2N2O3 in% (441.329):

Obliczono: C 58,40, H 5,88, Cl 17,24, N6,81,Calculated: C 58.40, H 5.88, Cl 17.24, N6.81,

CC 8,62CC 8.62

Stwierdzono: C 58,12, H 6,07, Cl 17,12, N 6,68,Found: C 58.12, H 6.07, Cl 17.12, N 6.68,

Cl 8,66Cl 8.66

Przykład XIII. Wytwarzanie chlorowodorku 12H»12-(3-izopropyloaminopropionylo)-2chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.Example XIII. Preparation of 12H12- (3-isopropylaminopropionyl) -2chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin hydrochloride.

Mieszaninę 30,0g (0,098 mola) 12H-12-(3-chloropropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, dwu porcji po 21,0 g (2X0,356 mola) izopropyloaminy i 250 ml bezwodnego benzenu refluksowano przez 6 godzin. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA i otrzymano 28,5 g 12H-12-(3-izopropyloaminopropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny w postaci lepkiej cieczy. Produkt ten przeprowadzono w chlorowodorek jak w przykładzie IIIB. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 25,8 g (73,0%) związku tytułowego o 1.1. 240-243°C.A mixture of 30.0 g (0.098 mol) of 12H-12- (3-chloropropionyl) -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin, two portions of 21.0 g (2X0.356 mol) of isopropylamine each and 250 ml of anhydrous benzene was refluxed for 6 hours. The reaction product was isolated as in Example 4A to give 28.5 g of 12H-12- (3-isopropylaminopropionyl) -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin as a viscous liquid. This product was converted into the hydrochloride salt as in Example IIIB. After recrystallization from ethanol, 25.8 g (73.0%) of the title compound were obtained by 1.1. 240-243 ° C.

Analiza elementarna dla C19H22CI2N2O3 w % (397,301):Elemental analysis for C19H22Cl2N2O3 in% (397.301):

Obliczono: C 57,44, H 5,58, Cl 17,86, N 7,05,Calculated: C 57.44, H 5.58, Cl 17.86, N 7.05,

Cl 8,93Cl 8.93

Stwierdzono: C 57,66, H 45, Cl 17,86, N 6,98,Found: C 57.66, H 45, Cl 17.86, N 6.98,

Cl 8,92Cl 8.92

Przykład XIV. Wytwarzanie maleinianu 12H-12-(3-pirolidynylopropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.Example XIV. Preparation of 12H-12- (3-pyrrolidinylpropionyl) -2-chloridibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin maleate.

A. Mieszaninę 25,0g (0,074 mola) 12H-12-(3-chloropropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 21,3g (0,30 mola) pirolidyny i 250ml bezwodnego benzenu refluksowano przez 3 godziny. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA. Po krystalizacji i rekrystalizacji z eteru naftowego otrzymano 21,8 g (79,0%) 12H-12-(3-pirolidynylopropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 115-118°C.A. A mixture of 25.0g (0.074 mol) of 12H-12- (3-chloropropionyl) -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin, 21.3g (0.30 mol) of pyrrolidine and 250ml of anhydrous benzene was refluxed for 3 hours. The reaction product was isolated as in Example IVA. After crystallization and recrystallization from petroleum ether, 21.8 g (79.0%) of 12H-12- (3-pyrrolidinylpropionyl) -2-chloridibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin were obtained at 1.1. 115-118 ° C.

Analiza elementarna dla C20H21CIN2O3 w % (372,854):Elemental analysis for C20H21CIN2O3 in% (372.854):

Obliczono: C 64,43, H 5,68, Cl 9,51, N7,51Calculated: C 64.43, H 5.68, Cl 9.51, N 7.51

Stwierdzono: C 64,00, H 5,12, Cl 9,61, N 7,40Found: C 64.00, H 5.12, Cl 9.61, N 7.40

B. 20,0 g (0,54 mola) zasady wytworzonej w części A poddano reakcji z 6,4 g (0,055 mola) kwasu maleinowego jak w przykładzie IC. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 22,7 g (85,9%) związku tytułowego o 1.1. 161-164°C.B. 20.0 g (0.54 mol) of the base prepared in part A was reacted with 6.4 g (0.055 mol) of maleic acid as in Example IC. After recrystallization from ethanol, 22.7 g (85.9%) of the title compound were obtained by 1.1. 161-164 ° C.

Analiza elementarna dla C24H25CIN2O7 w % (488,926):Elemental analysis for C24H25CIN2O7 in% (488.926):

Obliczono: C 58,96, H 5,15, Cl 7,25, N 5,73Calculated: C 58.96, H 5.15, Cl 7.25, N 5.73

Stwierdzono: C 59,52, H 5,28, Cl 7,35, N 5,79Found: C 59.52, H 5.28, Cl 7.35, N 5.79

Przykład XV. Wytwarzanie chlorowodorku 12H-12-(3-cyklopropyloaminopropionylo)-2chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.Example XV. Preparation of 12H-12- (3-cyclopropylaminopropionyl) -2chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin hydrochloride.

Mieszaninę 25,Og (0,047 mola) 12H-12-(3-chloropropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, dwu porcji po 8,7 g (2X0,16 mola) cyklopropyloaminy i 250 ml bezwodnego benzenu refluksowano ogółem przez 15 godzin. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA i otrzymano 21,7 gl2H-12-(3-cyklopropyloaminopropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l ,3,6]dioksa14A mixture of 25.0 g (0.047 mol) 12H-12- (3-chloropropionyl) -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin, two portions of 8.7 g (2X0.16 mol) of cyclopropylamine each and 250 ml of anhydrous benzene were refluxed for a total of 15 hours. The reaction product was isolated as in Example IVA to give 21.7 g2H-12- (3-cyclopropylaminopropionyl) -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxa14

151 402 zocyny w postaci lepkiej cieczy. Produkt ten przeprowadzono w chlorowodorek jak w przykładzie IIIB. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 18,7 g (64,0%) związku tytułowego o 1.1. 196-204°C.151 402 zocin in the form of a viscous liquid. This product was converted into the hydrochloride salt as in Example IIIB. After recrystallization from ethanol, 18.7 g (64.0%) of the title compound were obtained by 1.1. 196-204 ° C.

Analiza elementarna dla C19H20CI2N2O3 w % (395,288):Elemental analysis for C19H20Cl2N2O3 in% (395.288):

Obliczono: C 57,73, H 5,10, Cl 17,94, N 7,09,Calculated: C 57.73, H 5.10, Cl 17.94, N 7.09,

Cl” 8,97Cl "8.97

Stwierdzono: C 58,34, H 5,38, Cl 18,18, N 7,10,Found: C 58.34, H 5.38, Cl 18.18, N 7.10,

Cl'8,89Cl'8.89

Przykład XVI. Wytwarzanie chlorowodorku 12H12-(3-morfolinopropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l ,3,6]dioksazocyny.Example XVI. Preparation of 12H12- (3-morpholinopropionyl) -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin hydrochloride.

A. Mieszaninę 25,0 g (0,074 mola) 12H-12-(3-chloropropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 30,4g (0,35 mola) morfoliny i 250ml bezwodnego benzenu refluksowano przez 5 godzin. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA. Po krystalizacji z n-heksanu i rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano 23,9 g (83,0%) 12H~l2-(3-morfolinopropionylo)-2chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 122-125°C.A. A mixture of 25.0 g (0.074 mol) of 12H-12- (3-chloropropionyl) -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin, 30.4 g (0.35 mol) of morpholine and 250ml anhydrous benzene was refluxed for 5 hours. The reaction product was isolated as in Example IVA. After recrystallization from n-hexane and recrystallization from isopropanol, 23.9 g (83.0%) of 12H-12- (3-morpholinopropionyl) -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin were obtained with 1.1. 122-125 ° C.

Analiza elementarna dla C20H21CIN2O4 w % (388,854):Elemental analysis for C20H21CIN2O4 in% (388.854):

Obliczono: C 61,78, H 5,44, Cl 9,12, N 7,20Calculated: C 61.78, H 5.44, Cl 9.12, N 7.20

Stwierdzono: C 60,98, H 5,93, Cl 9,21, N 7,03Found: C 60.98, H 5.93, Cl 9.21, N 7.03

B. 15,0g (0,0386 mola) 12H-12-(3-morfolinopropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny przeprowadzono w chlorowodorek jak w przykładzie IIIB. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 13,5 g (82,3%) związku tytułowego o 1.1. 225-229°C.B. 15.0 g (0.0386 mol) of 12H-12- (3-morpholinopropionyl) -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin was converted to the hydrochloride as in Example 3B. After recrystallization from ethanol, 13.5 g (82.3%) of the title compound were obtained by 1.1. 225-229 ° C.

Analiza elementarna dla C20H22CI2N2O4 w % (425,315):Elemental analysis for C20H22Cl2N2O4 in% (425.315):

Obliczono: C 56,48, H5,21, Cl 16,67, N 6,55,Calculated: C 56.48, H5.21, Cl 16.67, N 6.55,

Cl' 8,34Cl '8.34

Stwierdzono: C 56,92, H 5,35, Cl 16,77, N 6,55,Found: C 56.92, H 5.35, Cl 16.77, N 6.55,

Cl’ 8,36Cl '8.36

Przy kład XVII. Wytwarzanie maleinianu (±)-12H-12-[2-(4-metylopiperazynylo)propionylo]-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.Example XVII. Preparation of (±) -12H-12- [2- (4-methylpiperazinyl) propionyl] -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin maleate.

A. Mieszaninę 123,9g (0,50 mola) 12H-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 750ml bezwodnego toluenu i 127,0 g (1,00 mol) chlorku 2-chloropropionylu refluksowano przez 3 godziny. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IIIA. Po rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano 131,1 g (77,5%) (+)-12H-12-(2-chloropropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 152-155°C.A. A mixture of 123.9 g (0.50 mol) of 12H-2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin, 750ml of anhydrous toluene and 127.0 g (1.00 mol) of 2-chloropropionyl chloride was refluxed for 3 hours. The reaction product was isolated as in Example IIIA. After recrystallization from isopropanol, 131.1 g (77.5%) of (+) - 12H-12- (2-chloropropionyl) -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin were obtained with 1.1. 152-155 ° C.

Analiza elementarna dla C16H13CI2NO3 w % (338,201):Elemental analysis for C16H13Cl2NO3 in% (338.201):

Obliczono: C 56,82, H 3,87, Cl 20,97, N4,14Calculated: C 56.82, H 3.87, Cl 20.97, N 4.14

Stwierdzono: C 56,32, H 3,99, Cl 21,20, N 4,10Found: C 56.32, H 3.99, Cl 21.20, N 4.10

B. Mieszaninę 20,0 g (0,059 mola) produktu z części A, dwu porcji po 25,1 g (2X0,25 mola)B. A mixture of 20.0 g (0.059 mol) of the product from Part A with two portions of 25.1 g (2X0.25 mol)

4-metylopiperazyny i 200 ml bezwodnego benzenu refluksowano ogółem przez 11 godzin. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA. Surowy produkt poddano działaniu eteru naftowego dla wywołania krystalizacji. Po rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano 18,8 g (72,9%) (±)-12H12-[2-(4-metylopiperazynylo)propionylo]-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o t. t. 133-136°C. '4-methylpiperazine and 200 ml of anhydrous benzene were refluxed for a total of 11 hours. The reaction product was isolated as in Example IVA. The crude product was treated with petroleum ether to induce crystallization. After recrystallization from isopropanol, 18.8 g (72.9%) of (±) -12H12- [2- (4-methylpiperazinyl) propionyl] -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin was obtained, m.p. 133-136 ° C. '

151 402151 402

Analiza elementarna dla C21H24CIN3O3 w % (401,896):Elemental analysis for C21H24CIN3O3 in% (401.896):

Obliczono: C 62,76, H 6,02, Cl 8,82, N 10,46Calculated: C 62.76, H 6.02, Cl 8.82, N 10.46

Stwierdzono: C 61,98, H 6,60, Cl 8,93, N 10,20Found: C 61.98, H 6.60, Cl 8.93, N 10.20

C. 13,0 g (0,032 mola) produktu z części B poddano reakcji z 7,6 g (0,066 mola) kwasu maleinowego jak w przykładzie IC. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 17,1 g (84,2%) związku tytułowego o 1.1. 177-182°C.C. 13.0 g (0.032 mol) of the product from Part B was reacted with 7.6 g (0.066 mol) of maleic acid as in Example 1C. After recrystallization from ethanol, 17.1 g (84.2%) of the title compound were obtained by 1.1. 177-182 ° C.

Analiza elementarna dla C29H32CIN3O11 w % (634,041):Elemental analysis for C29H32CIN3O11 in% (634.041):

Obliczono: C 54,94, H 5,09, Cl 5,59, N 6,63Calculated: C 54.94, H 5.09, Cl 5.59, N 6.63

Stwierdzono: C 55,27, H 4,89, Cl 5,63, N 6,61Found: C 55.27, H 4.89, Cl 5.63, N 6.61

Przykład XVIII. Wytwarzanie chlorowodorku (±)-12H-12-(2-pirolidynylopropionylo)-2chlorodwubenzo[d,g][ 1,3,6]dioksazocyny.Example XVIII. Preparation of (±) -12H-12- (2-pyrrolidinyl propionyl) -2chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin hydrochloride.

A. Mieszaninę 28,0 g (0,083 mola) (±)-12H-12-(2-chloropropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 21,3g (0,30 mola) pirolidyny i 250ml bezwodnego benzenu refluksowano przez 10 godzin. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA i poddano działaniu eteru naftowego dla wywołania krystalizacji. Po rekrystalizacji z eteru naftowego otrzymano 24,9 g (80,3%) (+)-12H-12-(2-pirolidynylopropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 98-102°C.A. A mixture of 28.0 g (0.083 mol) of (±) -12H-12- (2-chloropropionyl) -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3.6] dioxazocin, 21.3 g (0.30 mol) ) pyrrolidine and 250 ml of anhydrous benzene were refluxed for 10 hours. The reaction product was isolated as in Example 4A and treated with petroleum ether to induce crystallization. After recrystallization from petroleum ether, 24.9 g (80.3%) of (+) - 12H-12- (2-pyrrolidinylpropionyl) -2-chloridibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin were obtained with 1.1. 98-102 ° C.

Analiza elementarna dla C20H21CIN2O3 w % (372,854):Elemental analysis for C20H21CIN2O3 in% (372.854):

Obliczono: C 64,43, H 5,68, Cl 9,51, N7,51Calculated: C 64.43, H 5.68, Cl 9.51, N 7.51

Stwierdzono: C 63,89, H 6,03, Cl 9,60, N 7,43Found: C 63.89, H 6.03, Cl 9.60, N 7.43

B. 16,0 g (0,043 mola) produktu z części A przeprowadzono w chlorowodorek jak w przykładzie IIIB. Po rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano 14,2g (80,7%) związku tytułowego o t. t.B. 16.0 g (0.043 mol) of the product from Part A were converted to the hydrochloride as in Example IIIB. After recrystallization from isopropanol, 14.2 g (80.7%) of the title compound was obtained, m.p.

223- 225°C.223-225 ° C.

Analiza elementarna dla C20H22CI2N2O3 w % (409,315):Elemental analysis for C20H22Cl2N2O3 in% (409.315):

Obliczono: C 58,69, H 5,42, Cl 17,32, N 6,84,Calculated: C 58.69, H 5.42, Cl 17.32, N 6.84,

Cl 8,66Cl 8.66

Stwierdzono: C 59,03, H 5,88, Cl 16,93, N6,91,Found: C 59.03, H 5.88, Cl 16.93, N6.91,

Cl' 8,47Cl '8.47

Przykład XIX. Wytwarzanie chlorowodorku (±)-12H-12-(2-izopropyloaminopropionylo)2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.Example XIX. Preparation of (±) -12H-12- (2-isopropylaminopropionyl) 2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin hydrochloride.

A. Mieszaninę 23,7 g (0,070 mola)(±)-12H-12-(2-chloropropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,gj[l,3,6]dioksazocyny, 17,7g (0,21 mola) izopropyloaminy i 250ml bezwodnego benzenu refluksowano przez 6 godzin. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA. Po krystalizacji i rekrystalizacji z eteru naftowego otrzymano 18,2 g (72,1%) (±)-12H-12-(2-izopropyloaminopropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 102-105°C.A. A mixture of 23.7 g (0.070 mol) of (±) -12H-12- (2-chloropropionyl) -2-chlorodibenzo [d, gj [1,3,6] dioxazocin, 17.7g (0.21 mol) isopropylamine and 250 ml of anhydrous benzene were refluxed for 6 hours. The reaction product was isolated as in Example IVA. After crystallization and recrystallization from petroleum ether, 18.2 g (72.1%) of (±) -12H-12- (2-isopropylaminopropionyl) -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin with 1.1 . 102-105 ° C.

Analiza elementarna dla C19H21CIN2O3 w % (360,843):Elemental analysis for C19H21CIN2O3 in% (360.843):

Obliczono: C 63,24, H 5,87, Cl 9,83, N 7,76Calculated: C 63.24, H 5.87, Cl 9.83, N 7.76

Stwierdzono: C 62,85, H 6,13, Cl 9,98, N 7,61Found: C 62.85, H 6.13, Cl 9.98, N 7.61

B. 10,0 g (0,0277 mola) produktu z części A przeprowadzono w chlorowodorek jak w przykładzie IIIB. Po rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano 9,6 g (87,3%) związku tytułowego o t. t.B. 10.0 g (0.0277 mol) of the product from Part A was converted to the hydrochloride as in Example IIIB. After recrystallization from isopropanol, 9.6 g (87.3%) of the title compound were obtained, m.p.

224- 227°C.224-227 ° C.

Analiza elementarna dla C19H22CI2N2O3 w % (397,304):Elemental analysis for C19H22Cl2N2O3 in% (397.304):

Obliczono: C 57,44, H 5,58, Cl 17,85, N 7,05,Calculated: C 57.44, H 5.58, Cl 17.85, N 7.05,

Cl 8,92Cl 8.92

Stwierdzono: C 57,44, H 5,70, Cl 17,63, N 6,94,Found: C 57.44, H 5.70, Cl 17.63, N 6.94,

Cl' 8,90Cl '8.90

151 402151 402

Przykład XX. Wytwarzanie dwumaleinianu (±)-12H-12-[(2-metylo-3-/4-metylopiperazynylo)propionylo]-2-chlorodwubenzo[d,g][ 1,3,6]dioksazocyny.Example XX. Preparation of (±) -12H-12 - [(2-methyl-3- (4-methylpiperazinyl) propionyl] -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin bisaleate.

A. Mieszaninę 26,1 g (0,11 mola) 12H-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 300ml bezwodnego toluenu i 39,9 g (0,21 mola) chlorku 3-bromo-2-metylopropionylu refluksowano przez 8 godzin, a potem ochłodzono do 25°C i w trakcie mieszania wylano na 300 g pokruszonego lodu. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, po czym fazę organiczną oddzielono, przemyto 5% wodnym roztworem NaHCCh (3 X 100 ml) i 100 ml wody i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a na pozostałość podziałano izopropanolem dla wywołania krystalizacji. Po rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano 33,2 g (76,1 %) (±)-12H-12-(3-bromo-2-metylopropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][ 1,3,6]dioksazocyny ot. t. 115-119°C.A. A mixture of 26.1 g (0.11 mol) of 12H-2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin, 300ml of anhydrous toluene and 39.9 g (0.21 mol) of 3-bromo chloride -2-methylpropionyl was refluxed for 8 hours, then cooled to 25 ° C and poured onto 300 g of crushed ice while stirring. After the mixture was stirred for 2 hours, the organic phase was separated, washed with 5% aqueous NaHCO 3 solution (3 X 100 ml) and 100 ml of water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was treated with isopropanol to induce crystallization. After recrystallization from isopropanol, 33.2 g (76.1%) of (±) -12H-12- (3-bromo-2-methylpropionyl) -2-chlorodibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin were obtained. . 115-119 ° C.

Analiza elementarna dla CizHisBrClNOs w % (396,688):Elemental analysis for CizHisBrClNOs in% (396.688):

Obliczono: C 51,47, H 3,81, Br 20,15, Cl 8,94,Calculated: C 51.47, H 3.81, Br 20.15, Cl 8.94,

N 3,53N 3.53

Stwierdzono: C 51,35, H 3,98, Br 20,20, Cl 8,90,Found: C 51.35, H 3.98, Br 20.20, Cl 8.90,

N 3,52N 3.52

B. Mieszaninę 28,6 g (0,072 mola) produktu z części A, dwu porcji po 30 g (2X0,295 mola) 4-metylopiperazyny i 250 ml bezwodnego benzenu refluksowano ogółem przez 7 godzin. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA. Po rekrystalizacji z eteru naftowego i rekrystalizacji z n-heksanu otrzymano 25,3 g (84,6%) (±)-12H-12-[2-metylo- 3-(4-metylopiperazynylo)propionylo]-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 128-131°C.B. A mixture of 28.6 g (0.072 mol) of the product from Part A, two portions of 30 g (2X0.295 mol) of 4-methylpiperazine and 250 ml of anhydrous benzene was refluxed for a total of 7 hours. The reaction product was isolated as in Example IVA. After recrystallization from petroleum ether and recrystallization from n-hexane, 25.3 g (84.6%) of (±) -12H-12- [2-methyl-3- (4-methylpiperazinyl) propionyl] -2-chlorodibenzo [d , g] [1,3,6] dioxazocin at 1.1. 128-131 ° C.

Analiza elementarna dla C22H26CIN3O3 w % (415,921):Elemental analysis for C22H26CIN3O3 in% (415.921):

Obliczono: C 63,53, H 6,30, Cl 8,52, N 10,10Calculated: C 63.53, H 6.30, Cl 8.52, N 10.10

Stwierdzono: C 62,80, H 6,75, Cl 8,63, N 9,87Found: C 62.80, H 6.75, Cl 8.63, N 9.87

C. 9,0 g (0,022 mola) produktu z części B poddajemy reakcji z 5,2 g (0,045 mola) kwasu maleinowego jak w przykładzie IC. Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano 11,8 g (82,5%) związku tytułowego o 1.1. 152-157°C.C. 9.0 g (0.022 mol) of the product from part B are reacted with 5.2 g (0.045 mol) of maleic acid as in Example IC. After recrystallization from acetonitrile, 11.8 g (82.5%) of the title compound were obtained by 1.1. 152-157 ° C.

Analiza elementarna dla C30H34CIN3O11 w % (648,068):Elemental analysis for C30H34CIN3O11 in% (648.068):

Obliczono: C 55,60, H 5,29, Cl 5,47, N 6,48Calculated: C 55.60, H 5.29, Cl 5.47, N 6.48

Stwierdzono: C 55,78, H 5,52, Cl 5,42, N 6,42Found: C 55.78, H 5.52, Cl 5.42, N 6.42

Claims (1)

Zastrzeżenie patentowePatent claim Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub chlorowca, A oznacza wiązanie pojedyncze albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony Ci-Cio-alkilen, R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci -O alkil lub C3-C6-cykloalkil, względnie R1 i R2 razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny ewentualnie podstawiony C1-C4alkilem i ewentualnie zawierający jeszcze jeden lub większą ilość heteroatomów, takich jak atom azotu, tlenu i/lub siarki, a także farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli tych związków z kwasami, znamienny tym, że pochodną dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o ogólnym wzorze 2, w którym X ma wyżej podane znaczenie, acyluje się za pomocą związku o ogólnym wzorze 3, w którym A ma wyżej podane znaczenie, a Hal i Hal' niezależnie oznaczają atom chlorowca, po czym powstałą pochodną alkanoilo-dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o ogólnym wzorze 4, w którym X, A i Hal' mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze 5, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego addycyjną sól z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem nieorganicznym lub organicznym, względnie z addycyjnej soli związku o wzorze 1 z kwasem uwalnia się związek o wzorze 1 działając na tę sól zasadą.A method for the preparation of the new dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin derivatives of the general formula I, wherein X is hydrogen or halogen, A is a single bond or a straight or branched C1-C10-alkylene, R1 and R2 independently are hydrogen, C1-O alkyl or C3-C6-cycloalkyl, or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a five- or six-membered heterocyclic ring optionally substituted with C1-C4alkyl and optionally containing one or more heteroatoms, such as nitrogen, oxygen and / or sulfur, as well as pharmacologically acceptable acid addition salts of these compounds, characterized in that the dibenzo [d, g] [1,3,6] dioxazocin derivative of the general formula wherein X is as defined above, is acylated with a compound of general formula III in which A is as defined above and Hal and Hal 'independently represent a halogen atom and the resulting alkanoyl dibenzo [d, g] [1.3.6 ] dioxazocins of general formula 4, wherein X, A and Hal 'are as defined above, reacted with an amine of general formula 5 in which R1 and R2 are as defined above, and optionally the compound of formula I is converted into its addition salt with a pharmacologically acceptable acid The compound of the formula I is liberated inorganic or organic or from the acid addition salt of the compound of formula I by treating the salt with a base. /R,/ R, HN<HN < ^x R ^x R Wzór 5Formula 5